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CN101883557B - 包含治疗剂的新型热敏脂质体 - Google Patents

包含治疗剂的新型热敏脂质体 Download PDF

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CN101883557B CN2008801147881A CN200880114788A CN101883557B CN 101883557 B CN101883557 B CN 101883557B CN 2008801147881 A CN2008801147881 A CN 2008801147881A CN 200880114788 A CN200880114788 A CN 200880114788A CN 101883557 B CN101883557 B CN 101883557B
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Abstract

本发明公开了用于递送活性剂的热敏脂质体及其组合物，其中所述脂质体包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，以及至少一种溶血脂质，并且所述脂质体的凝胶向液体的相变温度为从39.0℃至45℃。

Description

包含治疗剂的新型热敏脂质体
背景技术
脂质体已经被用于递送很多种治疗剂。例如，抗肿瘤剂，如放线菌素(美国专利第3,993,754号)、蒽环类(美国专利第4,863,739号)以及长春花生物碱(美国专利第4,952,408号)已经被包封于脂质体中。新近，已经制备出包含活性剂的热敏脂质体并用于向受试者的特定靶点递送活性剂(美国专利第6,200,598号和第6,726,925号、以及Yatvin等，Science204：188(1979))。在应用中，向受试者递送热敏脂质体并加热受试者的靶区域。当热敏脂质体到达被加热的区域时，其经历凝胶向液体的相变并释放活性剂。该技术的成功需要脂质体的凝胶向液体的相变温度处在受试者可以接受的温度范围内。
本领域还需要可以在受试者可接受的温度下进行凝胶向液体相变的脂质体，该脂质体被配制成包封治疗剂，如抗肿瘤剂。本发明满足了这种需要及其它需要。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了热敏脂质体。本发明的热敏脂质体一般包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油以及至少一种溶血脂质(lysolipid)。本发明的热敏脂质体普遍会具有大约39.0℃至大约45℃的凝胶向液体的相变温度。任选地，本发明的热敏脂质体可以包含一种或多种其它的脂质成分，例如可以包含聚乙二醇化的磷脂。根据本发明的热敏脂质体还可以包含一种或多种活性剂，例如治疗剂、显像剂、诊断剂及它们的组合。
在特定的实施方案中，磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，溶血脂质为单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)，并且热敏脂质体包含聚乙二醇化的磷脂，例如PEG-2000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)或PEG-5000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG5000)。本发明的热敏脂质体可以包含任意比率的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、溶血脂质以及聚乙二醇化的磷脂，只要凝胶向液体的相变温度在大约39.0℃至大约45℃的范围内。通常，本发明的脂质体可以包含以下范围内的以下重量比率的组分，磷脂酰胆碱60-80∶磷脂酰甘油6-12∶溶血脂质6-12∶聚乙二醇化的磷脂4-15∶活性剂1-30。例如，本发明的热敏脂质体可以包含的重量比率为DPPC 60-80∶DSPG 6-12∶MSPC 6-12∶DSPE-PEG20004-15∶活性剂1-30。
本发明的热敏脂质体可以包含一种或多种活性剂。本领域技术人员已知的任何活性剂都可以与本发明的热敏脂质体组合，用于将活性剂递送到受试者的选定部位。如本发明所用的，受试者是指任何哺乳动物，特别是人、猫或狗。在一个实施方案中，本发明的热敏脂质体包含一种或多种抗癌剂。适合的抗癌剂的例子包括但不限于，烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇的衍生物、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体或其片段、光敏剂、激酶抑制剂、抗肿瘤酶和酶的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、生物反应调节剂、抗激素、类视黄醇和含铂化合物。在一个特定的实施方案中，本发明的热敏脂质体可以包含紫杉烷，例如多烯紫杉醇。在另一个特定的实施方案中，本发明的热敏脂质体可以包含铂化合物，如卡铂或顺铂。
本发明还提供了包含本发明的热敏脂质体的药物组合物，该热敏脂质体包含活性剂。在这样的药物组合物中，本发明的热敏脂质体通常包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油、至少一种溶血脂质，并且该热敏脂质体具有大约39.0℃至大约45℃的凝胶向液体的相变温度。用于本发明的药物组合物的热敏脂质体还可以包含聚乙二醇化的磷脂。
在用于本发明的药物组合物的适合的热敏脂质体的一个例子中，磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，溶血脂质为单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)，并且热敏脂质体包含聚乙二醇化的磷脂，例如PEG-2000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。本发明这样的热敏脂质体可以包含任意比率的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、溶血脂质和聚乙二醇化的磷脂，只要凝胶向液体的相变温度处在大约39.0℃至大约45℃的范围内。通常，用于本发明的药物组合物的脂质体可以包含以下范围内的以下重量比率的组分，磷脂酰胆碱60-80∶磷脂酰甘油6-12∶溶血脂质6-12∶聚乙二醇化的磷脂4-15∶活性剂1-30。例如，本发明的热敏脂质体可以包含的重量比率为DPPC 60-80∶DSPG 6-12∶MSPC 6-12∶DSPE-PEG20004-15∶活性剂1-30。
任何活性剂都可以包括在本发明的药物组合物中，例如，治疗剂和/或显像剂。在一个实施方案中，活性剂可以是抗癌剂。适合的抗癌剂的例子包括但不限于，烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇的衍生物、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。在一个特定的实施方案中，本发明的热敏脂质体可以包括蒽环类抗生素，例如，多烯紫杉醇。在一个特定的实施方案中，本发明的热敏脂质体可以包括含铂化合物，例如卡铂或顺铂。
本发明还提供利用本发明的热敏脂质体治疗受试者疾病的方法。这样的热敏脂质体通常会包含一种或多种可以用于治疗疾病的活性剂。根据本发明治疗需要治疗的受试者疾病的方法，可以包括向受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含含有活性剂的温敏脂质体，其中所述的脂质体包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，至少一种溶血脂质，并且具有大约39.0℃至大约45℃的凝胶向液体的相变温度。然后加热具有一些或全部患病组织的受试者的部位，达到足以导致脂质体由凝胶向液体相变的温度，从而在患病组织附近释放活性剂。用于本发明方法的热敏脂质体还可以包含聚乙二醇化的磷脂，例如，DSPE-PEG2000或DSPE-PEG5000。
在用于本发明方法的热敏脂质体的一个例子中，磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，溶血脂质为单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)。用于本发明方法的这样的热敏脂质体可以包含任意比率的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、溶血脂质和聚乙二醇化的磷脂，只要凝胶向液体的相变温度在大约39℃至大约45℃的范围内。通常，用于本发明的治疗方法的脂质体可以包含以下范围内的以下重量比率的组分，磷脂酰胆碱60-80∶磷脂酰甘油6-12∶溶血脂质6-12∶聚乙二醇化的磷脂4-15∶活性剂1-30。例如，本发明的热敏脂质体可以包含的重量比率为DPPC 60-80∶DSPG 6-12∶MSPC 6-12∶DSPE-PEG20004-15∶活性剂1-30。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗需要治疗的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含含有抗癌剂的温敏脂质体，其中所述脂质体包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，至少一种溶血脂质，并且具有大约39.0℃至大约45℃的凝胶向液体的相变温度。适合的抗癌剂的例子包括但不限于，烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇的衍生物、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。在一个实施方案中，抗癌剂可以是蒽环类抗生物，例如多烯紫杉醇。在一个特定的实施方案中，本发明的热敏脂质体可以包含含铂化合物，例如卡铂或顺铂。
附图简述
图1为表示本发明示例性热敏脂质体由凝胶向液体的相变的差示扫描量热分析(DSC)迹线(trace)。
图2为以颗粒大小作为冻干脂质体制剂中冷冻保护剂的量的函数的图。
图3为以本发明的冻干脂质体再水化时的颗粒大小作为冷冻期间不同温度速率下脂质体含水量的函数的图。
图4A为用于测试保持(standing on)本发明再水化脂质体颗粒大小的作用的方案的示意图。图4B为显示经过一小时时间，本发明的再水化脂质体的颗粒大小分布的图。
图5为热敏卡铂脂质体的颗粒大小分布的线形图。
图6为热敏卡铂脂质体的颗粒大小分布的柱状图。
图7为在37℃(空心菱形)和42℃(实心菱形)下，药物释放作为时间的函数的线形图。
图8为显示在不同温度下，5分钟(蓝色)和10分钟(红紫色)卡铂释放的柱状图。
发明详述
本发明的热敏脂质体通常包含一种或多种磷脂酰胆碱。可以用于实施本发明的磷脂酰胆碱的适合的例子包括但不限于，1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)和1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)。
本发明的热敏脂质体通常包含一种或多种磷脂酰甘油。磷脂酰甘油的适合的例子包括但不限于，1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油(DMPG)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油(DPPG)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油(DSPG)和1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油(POPG)。
本发明的热敏脂质体通常包含一种或多种溶血脂质。本发明所使用的“溶血脂质”是指磷脂酸的任何衍生物(1，2-二酰基-sn甘油基-3-磷酸酯)，其仅包含一个共价连接到甘油部分的酰基链。磷脂酸的衍生物包括但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和磷脂酰乙醇胺。本领域技术人员已知的任何溶血脂质都可以用于实施本发明。
本发明的热敏脂质体通常包含一种或多种聚乙二醇化的磷脂。聚乙二醇化的磷脂的适合的例子包括但不限于，1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350](mPEG 350PE)、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-550](mPEG 550PE)、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750](mPEG 750PE)、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000](mPEG 1000PE)、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](mPEG2000PE)、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](mPEG 3000PE)、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](mPEG 5000PE)、PEG-2000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)和PEG-5000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG5000)。
活性剂
本发明的热敏脂质体可以配制成包含一种或多种活性剂。本发明使用的“活性剂”包括期望被递送到受试者的特定部位的任何化合物。任何活性剂都可以用于实施本发明。
抗癌剂可以用作本发明热敏脂质体中的活性剂。抗癌剂的适合的例子包括：
烷化剂，例如，氮芥类(例如，苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥)，亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素)，含铂化合物(例如，卡铂、顺铂、奥沙利铂、BBR3464)，白消安，达卡巴嗪，双氯乙基甲胺(Mechlorethamine)，甲基苄肼，替莫唑胺，塞替派和尿嘧啶氮芥；
抗代谢物，以例如，叶酸(例如氨基蝶呤、氨甲蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞)，嘌呤代谢(例如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯基嘌呤、喷司他丁、硫鸟嘌呤)，嘧啶代谢(例如卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨)为靶点；
纺锤体毒素植物生物碱，例如，紫杉烷(例如多烯紫衫醇、紫杉醇)和长春花(例如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾)；
细胞毒性/抗肿瘤抗生素，例如，蒽环类抗生素(例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星、洋红霉素、nacetyladriamycin、柔红霉素苯腙、5-亚氨基柔红霉素(5-imidodaunomycin)、N30乙酰柔红霉素(acetyldaunomycin)和表柔比星)，博来霉素，丝裂霉素和放线菌素；
拓扑异构酶抑制剂，例如，喜树碱类(例如喜树碱、拓扑替康、伊立替康)，鬼臼(例如依托泊苷、替尼泊苷)。
单克隆抗体或其片段，例如阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、托西莫单抗(Tositumomab)和曲妥珠单抗(Trastuzumab)；
光敏剂，例如氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、卟吩姆钠和维替泊芬；
激酶抑制剂，例如达沙替尼(Dasatinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊马替尼(Imatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)和凡德他尼(Vandetanib)；
酶，例如天冬酰胺酶、培门冬酶，和酶抑制剂，如羟基脲；
细胞凋亡诱导剂，例如三氧化二砷、万珂(Velcade)和奥利默森钠(Genasense)；
生物反应调节剂，例如地尼白介素(Denileukin Diftitox)；
抗激素，例如醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬(Tamoxiifen)、托瑞米芬、氟维司群、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦和来曲唑；以及
类视黄醇，如9-顺-视黄酸和全-反-视黄酸。
在其它实施方案中，本发明的热敏脂质体可包含多于一种的抗肿瘤剂，或者多于一种的热敏脂质体可以用于本发明的方法，其中每种热敏脂质体包含不同的活性剂，例如不同的抗癌剂。
可以用于实施本发明的其它活性剂包括但不限于，抗生素、抗真菌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗感染剂、抗病毒剂、驱虫和抗寄生虫化合物。
包含活性剂的本发明的热敏脂质体可以包含任意比率的脂质和活性剂，只要脂质体保持热敏性并可以在适当的温度下释放活性剂，例如，在39℃和45℃之间。磷脂酰胆碱∶磷脂酰甘油∶溶血脂质∶聚乙二醇化的磷脂∶活化剂的重量比率的适合范围为60-80∶6-12∶6-12∶4-15∶1-30。磷脂酰胆碱∶磷脂酰甘油∶溶血脂质∶聚乙二醇化的磷脂∶活化剂的适合重量比率的例子包括但不限于，70∶8∶8∶8∶4、71∶8∶8∶8∶4、72∶8∶8∶8∶4、73∶8∶8∶8∶4、74∶8∶8∶8∶4、75∶8∶8∶8∶4、70∶8∶8∶6∶4、71∶8∶8∶6∶4、72∶8∶8∶6∶4、73∶8∶8∶6∶4、74∶8∶8∶6∶4、75∶8∶8∶6∶4、70∶8∶8∶4∶4、71∶8∶8∶4∶4、72∶8∶8∶4∶4、73∶8∶8∶4∶4、74∶8∶8∶4∶4、75∶8∶8∶4∶4、70∶9∶9∶8∶4、71∶9∶9∶8∶4、72∶9∶9∶8∶4、73∶9∶9∶8∶4、74∶9∶9∶8∶4、75∶9∶9∶8∶4、70∶9∶9∶6∶4、71∶9∶9∶6∶4、72∶9∶9∶6∶4、73∶9∶9∶6∶4、74∶9∶9∶6∶4、75∶9∶9∶6∶4、70∶9∶9∶4∶4、71∶9∶9∶4∶4、72∶9∶9∶4∶4、73∶9∶9∶4∶4、74∶9∶9∶4∶4和75∶9∶9∶4∶4。
使用方法
本发明的热敏脂质体可以使用任何适当的途径向受试者给药，例如，静脉内给药、动脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、皮内给药、关节内给药、鞘内给药、侧脑室内给药、鼻腔喷雾、肺吸入，口服给药以及本领域技术人员已知的其它适合的给药途径。可以利用本发明的方法治疗的组织包括但不限于，鼻、肺、肝、肾、骨骼、软组织、肌肉、肾上腺组织和乳房。可以被治疗的组织包括癌组织、其它患病或受损组织(compromised tissue)，以及如果需要健康组织也可以被治疗。可以被加热到39.5℃以上温度的任何组织或体液都可以用本发明的脂质体治疗。
本领域技术人员很容易确定利用本发明的热敏脂质体向受试者给予活性剂的剂量，并且该剂量适于在延长的时间周期内经静脉内给药，例如在大约1分钟至几小时，例如，2、3、4、6、24或更多小时。本发明所使用的“大约”表示当其用于修饰数值时有10％的变化量。
如本领域所知的，活性剂的剂量可以依据包含在载体中的活性剂来调整。
在给予本发明的热敏脂质体之前和/或期间和/或之后，可以加热受试者的靶组织。在一个实施方案中，首先加热靶组织(例如，10至30分钟)，并且在加热后尽可能快地将本发明的脂质体递送到受试者。在另一个实施方案中，将本发明的热敏脂质体递送给受试者，在给药后尽可能快地加热靶组织。
可以使用任何适合的方式加热靶组织，例如，利用射频辐射，利用可以是高强度聚焦超声的超声，利用微波辐射，产生红外辐射的任何来源：如温水浴、光以及外部或内部应用的辐射，如由放射性同位素、电场和磁场产生的辐射，和/或以上的组合。
对于相关领域技术人员将是非常明显的是，不脱离本发明或其任何实施方案的范围，可以对本发明所述的方法和应用作出的其它适当的修改和改进。现在已经详细地描述了本发明，通过参考以下实施例将更加清楚地理解本发明，本发明包括实施例的目的仅用于阐释本发明，而不意在限制本发明。
实施例
实施例1
泰索帝(taxotere)热敏脂质体的制备和表征
以下材料用于制备本发明的脂质体：二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-mPEG2000)、NaCl、KCl、Na2HPO4·12H2O、KH2PO4、乳糖、CHCl3、甲醇、乙醇和蒸馏水。
以下设备用于制备本发明的脂质体：水浴、旋转蒸发器、匀浆器-挤出机、冷冻干燥器、激光散射粒度测量仪(Smypatec Nanophox)和温度计。
制备每批20ml的含有多烯紫杉醇的脂质体的方法。
以所示量量出以下成分。
  成分  DPPC   DSPG   MSPC   DSPE-PEG2000   泰索帝
  量  669mg   75mg   75mg   75mg   37.5mg
在55℃下将上述材料以CHCl3/甲醇(3∶1)溶解。然后用旋转蒸发器将有机溶剂除去。这可以通过在55℃下旋转蒸发1小时来完成。干燥后，可以用氮气吹扫干燥的材料达适当的时间，例如，5分钟。
然后将干燥的材料再水化。适合的再水化溶液是磷酸盐缓冲液(PBS)，其中可以加入乳糖或其它稳定材料(例如，糖)。适合的再水化方案是加入20ml PBS-5％乳糖溶液(pH 7.3±0.2)并在50℃、大气压下，在旋转蒸发器上旋转1小时。再水化后，可以在减压的条件下，对溶液脱气以除去气泡。
水化后，脂质体的颗粒大小可以调整到期望的范围，例如100±15mm。适合的挤出方法是利用带有200nm过滤器的匀浆器/挤出机挤出三次。换成100nm的过滤器挤出三次。最后，换成80nm的过滤器挤出三次。脂质体的颗粒大小分布可以利用任何适合的技术来测定，例如，利用光子交叉相关光谱法(PCCS)和Nanophox传感器(Sympatec GmbH)。挤出后，脂质体溶液可以通过0.22μm孔径大小的膜过滤器(Millipore)来过滤除菌。
除菌后，将脂质体装入小瓶并冷冻干燥。冷冻干燥的程序如下：-50℃2h、-45℃1h、-35℃10h、-15℃5h、0℃2h、10℃2h、20℃6h。
制备本发明的脂质体的另一适合的方法如下：
在55℃下用CHCl3/甲醇(3∶1)溶解相同的上述成分。同上，利用旋转蒸发器除去有机溶剂。同上，在50℃下用20ml的PBS-5％乳糖溶液再水化。将再水化的材料置于匀浆器中，并在15,000psi下处理5分钟以减小颗粒大小。取匀浆的材料利用带有100nm过滤器的挤出机挤出6次，以将颗粒大小减小至100±15nm(100nm×6)，然后通过0.22μm的过滤器除菌。除菌之后，将脂质体装入小瓶并冷冻干燥。
分析方法
脂质体的形貌可以通过电子显微镜分析。将磷钨酸染色显阴性的脂质体转移到铜网上。将水蒸发掉，在电子显微镜下观察样品。由本发明的方法制备的脂质体在电子显微镜下观察是均一的。
测定如上所述制备的脂质体包封药物的百分比(包封％)。包封％＝包封的药物/总药物×100％。包封％的测定如下：将1ml脂质体在6000rpm下离心5分钟。通过HPLC测定上清液中的多烯紫杉醇。通过从脂质体中提取多烯紫杉醇，并通过HPLC测定提取的多烯紫杉醇来确定脂质体中多烯紫杉醇的含量。就提取而言，用水∶乙腈(45∶55)将0.1ml的脂质体稀释至0.5ml。加入4ml的叔-丁基甲醚并混合30秒。将混合物在300g下离心15分钟。将3ml的有机层除去并通过旋转蒸发蒸干。将蒸干的材料再次悬浮在200μl的水∶乙腈(45∶55)中，并将5-10μl的再悬浮液注射到HPLC用于分析。
在下列条件下进行HPLC分析：采用Venusil C18柱(反相C18柱)，以流速为1ml/min的水∶乙腈(45∶55)为流动相。柱温为30℃。UV检测器设置在230mn。在这些条件下，药物的检测限为20-800ng。
确定上述方案回收样品中多烯紫杉醇的能力。向如上所述制备的0.1ml的脂质体中加入0.1ml多烯紫杉醇标准溶液。该样品用水∶乙腈(45∶55)稀释至0.5ml。向样品中加入4ml的叔-丁基甲醚并混合30秒。然后将样品在300g下离心15分钟。通过旋转蒸发蒸干3ml的有机层。将200μl的水∶乙腈(45∶55)加到残余物中，然后将5-10μl注射到HPLC中。下面的表格提供了不同浓度的多烯紫杉醇的回收率。
  药物浓度   回收％   回收％   回收％   平均
  80μg/ml   100.34   99.97   99.41   99.91
  100μg/ml   99.15   96.63   98.08   97.95
  120μg/ml   97.68   99.01   99.41   98.70
确定根据本发明制备的脂质体的相变温度。利用具有作为参照的密封空铝盘的Q100(TA Instruments，Inc.New Castle DE)进行差示扫描量热法测量。制得的脂质浓度为20mg/ml，并将10μl脂质体悬浮液小心地放置并密封在密封铝盘中。将扫描速率设置为每分钟2℃。图1显示用本发明的脂质体获得的DSC迹线。DSC图谱显示泰索帝热敏脂质体的相变温度为大约42℃。
通过在储存期间周期性测定颗粒的大小来评估用上述方法制备的脂质体的稳定性。下列表格中的结果显示如上制备的脂质体保持稳定达至少3个月。
  时间   冷冻干燥前   冷冻干燥后   1个月   2个月   3个月
  大小   97nm   101nm   107nm   106nm   106nm
还监测药物的含量。结果显示，冷冻干燥后，脂质体在2-8℃下保持稳定达至少3个月。
脂质体的药物含量
  时间   冷冻干燥后   1个月   2个月   3个月
  泰索帝(mg/ml)   1.132   1.131   1.132   1.130
也监测药物的包封率。结果显示，冷冻干燥后，被脂质体包封的药物量在2-8℃下保持稳定达至少3个月。
药物包封
  时间   冷冻干燥后   1个月   2个月   3个月
  包封％   99.0   98.6   98.1   98.3
在冷冻干燥期间，测试不同冷冻保护剂对颗粒大小的影响。测试乳糖、海藻糖、蔗糖和甘露醇。结果显示乳糖和蔗糖比甘露醇和海藻糖更有效。图2显示了以颗粒大小作为冷冻干燥溶液中存在的冷冻保护剂的重量％的函数的图。
脂质体在冷冻干燥中的冷冻速率和脂质体的含水量影响颗粒的大小。图3显示了以颗粒大小作为三个不同冷冻速率下的脂质体含水量的函数的图，在三个不同冷冻速率下的脂质体含水量影响颗粒的大小。
再水化的介质也影响脂质体的颗粒大小。测试水、5％的右旋糖水溶液(D5W)和0.9％的NaCl。0.9％的NaCl和5％的右旋糖水溶液(D5W)保持脂质体颗粒的大小。以下表格显示了两种不同组成的脂质体在三次独立的测量中的结果。脂质体的平均直径单位为纳米(nm)。制剂F4-1具有以下成分DPPC∶DSPG∶DSPE-PEG∶MSPC∶多烯紫杉醇，其重量％如下：71.56∶8.15∶8.24∶8.02∶4.00，而具有相同成分的F4-2的重量％为71.78∶8.06∶8.10∶8.07∶3.98。
检查再水化后的脂质体的稳定性。用0.9％NaCl再水化冷冻干燥的脂质体，并按图4A示意图所示来测试。利用动态光散射仪通过重复扫描1小时的时间来监视颗粒大小的分布。该结果显示再水化脂质体的颗粒分布保持稳定达1小时(图4B)。
在不同温度下将冷冻干燥的脂质体储存9个月。在0、1、3、6和9个月时测试脂质体的包封％和平均颗粒大小。以下表格中的结果显示了在4℃下脂质体保持稳定长达9个月。
  储存时间(月)   储存温度-20℃   储存温度4℃   储存温度20℃
  0   92.1％(98nm)   92.1％(98nm)   92.1％(98nm)
  1   91.8％(101nm)   91.5％(103nm)   91.7％(107nm)
  2   91.6％(102nm)   91.4％(105nm)   91.1％(106nm)
  3   91.5％(105nm)   91.2％(106nm)   90.8％(109nm)
  6   91.4％(108nm)   91.3％(107nm)   90.9％(111nm)
  9   90.8％(112nm)   90.5％(110nm)   90.2％(116nm)
实施例2
用本发明的脂质体得到的体内药物分布与用游离多烯紫杉醇得到的体内药物分布的对比。
6只雌性BALB/c小鼠(20±2g)被随机分成3组。将小鼠麻醉并放到其中带孔的聚苯乙烯泡沫塑料板上。小鼠的一条腿被拉着穿过孔，至板的另一侧。板漂浮在水浴上，在43.5℃±0.5℃下将腿加热15分钟。然后小鼠接受尾部静脉注射10mg/kg剂量的脂质体或相同剂量的泰索帝(对照：依据生产说明书制备的)。然后将每只小鼠的一条腿加热30分钟。注射后，然后处死。从加热和没有加热的腿切除肌肉。利用上述提取方法从固定重量的肌肉组织中提取药物。通过HPLC分析提取的药物。结果显示在以下表格中。
Figure GPA00001127945700131
数据显示温敏脂质体向加热的腿递送的多烯紫杉醇是向没有加热的腿递送的多烯紫杉醇的2倍还多。
实施例3
用本发明的脂质体得到的体内药物分布与用包含多烯紫杉醇的非热敏脂质体得到的体内药物分布的对比。
根据下表中显示的配方制备热敏脂质体和非热敏脂质体。
  组合物   多烯紫杉醇   DPPC   DSPG   PEG-DSPE   MSPC
  热敏的   25mg   450mg   50mg   50mg   50mg
  非热敏的   25mg   450mg   50mg   50mg   0
6只雌性BALB/c小鼠(20±2g)被随机分成3组。将小鼠麻醉并放到带孔的聚苯乙烯泡沫塑料板上。小鼠的一条腿被拉着穿过孔，至板的另一侧。板漂浮在水浴上，在43.5℃±0.5℃下将腿加热15分钟。然后小鼠接受尾部静脉注射10mg/kg剂量的脂质体或相同剂量的泰索帝(对照：依据生产说明书制备的)。然后将每只小鼠的一条腿加热30分钟。注射后，然后处死。从加热和没有加热的腿切除肌肉。利用上述的提取方法从固定重量的肌肉组织中提取药物。通过HPLC分析提取的药物。结果显示在下列表格中。
Figure GPA00001127945700141
在热敏脂质体组中，加热的组织中的药物浓度高于没有加热组织中的药物浓度大约2倍。在多烯紫杉醇注射(实施例2)和非热敏脂质体的组中，加热组织和没有加热组织中具有相同的药物浓度。这些结果显示热敏脂质体的确在实验条件下向组织释放了药物。
实施例4
在具有Lewis肺肿瘤的小鼠体内，用本发明脂质体递送多烯紫杉醇的体内效力与游离多烯紫杉醇的体内效力的对比。
采用12只7-9周龄且体重为20±2g的雌性昆明小鼠。将Lewis肺癌细胞(0.1ml的PBS中含3×106个细胞)皮下植入到每只小鼠的右侧小腿。在开始治疗之前，肿瘤要长到直径为4-6mm。
按肿瘤体积对12只小鼠分类，并随机分成3个治疗组：生理盐水、游离的多烯紫杉醇和本发明的热敏脂质体。
  组   动物/组   治疗  剂量(mg/m2)   加热时间(分钟)
  1   2   生理盐水   0   30
  2   4   注射多烯紫杉醇   75   30
  3   6   多烯紫杉醇热敏脂质体   75   30
如上所述制备本发明的包含多烯紫杉醇的热敏脂质体，并在2-8℃下储存直到使用。以75mg/m2将多烯紫杉醇注射到被治疗的动物，多烯紫杉醇或者处在本发明的热敏脂质体中，或者是根据生产说明书制备的非脂质体的泰索帝。
在肿瘤植入后第8天开始治疗，且在第12天和第16天重复治疗。采用戊巴比妥IP注射(80mg/kg)将所有治疗组的小鼠麻醉；以0.2ml体积通过尾部静脉注射给药治疗。该麻醉剂量足以使小鼠在一小时的治疗期内固定不动。
除了生理盐水组，所有的治疗组给予等剂量的多烯紫杉醇，即75mg/m2。注射之后，立即将小鼠置于特殊设计的固定器上，该固定器可以将腿部肿瘤隔离开，置于水浴中30分钟。水浴温度设置为43℃。该水浴的温度之前已经被校准，以使肿瘤的温度为42℃。所有的小鼠在第18天被处死。外科切除肿瘤并记录肿瘤的重量。肿瘤生长抑制的计算如下：
肿瘤抑制率＝(Vs-Vx)/Vs
其中，Vs为生理盐水组的肿瘤体积，Vx为治疗组的肿瘤体积。
结果如下表所示。
Figure GPA00001127945700151
热敏脂质体制剂递送多烯紫杉醇和肿瘤的局部加热导致其对肿瘤的抑制大于单独递送多烯紫杉醇对肿瘤的抑制。在用热敏脂质体治疗的两只小鼠中，肿瘤几乎消失。
实施例5
包含卡铂的热敏脂质体的制备
可以利用本领域技术人员已知的任何技术制备脂质体。一种适合的技术如下：
用下表中列出的脂质制备脂质体。
  脂质   重量(mg)
  DPPC   2000
  MSPC   150
  DSPG   250
  DSPE-mPEG   250
将脂质溶解在3ml氯仿中。在60℃下减压旋转蒸发氯仿以形成薄膜。持续加热40分钟以除去有机溶剂。加入25ml水，将蒸干的脂质在60℃下水化10分钟。在室温下，减压除气泡10分钟。在60℃下再加热10分钟。通过200nm的膜将脂质悬浮液挤出10次。通过100nm的膜挤出4次。如此制备的脂质体可以在4℃下储存。
然后可以用活性剂装载脂质体，例如，用卡铂，利用本领域已知的任何适合的技术。一种适合的技术如下：
按照106mg脂质体/ml，将800mg卡铂和1000mg乳糖加到20ml的空脂质体中。将混合物在60℃水浴中加热，并在300r/min下搅拌30分钟。载药的脂质体可以在4℃下储存。
利用本领域任何已知的技术可以将多余的药物从载药的脂质体中除去，例如，尺寸排阻色谱法或透析。一种适合的技术如下：
可以将载药的脂质体溶液放入透析袋中(截流分子量：8000～14000)。在4℃下用200ml、5％的乳糖溶液对脂质体进行溶液透析2小时。用新鲜的200ml、5％的乳糖溶液替换透析溶液，并在4℃下再透析2小时。可以将载药的脂质体从透析袋中移出并在4℃下储存。载药的脂质体应当避光保护。
实施例6
对包含卡铂的脂质体的物理表征
将载药的脂质体从游离的药物中分离后，脂质体具有如下表所示的0.04的药物/脂质比，并且具有95nm的平均颗粒大小(图5和6)。脂质的浓度为106mg/ml。
  脂质体颗粒大小   总药物   游离药物   包封％   药物/脂质
  100nm   4.63mg/ml   0.0mg/ml   100％   0.04
由于卡铂脂质体在临床应用时需要稀释，因此利用5％葡萄糖溶液和水作为稀释剂来测试本发明包含卡铂的脂质体的稳定性。在室温下，通过用990μl稀释剂稀释10μl脂质体来测试这些稀释剂中脂质体6小时内的稳定性。通过对比稀释前后的药物包封来分析稀释后的药物泄漏。下表显示了得到的结果。数据显示卡铂脂质体与水或5％的葡萄糖都是相容的。
实施例7
对包含卡铂的脂质体的药物释放情况的表征
在37℃和42℃下分析卡铂的药物释放情况。具体的方法如下：
分别将水浴保持在38℃和43℃(测试样品的温度比水浴低1度)。将每等份1.0ml的脂质体用9.0ml、5％的葡萄糖溶液稀释。将5ml稀释的溶液在38℃水浴中加热。将剩余的5ml稀释的溶液在43℃水浴中加热。在开始加热后的不同时间点，每个温度取样200μl。在0、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64和128分钟取出42℃的样品，在0、2、8、32和128分钟取出37℃的样品。样品取出后立即在冰水中冷却。
分析样品的总药物浓度和游离药物浓度。通过以下公式计算释放的药物：
药物释放＝C游离/C总×100％
下表和图7显示了得到的结果。
  时间(分钟) 0 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128
  42℃(％)   0.9   18.5   69.3   83.2   95.3   95.3   95.3   95.8   97.0   99.5   99.0
  37℃(％)   0.9   0.8   0.9   1.0   1.9
这些数据表明本发明的脂质体在加热后迅速地释放药物。
为了进一步表征本发明脂质体的药物释放情况，还在37℃至43℃的不同的温度下加热5分钟和10分钟，测试含卡铂的脂质体的药物释放。下表和图8显示了药物释放的％。在37℃下，几乎没有药物释放，而从40℃开始，药物迅速地释放。
  温度(℃)   37   38   39   40   41   42   43
  5分钟   0.9％   2.6％   5.6％   17.4％   78.5％   98.2％   95.4％
  10分钟   0.9％   4.6％   21.8％   48.7％   85.5％   96.6％   95.8％
实施例8
对包含卡铂的脂质体稳定性的表征
评价在不同温度下储存期间的药物泄漏。
脂质体在-20℃、4℃和25℃下储存5天或10天。分析药物的包封％。下表中记载的结果显示本发明的脂质体在4℃下保持稳定10天。
Figure GPA00001127945700181
为了确定本发明的脂质体是否可以通过过滤除菌，分析它们对过滤的稳定性。每等份2ml的脂质体通过0.22μm的过滤器过滤。分析过滤前后的药物包封的％。下表的数据显示脂质体可以以小体积过滤。
  过滤前   过滤后
  泄漏(％)   0％   0.62％
通过在4℃下储存脂质体来评估脂质体的长期稳定性。在0、1和2个月评价药物的泄漏。如下表所示，本发明的脂质体在4℃下保持稳定至少6个月。
  时间(月)   药物含量   泄漏   颗粒大小
  0   4.63mg/mL   0.00％   99.79nm
  1   4.60mg/mL   0.03％   106.01nm
  2   4.62mg/mL   0.09％   99.24nm
  3   4.59mg/mL   0.14％   101.78nm
  6   4.60mg/mL   0.24％   100.09nm
本说明书中提及的全部出版物、专利和专利申请都显示了本发明所属领域的技术人员的技术水平，并且它们被引入本发明作为参考，其程度如同每一篇出版物、专利或专利申请都明确地且单独地指明被引入作为参考。

Claims (12)

1.一种热敏脂质体，其包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油、至少一种溶血脂质，以及活性剂，其还包含聚乙二醇化的磷脂，其中该脂质体具有从大约39.0℃至大约45℃的凝胶向液体的相变温度，其中“大约”表示各个数值10%的变化量。
2.根据权利要求1所述的热敏脂质体，其中所述磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱，所述磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油，以及所述溶血脂质为单硬脂酰磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求1所述的热敏脂质体，其中所述聚乙二醇化的脂质为PEG-2000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
4.根据权利要求2所述的热敏脂质体，按重量计，其包含的二棕榈酰磷脂酰胆碱:二硬脂酰磷脂酰甘油:单硬脂酰磷脂酰胆碱:PEG-2000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺:活性剂比率为大约60-80:6-12:6-12:4-15:1-30，其中“大约”表示各个数值10%的变化量。
5.根据权利要求1-4中任一所述的热敏脂质体，其中所述活性剂为抗癌剂。
6.根据权利要求5所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂选自烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体或其片段、光敏剂、激酶抑制剂、抗肿瘤酶和酶的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、生物反应调节剂、抗激素、类视黄醇和含铂化合物。
7.根据权利要求6所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂为紫杉烷。
8.根据权利要求7所述的热敏脂质体，其中所述紫杉烷是多烯紫杉醇或紫杉醇。
9.根据权利要求6所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂为含铂化合物。
10.根据权利要求9所述的热敏脂质体，其中所述含铂化合物是卡铂或顺铂。
11.一种包含权利要求1-10中任一所述的热敏脂质体的药物组合物。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述活性剂为卡铂，并且当所述组合物在4℃下储存1到6个月时，保留在所述脂质体中的卡铂的量基本上保持稳定。
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