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CN101903335A - 连接有胺的γ-分泌酶调节剂 - Google Patents

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CN101903335A
CN101903335A CN2008801215605A CN200880121560A CN101903335A CN 101903335 A CN101903335 A CN 101903335A CN 2008801215605 A CN2008801215605 A CN 2008801215605A CN 200880121560 A CN200880121560 A CN 200880121560A CN 101903335 A CN101903335 A CN 101903335A
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biphenyl
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CN2008801215605A
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明涉及用如下所示的化学式I表示的化合物，其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义在说明书中提供。式I的化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。

Description

连接有胺的γ-分泌酶调节剂
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2007年10月19日提交的美国临时专利申请序列号60/981,293的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于各种目的。
技术领域
本发明涉及由以下通式I表示的化合物的用途，其中说明书中提供了A、X、Y、R1R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义。式I的化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和行为稳定性。AD困扰着6％-10％的65岁以上人群，以及高达50％的85岁以上人群。它是导致痴呆的首要原因，并且是继心血管疾病和癌症之后导致死亡的第三大原因。目前还没有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。
AD的病因并不单一，而是与某些危险因素相关，包括(1)年龄、(2)家族史、(3)以及头部外伤；其他因素包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神经病理学病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样肽的原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β淀粉样肽(A-beta、Abeta或Aβ)。据信其变体Aβ1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块的主要致病物。另一个变体为Aβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白-β淀粉样前体蛋白(beta-APP或APP)的蛋白酶解产物。
已将家族性早发型常染色体显性形式的AD与β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)和早老蛋白1和2中的错义突变关联起来。在一些患者中，迟发型AD已被表明与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因以及最近在α2-巨球蛋白中发现的突变相关联，这种突变可能与至少30％的AD人群有关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的病理学表现。遗传分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突变都会影响称为Abeta肽(Aβ)(尤其是Aβ42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出，并且这些突变为AD的“淀粉样级联假说”(Tanzi and Bertram，2005，Cell 120，545(Tanzi与Bertram，细胞杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。Aβ肽的产生与AD病理学之间可能存在的关联凸显出需要更好地了解Aβ的产生机制，并且强烈证明了需要可调节Aβ含量的治疗方法。
Aβ肽的释放由至少两种蛋白分解活性进行调节，这两种蛋白分解活性是指β-分泌酶和γ-分泌酶，分别在Aβ肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-APPβ(sβ)，而保留11kDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被γ-分泌酶切割后产生Aβ肽。对于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型Aβ42的含量呈选择性增加。已将这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病相关联。因此，许多研究者认为Aβ42是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。
现已清楚，γ-分泌酶活性不应归因于一种特定蛋白，而是事实上与一组不同的蛋白相关。
γ-分泌酶活性存在于多蛋白复合物内，该多蛋白复合物包含至少四种组分：早老蛋白(PS)异型二聚体、nicastrin、aph-1与pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸盐在此异型二聚体的界面处。最近有人提出nicastrin起到γ-分泌酶底物受体的作用。其他γ-分泌酶成员的功能还是未知的，但是它们均为活力所必需(Steiner，2004.Curr.Alzheimer Research 1(3)：175-181(Steiner，2004年，当代阿尔茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181页))。
因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但γ-分泌酶复合体已成为寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。
已提出多种靶向阿尔茨海默病中γ-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，开发γ-分泌酶活性的底物特异性抑制剂和调节剂(Marjauxet al.，2004.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，Volume 1，1-6(Marjaux等人，当今药物发现：治疗策略，2004年，第1卷第1-6页)。因此，已描述了以分泌酶为靶标的多种化合物(Larner，2004.Secretasesas therapeutics targets in Alzheimer’s disease：patents 2000-2004.ExpertOpin.Ther.Patents 14，1403-1420(Larner，作为阿尔茨海默病中的治疗靶标的分泌酶：专利2000-2004，治疗术专利专家评论，2004年，第14卷第1403-1420页))。
事实上，此发现最近得到了生物化学研究的支持，研究显示了某些非甾体抗炎药(NSAID)对γ-分泌酶的作用(Weggen et al(2001)Nature 414，6860，212(Weggen等人，自然杂志，2001年，第414卷第6860期第212页)和WO 01/78721和US 2002/0128319；Morihara et al(2002)J Neurochem.83，1009(Morihara等人，神经化学期刊，2002年，第83卷第1009页)；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440(Eriksen，临床研究杂志，2003年，第112卷第440页))。使用NSAID预防或治疗AD的潜在局限性是它们具有对环加氧酶(Cox)的抑制活性(此活性可以导致不良副作用)以及低中枢神经系统(CNS)渗透性(Peretto et al.，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720(Peretto等人，医学化学杂志，2005年，第48卷第5705-5720页))。
因此，强烈需要能调节γ-分泌酶活性，从而为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径的新型化合物。
本发明的目的就是提供这样的化合物。
发明内容
由以下通式(I)表示的化合物
Figure BPA00001160473100031
其中：
A选自苯基、杂环基、杂芳基
Figure BPA00001160473100041
X为CH2、直接键或CHC(1-5)烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
Y为CH2或直接键；
R1选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)O C(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R9选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
具体实施方式
由以下通式(I)表示的化合物
Figure BPA00001160473100051
其中：
A选自苯基、杂环基、杂芳基
Figure BPA00001160473100052
X为CH2、直接键或CHC(1-5)烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
Y为CH2或直接键；
R1选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)O C(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R9选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A选自苯基、杂环基、杂芳基
Figure BPA00001160473100061
X为CH2、直接键或CHC(1-5)烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
Y为CH2或直接键；
R1选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9的烷基，和选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7的烯基；
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)O C(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R9选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9的烷基；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A选自苯基、杂环基、杂芳基
Figure BPA00001160473100071
X为CH2、直接键或CHC(1-5)烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
Y为CH2或直接键；
R1选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9的烷基，和选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7的烯基；
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7的烯基；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统。
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)O C(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R9选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9的烷基；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A选自苯基、杂环基、杂芳基
X为CH2、直接键或CHC(1-5)烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
Y为CH2或直接键；
R1选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9的烷基，和选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7的烯基；
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7的烯基；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统。
R3和R6独立地选自C(O)NH2、OCF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R9为H；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A选自苯基、吡啶基，
Figure BPA00001160473100091
X为CH2、直接键或CHC(1-5)烷基；
Y为CH2或直接键；
R1为CH2CH(CH3)2；
R2为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2；作为另外一种选择，R2和R3，连同A环、X和所连接的氮一起可以形成选自以下的稠环系统：
Figure BPA00001160473100092
R3、R4和R5为H、Cl、CF3、F、-CN、C(O)NH2、CH(CH3)2、CH3、C(CH3)3、OCF3；
R6、R7和R8为H、F、Cl和CF3；
R9为H；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
本发明的另一个实施例包含选自以下的化合物：
Figure BPA00001160473100101
Figure BPA00001160473100111
Figure BPA00001160473100131
Figure BPA00001160473100141
Figure BPA00001160473100151
Figure BPA00001160473100161
Figure BPA00001160473100171
Figure BPA00001160473100181
Figure BPA00001160473100191
Figure BPA00001160473100201
Figure BPA00001160473100221
Figure BPA00001160473100241
Figure BPA00001160473100251
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及上述实例或式I中所述的用作药物的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备调节γ-分泌酶的药物的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备治疗与Aβ42产生量升高相关的疾病的药物的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
本领域技术人员会认识到式I的化合物可以在其结构中具有一个或多个不对称碳原子。意图本发明将化合物的单一对映体形式、外消旋混合物以及存在对映体过量的对映体混合物包括在其范围内。
本发明的一些化合物和/或它们的盐或酯将以不同的立体异构形式存在。所有这些形式均是本发明的主题。
以下所描述的为本文所包括的本发明化合物的示例性盐。以下所指定的不同的盐的列表并不意味着是完整的和限制性的。
含有一个或多个酸性基团的本发明化合物可例如作为它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐按照本发明来使用。此类盐的更确切例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。
术语“药用的”是指已被诸如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)的监管机构和/或任何其他国家监管机构批准用于动物、优选地用于人类。
本发明化合物各自的盐可以用常规方法获得，这些方法为本领域技术人员所知，例如通过使这些化合物与有机碱或无机碱在溶剂或分散剂中接触获得，或通过与其他盐进行阳离子交换获得。
此外，本发明包括本发明化合物的所有这样的盐，它们由于生理相容性低而并不正好适合在药物中使用，但它们可以用作(例如)化学反应的中间体或制备可药用的盐的中间体，或者它们可能适于以任何适当的方式(例如任何合适的体外测定法)研究本发明化合物的γ-分泌酶调节活性。
应认为本发明包含前药，即起效药物的具有比其更优异的递送性能和治疗价值的衍生物。前药在体内通过酶学或化学过程转化为活性药物。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的衍生物/前药(包括其盐)，这些衍生物/前药(包括其盐)包含生理上可耐受的基团和可切割基团，并且在动物中，优选地在哺乳动物中，最优选地在人类中代谢为根据本发明的化合物。
本发明还包括本发明化合物的代谢物。
术语“代谢物”是指在细胞或生物体中，优选地在哺乳动物体内，衍生自根据本发明的任何化合物的所有分子。
优选地，术语“代谢物”涉及与在生理条件下在任何此类细胞或生物体中存在的任何分子不同的分子。
通过使用各种适当的方法，本发明化合物的代谢物的结构对于本领域任何技术人员都将是显而易见的。
本发明还涉及用作药物的本发明化合物。这样的化合物如上所定义，且符合药物的定义。下文针对本发明的用途(例如制剂、应用和组合)所描述的实施例也适用于本发明的这个方面。
具体地讲，本发明化合物适用于阿尔茨海默病的治疗。
有关所述用途的详细内容在下文中进一步公开。
此类化合物可以用于γ-分泌酶活性的调节。
本文所用的术语“γ-分泌酶活性的调节”是指对γ-分泌酶复合体对APP的加工所产生的作用。优选地，它是指这样一种作用：APP加工的总速率保持基本上如没有应用所述化合物时的总速率，但加工产物的相对数量被改变，更优选地以Aβ42肽的产生量减少的方式改变。例如，可以产生不同的Aβ种类(例如Aβ-38或较短氨基酸序列的其他Aβ肽种类，而不是Aβ-42)或产物的相对数量不同(例如，Aβ-40与Aβ-42的比率改变，优选地升高)。
γ-分泌酶活性可以(例如)通过检测APP加工进行测定，例如通过测定生成的Aβ肽种类的含量，最重要的是Aβ-42的含量(参见下文的实例部分)。
以往的研究已表明γ-分泌酶复合体也参与Notch蛋白的加工。Notch是一种信号蛋白，其在发育过程中起着决定性的作用(例如Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129(Schweisguth F，当代生物学，2004年，第14卷第R129页))。
对于所述化合物在治疗中调节γ-分泌酶活性的用途而言，似乎尤其有利的是不干扰γ-分泌酶活性的Notch加工活性，以避免产生可能的不良副作用。
因此，优选不影响γ-分泌酶复合体的Notch加工活性的化合物。
在本发明的涵义内，“对Notch加工活性的影响”包括Notch加工活性受抑制或活化达某个系数。
如Shimizu et al(2000)Mol.Cell.Biol，20：6913(Shimizu等人，分子与细胞生物学，2000年)中所述，如果在30μM的浓度下进行的各自的试验中，所述系数小于20，优选地小于10，更优选地小于5，最优选地小于2，则将化合物定义为对Notch加工活性没有影响，
此种γ-分泌酶调节可以(例如)在诸如哺乳动物的动物中进行。示例性哺乳动物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗和猫。该调节也可以在人类中进行。在本发明的具体实施例中，所述调节在体外或细胞培养物中进行。如本领域技术人员所知，有几种体外测定法和细胞培养物测定法可供使用。
可用于通过蛋白印迹分析测定细胞系或转基因动物中C端APP片段的产生的示例性测定法包括(但不限于)Yan et al.，1999，Nature 402，533-537(Yan等人，自然杂志，1999年，第402卷第533-537页)中所描述的那些方法。
WO-03/008635中描述了体外γ-分泌酶测定法的实例。在此测定法中，使适当的肽底物与γ-分泌酶制剂接触，然后测定对底物的切割能力。
γ-分泌酶切割的各种产物(Aβ肽)的浓度可以通过本领域技术人员所知的各种方法进行测定。此类方法的例子包括通过质谱分析法检测多肽或通过抗体进行检测。
可用于表征经培养细胞介质和生物流体中可溶性Aβ肽谱的示例性检测分析法包括(但不限于)Wang et al.，1996，J.Biol.Chem.271，31894-31902(Wang等人，生物化学杂志，1996年，第271卷第31894-31902页)。此测定法融合使用了以特异性抗体进行Aβ肽的免疫沉淀和以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行肽种类的检测和定量。
可用于通过ELISA测定Aβ-40肽和Aβ-42肽的生成的示例性测定法包括(但不限于)Vassar et al，1999，Science 286，735-741(Vassar等人，科学杂志，1999年，第286卷第735-741页)中所描述的那些方法。更多信息公开于(例如)N.Ida et al.(1996)J.Biol.Chem.271，22908(N.Ida等人，生物化学杂志，1996年，第271卷第22908页)和M.Jensen et al.(2000)Mol.Med.6，291(M.Jensen等人，分子医学，2000年，第6卷第291页)。Med.6，291.适当的抗体可得自(例如)Genetics Inc.(瑞士)。基于抗体的试剂盒还可得自Innogenetics(比利时)。
可以在此类测定法中使用的细胞包括内源性表达γ-分泌酶复合体的细胞以及瞬时或稳定表达γ-分泌酶复合体的一些或所有相互作用因子(interactor)的转染细胞。适用于此类测定法的许多可用细胞系是技术人员已知的。神经元起源或神经胶质起源的细胞和细胞系尤其适用。此外，还可以使用大脑细胞和组织，及其匀浆和膜制剂(Xia et al.，1998，Biochemistry 37，16465-16471(Xia等人，生物化学，1998年，第37卷第16465-16471页))。
可以进行此类测定法来(例如)研究本发明化合物在不同实验条件和配置下的作用。
此外，此类测定法还可以作为对γ-分泌酶复合体的功能研究的一部分来进行。
例如，可以在某些细胞系中表达动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)的γ-分泌酶复合体的一种或多种相互作用因子(为野生型形式或带有某些突变和/或修饰)，随后便可研究本发明化合物的作用。
所使用的相互作用因子的突变形式可以是在某些动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)中已经描述过的突变形式，也可以是在所述动物中以前还未描述过的突变形式。
γ-分泌酶复合体的相互作用因子的修饰包括所述相互作用因子的任何生理学修饰以及在生物系统中被描述为蛋白质的修饰的其他修饰。
此类修饰的例子包括(但不限于)糖基化、磷酸化、异戊二烯化、十四烷基化和法尼基化。
此外，本发明化合物可以用于制备调节γ-分泌酶活性的药物。
可以通过不同的方式调节γ-分泌酶的活性，即导致产生各种Aβ肽的不同谱图。
各自的剂量、给药途径、剂型等在下文进一步公开。
本发明还涉及式I的化合物用于治疗与Aβ42产生量升高相关的疾病的用途。伴有Aβ肽产生量提高并沉积于大脑的疾病通常为阿尔茨海默病(AD)、大脑淀粉样血管病、多发梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症，优选地为AD。
本文所用的术语“治疗”意指所有这样的过程，其中可以是减缓、中断、阻止或遏止疾病的发展，但并不一定表示所有症状的完全消除。
本文所用的术语“Aβ42产生量提高”是指这样一种状况：由于APP加工的总体提高，使Aβ42肽的产率升高，或者优选地是指这样一种状况：由于与野生型APP和非病态情况相比，APP加工谱发生改变，使Aβ42肽的产量提高。
如上文所概述，此类提高的Aβ42含量是发展或罹患阿尔茨海默病的患者的标志。
本发明的化合物或一部分化合物的一个优点可在于它们的中枢神经系统渗透性增强。
此外，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含与惰性载体相混合的式I的化合物。
可将衍生自式I化合物的γ-分泌酶调节剂配制成药物组合物，该药物组合物包含与惰性载体相混合的式I的化合物，其中所述惰性载体为药物载体。
术语“载体”是指据以给予该化合物的稀释剂、助剂、赋形剂或介质。此类药物载体可以是无菌的液体，例如水和油，包括那些来源于石油、动物、植物的油或合成的油，包括(但不限于)花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等等。当药物组合物为口服时，水是优选的载体。当药物组合物为静脉内给予时，盐水和右旋糖水溶液是优选的载体。盐水和右旋糖水溶液以及甘油溶液优选用作注射溶液的液体载体。适当的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等等。如果需要，组合物也可以包含微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等剂型。组合物可以用传统的粘合剂和载体如三甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准的载体，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适当的药物载体的例子在E.W.Martin所著的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(《Remington的药物科学》)中有所描述。此类组合物将包含治疗有效量的化合物(优选地以纯化的形式)并共混适量的载体，以给患者提供适当的给药形式。制剂应与给药方式相适应。
本发明化合物及其可药用的盐(任选地与其他药用活性化合物组合)适用于治疗或预防阿尔茨海默病或其症状。此类另外的化合物包括认知增强药，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利伐司替明)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、PDE4抑制剂(例如西洛司特(Ariflo))或本领域技术人员已知的适于治疗或预防阿尔茨海默病的任何其他药物。此类化合物还包括降胆固醇药，例如他汀类药物(例如辛伐他汀)。这些化合物可以单独作为药物、互相混合作为药物或者以药物制剂的形式用于动物，优选为哺乳动物，尤其是人类。
还可以有防腐剂或其他添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。可根据需要使用本领域已知的常规技术将所有载体与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂等混合。
本发明还提供一种治疗患有可通过调节γ-分泌酶活性得以改善的病症的受试者的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明药物组合物给予该受试者。
本文所用的术语“受试者”包括但不限于患有可通过调节γ-分泌酶活性得以改善的病症的任何动物或经过人工改造的动物。在一个优选的实施例中，受试者为人。
如本文所用，药物组合物的“治疗有效剂量”是足以停止、逆转或减缓疾病进程的量。药物组合物的“预防有效量”为足以防止病症(即消除、改善和/或延迟病症发生)的量。用于确定本发明药物组合物的治疗有效量和预防有效量的方法在本领域是已知的。例如，可由动物研究的结果以数学方法确定给予人的该药物组合物的有效量。
各种递送体系是已知的，可以用于给予本发明的化合物以治疗阿尔茨海默病或调节γ-分泌酶的活性，例如封装在脂质体、微粒和微胶囊中。
如果不直接递送至中枢神经系统(优选为大脑)，有利的是对给药方法进行选择和/或修改，以使得药物化合物能够穿透血脑屏障。
引入方法包括(但不限于)真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外途径以及口服途径。
可以通过任何便利的途径给予化合物，例如通过输注、弹丸式注射、经上皮吸收或经皮肤粘膜内层吸收，还可以连同其他生物活性剂一起给予。
可以全身给药或局部给药。另外，期望可以通过任何适当的途径将本发明的药物组合物引入中枢神经系统，途径包括心室内注射和鞘内注射，心室内给药导管可以使心室内注射变得更方便，例如将心室内给药导管连接到贮存器中，例如奥马耶(Ommaya)贮存器。也可以采用肺部给予，例如使用吸入器或喷雾器，以及带有气溶胶化剂的制剂。
衍生自式I化合物的γ-分泌酶调节剂可以囊泡、特别是脂质体的形式递送(Langer(1990)Science 249，1527(Langer，科学杂志，1990年，第249卷第1527页))。
可通过控释体系递送衍生自式I化合物的γ-分泌酶调节剂。在一个实施例中，可以使用泵(Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14，201(Sefton，生物医学工程评论，1987年，第14卷第201页)；Buchwaldet al.(1980)Surgery 88，507(Buchwald等人，外科杂志，1980年，第88卷第507页)；Saudek et al.(1989)N.Engl.J.Med.321，574(Saudek等人，新英格兰医学杂志，1989年，第321卷第574页))。在另一个实施例中，可以使用聚合物材料(Ranger and Peppas(1983)Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23，61(Ranger与Peppas，大分子科学：大分子化学评论，1983年，第23卷第61页)；Levy et al.(1985)Science 228，190(Levy等人，科学杂志，1985年，第228卷第190页)；During et al.(1989)Ann.Neurol.25，351(During等人，神经病学，1989年，第25卷第351页)；Howard et al.(1989)J.Neurosurg.71，858(Howard等人，神经外科杂志，1989年，第71卷第858页))。在又另一个实施例中，可以将控释体系放置在治疗靶标(即大脑)近旁，因此仅需要全身性剂量的一小部分(例如Goodson，1984，In：Medical Applications ofControlled Release，supra，Vol.2，115(Goodson，在控制释放的医学应用中，supra，1984年，第2卷第115页))。其他控释体系由Langer在综述(1990，Science 249，1527(科学杂志，1990年，第249卷第1527页))中进行了讨论。
为了选择适当的给药途径，本领域技术人员也会考虑其他已知的抗阿尔茨海默病药物已经选择的给药途径。
例如，安理申/多奈哌齐和康耐视/他克林(均为乙酰胆碱酯酶抑制剂)目前以口服形式服用，Axura/美金刚(NMDA受体拮抗剂)已作为片剂/液体和静脉注射溶液上市。
此外，本领域技术人员还会考虑NSAID家族成员在临床试验中以及在探索它们对阿尔茨海默病的作用的其他研究中的与给药途径有关的可用数据。
为了选择适当的剂量，本领域技术人员会选择这样一种剂量：其在临床前研究和/或临床研究中已经证明为无毒，并可以与预先给定的值相一致，或者可以偏离这些值。
在制剂中要使用的精确剂量也将取决于给药途径以及疾病或机能失调的严重程度，并且应该根据医生的判断和每个患者的情况来决定。然而，静脉给药的适当剂量范围通常为每千克体重约20-500微克的活性化合物。鼻内给药的适当剂量范围通常为约0.01mg/kg体重至1mg/kg体重。有效剂量可以从得自体外试验系统或动物模型试验系统的剂量效应曲线推测得到。
示例性动物模型是转基因小鼠品系“Tg2576”，其包含具有双突变KM670/671NL的APP695型。有关参考文献，参见(例如)专利US5877399和Hsiaoet al.(1996)Science 274，99(Hsiao等人，科学杂志，1996年，第274卷第99页)以及Kawarabayahsi T(2001)J.Neurosci.21，372(Kawarabayahsi T，神经科学杂志，2001年，第21卷第372页)；Frautschy et al.(1998)Am.J.Pathol.152，307(Frautschy等人，美国病理学杂志，1998年，第152卷第307页)；Irizarry et al.(1997)J.Neuropathol.Exp.Neurol.56，965(Irizarry等人，神经病理学与实验神经学杂志，1997年，第56卷第965页)；Lehman et al.(2003)Neurobiol.Aging 24，645(Lehman等人，老化神经生物学杂志，2003年，第24卷第645页)。
来自几个研究的大量数据可以为本领域技术人员所用，这些数据可指导技术人员为选定的治疗方案选择适当的剂量。
已经公布了许多研究，这些研究中描述了分子对γ-分泌酶活性的作用。示例性研究为Lim et al.(2001)Neurobiol.Aging 22，983(Lim等人，衰老神经生物学，2001年，第22卷第983页)；Lim et al.(2000)JNeurosci.20，5709(Lim等人，神经科学杂志，2000年，第20卷第5709页)；Weggen et al.(2001)Nature 414，212(Weggen等人，自然杂志，2001年，第414卷第212页)；Eriksen et al.(2003)J Clin Invest.112，440(Eriksen等人，临床研究杂志，2003年，第112卷第440页)；Yan etal.(2003)J Neurosci.23，7504(Yan等人，神经科学杂志，2003年，第23卷第7504页)。
定义：
术语“烯基”不管是单独使用还是用作取代基的一部分，例如“C1-4烯基(芳基)”，是指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，其中双键由母体烷基分子中两个相邻碳原子各自脱去一个氢原子衍生而成，该基团由单个碳原子脱去一个氢原子衍生而成。原子可以以顺式(Z)或反式(E)构象相对于双键进行取向排列。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。实例包括C2-8烯基或C2-4烯基。
术语“Ca-b”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C1-4代表含有1、2、3或4个碳原子的基团。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有最多12个碳原子、优选最多6个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
术语“杂芳基”是指5至7元单环芳环或8至10元二环芳环体系，其中任何环可包含选自N、O或S的1至4个杂原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂环基”是指由单个碳或氮环原子脱去一个氢原子衍生的饱和或部分不饱和的单环基团。典型的杂环基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂卓基等。
术语“取代的”是指在核心分子上的一个或多个氢原子已被一个或多个官能团部分所替代。取代并不限于核心分子，也可以在取代基上发生，从而该取代基成为连接基团。
常规合成具体实施方式
以下的一般描述仅用作示例性目的，决非意在限制本发明。
化学式I所表示的化合物，其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如化学式I中所定义，而R9为H，可以在标准酸或碱水解条件下通过酯II的水解得到，包括在室温下，在适合的溶剂混合物(如水、四氢呋喃(THF)和甲醇或乙醇)中与NaOH反应数小时。出于说明目的，示出了R9为烷基的酯II，但是本领域的技术人员将认识到水解将对如化学式I中所定义的全部R9都起作用。
Figure BPA00001160473100351
化学式IIa所表示的化合物，其中Y为直接键，可以通过在典型的Buckwald或Hartwig条件下将化合物IIIa或IIIb与芳基胺、杂芳基胺、芳基亚甲基胺或杂芳基亚甲基胺偶合来获得，例如在甲苯、二氧杂环己烷或THF中，在存在叔丁醇钾和催化剂(例如，醋酸钯(II)(Pd(OAc)2)或反式，反式-二亚苄基丙酮钯(0))的情况下，在高温(80至180℃范围内)下进行偶合，或者该反应可以在微波反应器中进行。随后，在存在碱(如碳酸铯或碳酸钾)的情况下用烷基卤或甲磺酸盐使产物烷基化，或者用烷基羧醛使其还原性烷基化，以提供化合物IIa。
化合物IIIa可通过酚类IV与三氟甲磺酸酐在0℃下，在DCM中，在碱(例如吡啶或三乙胺)存在下反应来获得。中间体IIIb可通过酚类IV与浓HCl或HBr或HI在高温(25至120℃范围内)下反应来获得。作为另外一种选择，可通过以下方法在温和条件下获得化合物IIIb：在存在三乙胺的情况下，以PdCl2为催化剂，用频那醇硼烷的二氧杂环己烷溶液处理对应的三氟甲磺酸酯IIIa得到频那醇硼酸酯，然后用卤化铜(II)的甲醇-水溶液处理该产物，该方法如Nesmejanow等人在ChemBer.1960，2729中所描述。上述频哪醇硼酸酯还可在THF水溶液中在氯胺-T存在下与NaI反应，获得芳基碘化物，如J.W.Huffman等人所描述(Synthesis，2005，547(合成杂志，2005年，第547页))。
可通过化合物IIIa或IIIb与二苯甲酮亚胺在非质子溶剂(例如DMF、甲苯或THF)中，在催化量的四(三苯基膦)合钯(0)和三苯基膦存在下进行反应，然后对亚胺中间体进行的含水碱水解，来获得式IIIc的化合物。
作为另外一种选择，可如下获得化合物IIa：采用硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，将化合物IIIc与芳基羧醛、芳基酮、杂芳基羧醛或杂芳基酮进行还原性胺化；所得仲胺产物随后可用烷基卤进行烷基化或与烷基醛进行还原性胺化，以在胺官能团上引入R2基团，从而获得化合物IIa。
Figure BPA00001160473100361
化合物IV可以通过化合物V的去苄基化进行制备，去苄基化通过在醇(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下对化合物V进行氢化来实现。也可以采用其他方法实现去苄基化，例如DCM中使用BBr3、DMSO中使用NaCN/120-200℃或DMF中使用LiCl/120-200℃。
Figure BPA00001160473100371
化合物V可通过用烷基或烯基卤化物对化合物VI进行烷基化来制备。在-78℃下用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)在THF或其他非质子溶剂中处理化合物VI，随后加入亲电子试剂(例如烷基或烯基卤化物)，可得到烷基化的化合物V。
Figure BPA00001160473100372
或者，化合物VI可以通过化合物VII与芳基硼酸在Suzuki条件(碳酸钠水溶液，DME中，Pd(PPh3)4存在下)下进行偶合反应来制备。或者，可在上述条件下将三氟甲磺酸酯转化为硼酸酯，然后使其与芳基溴化物或芳基氯化物偶合，以此获得化合物VI。
Figure BPA00001160473100373
可在1当量吡啶存在下，在0℃下，用三氟甲磺酸酐的DCM溶液从化合物VIII制备中间体三氟甲磺酸酯化合物VII。
Figure BPA00001160473100381
中间体化合物VIII可以由化合物IX的单去苄基化制备而得。可以通过在Parr摇动器中，在乙醇或甲醇中，加入1.1当量的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，在Pd-C催化剂存在下，对化合物IX进行选择性氢解，来实现化合物IX的选择性单去苄基化。让该反应进行到一当量的氢消耗完为止。
Figure BPA00001160473100382
中间体IX可以由3，5-二羟苯基乙酸甲酯、化合物X(可商购获得)与苄基溴和碳酸钾在DMF中在室温下反应轻易制备而得。
可以用芳基羧醛、芳基酮、杂芳基羧醛或杂芳基酮与硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠对化合物XI进行还原性胺化得到化学式IIb所表示的化合物，其中Y为CH2。随后可以将从醛得到的还原性胺化产物用烷基卤对进行烷基化或用烷基醛进行还原性胺化，以在胺官能团上引入R2基团，从而获得化合物IIb。通过使用PtO2在酸性醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中进行氢化来还原化合物XII，可以得到化合物XI。通过使化合物IIIa或IIIb与氰化锌在高温(80-150℃)下在非质子溶剂(如DMF)中在存在催化量的四(三苯基膦)钯(0)的情况下反应，可以得到化合物XII。
Figure BPA00001160473100391
式I的化合物在羧基＞α位具有手性中心，可以以二种对映体之一(或其混合物，其中可以存在或不存在对映体过量)的形式存在。示出了对映体Ia(R对映体)和Ib(S对映体)。纯对映体Ia和Ib可通过采用手性柱进行手性分离来获得。对映体Ia和Ib也可以通过拆分进行分离，此拆分由分级重结晶形成手性胺盐进行。对映体Ia和Ib也可以由相应酯的外消旋物的动力学拆分获得，此动力学拆分是采用脂肪酶(例如Amano脂肪酶Ak、Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F-15、Amano脂肪酶G(得自Biocatalytics Inc))在含水有机溶剂(例如含水DMF、DMSO、叔丁基乙基醚或Triton X-100水溶液)中进行。
Figure BPA00001160473100392
或者，式Ia和Ib化合物可由手性合成制得。式Ia或Ib化合物可如上所述由手性酚类化合物IVa和IVb获得。
Figure BPA00001160473100401
手性化合物IVa和IVb可通过用氢氧化锂/过氧化氢在THF水溶液中分别从化合物XIIIa和XIIIb上脱去手性辅助基团并随后进行酯化来获得。
Figure BPA00001160473100402
化合物XIIIa和XIVb可通过化合物XIVa和XIIIb分别去苄基化来获得，此去苄基化是通过在醇溶剂(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下进行氢化来实现。
Figure BPA00001160473100403
化合物XIVa和XIVb可通过用适当的烷基溴(包括仲丁基溴或仲丁烯基溴)分别使化合物XVa和XVb烷基化来制备。在-78℃下，在THF或其他非质子溶剂中，用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)处理化合物XVa和XVb，然后通过亲电子试剂(仲丁基溴或仲丁烯基溴)进行加成，分别得到烷基化的化合物XIVa和XIVb。
化合物XVa和XVb可通过Evans法使中间体XVI与4-苄基-噁唑烷酮的R-异构体(XVIIa)或4-苄基-噁唑烷酮的S-异构体(XVIIb)偶合来制备。可在THF中，在碱(例如三乙胺或N-甲基吗啉)存在下，使中间体XVI与三甲基乙酰氯、乙二酰氯或氯甲酸异丙酯进行反应，以产生混合的酸酐或酰基氯，然后使混合的酸酐或酰基氯与XVIIa或XVIIb的锂盐在THF中进行反应。
或者，也可使用其他手性辅助基团进行化合物IVa和IVb的手性合成，例如伪麻黄碱经A G.Myers条件(J.Am.Chem.Soc.1994，116，9361-9362(美国化学会杂志，1994年，第116卷第9361-9362页))进行合成。例如，用(+)或(-)伪麻黄碱处理所述羧酸酰氯或酸酐将得到化合物XVIIIa和XVIIIb。所得酰胺接着用强碱(例如二异丙基氨基锂)在氯化锂存在下处理，然后通过烷基化剂的加成，从而得到相应的烷基化产物XIXa和XIXb。
Figure BPA00001160473100412
Figure BPA00001160473100421
手性酚类化合物IVa和IVb也可通过先在硫酸水溶液中去除化合物XIXa和XIXb的手性辅助伪麻黄碱，然后通过BBr3/DCM处理除去苄基保护基来制备。
Figure BPA00001160473100422
此外，手性酚类化合物XIIIa、XIIIb、XXa和XXb可用作手性中间体以制备式Ia和Ib的手性化合物。手性辅助基团在合成的最后阶段于上述条件下除去。
Figure BPA00001160473100431
化合物XXIa和XXIb可由手性酚类化合物XIIIa和XIIIb在类似上述的条件下制得。例如，由酚类化合物XIIIa和XIIIb与三氟甲磺酸酐在吡啶-二氯甲烷溶液中反应制得的三氟甲磺酸酯化合物XXIIa和XXIIb，如上所述在Buckwald或Hartwig条件下可产生偶合化合物XXIa和XXIb。
Figure BPA00001160473100432
在相似的条件下，通过如前所述在存在三苯基膦和催化量的四(三苯基膦)钯(0)的情况下使化合物XXIIa和XXIIb与二苯甲酮亚胺反应可以制备出化合物XXIIIa和XXIIIb。用芳基羧醛或杂芳基羧醛使化合物XXIIIa和XXIIIb还原性胺化，然后通过还原性胺化或烷基卤烷基化使氮烷基化，接着用氢氧化锂和过氧化氢在THF水溶液中脱去手性辅助基团以得到手性化合物Ia和Ib。
Figure BPA00001160473100441
另外，通过如前所述使用氰化锌和四(三苯基膦)钯对XXIIa和XXIIb进行处理并随后用氧化铂在酸性醇介质中还原氰基化合物，可以制备化合物XXIVa和XXIVb。手性胺化合物XXIVa和XXIVb可用于按与之前所述的途径类似的途径制备化学式Ia和Ib所表示的最终目标化合物。
Figure BPA00001160473100442
合成工艺
所有的反应均在惰性气氛下进行，除非另有指明。NMR光谱在Bruker dpx400上得到。对于方法A，在Agilent 1100上使用
Figure BPA00001160473100443
SB-C18，4.6×75mm，3.5微米色谱柱进行LCMS。色谱柱流速为1ml/min，所用溶剂为水和乙腈(0.1％TFA)，进样体积为10μl。波长为254和210nm。方法描述如下：
  方法   流速   溶剂
  A   1ml/min   0-1.5-95％MeCN1.5-6min 95％4.5-5min 95％-5％MeCN
缩写
  Ac   乙酰基
  d   双峰
  DCM   二氯甲烷
  DME   1，2-二甲氧基乙烷
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO   二甲亚砜
  e.e.   对映体过量
  Eq   当量
  Et   乙基
  EtOAc   乙酸乙酯
  g   克
  h   小时
  HPLC   高效液相色谱法
  K2CO3   碳酸钾
  l   升
  LCMS   液相色谱-质谱
  LDA   二异丙基氨基锂
  M   摩尔
  m   多重峰
  Me   甲基
  min   分钟
  mol   摩尔
  NMR   核磁共振
  q   四重峰
  RT   保留时间
  s   单峰
  sat   饱和的
  t   三重峰
 TFA   三氟乙酸
 THF   四氢呋喃
实例1
2-{5-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100461
a)(3，5-二苄氧基苯基)-乙酸甲酯
在N2下将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(得自Aldrich，70g，0.385mol)、苄基溴(137mL，1.16mol)、碳酸钾(160g，1.16mol)和DMF(1.5L)的混合物于室温下机械搅拌过夜。将所得反应混合物在搅拌下倒入1.5L的冰水混合物中。通过过滤获得沉淀并随后用庚烷洗涤以除去溴化苄，从而得到棕色固体状标题化合物(123.7g)，将其风干以进行下一个反应。1H-NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，5.05(s，4H)，6.60(s，3H)，7.35-7.50(m，10H)；C23H22O4(M+H)的计算值为363.15，测量值为363。
b)(3-苄氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473100471
取3，5-二苄氧基苯基)-乙酸甲酯(50g，1.38摩尔)与NaOH(6.6g，1.65摩尔)溶于1L的EtOH(存在有10％的Pd-C)中制成溶液，将此溶液在Parr摇动器中进行氢化，直到消耗一当量的氢为止。用浓HCl对此混合物进行酸化，然后去除催化剂和溶剂，得到油状残余物。使用EtOAC-庚烷作为洗脱剂(梯度为从10％至75％的EtOAc)，用ISCO硅胶柱层析(ISCO)法纯化粗产物，得到25g(产率65％)的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.15-1.20(t，3H)，3.4-(s，2H)，4.05-4.1(q，2H)，4.9(s，2H)，5.5(s，1H)，6.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.207.35(m，5H)；C17H18O4(M+H)的计算值为287.3，测量值为287。
c)(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473100472
将吡啶(62.5mL，0.78mol)加入到3-(苄氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯(74.4g，0.26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。将此混合物冷却至0℃。向此冷却溶液中加入三氟甲磺酸酐(65.6mL，0.39mol)，加入时间为1.5h，保持内部温度在5℃以下，再在0℃下搅拌0.5h。将此反应混合物倒入1N HCl(420mL)与湿冰(105g)的混合物中，并搅拌0.5h。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。将各级分合并，用水(2×100mL)、饱和的NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩获得微红色液体(108g)，此液体无需进一步纯化就继续进行下一步骤。
C18H17F3O6S(M+H)的计算值为419.07，测量值为419.1。
d)(5-苄氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473100481
在室温下，在N2吹扫下，机械搅拌(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯(108g，0.26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g，0.29mol))、1，2-二甲氧基乙烷(1.1L)和Na2CO3水溶液(2M，129mL，0.26mol)的混合物10min。向此体系中添加Pd(Ph3)4(480mg，0.42mmol)并加热回流(95℃)2.5h。用EtOAc(0.5L)稀释此红棕色混合物，并用饱和的NaHCO3水溶液(3×200mL)和盐水(2×200mL)进行洗涤。干燥(Na2SO4)有机级分，并在真空中浓缩。粗混合物由ISCO柱层析法进行纯化，获得(5-苄氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)，3.66(s，2H)，4.17(q，2H)，5.12(s，2H)，6.99(s，1H)，7.12(s，2H)，7.34-7.49(m，5H)，7.67(s，4H)；C24H21F3O3(M+H)的计算值为415.14，测量值为415.2。
e)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酸乙酯
Figure BPA00001160473100482
在-78℃下向化合物1d(4.9g，11.8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入Li[N(SiMe3)2](1N的THF溶液，14.2mL，14.2mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1h，然后逐滴加入3-溴-2-甲基丙烯(1.25mL，12.4毫摩尔)。将此溶液缓慢升温至-35℃，并在-35℃下搅拌0.5h。用NH4Cl饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。对有机萃取物进行干燥(Na2SO4)、浓缩，并采用柱层析法进行纯化，获得透明油状化合物1e(5.1g，92％)，1(400MHz，氯仿-D)δppm 1.19-1.29(m，3H)，1.74(s，3H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，3.83(m，1H)，4.11(m，2H)，4.72(s，1H)，4.77(s，1H)，5.12(s，2H)，7.03(s，1H)，7.10(s，1H)，7.15(s，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.67(s，4H)；C28H27F3O3(M+H)的计算值为469.19，测量值为469。
f)2-(5-羟基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯
将化合物1e(5.1g，10.9mmol)和10％Pd/C(500mg)(于EtOH(50mL)中)的混合物于Par摇动器中在H2(40psi)下氢化20小时。将所得的反应混合物通过硅藻土垫(celite pad)过滤，浓缩滤液，得到透明油状的标题化合物(4.2g，100％)；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，3H)，1.49-1.61(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.67(t，J＝7.7Hz，1H)，4.10-4.29(m，2H)，6.91(s，1H)，6.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.65(s，4H)；C21H23F3O3(M+H)的计算值为381.16，测量值为381。
g)4-甲基-2-(5-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-戊酸乙 酯
Figure BPA00001160473100501
在N2下，向化合物1f即2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯(2.8g，7.36mmol)和N-苯基-双-(三氟甲烷磺酰亚胺)(3.16g，8.83mmol)于THF(30mL)中的溶液加入Et3N(2.05mL，14.7mmol)。将反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后，浓缩溶液并用柱层析法纯化，得到无色粘稠的油状标题化合物(3.7g，98％)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.94(dd，J＝6.60，1.47Hz，6H)，1.22-1.28(m，3H)，1.46-1.52(m，1H)，1.69(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.98-2.06(m，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，4.10-4.21(m，2H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65-7.75(m，4H)；C22H22F6O5S(M+H)的计算值为513.11，测量值为513。
h)2-{5-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊 酸
在微波照射下(300w，250psi)，将化合物1g(50mg，0.098mmol)、N-甲基-4-氯-苯胺(23mg，0.156mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物加热至150℃并保持20分钟。在冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并用柱层析法纯化，得到苯胺中间体。
将以上中间体和NaOH(2N的H2O溶液，0.114mL，0.228mmol)于THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18小时。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物并将残余物溶解于CH2Cl2和水中，并用1N的HCl酸化所得混合物。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相。干燥合并的有机层，并用柱层析纯化，得到12mg(26％，两步)白色固体状的标题化合物；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.88-0.98(m，6H)，1.50-1.61(m，1H)，1.71(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.97(ddd，J＝13.57，7.70，7.58Hz，1H)，2.04(s，1H)，3.32-3.42(s，3H)，3.67(t，J＝7.83Hz，1H)，6.98-7.08(m，3H)，7.12(s，1H)，7.21-7.31(m，3H)，7.59-7.69(m，4H)；C26H25ClF3NO2(M+H)的计算值为476.15，测量值为476.1。
实例2
4-甲基-2-{5-[甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-戊酸
Figure BPA00001160473100511
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-联苯-3-基]-戊 酸乙酯
Figure BPA00001160473100512
在微波辐射(300w，250psi)下，将化合物1g(50mg，0.098mmol)、4-三氟甲基-苯胺(27mg，0.167mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物加热至150°并保持20分钟。在冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。对有机层进行干燥(Na2SO4)、浓缩并用柱层析法纯化，得到白色固体状化合物2a。
b)4-甲基-2-{5-[甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-戊酸
向化合物2a(41mg，0.078mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入MeI(0.049mL，0.78mmol)和Cs2CO3(74mg，0.228mmol)。将混合物加热至85℃并保持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O中分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱层析法进行纯化，获得酯中间体。
将以上中间体和NaOH溶液(2N的H2O溶液，0.114mL，0.228mmol)于THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18小时并浓缩。加入CH2Cl2和水，并用1N HCl使所得混合物酸化。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相。使合并的有机层干燥、浓缩，并用柱层析法纯化，得到21mg(53％，三步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.82(d，J＝6.60Hz，6H)，1.41(dt，J＝13.45，6.72Hz，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，3.29(s，3H)，3.61(t，J＝7.70Hz，1H)，7.01-7.10(m，4H)，7.20-7.31(m，3H)，7.59-7.67(m，4H)；C27H25F6NO2(M+H)的计算值为510.18，测量值为510.1。
实例3
2-{5-[(3，5-二氟-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4-甲基- 戊酸
Figure BPA00001160473100521
按照与实例2相同的方法用3，5-二氟-苯胺替换3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物3；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.83(d，J＝6.60Hz，6H)，1.35-1.46(m，1H)，1.55-1.64(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，3.23(s，3H)，3.64(t，J＝7.83Hz，1H)，6.14-6.20(m，1H)，6.25(dd，J＝10.52，1.96Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.28(t，J＝1.83Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.60-7.69(m，4H)；C26H24F5NO2(M+H)的计算值为478.17，测量值为478.2。
实例4
2-{5-[(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-2，4-二甲基-戊酸
将化合物1g(60mg，0.117mmol)、4-氯-3-三氟甲基-苯胺(28mg，0.143mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦)-1，1-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(14.6mg，0.14mmol)于甲苯(1.5ml)中的混合物用微波照射(300w，250psi)加热至150℃并保持20分钟。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O中分配。对有机层进行干燥(Na2SO4)，浓缩并用柱层析法纯化，得到中间体。
向上述中间体(30mg，0.053mmol)和多聚甲醛(20mg)于CH2Cl2-TFA(0.3ml-0.3ml)中的溶液中加入NaBH4(20mg，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时并浓缩。用制备型TLC纯化残余物得到酯中间体。
按照与实例1相同的方法水解上述中间体得到标题化合物4；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 0.78-0.88(m，6H)，1.42-1.53(m，1H)，1.80-1.91(m，1H)，2.15(s，3H)，3.22(s，3H)，3.90-3.97(m，1H)，6.86(d，J＝2.45Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.93，2.81Hz，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.23-7.33(m，1H)，7.39(d，J＝8.07Hz，2H)，7.60-7.70(m，3H)；C28H26ClF6NO2(M+H)的计算值为558.16，测量值为558.2。
实例5
2-(5-{[3，4-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联 苯-3-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100541
a)2-(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100542
按照文献方法(Chackal-Catoen，S.et al.Bioorg.Med.Chem.2006，14，7434(Chackal-Catoen，S等人，生物有机化学和医学化学杂志，2006年，第14卷第7434页))，将化合物1g(2.18g，4.21mmol)于19.5mLDMF中的溶液加入到密封管，并加入氰化锌(1.04g，8.84mmol)。用氩气对所得悬浮液脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.49g，0.421mmol)。将反应烧瓶置于预加热的150℃油浴中并加热24小时。这段时间之后，冷却反应混合物并加入饱和的NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取水层三次。混合有机萃取物并用盐水洗涤五次。用MgSO4干燥并过滤后，真空浓缩所得的溶液，提供2.05g金黄色的油。使用纯己烷至2∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，在ISCO色谱系统上纯化该材料，得到0.93g(57％)无色油状2-(5-异氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+390.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.55(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，3.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.04-4.28(m，2H)，7.62-7.71(m，3H)，7.73(br s，1H)，7.74-7.79(m，3H)。
b)2-(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
按照文献方法(Suh，Y.-G.et al.J.Med.Chem.2005，18，7434(Suh，Y.-G.等人，医学化学杂志，2005年，第18卷第7434页))，将化合物5a(0.28g，0.719mmol)溶液在Parr氢化瓶中溶于20mL的乙醇。将所得溶液在冰中冷却，并加入10％的披钯碳(0.026g)和浓(12N)盐酸溶液(0.48mL)。将该烧瓶在Parr氢化装置上在14.5psi下震荡5.25h。反应终止后，使反应混合物滤过
Figure BPA00001160473100552
545助滤器。真空浓缩滤液，得到奶油色固体。将该材料溶于二氯甲烷，并且用饱和Na2CO3水溶液洗涤所得溶液两次。进行Na2SO4干燥并随后进行过滤后，将所得的溶液真空浓缩，得到0.28g(定量产率)浅灰色油状的2-(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+394.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(br d，J＝6.2Hz，6H)，1.23(br t，J＝7.0Hz，3H)，1.42-1.60(m，1H)，1.62-1.78(m，1H)，1.95-2.12(m，1H)，2.40-2.85(br s，2H)，3.75(m，1H)，3.96(br s，2H)，3.96-4.23(br m，2H)，7.34(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.68(br s，4H)。
c)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}- 戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100561
向化合物5b(0.24g，0.610mmol)于10mL无水甲醇中的溶液中加入异戊醛(0.058g，0.07mL，0.671mmol)。将所得溶液搅拌45分钟，然后加入硼氢化钠(0.046g，1.22mmol)。搅拌20h后，在冰中冷却反应混合物，并加入HCl(1N溶液，1mL)。搅拌反应混合物1分钟，并加入饱和的Na2CO3水溶液至pH为碱性。用二氯甲烷萃取该溶液三次。合并有机萃取物，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液，得到0.27g的浅黄色玻璃状物质。在快速硅胶柱上使用95∶4.5∶0.5的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH进行纯化，得到0.25g(89％)无色油状的4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-戊酸乙酯。
MH+464.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(d，J＝6.7Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.59(m，3H)，1.58-1.75(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.68(br t，J＝7.5Hz，2H)，3.71(dd，J＝7.3，1.1Hz 1H)，3.87(s，2H)，3.96(br s，2H)，4.02-4.23(br m，2H)，7.32(br s，1H)，7.45(brd，J＝1.5Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.69(AB quartet，J＝9.1Hz，4H)。
f)2-(5-{[3，4-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100571
向化合物5c(0.037g，0.091mmol)于5mL无水二氯甲烷中的溶液中加入4，5-二氟苯甲醛(0.029g，0.182mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0385g，0.182mmol)。18h后，向反应混合物中加入1N的NaOH溶液。用二氯甲烷对所得的混合物萃取三次。合并有机萃取物并用1N的NaOH溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到浑浊膜状物。在快速硅胶柱上使用1％(5％NH4OH的MeOH溶液)：CH2Cl2进行纯化得到标题化合物。
e)4-甲基-2-(5-{[3-甲基-丁基)-(4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
向化合物5d于5mL甲醇中的溶液中加入3N NaOH溶液(0.1mL)。将所得混合物加热到60℃并保持3h。冷却至环境温度后，真空浓缩反应混合物。向残余物中加入3N HCl溶液。用二氯甲烷对该溶液萃取三次。将有机萃取物合并、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到乳白色膜状物。LC-MS分析表明该材料为所需的酸与相应甲酯的1∶2混合物。将该材料再经历如上所述的反应条件4h，然后将反应混合物加热至80℃并保持6h。冷却后，通过前述的后处理获得标题化合物。
实例6
2-{5-[(5-氯-吡啶-2-基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100581
按照与实例1的制备相同的方法，用2-氨基-5-氯-吡啶替换4-氯-苯胺并用1-碘-3-甲基-丁烷替代MeI，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ0.86-0.96(m，12H)，1.48-1.58(m，3H)，1.58-1.67(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，2.00(dt，J＝13.69，7.58Hz，1H)，3.73(t，J＝7.83Hz，1H)，3.91-4.00(m，2H)，6.43(d，J＝9.05Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.67(q，J＝8.56Hz，5H)，8.14(d，J＝2.20Hz，1H)；C29H32ClF3N2O2(M+H)的计算值为533.21，测量值为533.1。
2-{5-[(5-氯-吡啶-2-基)-异丁基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4-甲 基-戊酸
Figure BPA00001160473100582
实例7
2-{5-[(4-异丙基-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4-甲基- 戊酸
Figure BPA00001160473100591
按照与实例2相同的方法，用4-异丙基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物7；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.76-0.85(m，6H)，1.10-1.22(m，6H)，1.42(dt，J＝13.45，6.72Hz，1H)，1.49-1.59(m，1H)，1.81(dt，J＝13.45，7.58Hz，1H)，2.74-2.85(m，1H)，3.24(s，3H)，3.53(t，J＝7.83Hz，1H)，6.79-6.82(m，1H)，6.92-7.00(m，4H)，7.06-7.15(m，2H)，7.55-7.65(m，4H)；C29H32F3NO2(M+H)的计算值为484.24，测量值为484.2。
实例8
2-{5-[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊 酸
按照与实例2的制备相同的方法，用4-氰基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物8；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.76-0.87(m，6H)，1.43(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.63，7.09，6.91Hz，1H)，1.81-1.93(m，1H)，3.26-3.33(s，3H)，3.67(t，J＝7.70Hz，1H)，6.77(d，J＝8.80Hz，2H)，7.18(d，J＝1.47Hz，1H)，7.35(d，J＝1.71Hz，1H)，7.37(d，J＝9.05Hz，2H)，7.44(d，J＝1.47Hz，1H)，7.60-7.72(m，4H)；C27H25F3N2O2(M+H)的计算值为467.19，测量值为467.3。
实例9
2-{5-[(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
按照与实例2相同的方法，用4-氯-3-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物9；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.75-0.86(m，6H)，1.41(dt，J＝13.45，6.72Hz，1H)，1.54-1.63(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，3.20(ddd，J＝3.30，1.59，1.47Hz，2H)3.29(s，3H)，3.63(t，J＝7.83Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.93，2.81Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.54，2.20Hz，2H)，7.22-7.33(m，3H)，7.59-7.70(m，4H)；C27H24ClF6NO2(M+H)的计算值为544.14，测量值为544.2。
实例10
2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100602
按照与实例2相同的方法，用3，5-双-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物10；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.75-0.86(m，6H)，1.41(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.56-1.66(m，1H)，1.80-1.91(m，1H)，3.35(s，3H)，3.66(t，J＝7.83Hz，1H)，7.12-7.21(m，4H)，7.37(d，J＝1.47Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.62-7.73(m，4H)；C28H24F9NO2(M+H)的计算值为578.17，测量值为578.1。
实例11
2-{5-[(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100611
按照与实例2相同的方法，用4-氟-2-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物11；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.80(d，J＝6.60Hz，6H)，1.37(dt，J＝13.27，6.69Hz，1H)，1.44-1.55(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)，3.13(s，3H)，3.48(t，J＝7.83Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.57(s，1H)，6.89(s，1H)，7.24-7.35(m，1H)，7.39(td，J＝8.25，2.81Hz，1H)，7.49-7.61(m，5H)；C27H24F7NO2(M+H)的计算值为528.17，测量值为528.2。
实例12
2-{5-[(2，5-双-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100621
按照与实例2相同的方法，用2，5-双-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物12；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.74-0.85(m，6H)，1.35(ddd，J＝13.33，6.85，6.72Hz，1H)，1.43-1.54(m，1H)，1.74(ddd，J＝13.57，7.58，7.46Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.48(t，J＝7.83Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.68(d，J＝1.71Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.61(s，5H)，7.78(d，J＝8.07Hz，1H)，7.98(d，J＝8.31Hz，1H)；C28H24F9NO2(M+H)的计算值为578.17，测量值为578.1。
实例13
2-{5-[乙基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4-甲 基-戊酸
Figure BPA00001160473100622
按照与实例2相同的方法，用乙基碘替代甲基碘，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.76-0.87(m，6H)，1.13-1.24(m，3H)，1.38-1.49(m，1H)，1.56-1.64(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，3.62(t，J＝7.83Hz，1H)，3.82(q，J＝7.09Hz，2H)，6.99-7.10(m，4H)，7.25-7.33(m，3H)，7.66(q，J＝8.64Hz，4H)；C28H27F6NO2(M+H)的计算值为524.19，测量值为524.1。
实例14
2-{5-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100631
按照与实例2相同的方法，用4-氯-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，用乙基碘替代甲基碘，得到标题化合物14；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.76-0.87(m，6H)，1.12-1.23(m，3H)，1.42(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.50-1.61(m，1H)，1.78-1.90(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.75(q，J＝7.09Hz，2H)，6.88-6.96(m，3H)，7.03-7.08(m，1H)，7.09-7.18(m，3H)，7.57-7.65(m，4H)；C28H27F6NO2(M+H)的计算值为524.19，测量值为524.1。
实例15
4-甲基-2-{5-[甲基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-氨基]-4′-三氟甲基-联 苯-3-基{-戊酸
Figure BPA00001160473100632
按照与实例2相同的方法，用6-三氟甲基-3-氨基-吡啶替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物15；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm0.79-0.89(m，6H)，1.14-1.24(m，1H)，1.44(dt，J＝13.21，6.60Hz，1H)，1.61(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.88(ddd，J＝13.57，7.70，7.58Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.69(t，J＝7.83Hz，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.47(s，1H)，7.51(d，J＝9.05Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.68-7.76(m，2H)，8.06(d，J＝2.93Hz，1H)；C26H24F6N2O2(M+H)的计算值为511.17，测量值为511.2。
实例16
4-{[5-(1-羧基-3-甲基-丁基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-甲基-氨基{-1- 甲基-吡啶鎓
按照与实例2相同的方法，用4-氨基-吡啶替代3-三氟甲基-苯胺，得到标题化合物16；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.99(d，J＝6.60Hz，6H)，1.53-1.61(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，3.62(s，3H)，3.89(t，J＝7.83Hz，1H)，4.01(s，3H)，6.96(m，2H)，7.44(s，1H)，7.64(s，1H)，7.76-7.84(m，3H)，7.84-7.90(m，2H)，8.16(s，2H)；C26H28F3N2O2(M+H)的计算值为458.21，测量值为458.3。
实例17
4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基{-戊酸
Figure BPA00001160473100651
按照与实例2中相同的方法，用1-碘-3-甲基-丁烷替代甲基碘，得到标题化合物17；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.84-0.94(m，12H)，1.41-1.75(m，5H)，1.81-1.85(m，1H)，3.62(t，J＝7.83Hz，1H)，3.73-3.79(m，2H)，6.90-7.10(m，4H)，7.20(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.66(d，J＝4.40Hz，4H)；C31H33F6NO2(M+H)的计算值为566.24，测量值为566.2。
实例18
2-{5-[(4-氯-苯基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4- 甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100652
按照与实例2中相同的方法，用4-氯苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，然后用1-碘-3-甲基-丁烷替代甲基碘，得到标题化合物18；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.78-0.89(m，12H)，1.41-1.53(m，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.83(dt，J＝13.51，7.55Hz，1H)，3.59(t，J＝7.83Hz，1H)，3.68-3.74(m，2H)，6.91-6.96(m，3H)，7.04(s，1H)，7.11(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.63(s，4H)；C30H33ClF3NO2(M+H)的计算值为532.22，测量值为532。
实例19
4-甲基-2-{5-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-戊酸
Figure BPA00001160473100661
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氨基)-联苯-3-基]-戊酸 乙酯
Figure BPA00001160473100662
将化合物1g(50mg，0.098mmol)、4-三氟甲基-苯胺(25mg，0.156mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物用微波照射(300w，250psi)加热至150℃并保持20分钟。在冷却至室温后，将所得溶液在EtOAc和H2O之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并用柱层析法纯化，得到标题化合物。
b)4-甲基-2-{5-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯 -3-基}-戊酸
向以上苯胺酯中间体(40mg，0.076mmol)的乙腈溶液(1mL)中加入甲基碘(0.048mL，0.76mmol)和Et3N(0.032mL，0.228mmol)。将所得混合物加热至85℃并保持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并用柱层析法纯化，得到乙酯中间体。
将以上中间体和NaOH溶液(2N的H2O溶液，0.114mL，0.228mmol)于THF-甲醇(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18小时并浓缩。加入CH2Cl2和水，并用1N的HCl使混合物酸化。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相。使合并的有机层干燥、浓缩并用柱层析法纯化，得到30mg(60％、3步)的白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.86(d，J＝6.60Hz，6H)，1.41-1.50(m，1H)，1.57-1.65(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，3.22(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，6.88(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17(d，J＝1.71Hz，1H)，7.30-7.39(m，4H)，7.62-7.72(m，4H)；C27H25F6NO2(M+H)的计算值为510.18，测量值为510。
实例20
4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基{-戊酸
Figure BPA00001160473100671
按照实例19的方法，使化合物19a与1-碘-3-甲基-丁烷和Cs2CO3在CH3CN中反应并随后进行酯水解，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.87-0.96(m，12H)，1.51-1.74(m，5H)，1.96(dt，J＝13.69，7.58Hz，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，3.80-3.86(m，2H)，6.92(d，J＝8.56Hz，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.36-7.46(m，4H)，7.70-7.78(m，4H)；C31H33F6NO2(M+H)的计算值为566.24，测量值为566。
实例21
(R*)2-{5-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4-甲基- 戊酸
Figure BPA00001160473100681
用chiralpad AD-H色谱柱使用庚烷-乙醇-TFA(0.1％)分离外消旋化合物1，得到两种对映体。将从手性柱上洗脱的第一个峰定为R*异构体(尚未确定C-2的绝对立体化学构型)。
实例22
(S*)2-{5-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-4-甲基- 戊酸
Figure BPA00001160473100682
用chiralpad AD-H色谱柱使用庚烷-乙醇-TFA(0.1％)分离外消旋化合物1，得到两种对映体。将从手性柱上洗脱的第二个峰定为S*异构体(尚未确定C-2的绝对立体化学构型)。
实例23
2-{5-[(4-氯-苯基)-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100691
向2-[5-(4-氯-苯氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(51.1mg，0.11mmol)、乙酸钠(40mg，1.1mmol)和甲苯(0.5mL)的溶液中加入异戊酰氯(60μL，0.55mmol)，并在室温下搅拌所得的混合物48小时。用水(10mL)处理该混合物并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并使溶剂真空浓缩，在硅胶(梯度为0％至30％EtOAc/庚烷)上通过快速色谱法纯化残余物，得到16.3mg(27％)的固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.6-7.7(m，4H)，6.98-7.45(m，7H)，3.7(m，1H)，2.2(m，2H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.25(bs，1H)，0.85-1.0(m，12H)。质谱(ESI，m/z)：C30H31ClF3NO3的计算值为546.03(M+H)，测量值为548.26、546.29。
实例24
2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100692
a)2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸 甲酯
将Pd(OAc)2(6mg，0.025mmol)和rac-BINAP(23mg，0.037mmol)的THF溶液(2.5mL)在氮气下搅拌10分钟。加入Cs2CO3(95mg，0.29mmol)4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯(100mg，0.21mmol)和二氢吲哚(0.028mL，0.25mmol)，并在氮气下在65℃的温度下搅拌反应混合物48小时。然后，将溶液在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)之间分配。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。通过快速色谱法(0至10％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到标题化合物。所得的油未经精制即用于下一步骤。
b)2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯、MeOH(1mL)、THF(1mL)和10％LiOH水溶液(0.5mL)的溶液在40℃温度下搅拌过夜。然后，用2M HCl水溶液使该溶液酸化并用DCM(3×1mL)萃取。用PTFE过滤器过滤有机层并浓缩，得到油状物。使用反相制备型HPLC(H2O∶MeCN)纯化残余物，得到产率为8％的黄色油状标题产物。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.68(s，4H)，7.31(s，1H)，7.25(s，1H)，7.20-7.07(m，4H)，6.78(t，1H)，4.01(t，2H)，3.73(t，1H)，3.15(t，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.62-1.55(m，1H)，0.95(d，6H)。
实例25
2-[5′-氟-5-(N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-N-甲基氨基)-3′-三氟甲基- 联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
a)2-(3′-氟-5-三氟甲磺酰氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸 甲酯
Figure BPA00001160473100712
使用步骤(e)中的3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸，在实例1步骤(e-g)中所述的条件下，从2-(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-4-戊烯酸甲酯(在实例1步骤(d)中制备)制备得到标题化合物，产率66％。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，7.53(m，1H)，7.44(dm，1H，J＝9.1Hz)，7.39(m，1H)，7.36(m，1H)，7.33(m，1H)，3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，2.03(m，1H)，1.71(m，1H)，1.49(m，1H)，0.94(d，6H，J＝6.8Hz)。RT＝4.10分钟
b)2-[5′-氟-5-(3，5-双-三氟甲基-苯氨基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4- 甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473100721
将2-(3′-氟-5-三氟甲磺酰氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(48mg，0.10mmol)、3，5-双-(三氟甲基)苯胺(18μL，0.12mmol)、叔丁醇钠(9.8mg，0.10mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg，0.01mmol)、2-(二-叔-丁基磷-1，1′-联萘(3.5mg，0.01mmol)和甲苯(1mL)的混合物在微波照射下在130℃搅拌3×10分钟。将该混合物用甲苯(9mL)稀释、用1M的HCl(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、真空浓缩并用快速柱层析法(Et2O-石油醚)纯化，得到无色粉末状的标题产物(28mg，44％)。RT＝4.97分钟。
c)2-[5′-氟-5-(N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-N-甲基氨基)-3′-三氟甲基 -联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
在微波照射和130℃温度下，搅拌2-[5′-氟-5-(3，5-双-三氟甲基-苯氨基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(57mg，0.096mmol)、叔丁醇钾(58mg，0.52mmol)、甲基碘(60μL，0.11mmol)、二氧杂环己烷(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)的混合物15分钟。将混合物真空浓缩，在1M HCl(20mL)中悬浮并用二乙醚(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、真空浓缩并用快速柱层析法(二氧化硅，0-5％二乙醚的石油醚溶液)纯化，得到无色固体状标题产物(33mg，56％)。RT＝5.24分钟。
d)2-[5′-氟-5-(N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-N-甲基氨基)-3′-三氟甲基 -联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
在实例24步骤(b)中所述的条件下，从2-[5′-氟-5-(N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-N-甲基氨基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备得到标题化合物，产率52％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(d，1H)，7.58(m，2H)，7.42(d，1H)，7.32(d，1H)，7.20(m，3H)，6.31(br s，1H)，3.75(m，1H)，1.98(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，0.93(m，6H)；RT＝4.25分钟。质谱(ESI，m/z)：596(M+H)；
实例26
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-联 苯-3-基]-戊酸
Figure BPA00001160473100731
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)- 联苯-3-基]-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473100741
在实例24步骤(a)中所述的条件下，从4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯和7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉制备得到标题化合物，产率8％。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)- 联苯-3-基]-戊酸
在实例24步骤(b)中所述的条件下，从4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-联苯-3-基]-戊酸甲酯制备得到标题化合物，产率67％。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.66(quartet，4H)，7.34(t，1H)，7.28(d，2H)，7.14(d，1H)，7.08(s，1H)，6.94(d，1H)，3.71(t，3H)，2.89(t，2H)，2.07(quintet，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)，0.93(d，6H)；RT＝4.31分钟
实例27
2-[4′-氯-5-(N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-N-甲基氨基)-3′-三氟甲基- 联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100742
a)2-(4′-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸 甲酯
在实例1的步骤(e-g)中所述的条件下，使用步骤(e)中的4-氯-5-三氟甲基苯硼酸从2-(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-4-戊烯酸甲酯(在实例1步骤(d)中制备)制备得到标题化合物，产率70％。RT＝4.31分钟。
b)2-[4’-氯-5-(N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-N-甲基氨基)-3′-三氟甲 基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
在实例24步骤(a-b)中所述的条件下，从2-(4′-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯制备得到标题化合物，产率15％。RT＝4.53分钟。质谱(ESI，m/z)：612，614(M+H)。
实例28
2-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100752
a)2-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊 酸甲酯
Figure BPA00001160473100761
在实例24步骤(a)中所述的条件下，从4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯和1，2，3，4-四氢喹啉制备得到标题化合物，产率25％。
b)2-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊 酸
在实例24步骤(b)中所述的条件下，从2-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备得到标题化合物，产率69％。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.65(s，4H)，7.37(d，1H)，7.24(s，2H)，7.07(d，1H)，6.95(t，1H)，6.88(d，1H)，6.74(t，1H)，3.73-3.66(m，3H)，2.85(t，2H)，2.08-1.95(m，3H)，1.77-1.70(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，0.94(d，6H)；RT＝4.20分钟。
实例29
2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100771
a)3-甲基-1-溴化丁基镁
在N2下，向配备有干冰冷凝器的100ml干燥三颈烧瓶中加入镁屑(1.5g，0.0625mol)、HgCl2(0.1g)、乙醚(60mL)和1-溴-3-甲基丁烷(8g，0.053mol)。在室温下搅拌所得的混合物20分钟，然后加热回流30分钟。将获得的格利雅(Grignard)试剂用于随后的反应。
b)3，5-二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001160473100772
向用冰冷却的3，5二氟苯甲酸(2.0g，0.012mol)、1-羟基-苯并三唑(HOBT，2.5g，0.018mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.35g，0.025mol)于CH2Cl2(100mL)中的混合物加入三乙胺(5.0mL，0.036mol)，随后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，3.8g，0.019mol)。让混合物升温至室温，连续搅拌过夜。向反应混合物中加入EtOAc(300mL)，然后用稀释的HCl溶液、NaHCO3和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用Mg2SO4干燥并蒸发。用色谱柱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.6克无色油状标题化合物(100％)。
c)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊-1-酮
在0℃下，向化合物29b(2.6g，0.012mol)的THF(50mL)溶液中边搅拌边逐滴加入如上制备的Grignard溶液(30mL，0.026mol)。加入完成后，在室温下搅拌反应溶液20分钟，然后加入EtOAc(100mL)并接着用NaHCO3碱化。收集EtOAc层并用NaCl水溶液洗涤。然后，浓缩溶剂并用色谱柱(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.16克无色油状标题化合物(79％)。
d)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊胺
向乙醇钠溶液中加入盐酸羟胺(0.785g，0.011mol)水溶液(5mL)，乙醇钠溶液的制备方法是将钠(0.26g，0.011mol)加入乙醇(10mL)中。在室温下搅拌所得溶液30分钟。滤出沉淀物并用醇洗涤(5mL)。向合并的滤液中加入化合物29c(2.16g，0.01mol)并加热回流1小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，然后用NaCl水溶液洗涤。将EtOAc层用Mg2SO4干燥并蒸发。然后，将粗制羟亚胺与MeOH(30mL)、NH4OH(1ml)和Pd-C 10％(0.2g)置于氢化瓶中并在5psi下氢化2小时。滤出催化剂并通过真空除去MeOH，得到2.0g油状标题化合物(产率88％，纯度95％)。
MH+214.2
e)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基{-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100791
使化合物29d(0.5g，2mmol)、实例1步骤(g)所得的三氟甲磺酸酯(0.5g，1mmol)、Pd2(dba)3(0.09g)、dpp联苯(0.03g)、磷酸三钾(0.25g，1.2mmol)、DME(10mL)的溶液在微波反应管中进行微波反应(100℃，20分钟)。通过真空去除溶剂，并用色谱柱纯化粗产物，得到0.35克油状标题化合物(62％)。
MH+576.3
f)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基{-4-甲基-戊酸
在室温下搅拌化合物29e(0.08g)、1N NaOH(1mL)于THF/MeOH(10/10ml)中的溶液两天。加入EtOAc(50mL)。用柠檬酸水溶液、NaCl水溶液洗涤有机层，用Mg2SO4干燥并蒸发。用制备型TLC(40％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到0.012g酸性产物形式的标题化合物(16％)。
MH+648.3
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.66(m，3H)，δ0.74(m，3H)，δ0.81(m，6H)，δ1.2-1.8(m，8H)，δ3.4(m，1H)，δ4.5(m，1H)，δ6.4(m，1H)，δ6.7(m，2H)，δ7.4(s，4H)，δ7.7(s，1H)，δ7.9(s，2H)。
实例30
2-{5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联 苯-3-基{-4-甲基-戊酸
a)N-甲氧基-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
通过与实例29步骤(b)中所述相同的方法制备此标题化合物。
b)1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-酮
Figure BPA00001160473100803
通过与实例29步骤(c)中所述相同的方法，以化合物30a为起始物制备此标题化合物。
c)1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊胺
Figure BPA00001160473100804
通过与实例29步骤(d)中所述相同的方法，以化合物30b为起始物制备此标题化合物。
MH+314.3
d)2-{5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基{-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100811
使如上制备的化合物30c(0.2g，0.64mmol)、实例1步骤(g)所得的三氟甲磺酸酯(0.11g，0.21mmol)、Pd2(dba)3(0.03g)、dpp联苯(0.01g)、磷酸三钾(0.11g，0.5mmol)、DME(3mL)的溶液在微波反应管中进行微波反应(100℃，20分钟)。通过真空去除溶剂，得到0.08g标题化合物粗产物。(55％)
MH+676.3
e)2-{5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基{-4-甲基-戊酸
在室温下搅拌如上制备的化合物30d(0.08g)、1N NaOH(1mL)于THF/MeOH(10/10ml)中的溶液两天。加入EtOAc(50ml)。用柠檬酸水溶液、NaCl水溶液洗涤有机层，用Mg2SO4干燥并蒸发。用制备型TLC(40％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到0.012g标题化合物(16％)。
MH+648.3
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.66(m，3H)，δ0.74(m，3H)，δ0.81(m，6H)，δ1.2-1.8(m，8H)，δ3.4(m，1H)，δ4.5(m，1H)，δ6.4(m，1H)，δ6.7(m，2H)，δ7.4(s，4H)，δ7.7(s，1H)，δ7.9(s，2H)。
实例31
4-甲基-2-{5-[(4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲基 -联苯-3-基{-戊酸
Figure BPA00001160473100821
a)N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001160473100822
按照实例29步骤(b)的方法，在存在HOBT、EDA、TEA的情况下使α，α，α三氟-甲基马尿酸(toluric acid)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在DCM中反应，并随后通过色谱柱纯化得到标题化合物；(产率96％)分子量计算值为233.19；MH+实测值为234.1。
b)4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊-1-酮
Figure BPA00001160473100823
采用与实例29步骤(a)和(c)相似的条件，使N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物31a)与3-甲基-1-溴化丁基镁(化合物29a)在THF中反应，得到产率77％的标题化合物；分子量计算值为244.26，MH+实测值为245.2。
c)4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊胺
Figure BPA00001160473100831
按照实例29步骤(d)的方法，使如上制备的化合物32a与盐酸羟胺反应并随后进行氢化，得到标题化合物；将该粗产物直接使用。分子量计算值为245.29，MH+实测值为246.1。
d)4-甲基-2-{5-[(4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基{-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100832
按照实例30步骤(d)的方法，使如上制备的化合物31c与三氟甲磺酸酯化合物1g反应，得到标题化合物；分子量计算值为607.69，MH+实测值为608.3。
e)4-甲基-2-{5-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基{-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物32c得到产率47％的标题化合物；分子量计算值为579.62，MH+实测值为580.3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.65-0.82(m，12H)，δ1.08-1.86(m，8H)，δ3.36-3.43(m，1H)，δ4.32-4.37(m，1H)，δ6.41(s，1H)，δ6.5-6.66(m，2H)，δ7.48-7.54(m，8H)。
实例32
5-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-乙酸
Figure BPA00001160473100841
a)(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473100842
使用化合物1f的制备中所述的方法，将化合物1d氢化，然后如实例1步骤(f)和(g)中所述转化为三氟甲磺酸酯。
b){5-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基{-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473100843
按照实例30步骤(d)的方法，使4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊胺(化合物31b)与化合物32a反应，得到产率为69％的标题化合物；分子量计算值为551.58，MH+实测值为552.2。
c)5-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-乙酸
按照实例29步骤(f)中的方法，水解如上制备的化合物32b，得到产率为55％的标题化合物；分子量计算值为523.51，MH+实测值为524.3。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.65-0.79(m，6H)，δ1.1(m，1H)，δ1.14-1.26(m，1H)，δ1.43-1.50(m，1H)，δ1.63-1.78(m，2H)，δ3.24(m，2H)，δ4.3(t，1H，J＝6.83Hz)，δ6.45(s，1H)，δ6.57(s，1H)，δ6.65(s，1H)，δ7.48(m，8H)。
实例33
5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙 酸
Figure BPA00001160473100851
a){5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-乙酸乙酯
按照实例29步骤(e)的方法，使1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊胺与三氟甲磺酸酯化合物32a反应，得到产率为45％的标题化合物；分子量计算值为519.56，MH+实测值为520.3。
b){5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-乙酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解化合物33a得到产率为25％的标题化合物；分子量计算值为491.49，MH+实测值为492.3。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.81(t，6H，J＝6.23Hz)，δ1.07-1.79(m，5H)，δ3.4(s，2H)，δ4.3(t，1H，J＝6.72Hz)，δ6.44(s，1H)，δ6.6(s，1H)，δ6.64(t，1H，J＝2.2Hz)，δ6.68(s，1H)，δ6.9(d，2H，J＝6.46Hz)，δ7.56(m，4H)。
实例34
4-甲基-2-[5-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-戊 酸
Figure BPA00001160473100861
a)-甲基-2-[5-(1，2，3，4-四氢-萘基-1-氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]- 戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100871
按照实例29步骤(e)的方法，使1，2，3，4-四氢-1-萘胺与三氟甲磺酸酯化合物1g反应得到标题化合物；分子量计算值为509.62，MH+实测值为510.4。
b)4-甲基-2-[5-(1，2，3，4-四氢-萘基-1-氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]- 戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物34a得到标题化合物；分子量计算值为481.55，MH+实测值为482.3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.85(d，6H，J＝6.16Hz)，δ1.19(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.7-1.88(m，3H)，δ2.71(m，2H)，δ3.46(m，1H)，δ4.61(m，1H)，δ6.70(m，2H)，δ6.88(s，1H)，δ7.0(m，3H，)，δ7.23(m，1H)，δ7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，δ7.68(d，2H，J＝8.0Hz)。
实例35
4-甲基-2-[5-(5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3- 基]-戊酸
a)4-甲基-2-[5-(5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基氨基)-4′-三氟甲基-联苯 -3-基]-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100881
按照实例29步骤(e)的方法，使5-氨基-5，6，7，8-1，2，3，4-四氢-喹啉与化合物1g反应得到标题化合物；分子量计算值为510.60，MH+实测值为511.4。
b)4-甲基-2-[5-(5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基氨基)-4′-三氟甲基-联苯 -3-基]-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物35a得到标题化合物；分子量计算值为482.54，MH+的测量值为483.2。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.85(d，6H，J＝6.07Hz)，δ1.15(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.8-1.95(m，3H)，δ2.52-2.83(m，2H)，δ3.45(m，1H)，δ4.71(m，1H)，δ6.71(d，2H，J＝4.2Hz)，δ6.89(s，1H)，δ7.13(d，1H，J＝4.6Hz)，δ7.58(d，2H，J＝8.5Hz)，δ7.68(d，2H，J＝8.3Hz)。δ7.78(d，1H，J＝7.6Hz)，δ8.21(d，1H，J＝5.02Hz)。
实例36
[5-(5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
a)[5-(5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸 乙酯
Figure BPA00001160473100891
按照实例29步骤(e)的方法，使5-氨基-5，6，7，8-1，2，3，4-四氢喹啉与三氟甲磺酸酯化合物32a反应得到标题化合物。
b)[5-(5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物36a得到标题化合物；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.7-1.88(m，3H)，δ2.35-2.78(m，3H)，δ3.36(s，2H)，δ4.60(m，1H)，δ6.68(d，2H，J＝7.2Hz)，δ6.81(s，1H)，δ6.98-7.05(m，2H)，δ7.2(d，1H，J＝2.2Hz)，δ7.5(d，2H，J＝8.23Hz)，δ7.68(d，2H，J＝8.23Hz)。
实例37
2-[5-(4-叔丁基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100892
a)2-[5-(4-叔丁基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸 乙酯
按照实例29步骤(e)的方法，使4-叔丁基-苄基胺与三氟甲磺酸酯化合物1g反应得到标题化合物；分子量计算值为525.66，MH+实测值为526.3。
b)2-[5-(4-叔丁基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物37a得到标题化合物；分子量计算值为497.59，MH+实测值为498.3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.76-0.8(m，15H)，δ1.38-1.49(m，2H)，δ1.79(m，1H)，δ3.21(m，1H)，δ4.24(s，2H)，δ6.62(m，1H)，δ6.65(m，1H)，δ6.86(m，1H)，δ7.3(m，4H，)，δ7.5(d，2H，J＝8.25Hz)。δ7.62(d，2H，J＝8.25Hz)。
实例38
4-甲基-2-{5-[4-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基{-戊酸
Figure BPA00001160473100902
a)3，4，5-三氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
按照实例29步骤(b)的方法，在存在HOBT、EDA、TEA的情况下，使3，4，5-三氟-苯甲酸与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在DCM中反应并随后进行色谱柱纯化，得到标题化合物；分子量计算值为219.16，MH+实测值为220.1。
b)4-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-戊基)-丙-1-酮
Figure BPA00001160473100912
按照实例29步骤(c)的方法，使如上制备的化合物38a与实例29步骤(a)所得的3-甲基-1-溴化丁基镁在THF中反应并随后通过色谱柱，得到标题化合物(产率81％)。
c)4-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-戊胺
Figure BPA00001160473100913
按照实例29的方法，使化合物38b与盐酸羟胺反应并随后进行氢化，得到标题化合物；(产率35％)分子量计算值为231.26，MH+实测值为232.2。
d)4-甲基-2-{5-[4-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲 基 -联苯-3-基{-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100921
按照实例29步骤(e)的方法，使如上制备的化合物38c与三氟甲磺酸酯化合物1g反应，得到标题化合物；分子量计算值为593.66，MH+实测值为594.3
d)4-甲基-2-{5-[4-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-戊基氨基]-4′-三氟甲基 -联苯-3-基{-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解化合物38d得到标题化合物；分子量计算值为565.59，MH+实测值为566.4；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.71-0.83(m，12H)，δ1.26-1.33(m，2H)，δ1.40-1.48(m，2H)，δ1.56-1.64(m，4H)，δ3.31-3.36(m，1H)，δ4.3(m，1H)，δ6.48-6.57(m，2H)，δ6.8(d，1H，J＝16Hz)，δ7.04-7.09(m，2H)，δ7.50(m，4H)。
实例39
2-{5-[(4-叔丁基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100922
a)2-{5-[(4-叔丁基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基{-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100931
将2-[5-(4-叔丁基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯(化合物37a)(0.06g，0.11mmol)、异戊醛(0.36mL，3.3mmol)、AcOH(0.01ml)于DCM(10ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入NaCNBH4(0.01g，0.16mmol)并将所得的溶液搅拌30分钟。粗产物经TLC板纯化得到产率为50％的标题化合物。分子量计算值为595.8，MH+实测值为596.4。
b)2-{5-[(4-叔丁基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基{-4-甲基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物39a，得到标题化合物；分子量计算值为567.72，MH+实测值为568.5。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77-0.81(m，6H)，δ0.81-0.94(m，6H)，δ1.18(m，1H)，δ1.23(s，9H)，δ1.41-1.62(m，6H)，δ1.76-1.83(m，1H)，δ3.37(m，2H)，δ3.56(m，1H)，δ6.58(s，1H)，δ6.7(s，1H)，δ6.73(s，1H)，δ7.1(d，2H，J＝8.2Hz)，δ7.2(d，2H，J＝8.2Hz)，δ7.50(m，4H)。
实例40
2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基 {-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473100941
a)2-(5-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473100942
将二苯甲酮亚胺(2.9mL，16mmol)、三氟甲磺酸酯化合物1g(R异构体，4g，8mmol)、pd2(dba)3(0.73g)、dpp联苯(0.25g)、磷酸三钾(2g，9.4mmol)、DME(20mL)的溶液等量地放置于四根微波反应管中。在微波反应器中加热反应混合物(100℃，20分钟)。反应混合物的LC/MS表明其为苯胺产物和亚胺中间体的1∶1混合物。除去固体并在旋转蒸发器上浓缩滤液，得到残余物。然后将粗产物溶于甲醇并接着加入NaOAc(2g)和NH2OH-HCl(1g)，并在室温下搅拌所得混合物20分钟。亚胺中间体转化为预期产物。除去溶剂并将残余物重新溶解于EtOAc，用水洗涤所得溶液并用Na2SO4干燥。用柱层析法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.5g棕色油状标题化合物。(产率42％)，分子量计算值为365.4，MH+实测值为366.1
b)2-[5-(3，5-二氟-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸 甲酯
将3，5-二氟-苯甲醛(0.09g，0.6mmol)、如上制备的化合物40a(0.23g，0.6mmol)于甲醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入NaBH4(0.05g，13mmol)。将该溶液再搅拌30分钟。除去溶剂后，用柱层析法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗制油状物，得到0.15g无色油状标题化合物。(50％)分子量计算值为491.51，MH+实测值为492.1。
c)2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基{-4-甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473100952
将如上制备的化合物40b(0.08g，0.16mmol)、异戊醛(0.17mL，1.6mmol)和AcOH(1滴)于DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3(0.07g，0.33mmol)，并将溶液再搅拌30分钟。向溶液中加入EtOAc(50mL)，并用NaOH(1N)溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤。用Mg2SO4干燥有机层并蒸发。用柱层析法纯化粗产物，得到0.07(76％)标题化合物，分子量计算值为561.64，MH+实测值为562.3。
d)2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基{-4-甲基-戊酸
将化合物40c(0.07g)于MeOH/THF/NaOH(1N)(5ml/5ml/0.5mL)中的溶液搅拌过夜。浓缩反应溶液并用Gilson反相HPLC纯化法纯化残余物。然后将所获得的三氟乙酸盐转化为钠盐，得到40mg(56％)标题化合物。分子量计算值为547.61，MH+实测值为548.4。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.85(dd，J＝6.45Hz，J＝1.12Hz，6H)，δ0.99(d，6H，J＝6.3Hz)，δ1.5-1.8(m，6H)，δ3.55(m，3H)，δ4.6(s，2H)，δ6.75(m，3H)，δ6.88(d，2H，J＝6.5Hz)，δ7.0(s，1H)，δ7.5(m，4H)。
实例41
4-甲基-2-[5-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-戊 酸
Figure BPA00001160473100961
a)4-甲基-2-[5-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]- 戊酸甲酯
Figure BPA00001160473100962
按照实例40步骤(a)和(b)的方法，使2-(5-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物40a)与4-三氟甲氧基苯甲醛反应，得到产率为44％的标题化合物；分子量计算值为539.52，MH+实测值为540.3。
b)4-甲基-2-[5-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]- 戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物41a得到标题化合物；分子量计算值为525.5，MH+实测值为526.2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76-0.79(m，6H)，δ1.33-1.52(m，2H)，δ1.71-1.81(m，1H)，δ3.44(t，1H，J＝7.4Hz)，δ4.31(s，2H)，δ6.57(s，1H)，δ6.64(s，1H)，δ6.79(s，1H)，δ7.1(d，2H，J＝8.25Hz)，δ7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，δ7.57(m，4H)。
实例43
(R)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-4′-三氟 甲基-联苯-3-基{-戊酸
Figure BPA00001160473100971
a)(R)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-4′- 三氟甲基-联苯-3-基{-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473100981
按照实例39步骤(a)的方法，使化合物41a与异戊醛反应得到标题化合物；分子量计算值为609.66，MH+实测值为610.3。
b)-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基}-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物42a得到标题化合物；分子量计算值为595.63，MH+实测值为596.4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(dd，6H，J＝1Hz，J＝6.28Hz)，0.98(d，6H，J＝6.28Hz)，δ1.5-1.7(m，6H)，δ3.5(m，3H)，δ4.63(s，2H)，δ6.74(s，1H)，δ6.75(s，1H)，δ6.91(s，1H)，δ7.2(d，2H，J＝8.02Hz)，δ7.36(d，2H，J＝8.6Hz)，δ7.65(s，4H)。
实例43
(R)2-[5-(3，5-二氟-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解2-[5-(3，5-二氟-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(化合物40b)得到标题化合物；分子量计算值为477.47，MH+实测值为478.2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86-0.89(m，6H)，δ1.50(m，1H)，δ1.6(m，1H)，δ1.83(m，1H)，δ3.53(t，1H，J＝7.6Hz)，δ4.41(s，2H)，δ6.6(s，1H)，δ6.7-6.9(m，2H)，δ6.92(s，1H)，δ7.0(m，2H)，δ7.67(m，4H)。
实例44
(R)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-联苯-3-基]-戊 酸
Figure BPA00001160473100991
a)(R)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-联苯-3-基]- 戊酸乙酯
Figure BPA00001160473100992
按照实例40步骤(a)和(b)中的方法，使2-(5-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物40a)与ααα-三氟-p-甲苯甲醛反应，得到产率为50％的标题化合物；分子量计算值为523.52，MH+实测值为524.3。
b)(R)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-联苯-3-基]- 戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物44a得到标题化合物；分子量计算值为509.48，MH+实测值为510.3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84(m，6H)，δ1.4-1.59(m，1H)，δ1.79-1.89(m，1H)，δ3.5(t，1H，J＝7.6Hz)，δ4.48(s，2H)，δ6.7(s，1H)，δ6.73(s，1H)，δ6.93(s，1H)，δ7.59(s，4H)，δ7.62-7.7(m，4H)。
实例45
4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基{-戊酸
a)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基{-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101002
按照实例39步骤(a)的方法，使4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-联苯-3-基]-戊酸甲酯(化合物44a)与异戊醛反应，得到标题化合物；分子量计算值为593.66，MH+实测值为594.3。
b)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基{-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物45a，得到标题化合物；分子量计算值为579.26，MH+实测值为580.3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(m，6H)，δ0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，δ1.21-1.81(m，5H)，δ3.5(m，4H)，δ4.69(s，2H)，δ6.73(s，1H)，δ6.78(s，1H)，δ6.99(s，1H)，δ7.28(d，2H，J＝8.14Hz)，δ7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，δ7.63-7.69(m，4H)。
实例46
(R)2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲 基-戊酸
a)(R)2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4- 甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101012
按照实例40步骤(b)的方法，使2-(5-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物40a)与3，5-双(三氟甲基)苯甲醛反应，得到产率为47％的标题化合物；分子量计算值为591.52，MH+实测值为592.3。
b)2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲 基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物46a，得到标题化合物；分子量计算值为577.48，MH+实测值为578.1。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.84(m，6H)，δ1.44(m，1H)，δ1.57(m，1H)，δ1.81(m，1H)，δ3.52(t，1H，J＝7.64Hz)，δ4.57(s，2H)，δ6.65(d，1H，J＝1.4Hz)，δ6.76(t，1H，J＝1.8Hz)，δ6.94(s，1H)，δ7.68(m，4H)，δ7.81(s，1H)，δ8.0(s，2H)。
实例47
(R)2-[5-(4-氰基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101021
a)(R)2-[5-(4-氰基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸 甲酯
按照实例40步骤(b)的方法，使2-(5-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物40a)与4-氰基苯甲醛反应，得到产率为65％的标题化合物；分子量计算值为480.53，MH+实测值为481.4。
b)(R)2-[5-(4-氰基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物47a，得到标题化合物；分子量计算值为466.49，MH+实测值为467.1。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.86(m，6H)，δ1.46(m，2H)，δ1.83(m，1H)，δ3.48(t，1H，J＝7.6Hz)，δ4.48(s，2H)，δ6.66(s，1H)，δ6.68(s，1H)，δ6.95(s，1H)，δ7.56-7.7(m，8)。
实例48
(R)2-{5-[(4-氰基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101032
a)(R)2-{5-[(4-氰基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯 -3-基{-4-甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101041
按照实例39步骤(a)的方法，使2-[5-(4-氰基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(化合物47a)与异戊醛反应，得到标题化合物；分子量计算值为550.67，MH+实测值为551.4。
b)(R)2-{5-[(4-氰基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯 -3-基{-4-甲基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物48a，得到标题化合物；分子量计算值为536.63，MH+实测值为537.5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.86(m，6H)，δ0.98(m，6H)，δ1.4-1.8(m，5H)，δ3.5(m，4H)，δ4.63(s，2H)，δ6.7(s，1H)，δ6.77(s，1H)，δ7.0(s，1H)，δ7.4(d，2H，J＝8.23Hz)，δ7.65(m，6H)。
实例49
(R)2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基 -联苯-3-基{-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101042
a)(R)2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基{-4-甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101051
按照实例39步骤(a)的方法，使2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(化合物46a)与异戊醛反应，得到标题化合物；分子量计算值为661.66，MH+实测值为662.4。
b)(R)2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基{-4-甲基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物49a，得到标题化合物；分子量计算值为647.63，MH+实测值为648.2。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.82(m，6H)，δ0.98(d，6H，J＝6Hz)，δ1.4-1.77(m，5H)，δ3.5(m，4H)，δ4.77(s，2H)，δ6.71(s，1H)，δ6.77(s，1H)，δ7.03(s，1H)，δ7.66(m，4H)，δ7.81(s，1H)，δ7.86(s，2H)。
实例50
2-(5-{[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基]-甲基-氨基{-4′-三氟甲基-联 苯-3-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101052
a)2-(5-{[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基]-甲基-氨基}-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101061
在密封的反应管中，将2-(5-{[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基]-甲基-氨基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物29e)(0.25g，0.4mmol)、MeI(0.3mL，4mmol)、Cs2CO3(0.72g)和乙腈的溶液加热至80℃过夜。通过真空去除溶剂并用制备型TLC纯化粗品，得到标题化合物(产率50％)。MW的分子量计算值为575.67，MH+实测值为576.3。
b)2-(5-{[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基]-甲基-氨基{-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
按照实例29步骤(f)的方法，水解如上制备的化合物50a，得到标题化合物；分子量计算值为561.64，MH+实测值为562.3。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.81(m，12H)，δ1.17(m，2H)，)，δ1.4-1.54(m，3H)，δ1.9-1.9(m，3H)，δ2.7(d，3H，J＝5.7Hz)，δ3.46(t，1H，J＝7.7Hz)，δ4.95(t，1H，J＝7.91Hz)，δ6.66(t，1H，J＝2.26Hz)，δ6.78(m，3H)，δ6.89(s，1H)，δ7.06(s，1H)，δ7.59(d，2H，J＝8.2Hz)，δ7.68(d，2H，J＝8.2Hz)。
实例51
2-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲基 戊酸
Figure BPA00001160473101071
a)2-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲 基戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101072
将2-(5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯(3.69g，7mmol)(按实例1中的方法制备)的甲苯(40ml)溶液用双(频哪醇合)二硼(bispinocolatodiborane)(1.94g，7.7mmol)、乙酸钾(1.37g，14mmol)、二苯基膦基二茂铁二氯化钯(0.7mmol)处理并在微波炉中加热至150℃，保持15分钟。过滤混合物并用水和EtOAc洗涤，然后干燥和浓缩有机相，得到黄色油状物。用快速柱层析法(0-10％EtOAc)纯化该油状物，得到所需的白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.42-7.37(m，5H)，7.32-7.26(m，3H)，7.12-7.08(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，3.39-3.33(m，2H)，2.79-2.66(m，2H)，1.31(d，6H)；RT＝3.83分钟。质谱(ESI，m/z)：528(M+H)；
b)2-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲 基戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101081
将如上制备的2-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯(100mg，0.20mmol)、2-三氟甲基-4-氟苄胺(20μL，0.1mmol)、乙酸铜(36mg，0.2mmol)、三乙胺(43μl，0.3mmol)和粉末状
Figure BPA00001160473101082
分子筛于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2天。真空浓缩反应混合物。通过快速色谱法(EtOAc∶石油醚)纯化、得到标题化合物。
RT＝3.68分钟，质谱(ESI，m/z)：541(M+H)；
c)2-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲 基戊酸
Figure BPA00001160473101083
在实例24步骤(b)所述的条件下，从2-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯制备此标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.42-7.37(m，5H)，7.32-7.26(m，3H)，7.12-7.08(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，3.39-3.33(m，2H)，2.79-2.66(m，4H)，1.31(d，6H)；RT＝3.83分钟。质谱(ESI，m/z)：528(M+H)
实例52
2-(5-(2，4-二氟苄氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲基戊酸
Figure BPA00001160473101091
a)2-(5-(2，4-二氟苄氨基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基)-4-甲基戊酸
在实例51步骤(b-c)所述的条件下，用2，4-二氟苄胺制备得到标题化合物，产率56％。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.61-7.52(m，4H)，7.19(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，6.65-6.54(m，2H)，3.70-3.54(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，1.47-1.42(m，1H)，0.83(d，6H)；质谱(ESI，m/z)：478(M+H)，RT＝3.62分钟。
实例53
4-甲基-2-[-5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]- 戊酸
Figure BPA00001160473101092
a)4-甲基-2-[-5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4′-(三氟甲基)联苯-3- 基]-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101101
在实例24步骤(a)所述的条件下，从4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯和四氢异喹啉制备得到标题化合物，产率85％。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹 啉-1-基)-联苯-3-基]-戊酸
在实例24步骤(b)所述的条件下，从4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-联苯-3-基]-戊酸甲酯制备得到标题化合物，产率100％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(m，4H)，7.19(m，2H)，7.13(m，2H)，6.95(m，1H)，6.90(m，1H)，6.88(m，1H)，3.63(t，2H)，3.56(t，2H)，2.97(m，2H)，1.94(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.47-1.44(m，1H)，1.21-1.15(m，1H)，0.86(d，6H)；RT＝4.19分钟
实例54
4-甲基-2-(5-{[3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160473101102
a)2-(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101111
按照文献方法(Chackal-Catoen，S.et al.Bioorg.Med.Chem.2006，14，7434(Chackal-Catoen，S等人，生物有机化学和医学化学杂志，2006年，第14卷第7434页))，将化合物1g(2.18g，4.21mmol)于19.5mLDMF中的溶液加入到密封管，并加入氰化锌(1.04g，8.84mmol)。用氩气对所得悬浮液脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.49g，0.421mmol)。将反应烧瓶置于预加热的150℃油浴中并加热24小时。这段时间后，冷却反应混合物并加入饱和的NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取水层三次。混合有机萃取物并用盐水洗涤五次。用MgSO4干燥并过滤后，真空浓缩所得的溶液，得到2.05g金黄棕色油状物。使用纯己烷至2∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度作为洗脱液，在ISCO色谱系统上纯化该材料，得到0.93g(57％)无色油状2-(5-异氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+390.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.55(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，3.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.04-4.28(m，2H)，7.62-7.71(m，3H)，7.73(br s，1H)，7.74-7.79(m，3H)。
b)2-(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101121
按照文献方法(Suh，Y.-G.et al.J.Med.Chem.2005，18，7434(Suh，Y.-G.等人，医学化学杂志，2005年，第18卷第7434页))，将化合物54a(0.28g，0.719mmol)的溶液溶于Parr氢化瓶中的20mL乙醇中。在冰中冷却该溶液，并加入10％披钯碳(0.026g)和浓(12N)盐酸溶液(0.48mL)。在Parr氢化装置上在14.5psi下震荡该烧瓶5.25h。反应终止后，使反应混合物通过
Figure BPA00001160473101122
545助滤器对其进行过滤。真空浓缩滤液，得到奶油色固体。将该材料溶于二氯甲烷，并且用饱和Na2CO3水溶液洗涤所得溶液两次。进行Na2SO4干燥和后续的过滤后，真空浓缩得到的溶液，得到0.28g(定量产率)浅灰色油状2-(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+394.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(br d，J＝6.2Hz，6H)，1.23(br t，J＝7.0Hz，3H)，1.42-1.60(m，1H)，1.62-1.78(m，1H)，1.95-2.12(m，1H)，2.40-2.85(br s，2H)，3.75(m，1H)，3.96(br s，2H)，3.96-4.23(br m，2H)，7.34(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.68(br s，4H)。
c)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}- 戊酸乙酯
向10mL化合物54b(0.24g，0.610mmol)的无水甲醇溶液中加入异戊醛(0.058g，0.07mL，0.671mmol)。搅拌溶液45分钟，然后加入硼氢化钠(0.046g，1.22mmol)。搅拌20h后，在冰中冷却反应混合物，并加入HCl(1N溶液，1mL)。搅拌反应混合物1分钟，然后加入饱和Na2CO3水溶液至pH为碱性。用二氯甲烷萃取该溶液三次。合并有机萃取物，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液，得到0.27g的浅黄色玻璃状物质。在快速硅胶柱上使用95∶4.5∶0.5的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH进行纯化，得到0.25g(89％)无色油状4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-戊酸乙酯。
MH+464.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(d，J＝6.7Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.59(m，3H)，1.58-1.75(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.68(br t，J＝7.5Hz，2H)，3.71(dd，J＝7.3，1.1Hz 1H)，3.87(s，2H)，3.96(br s，2H)，4.02-4.23(br m，2H)，7.32(br s，1H)，7.45(brd，J＝1.5Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.69(AB quartet，J＝9.1Hz，4H)。
d)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基{-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101131
向化合物54c(0.037g，0.091mmol)于5mL无水二氯甲烷中的溶液中加入3，4，5-三氟苯甲醛(0.029g，0.182mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0385g，0.182mmol)。18h后，向反应混合物中加入1N NaOH溶液。用二氯甲烷对所得的混合物萃取三次。合并有机萃取物并用1N NaOH洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到浑浊膜状物。在快速硅胶柱上使用1％的(5％NH4OH的甲醇溶液)：CH2Cl2进行纯化，得到0.07g(定量产率)无色玻璃状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯。
MH+608.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(d，J＝6.5Hz，6H)，0.85(dd，J＝6.6，1.8Hz，6H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28-1.68(m，5H)，1.86-1.99(m，1H)，2.38(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.40(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.64(t，J＝7.7Hz 1H)，3.96-4.16(br m，2H)，6.92(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H)，7.28(brs，1H)，7.34(br d，J＝1.4Hz，2H)，7.61(AB quartet，J＝8.9Hz，4H)。
e)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基{-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
向化合物54d(0.07g，0.115mmol)于5mL甲醇中的溶液中加入3N NaOH溶液(0.1mL)。将该混合物加热到60℃并保持3h。冷却至环境温度后，真空浓缩反应混合物。向残余物加入3N HCl溶液。用二氯甲烷萃取溶液三次。将有机萃取物合并、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到乳白色膜状物。LC-MS分析表明该材料为所需的酸与相应甲酯的1∶2混合物。将该材料再经历如上所述的反应条件4小时，然后如前所述进行后处理，得到0.05g白色泡沫。LC-MS表明该材料为所需的酸与相应甲酯的1∶1混合物。将所述泡沫溶于10mL甲醇，并加入1mL NNaOH溶液。将反应混合物加热至80℃保持6小时。冷却后，通过如前所述的后处理，得到0.03g(45％)浅粉红色泡沫状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
MH+580.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(d，J＝6.4Hz，6H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)，1.32-1.48(m，2H)，1.54-1.70(m，3H)，1.83-2.00(m，1H)，2.59-2.96(br s，2H)，3.68(t，J＝7.6Hz，1H)，3.83-4.62(br s，4H)，7.28-7.45(br s，2H)，7.44-7.49(br s，1H)，7.50-7.55(br s，1H)，7.61(AB quartet，J＝8.3Hz，4H)，7.77-7.89(br s，1H)，12.0-12.65(br s，1H)。
实例55
2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟 甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
a)2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101152
向化合物54c(0.028g，0.0697mmol)于5mL无水二氯甲烷中的溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(0.038g，0.139mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0385g，0.182mmol)。搅拌19小时后，将1N NaOH溶液加入反应混合物中。用二氯甲烷萃取所得混合物三次。合并有机萃取物并用1N NaOH洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到浑浊膜状物。在快速硅胶柱上使用99∶0.5∶0.5的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH作为洗脱液进行纯化，得到0.07g(定量产率)乳白色玻璃状2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+690.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(d，J＝6.5Hz，6H)，0.84(dd，J＝6.6，1.9Hz，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12-1.28(m，1H)，1.31-1.48(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.86-2.03(m，1H)，2.42(br t，J＝7.3Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.60(s，2H)，3.51-3.68(m，1H)，3.94-4.18(br m，2H)，7.27(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.37(br s，1H)，7.60(AB quartet，J＝8.9Hz，4H)，7.62(br s，1H)，7.78(br s，2H)。
b)2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
向化合物55a(0.07g，0.0115mmol)于5mL甲醇中的溶液中加入3N NaOH溶液(0.06mL)。将该混合物加热至55℃保持4小时。冷却至环境温度后，真空浓缩反应混合物。向残余物中加入3N HCl溶液，并将所得的溶液用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物合并、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到白色泡沫。LC-MS分析表明该材料为所需的酸与对应甲酯的3∶1混合物。将该材料溶于MeOH(1mL)中，并加入3N NaOH溶液(0.06mL)。将混合物加热至55℃保持4h，然后如前所述进行后处理，得到0.06g(79％)白色泡沫状2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸。
MH+662.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(d，J＝6.3Hz，6H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33-1.48(m，2H)，1.53-1.71(m，3H)，1.84-2.03(m，1H)，2.63-2.80(br s，2H)，3.70(t，J＝7.7Hz，1H)，3.65-4.38(br s，4H)，7.32-7.45(br s，1H)，7.45-7.52(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.61(AB quartet，J＝8.3Hz，4H)，7.75-7.85(br s，2H)，8.02-8.32(br s，2H)，12.20-12.82(br s，1H)。
实例56
4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160473101161
a)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101171
使用实例54中所述的方法，不同的是，用4-三氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，将化合物54c转化为乳白色玻璃状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
MH+622.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(d，J＝6.6Hz，6H)，0.84(dd，J＝6.6，2.1Hz，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.69(m，5H)，1.86-1.98(m，1H)，2.39(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.54(br s，4H)，3.63(t，J＝7.7Hz，3H)，3.94-4.13(br m，2H)，7.44(AB quartet，J＝8.1Hz，4H)，7.61(AB quartet，J＝8.8Hz，4H)。
b)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
使用实例54中所述的方法，将化合物56a转化为白色固体状4-甲基-2-(5-}[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
MH+594.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(d，J＝6.6Hz，6H)，0.89(d，J＝6.5Hz，6H)，1.38-1.56(m，2H)，1.62-1.77(m，3H)，1.82-2.08(m，1H)，2.82-2.96(br m，2H)，3.76(t，J＝7.7Hz，1H)，4.17(br s，2H)，4.23(br s，2H)，7.52(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.60-7.68(br m，4H)，7.70(br s，1H)，7.76(AB quartet，J＝8.0Hz，4H)，7.92(br s，1H)，11.30-12.80(br s，1H)。
实例57
(5-}[(4-氯-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联 苯-3-基)-乙酸
a)(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473101182
使用实例54中所述的方法，将化合物32a转化为无色油状(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。
未检测到MH+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.73(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，7.62(br s，1H)，7.71(AB quartet J＝7.9Hz，4H)，7.74(br s，1H)，7.78(br s，1H)。
b)(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473101183
使用实例54中所述的方法，将化合物57a转化为金黄棕色油状(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。
MH+338.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d0.98-1.68(br m，3H)，1.95-3.0(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.88(br m，2H)，4.10(br s，2H)，6.84-8.12(br m，7H)。
c){5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-乙酸乙酯
使用实例54中所述的方法，将化合物57b转化为无色油状{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-乙酸乙酯。
MH+408.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝7.2Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，6H)，1.38-1.49(m，3H)，1.56-1.72(m，1H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，3.66-3.72(m，2H)，3.85(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，7.30(br s，1H)，7.41(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.68(AB quartet，J＝9.5Hz，4H)。
d)(5-{[(4-氯-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473101192
使用实例54中所述的方法，不同的是，用化合物57c取代化合物54c以及用3-氯-4-氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，将化合物57c转化为乳白色玻璃状2-(5-{[(4-氯-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+550.3/552.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.74(d，J＝6.6Hz，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28-1.41(m，2H)，1.43-1.57(m，1H)，2.38(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.44(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.57-3.64(m，2H)，4.09(t，J＝7.1Hz，2H)，6.99(br d，J＝7.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝10.1Hz，1.7Hz，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.31(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.44(AB quartet，J＝11.0Hz，4H)。
e)2-(5-{[(4-氯-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
使用实例54中所述的方法，将化合物57d转化为白色粉末状(5-}[(4-氯-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸。
MH+522.3
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，J＝6.5Hz，6H)，1.44-1.62(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，2.95-3.07(br m，2H)，3.77(s，2H)，4.41-4.54(br s，4H)，7.50-7.61(br m，2H)，7.70-7.87(br m，4H)，7.96(AB quartet，J＝8.5Hz，4H)，10.93(br s，1H)。
实例58
(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联 苯-3-基)-乙酸
Figure BPA00001160473101201
a)(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲 基- 联苯-3-基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160473101211
使用实例54中所述的方法，不同的是，用化合物57c取代化合物54c以及用4-三氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，将化合物57c转化为乳白色玻璃状(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。
其为乳白色玻璃状物。
MH+566.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.53-1.66(m，1H)，2.47(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.62(br s，4H)，3.65-3.72(m，2H)，4.16(t，J＝7.1Hz，2H)，7.31(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(ABquartet，J＝8.9Hz，4H)。
b)(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-乙酸
使用实例54中所述的方法，将化合物58a转化为白色粉末状(5-}[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸。
MH+538.3
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，J＝6.5Hz，6H)，1.47-1.72(m，1H)，1.67-1.80(m，2H)，2.98-3.12(br m，2H)，3.78(s，2H)，4.51(br s，2H)，4.57(br s，2H)，7.57(br s，1H)，7.8(br s，1H)，7.86-8.02(br m，9H)，10.68(br s，1H)，12.56(br s，1H)。
实例59
2-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联 苯-3-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101221
a)2-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101222
使用实例54中所述的方法，不同的是，用3，5-二氟苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，将化合物54c转化为乳白色玻璃状2-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+590.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.74(d，J＝6.5Hz，6H)，0.85(dd，J＝6.6，1.8Hz，6H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.68(m，3H)，1.87-2.02(m，1H)，2.39(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.45(br s，2H)，3.54(Br s，2H)，3.57-3.68(br m，1H)，3.94-4.17(br m，2H)，6.58(tt，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.1，1.9Hz，2H)，7.29(br s，1H)，7.35(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.61(AB quartet，J＝9.5Hz，4H)。
b)2-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
使用实例54中所述的方法，将化合物59a转化为白色泡沫状2-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸。
MH+562.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81(d，J＝6.5Hz，6H)，0.92(d，J＝6.5Hz，6H)，1.42-1.57(m，2H)，1.54-1.82(m，3H)，1.94-2.12(m，1H)，2.85-3.01(br m，2H)，3.79(br t，J＝7.7Hz，1H)，4.03-4.16(br m，2H)，4.22-4.36(br m，2H)，6.87(br t，J＝8.7Hz，1H)，7.30(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.69(br s，1H)，7.76(AB quartet，J＝8.3Hz，4H)，7.97(br d，J＝14.9Hz，1H)，12.38-12.62(br s，1H)。
实例60
2-(5-{[(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟 甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101231
a)2-(5-{[(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101232
使用实例54中所述的方法，不同的是，用4-氟-2-三氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，将化合物54c转化为浑浊白色膜状2-(5-{[(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+640.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.72(d，J＝6.6Hz，6H)，0.84(dd，J＝6.6，2.5Hz，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28-1.67(m，5H)，1.85-1.99(m，1H)，2.39(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.55-3.72(m，3H)，3.93-4.18(br m，2H)，7.13(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.29(br s，1H)，7.33(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.59(AB quartet，4H)，7.85(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)。
b)2-(5-{[(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
使用所述实例54的制备方法，将化合物60a转化为浑浊黄色胶体状2-(5-{[(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸。
MH+612.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81(d，J＝6.6Hz，6H)，0.92(d，J＝6.5Hz，6H)，1.16-1.32(m，1H)，1.44-1.55(m，2H)，1.62-1.83(m，2H)，1.95-2.12(m，1H)，2.82-3.12(br m，2H)，3.78(t，J＝7.7Hz，1H)，4.12-4.25(br s，2H)，4.32-4.44(br s，2H)，7.33-7.43(m，3H)，7.51(br s，1H)，7.61(br s，1H)，7.90(br s，1H)，8.86-9.97(br s，1H)，12.50-12.73(br s，1H)。
实例61
4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160473101251
a)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101252
使用实例54中所述的方法，不同的是，用3-三氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，将化合物54c转化为乳白色玻璃状4-甲基-2-(5-}[(3-甲基-丁基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯。
MH+622.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.69-0.77(br m，6H)，0.78-0.91(br m，6H)，1.09-1.22(br m，3H)，1.30-1.51(m，5H)，1.87-2.03(m，1H)，2.34-2.46(m，2H)，3.54(br s，4H)，3.52-3.70(br m，1H)，3.93-4.15(br m，2H)，7.19(m，1H)，7.26-7.52(m，5H)7.56-7.72(m，5H)。
b)4-甲基-2-(5-}[(3-甲基-丁基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
使用实例54的制备所述的方法，将化合物61a转化为黄色玻璃状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
MH+594.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.69(d，J＝6.2Hz，6H)，0.84(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34-1.54(m，4H)，1.57-1.72(m，1H)，1.86-2.02(m，1H)，2.42-2.62(br m，2H)，3.53-3.82(m，5H)，7.27-7.49(br m，4H)，7.49-7.68(br m，7H)。
实例62
2-(5-{[(4-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3- 基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160473101261
a)2-(5-{[(4-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯 -3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160473101262
使用实例54中所述的方法，不同的是，用4-氟苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，将化合物54c转化为乳白色玻璃状2-(5-{[(4-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+572.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.72(d，J＝6.3Hz，6H)，0.84(dd，J＝6.6，1.8Hz，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.70(m，5H)，1.86-1.99(m，1H)，2.37(br t，J＝7.3Hz，2H)，3.44(br s，2H)，3.51(br s，2H)，3.54-3.68(m，1H)，3.94-4.17(br m，2H)，6.91(br t，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.28(br s，1H)，7.33(br s，1H)，7.37(br s，1H)，7.44(AB quartet，J＝8.1Hz，4H)，7.61(AB quartet，J＝9.5Hz，4H)。
b)2-(5-{[(4-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯 -3-基)-4-甲基-戊酸
使用实例54的制备所述的方法，将化合物62a转化为白色固体状2-(5-{[(4-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸。
MH+544.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.71(d，J＝6.5Hz，6H)，0.83(d，J＝6.5Hz，6H)，1.29-1.51(m，2H)，1.54-1.72(m，3H)，1.86-2.02(m，1H)，2.73-2.87(br m，2H)，3.70(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91-4.11(br m，2H)，4.13-4.28(br m，2H)，7.01(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(br s，1H)，7.51-7.72(br m，7H)，7.88(br d，J＝12.5Hz，1H)，11.87-12.18(br s，1H)。
实例63
4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160473101271
a)2-(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101281
使用54a所述的方法，不同的是，用4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯的(R)-对映体替代1g，制备白色固体状2-(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯。
未检测到MH+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(dd，J＝6.6，0.9Hz，6H)，1.38-1.55(m，1H)，1.63-1.77(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，3.70(s，3H)，3.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.69(m，3H)，7.72-7.79(m，4H)。
b)2-(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101282
使用54b的制备所述的方法，将化合物63a转化为暗棕色油状2-(5-氨甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯，其含有约30％的对应乙酯。
MH+380.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(br d，J＝5.9Hz，6H)，1.38-1.56(br m，1H)，1.59-1.78(br m，1H)，1.95-2.12(br m，1H)，3.68(s，3H)，3.65-3.82(br m，1H)，3.95(br s，2H)，7.32(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.69(br s，4H)。
c)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{- 戊酸甲酯
Figure BPA00001160473101291
使用对54c所述的方法，将化合物63b转化为无色油状4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基{-戊酸甲酯，其含有约20％的对应乙酯。
MH+450.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87-0.97(m，12H)，1.37-1.57(br m，4H)，1.57-1.76(br m，2H)，1.96-2.08(br m，1H)，2.67(br t，J＝7.5Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.68-3.78(br m，1H)，3.85(br s，2H)，7.30(br s，1H)，7.43(brd，J＝1.5Hz，1H)，7.46(br d，J＝1.3Hz，1H)，7.69(br s，4H)。
d)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯
向密封管中的化合物63c(0.1270g，0.280mmol)于2mL无水甲苯中的溶液中加入1-溴-4-三氟甲苯(0.069g，0.040mL，0.308mmol)。用氩气对所得的溶液脱气5分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)(0.0026g，0.0028mmol)和(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联二萘(BINAP)(0.0052g，0.0084mmol)。再用氩气对该混合物脱气5分钟，然后加入NaOt-Bu(0.038g，0.392mmol)。将密封管加盖，并放入预热至110℃的油浴中。将该管加热22小时。冷却后，将二氯甲烷和水加到反应混合物。分层并用二氯甲烷萃取水层两次。将有机萃取物合并，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到0.13g金黄棕色油状物。在硅胶快速柱上用2∶1庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂对所述油状物进行两次纯化，但是分离出的材料含有洗脱时间接近的杂质。在硅胶快速柱上用3∶1庚烷∶乙酸乙酯再次纯化，得到0.03g乳白色玻璃状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯和一些含有不纯产物的级分。使用纯二氯甲烷作为洗脱剂，在快速硅胶上对这种不纯的物质再次进行纯化，又得到0.02g 4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯。两种物质均含有大约25％的对应乙酯。
MH+594.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.6Hz，6H)，0.97(d，J＝6.2Hz，6H)，1.38-1.49(br m，1H)，1.52-1.73(br m，4H)，1.89-2.02(br m，1H)，3.48(br t，J＝7.9Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.70(br t，J＝7.7Hz，1H)，4.62(br s，2H)，6.67(br d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(br s，1H)，7.28(br s，1H)，7.39(br d，J＝9.2Hz，2H)，7.41(br s，1H)，7.61(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(br d，J＝8.4Hz，2H)。
e)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{-4′- 三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
使用化合物54e的制备所述的方法，将化合物63d转化为无色玻璃状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
MH+580.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(d，J＝6.2Hz，6H)，1.37-1.78(m，5H)，1.89-2.03(m，1H)，3.47(br t，J＝7.8Hz，2H)，3.71(t，J＝7.8Hz，1H)，4.61(br s，2H)，6.65(br d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(br s，1H)，7.29(br s，1H)，7.39(br d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(br s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，2H)。
本发明化合物的γ-分泌酶调节活性的筛选
采用生长于DMEM/NUT-mix F12(HAM)中的携带有野生型APP695的SKNBE2细胞实施筛选，其中DMEM/NUT-mix F12(HAM)由Gibco提供(目录号31330-38)，其含有5％血清/Fe，补充有1％的非必需氨基酸。
使细胞生长至接近铺满状态。
采用如Citron et al(1997)Nature Medicine 3：67(Citron等人，自然医学杂志，1997年，第3卷第67页)中所描述的测定法进行筛选。
本发明的代表性产物的γ-分泌酶调节活性的实例示于下表中：
Figure BPA00001160473101311
Figure BPA00001160473101321
Figure BPA00001160473101331
Figure BPA00001160473101351
Figure BPA00001160473101361
Figure BPA00001160473101371
Figure BPA00001160473101381
Figure BPA00001160473101382
Figure BPA00001160473101391
Figure BPA00001160473101401
Figure BPA00001160473101411
Figure BPA00001160473101421
Figure BPA00001160473101431
Figure BPA00001160473101441
Figure BPA00001160473101451
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的方式教导了本发明的原理，但应当理解本发明的实施涵盖了落入如下权利要求和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、修改形式和/或修饰形式。
在上述说明书中所公开的所有出版物据此以引用方式全文并入本文。

Claims (10)

1.由以下通式(I)表示的化合物
Figure FPA00001160473000011
其中：
A选自苯基、杂环基、杂芳基
Figure FPA00001160473000012
X为CH2、直接键或CHC(1-4)烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
Y为CH2或直接键；
R1选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)O C(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R9选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9的烷基，和选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7的烯基；
R9选自H，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9的烷基；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R2选自H，苄基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7的烯基；作为另外一种选择，当R2为烷基时，其可以与R3、A环、X和所连接的氮结合以形成9元或10元稠环系统；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R3和R6独立地选自C(O)NH2、OCF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R9为H；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
A选自苯基、吡啶基、
Figure FPA00001160473000031
X为CH2、直接键或CHC(1-5)烷基；
R1为CH2CH(CH3)2；
R2为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2；作为另外一种选择，R2和R3与A环、X和所连接的氮一起可以形成选自以下的稠环系统：
Figure FPA00001160473000032
R3、R4和R5为H、Cl、CF3、F、-CN、C(O)NH2、CH(CH3)2、CH3、C(CH3)3、OCF3；
R6、R7和R8为H、F、Cl和CF3；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
6.一种化合物，选自
Figure FPA00001160473000033
Figure FPA00001160473000041
Figure FPA00001160473000051
Figure FPA00001160473000061
Figure FPA00001160473000071
Figure FPA00001160473000081
Figure FPA00001160473000101
Figure FPA00001160473000111
Figure FPA00001160473000121
Figure FPA00001160473000131
Figure FPA00001160473000141
Figure FPA00001160473000151
Figure FPA00001160473000171
Figure FPA00001160473000181
Figure FPA00001160473000191
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
7.一种药物组合物，其包含与惰性载体相混合的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
8.一种治疗哺乳动物以调节γ-分泌酶的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
9.一种治疗哺乳动物中与A β42生成量增高相关的疾病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
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