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CN101801903A - 饱和醛的制备 - Google Patents

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CN101801903A CN200880106670A CN200880106670A CN101801903A CN 101801903 A CN101801903 A CN 101801903A CN 200880106670 A CN200880106670 A CN 200880106670A CN 200880106670 A CN200880106670 A CN 200880106670A CN 101801903 A CN101801903 A CN 101801903A
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里兹特·史密特尔
叶罗恩·安东尼厄斯·弗拉其苏斯·博格斯
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Abstract

本发明涉及一种式(IX)化合物及其盐，其中R1、R2和R5各自独立地选自H和烃基，所述烃基可选含有一个或多个杂原子，并且所述烃基可选含有取代基，或者当式(IX)化合物是盐时，R1和/或R2可以是阳离子，R3和R4各自独立地选自烃基，所述烃基可选含有一个或多个杂原子，并且所述烃基可选含有取代基，并且其中，R1、R2、R3、R4和R5中的任意两个可选连接到一起，从而形成环结构。本发明进一步涉及上述化合物的制备方法，并且涉及上述化合物用于制备药物化合物、农用化学品、药物化合物的中间体或农用化合物的中间体的用途。

Description

饱和醛的制备
本发明涉及一种新型醛，用于制备这种醛的方法以及这种醛作为制备药物或农用化学品的中间化合物的用途。
如EP-A-0678503所述，已知δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基辛酰胺具有医药活性。具体地，这种化合物具有抗高血压活性。这种化合物可由被取代的2-烷基-3-苯基-1-丙醇制备。WO20/02487描述了这种醇的制备方法。所述方法需要多个步骤。首先，在被取代的苯甲醛和脂族酯之间进行醛醇反应，从而形成醛醇产物(aldol product)。分离醛醇产物，此后羟基转化成离去基团。然后，在强碱的存在下形成α，β-不饱和羧酸酯。在进一步的反应步骤中，羧酸酯被还原成不饱和醇。该不饱和醇在利用不对称氢化催化剂的另一步骤中被氢化。
WO 02/02487所述方法的缺陷在于，需要分离醛醇产物，并且羟基在形成不饱和羧酸酯之前被转化成离去基团。此外，所需异构体的产率相当低(约57％，由醛开始)。反式-非对映异构体被丢弃未进一步使用。此外，多个反应步骤使该方法变得复杂。
本发明的目的在于提供一种新型化合物，该化合物可用于制备药物、药物中间体或农用化学品的中间体，具体提供一种适于制备δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-辛酰胺的化合物或一种适于制备上述辛酰胺的被取代2-烷基-3-苯基-1-丙醇化合物。
具体地，本发明的目的在于提供一种这样的化合物，该化合物可用在用于制备被取代的2-烷基-3-苯基-1-丙醇(根据式(II)的化合物)的方法中，这种方法克服了与诸如上述的现有方案相关的一个或多个问题。
由以下说明书和/或所附权利要求书显然实现了根据本发明所解决的一个或多个目标。
现在发现一个或多个目的通过提供特定醛得以实现。因此，本发明涉及一种式(IX)化合物及其盐，
Figure GPA00001049444200021
其中R1和R2各自独立地选自H和烃基，所述烃基可选含有一个或多个杂原子，并且所述烃基可选含有取代基，或者当式(IX)化合物是盐时，R1和/或R2可以是阳离子。
R3和R4各自独立地选自烃基，所述烃基可选含有一个或多个杂原子，并且所述烃基可选含有取代基；R5选自H和烃基，所述烃基可选含有一个或多个杂原子，并且所述烃基可选含有取代基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的任意两个可选连接到一起，从而形成环结构。在本发明的实施方式中，R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基，R5选自H、C1-C6烷氧基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基，并且R1和R2可选连接到一起，从而形成环结构。
在本发明的上下文中，术语“烃基”包括被取代的或未被取代的烃基、具有一个或多个杂原子(诸如S、N、O、P、Cl、Br、F、I、Si)的烃基和不具有杂原子的烃基，除非另有声明。化合物的烃基，例如式(IX)中或本文所包含的其它式中的R3、R4或R5，在该基团键合到该化合物其余部分的位置上可选包含杂原子(特别是O、S、N或Si)，例如烃基可以为烷氧基、芳氧基、亚砜基(sulphoxyl)或有机硅基团(例如三烷基甲硅烷基)。该烃基可以包含线性或支化结构，诸如线性或支化烷基或烯基。该烃基可以包含一个或多个环，该环可选包含一个或多个杂原子，具体包含一个或多个选自N和O的杂原子。该环可以是脂环(环烷基)或芳环(芳基)。该烃基还可以是氧保护基。该烃基(诸如可选被取代的烷基、可选被取代的环烷基、可旋被取代的芳基或可选被取代的烷芳基)具体可以包含总共1-20个碳原子，更具体包含1至12个或1至6个碳原子。在烃基含有环的情况下，碳原子的个数通常至少为3。
在根据式(IX)的化合物是盐的情况下，R1和/或R2可以是阳离子。适当的阳离子都是一价阳离子以及具有更高价的阳离子。在这种情况下，R1和/或R2优选选自Na+、Li+、K+和Ca2+。
R1、R2、R3、R4和R5中的任意两个可选连接到一起，从而形成环结构。具体地，R1和R2可以连接到一起从而形成环结构，并且/或者R3和R4可以连接到一起从而形成环结构。例如，R1和R2合起来是-CH2-，从而形成五元环。
R1具体可以是氢、3-甲氧基-丙基或氧保护基。R2具体可以是氢、C1-C6烷基(优选甲基)或氧保护基。
在本发明的上下文中，术语“氧保护基”被用于描述任意适于保护醇中的氧免于发生不希望反应的基团。具体地，氧保护基可以选自甲苯磺酸残基、甲磺酸残基、苯甲酰残基、苯甲酸残基、三甲基硅烷基和有机酸残基，例如乙酸残基。
R3和/或R4具体可以选自C1-C6烷基、C1-C6烯基(诸如烯丙基)和未被取代的或被取代的苯基。最优选地，R3和/或R4是甲基。
R5具体可以选自H和C1-C6烷氧基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基，更具体可以选自C1-C6烷氧基和H。R5优选为H。
本发明的优选化合物是：
·2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛；
·2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-羟基苄基)-3-甲基丁醛；
·甲磺酸2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲酰基-3-甲基丁基)苯基酯；
·苯甲酸2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲酰基-3-甲基丁基)苯基酯；
·2-(3，4-二羟基苄基)-3-甲基丁醛；和
·2-(3-三甲基甲硅烷基羟基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛。
根据本发明的化合物通常包含至少一个手性中心(stereogeniccenter)，具体地，该化合物可以包含一个或两个手性中心。该化合物可以为外消旋混合物、非对映异构混合物，或者可以为非外消旋混合的(scalemic)，即对映异构富集的(即所形成的对映异构体中的一种相对于其它对映异构体过量，但不排除其它对映异构体)或对映异构纯的化合物(enantiopure)(即基本上仅形成对映异构体中的一种)。因此，该化合物可以是2(S)，3(S)非对映异构体、2(S)，3(R)非对映异构体、2(R)，3(S)非对映异构体、2(R)，3(R)非对映异构体或其混合物。
本发明进一步涉及一种用于制备式(IX)化合物的方法，所述方法包括：使式(I)化合物的E-异构体、Z-异构体或E-异构体和Z-异构体的混合物中的α-β碳-碳不饱和基团转化(具体通过还原或氢化)，从而形成式(IX)化合物，
Figure GPA00001049444200041
式I中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
式I的醛可以通过如下制备：
使式(III)所表示的苯甲醛(可选在酚OH上含有氧保护基)进行转化，
Figure GPA00001049444200042
从而得到式(IV)化合物，
Figure GPA00001049444200043
式IV中，R1和R2如上所定义；并且
使式(IV)化合物与式(V)的醛或其烯胺进行反应，
Figure GPA00001049444200044
式V中，R3和R4如上所定义。
还可以通过如下制成式(I)醛：
使式(VI)所表示的相应苯甲醛与式(V)的醛或醛(V)的相应烯胺进行反应，
Figure GPA00001049444200051
式VI中，R1具体可以为3-甲氧基丙基或氧保护基，R2具体可以为烃基，优选为烷基或H，
Figure GPA00001049444200052
式V中，其中R3和R4如上所定义，
从而得到式(VII)的醛，
Figure GPA00001049444200053
然后，式(VII)的醛可以通过酸性消去或碱性消去转化成式(I)的醛。
式(I)化合物向式(IX)化合物的转化可以方便地在氢化催化剂的存在下采用氢气来实施，或者在催化剂或金属氢化物的存在下采用其它氢源(例如异丙醇、甲酸、Hantzsch酯、NADPH或NADH)来实施。
优选地，式(I)化合物(其可以为E-异构体、Z-异构体或其混合物)向式(IX)化合物的转化以(R)-对映异构体或(S)-对映异构体的对映选择方式进行。更优选地，(R)-对映异构体相对于(S)-对映异构体过量形成。
在本发明中使用的催化剂原则上可以是任何这样的催化剂，该催化剂能够催化式(I)化合物的E或Z异构体中的任意一种或二种中的α，β不饱和基团发生还原。
在实施方式中，催化剂是一种能够在适当氢源的存在下催化所述转化的有机催化剂。Angew.Chemie 2005，44，108-110中描述了适当的有机催化剂。
在实施方式中，催化剂是一种能够在适当氢源的存在下催化所述转化的酶。特别适当的酶是氧化还原酶(EC类1)。优选地，使用还原酶，更优选使用烯还原酶(E.C.1.3.1.x)，具体使用烯酮还原酶、烯醛还原酶或烯酸酯还原酶。原则上，可以使用任意上述酶，例如在Fardelone等人的J.MoI.Catal.B：Enzymatic 29(2004)41-45；Ferraboschi等人的Tetrahedron：Asymmetry 10(1999)2639；Mano等人的Plant & Cell Physiology，43(12)：1445-1455(2002)；Hall等人的Angewandte Chemie 2007，46，3934-3937中描述的任意酶。优选的还原酶包括老黄酶[EC 1.3.1.x]。特别优选的是来自酵母(OYE，OYE2，OYE3，HYE1，HYE2)、来自植物(P1)或来自哺乳动物(LTB4DH)的那些酶。
酶优选与适当的酶的辅因子再生系统组合使用。适当的辅因子再生系统是本领域普通技术人员已知的。实例是：甲酸盐脱氢酶与甲酸盐组合使用，或者葡萄糖脱氢酶与葡萄糖组合使用。酶和可选存在的辅因子再生系统以有效量用于希望的转化。催化量通常足够。
当使用酶时，适当的氢源具体包括NADPH(磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)。
所用的酶可从生物体分离，例如从溶液中或载体上的生物体分离，或者酶可在生物体中，诸如在酵母或细菌中，优选在细菌中，例如在E.coli中。如果需要，可以对生物体进行遗传改良，从而包含其它物种的还原酶。在优选的方法中，诸如E.coli的细菌与共表达的烯酮还原酶和还原酶的辅因子再生系统一起使用。
在实施方式中，使用不含金属的有机化合物，具体使用对映异构选择性亚氨阳离子催化剂(enantioselective iminium catalyst)。上述氢化过程可以例如基于Angew.Chem lnt Ed.2005，44，108-110。
在实施方式中，催化剂是传统的非均相金属催化剂，具体为担载在惰性载体上的过渡金属，例如Pd/C、Pt/C、Pd/AI或Raney Nickel。
在实施方式中，催化剂是均相催化剂，其含有过渡金属(诸如铑、铱、铂、钯、铁或铜)以及一种或若干种配体和可选添加剂。配体具体可以选自膦、二膦、胺、二胺、氨基醇、一氧化碳、卤素、烷基磺酸盐、水溶性配体(诸如水溶性有机酸，例如柠檬酸)、乙酸、NH3。
可选地，具体在其中使用金属(离子)络合物的方法中，氢化可以在促进不对称氢化的配体的存在下实施。具体地，手性配体适于促进不对称氢化。该配体可以与金属或金属离子一起形成络合物。上述配体例如在WO 06/040096中进行描述。
在实施方式中，选择性氢化采用由Rh4(CO)12和二膦(例如DPPE)原位衍生得到的催化剂实施，或者采用具有三(m-磺酰基)膦三钠盐的铑基或铱基催化剂来实施，正如Organometallics，1991，10，2126-2133所描述的那样。
均相催化剂可用于不对称氢化。均相的不对称氢化催化剂本身是已知的，其例如由John M.Brown在E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III，Springer Verlag，1999，121-182页中进行描述。
式(I)化合物向式(IX)化合物的转化可以在一种或多种添加剂(具体为一种或多种碱，例如胺)的存在下实施；在卤化季铵盐(四丁基碘化铵)的存在下实施；并且/或者在一种或多种质子酸(其可以为促进该反应的无机酸或有机酸)的存在下实施。
作为氢化催化剂使用的金属或金属离子络合物的优选用量相对于待氢化的化合物为0.0001至10mol％，其中尤其优选0.001至10mol％的范围，尤其优选0.01 to 5mol％的范围。
式(I)化合物向式(IX)化合物的转化可以在低温下或升高的温度下实施，具体在-20℃至150℃范围内的温度下实施。优选地，该温度为至少10℃，更优选为至少环境温度(例如约20℃)。优选地，温度为至多120℃或更低，更优选为90℃或更低。
通过转化本发明的式(I)化合物来制备式(IX)化合物的方法可以在环境压力下或在高压下实施。具体地，如果使用氢气作为氢源的话，氢气压力可以在环境压力的氢气至200bar氢气的范围内，更优选在环境压力的氢气至50bar氢气的范围内。该方法可以在不存在溶剂的情况下或者在存在溶剂的情况下实施，其中可以使用一种溶剂或者混合溶剂。适当的溶剂包括脂族、脂环族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)，脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯和四氯乙烷)，腈(乙腈、丙腈、苄腈)，醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚)，酮(丙酮、甲基异丁基甲酮)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或甲酯、戊内酯)，N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)，碳酰胺(二甲基酰胺、二甲基甲酰胺)，无环脲(二甲基咪唑啉)，亚砜和砜(二甲基亚砜、二甲基砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)，醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚)和水。
在本发明化合物的制备中，可以利用式(I)化合物的E-异构体、Z-异构体或者E-异构体及其相应的Z-异构体的混合物。单一一种异构体或两种异构体的转化可以通过选择适当的催化剂得以实现。
本发明人发现，通过将催化剂用在在特定反应条件下由式(I)的α-β不饱和化合物(包括该α-β不饱和化合物的E-异构体和Z异构体二者)制备式(IX)化合物的本发明的方法中，E异构体和Z异构体二者可以在氢化催化剂的存在下转化。
在实施方式中，所形成的化合物是非外消旋混合的，即对映异构富集的(即所形成的对映异构体之一相对于其它对映异构体过量，但不排除其它对映异构体)或对映异构纯的(即基本上仅形成对映异构体中的一种)。
术语“对映选择性”被用于表示，所形成的对映异构体中的一种相对于其它对映异构体过量，甚至排除其它对映异构体。
因为本发明允许不饱和化合物的E异构体和Z异构体二者转化，所以E异构体和Z异构体的异构体混合物向着所需最终产物的转化高于已知方法，在已知方法中，如果这种已知方法用于上述异构体混合物，那么仅异构体的其中之一发生转化。发现可以选择条件，结果使E异构体和Z异构体二者以良好产率转化。发现至少对于一些化合物，可以基本上完全转化E异构体和Z异构体二者。如本文所用，如果至少90％的特定异构体、具体至少95％的特定异构体转化成本发明的化合物，那么这种异构体的转化具体被认为基本上完全。因此，如果需要，可由这种混合物得到基本上不含E异构体和Z异构体的产物，而无需进一步纯化或者在所进行的纯化比由已知方法得到的产物所需要的纯化更简化的情况下，就得到类似纯度的产物。此外，额外的纯化步骤可以导致产物损失，因而降低了产物的总产率。
如果使用式(I)化合物的异构体混合物，那么该混合物通常具有1∶99至99∶1的Z异构体对E异构体的摩尔比。具体地，Z异构体对E异构体的摩尔比可以在5∶95至95∶5的范围内，优选在10∶90至90∶10的范围内，具体在20∶80至80∶20的范围内，更具体在25∶75至75∶25的范围内。
催化剂可以是能够使E异构体和Z异构体二者对映异构选择性地转化成式(IX)化合物的催化剂。
本发明的方法可以进一步包括使用组合催化剂，其中第一催化剂(优先地)催化E异构体的转化，第二催化剂(优先地)催化Z异构体的转化。
本发明人惊讶地认识到：还可以通过使用如下催化剂使二种异构体的转化得以实现，该催化剂迄今为止仅对Z异构体或E异构体具有明显的催化活性，诸如为底物特异性催化剂，具体为底物特异性酶。本发明人惊讶地发现：在上述催化剂和特异性试剂(诸如硫醇，例如硫代乙醇)的存在下，二种异构体的转化可以实现。并未受缚于任何理论，我们预期到硫醇促进异构化，即Z异构体转化成E异构体并且/或者E异构体转化成Z异构体。我们预期到上述化合物与异构体以Michael加成形式进行反应，此后发生逆向-Michael加成反应，从而可以发生向其它异构体的转化。
或者或除了使用上述特异性试剂以外，可以使用特定反应条件(例如在适当光线的存在下实施反应)来促进异构化。
特别令人惊讶的是，上述异构化试剂可以在催化剂的存在下使用，而不会对催化剂的活性造成不可接受的不利影响。因此，不需要首先使不被转化的或在较低程度上被转化的异构体通过催化剂转变成活泼的(或更活泼的)异构体，然后在单独的工艺步骤中减少未反应的异构体。因此，在异构化条件下实施的利用式(I)化合物的E异构体和Z异构体二者制备式(IX)化合物的本发明方法中现在可以以一锅法(one-pot process)实施，同时允许获得100％的理论产率。除了上述方法可以利用更简化的反应器体系以外，异构化的发生可以更有效，例如更快速和/或更完全。
因此，在本发明的实施方式中，根据本发明的方法利用式I所表示的E异构体和Z异构体的混合物在异构化条件下实施。异构化条件被定义为原料的E异构体和Z异构体在其下彼此转化的条件。异构化条件可以以多种方式得到。
上述条件可以通过如下提供：在能够参加与不饱和化合物的Michael加成和/或逆向Michael加成的化合物的存在下，使式(I)化合物(具体为式(I)化合物的E异构体和Z异构体的混合物)例如通过还原或氢化转化成式(IX)化合物。优选地，上述化合物选自硫醇，包括硫代醇、烷氧基硫醇等；卤素；仲胺和叔胺。
硫醇例如可以为烷烃硫醇，例如乙硫醇、丙硫醇或丁硫醇；或为芳基硫醇，例如硫代苯酚。具体地，硫代醇可被用作能够参与Michael加成和/或逆向Michael加成的化合物。在优选的实施方式中，硫代醇选自二硫代苏糖醇、2-羟基-1-乙硫醇、羟基丙烷硫醇和羟基丁烷硫醇。
卤素中，由于操作性质优选溴和碘，具体优选碘。
胺具体可以选自环状仲胺、二烷基胺和三烷基胺，包括被取代的环状胺、二烷基胺和三烷基胺。这些胺中的烷基具体可以为C1-C6烷基，更具体为乙基或丙基。吡咯烷是适当的环状胺。
如果需要，能够参与Michael加成和/或逆向Michael加成的化合物的用量为催化量，但是可以使用更高用量。可以在宽限度内对能够参与Michael加成和/或逆向Michael加成的所述化合物与异构体(总和)的摩尔比进行选择。通常，该比值可以在0.00001∶1至100∶1的范围内，优选在0.001∶1至10∶1的范围内，更优选在0.01∶1至5∶1的范围内。
在实施方式中，异构化条件包括：暴露于促进异构化的光。
具体地，式II化合物可以通过如下制成：
Figure GPA00001049444200111
例如以本身已知的用于还原醛的方式使式(IX)化合物的醛进行还原，式II中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
优选地，式(II)化合物以R-异构体或S-异构体的对映选择方式形成，优选地其中R异构体相对于S异构体过量形成。更优选地，式(II)化合物的制备在式(IX)化合物外消旋化的条件下实施。
为了实现式(IX)化合物的外消旋化，可以使用任何已知方法。例如，当还原式(IX)化合物期间存在选自酸或碱(优选无机碱或仲胺)的添加剂时，式(IX)化合物外消旋化。最优选地，环仲胺(例如吡咯烷)被用于实现外消旋化。
式II化合物可被转化成式X化合物，
Figure GPA00001049444200112
式X中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，“Hal”是卤原子，优选Cl。这可以例如基于Tetrahedon Letters 2000，41，10085-10089和10091-10094中描述的方法通过卤素-脱羟基化进行。
还可以通过如下制备化合物X：将醇转化成离去基团(例如烷基磺酸酯基团，例如甲磺酸酯基团)，然后用卤素取代离去基团。
由化合物(X)，可以通过如下制造式(XI)化合物：
Figure GPA00001049444200121
式(XI)中，R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义，Y是式(IX)中的R5，R6可以是烃基或H，具体为H或C1-C12烷基，更具体为H或C1-C6烷基，优选为H、甲基或叔丁基，
使式(X)化合物与式(XII)化合物进行反应
Figure GPA00001049444200122
式(XII)中，Hal是卤原子，优选为Cl。
这个反应可以采用格氏试剂实施，该格氏试剂例如含有选自Ma、Zn或Li的金属基团和选自Mn、Cu、Fe、Ni和Pd的金属基团。例如WO02/02508中描述了适当的条件。
可选地，式XI化合物可以转化成进一步的化合物，例如根据WO02/02508中描述的方法。
具体地，可以制造式XIII化合物，
Figure GPA00001049444200123
式XIII中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，Hal是卤原子，Y对应于R5。如果Y是氢原子，那么可以直接进行卤化和内酯化。卤化可以采用卤化试剂进行，优选采用溴化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)进行。该反应可以例如在二氯甲烷或其它适当溶剂中实施。
在Y不是氢的情况下，通常Y首先被水解，例如通过碱性水解。例如，可以使用浓缩的氢氧化物(例如至少30％的NaOH或KOH)。该化合物可被碱沉淀，诸如被胺(例如环己胺)沉淀。
式XIII化合物可以通过如下转化成式XIV化合物：由-OH取代卤素
Figure GPA00001049444200131
式XIV中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，Y对应于R5。这可以在含有氢氧化物的溶液，例如NaOH或KOH水溶液(例如在水中约1M)，中完成。
式XIV化合物可以转化成式XV化合物：
Figure GPA00001049444200132
式XV中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，Y对应于R5。
这可以通过与活性叠氮化物(例如金属叠氮化物)进行直接反应而实现。优选的金属叠氮化物是叠氮化钠。
如果需要，式XIV化合物可以首先转化成式XIX化合物，
Figure GPA00001049444200141
式XIX中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，Y对应于R5，L为离去基团，诸如为烷基磺酸基团，具体为CH3-SO3-。这个反应可以例如在三乙胺中在胺的存在下用离去基团的盐(诸如甲磺酰氯)来进行。
化合物XIX可以与叠氮化物反应。
式(XV)化合物可被用于通过如下制备式XVI化合物，
Figure GPA00001049444200142
式XVI中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，Y对应于R5，使式XV化合物与H2NRa例如在三乙胺中在2-羟基吡啶的存在下进行反应。Ra是H或可选取代烃。该烃可选含有一个或多个杂原子。优选地，Ra是-(CH2)xCO-NH2，其中x是3-6，更优选地，Ra是-CH2-[CH(CH3)2]-CO-NH2。
此后，叠氮化物可以被氢气还原，通常在氢化催化剂(诸如Paladium催化剂，例如在碳载体上)的存在下被氢气还原，从而得到式(XVII)化合物，式XVII中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，Y对应于R5，Ra如上所定义。这个反应具体可以在乙醇胺的存在下实施。
Figure GPA00001049444200151
该氢化可以在酸(例如富马酸)的存在下实施，或者此后产物可以与酸混合，从而得到相应的盐。
本发明进一步涉及根据本文所述的本发明的方法或根据本文所述的本发明的化合物的不同实施方式和/或优选特征的所有可能组合。
实施例
实施例1：制备式(I)化合物(E/Z混合物)(R 1 ＝3-甲氧基丙基)
a)制备吡咯烷-3-甲基丁-1-烯(烯胺)
在搅拌的同时，将194g(2.25mol)的异戊醛稀释到1115ml的甲苯中，并冷却至0℃。然后向该溶液中滴加溶解在185.8mL甲苯中的190.3g(2.68mol)吡咯烷，使得反应温度不会超过5℃。在添加结束后，将反应溶液在5℃下搅拌另外1小时。随后，将混合物温热至室温，然后通过用甲苯萃取完全除去所形成的水。此后，通过蒸发除去溶剂，然后将粗产物(329.1g；理论的95％)储存在4℃的冰箱中。
b)烯胺与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(A1)反应
将222.3g(0.99mol)A1用240g的2-丙醇稀释。搅拌的同时，在室温下将实施例1a中制成的321.2g(2.31mol)烯胺加入该溶液中。然后，将反应混合物加热至80℃，并在该温度下搅拌50小时。为了除去未反应的A1，将反应混合物用1170ml的NaHSO3(40％)和1365ml的水萃取30分钟。
利用旋转蒸发器通过蒸馏除去过量的烯胺，并用2-丙醇(40mbar，50℃)夹带出。水性萃取后，分离148.4g(51.2％)的式I醛。
实施例2：制备式(I)化合物(E/Z混合物)(R 1 ＝甲磺酰基)
将60g(394mmol)的异香兰素溶解在200ml的DMF中，并冷却至0℃。添加120g的Et3N，并且缓缓滴加63g(550mol)的甲磺酰氯。随后，将反应混合物用EtOAc和HCl萃取，然后旋转干燥(60℃，10mbar)。得到83g甲磺酰化的异香兰素(理论产率的92％)。
搅拌的同时，将83g(360mmol)甲磺酰化的异香兰素溶解在250ml的DMF和250ml的甲苯中，并在60℃下与90g(646mmol)实施例1a中制备的烯胺进行反应。
此后，利用旋转蒸发器(Rotavapor)提出溶剂。得到70g(理论产率的65％)。
实施例3.制备2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛(根据式 (IX)的化合物)
将2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛(7.0mmol，74％E和26％Z)、十二羰基四铑(0.14mmol)、(2R，3R)-(+)-2，3-双-(二苯基膦基)丁烷(R，R-Chiraphos，0.63mmol)和300μl三乙胺在甲苯(75ml)中的溶液加入高压釜中。混合物在70-80℃和20bar H2下氢化。42小时后，添加额外的十二羰基四铑(0.14mmol)以使该反应在62小时内完成。将混合物浓缩成3.5g黑色油并通过快速色谱(庚烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化。产量＝1.6g黄色油(74％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(d，J＝3.4，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，2.03-2.14(m，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.67-2.74(dd，1H)，2.89-2.96(dd，1H)，3.36(s，3H)，3.58(t，J＝6.1，2H)，3.83(s，3H)，4.09(t，J＝6.5，2H)，6.68-6.79(ar，3H)，9.68(d，J＝2.6，1H)。
13C NMRδ20.1，20.3，28.7，30.0，32.1，56.5，59.0，60.1，66.5，69.7，112.4，114.7，121.5，132.6，148.4，149.9，205.5。
实施例4.2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛(根据式(IX) 的化合物)的制备方法：采用表达烯酮还原酶(ER)的E.COLI细胞2-电 子生物还原2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛(根据式 (I)的化合物)，添加葡萄糖脱氢酶(由购自
Figure GPA00001049444200171
CHIRAL SOLUTIONS的)的BACILLUS MEGATERIUM得到的GDH)用于辅因子 循环
该实施例针对由2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛的E/Z混合物出发在异构化条件下制备对映异构富集的饱和醛。1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)被用作异构化催化剂。
条件：
大气压，25℃，pH＝7.5(采用NaOH进行pH调节)
所需成分：
2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛(149.4mg油，纯度＝95％，E/Z比值＝74/26)，磷酸钾缓冲液100mM pH＝7.5(27ml)，NADP+(25mg)，由A.thaliana得到的表达烯酮还原酶P1的E.coli TOP10细胞的无细胞萃取物(通过超声制备)(3ml无细胞萃取物相当于230mg细胞湿重，25％过表达的全蛋白质)，葡萄糖脱氢酶(400单位)，葡萄糖(200mg)，1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT，1ml在水中的1M溶液)。所有过表达实验根据Gateway cloning的www.invitrogen.com处的Invitrogen方案实施。
结果：
24小时后，2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛的转化率＞99％，闭合的碳平衡如下：＞90％被转化成相应的饱和醛(根据式(IX)的化合物)的(R)-对映异构体(e.e.＝82％)，＜10％被转化成相应的饱和醇(根据式(II)的化合物)(由于E.coli细胞的背景ADH活性)。
实施例5.2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛的制备方法：采 用表达烯酮还原酶(ER)的E.COLI细胞、表达醇脱氢酶(ADH)的E. COLI细胞对2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛进行4-电子 生物还原，添加葡萄糖脱氢酶(由购自
Figure GPA00001049444200181
CHIRAL SOLUTIONS的 BACILLUSMEGATERIUM得到的GDH)用于辅因子循环
该实施例针对由2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛的E/Z混合物出发在异构化条件下制备对映异构富集的饱和醇。1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)被用作异构化催化剂。
条件：
大气压，25℃，pH＝7.5(采用NaOH进行pH调节)
所需成分：
2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛(151.1mg油，纯度＝95％，E/Z比值＝74/26)，磷酸钾缓冲液100mM pH＝7.5(27ml)，NADP+(25mg)，表达烯酮还原酶P1的E.coli TOP10细胞(购自Invitrogen)的无细胞萃取物(通过超声制备)(3ml无细胞萃取物，相当于230mg细胞湿重，25％过表达的全蛋白质)，表达ADH E7的E.coli TOP10细胞(购自Invitrogen)的无细胞萃取物(通过超声制备)(1ml无细胞萃取物，相当于80mg细胞湿重，30％过表达的全蛋白质)，葡萄糖脱氢酶(400单位)，葡萄糖(200mg)，1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT，1ml在水中的1M溶液)。所有过表达实验根据Gateway cloning的www.invitrogen.com处的Invitrogen方案实施。
结果：
24小时后，2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛的转化率＞99％，饱和醇(4-电子还原产物)的碳平衡基本上闭合。结果，大多数完全转化的底物中的＞90％被转化成相应的饱和醇的(R)-对映异构体(e.e.＝82％)。
实施例6：由2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醇(根据式 (II)的化合物)制备2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-(2-(氯甲基)-3-甲基丁基)-1-甲 氧基苯(根据式(X)的化合物)
将2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醇(45g)溶解在甲苯(52mL)中，并且添加三乙胺(16.9g)作为碱。然后，在室温下滴加甲磺酰氯(13mL)，并将反应混合物搅拌30分钟，以使甲磺酰化反应完全。在转化完全后，将DMF(47mL)和氯化钠(17.6g)加入反应混合物中，并将混合物加热至100-120℃，耗时2小时。得到甲磺酸钠副产物。
将反应混合物冷却至50℃，并且在该温度下，将反应混合物用H2O萃取两次(分别为150mL和100mL)。甲苯层用0.9g活性碳处理、过滤并蒸发。将所得残余物在50℃下溶解在2-丙醇(115mL)中，过滤并冷却至-10℃(冷却过程总计8小时)。通过过滤分离晶体，将其用冷2-丙醇(-10℃)洗涤(2次，45mL)，并在35℃、真空条件(5mbar)下干燥。产量：39g(82％)的2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-(2-(氯甲基)-3-甲基丁基)-1-甲氧基苯。

Claims (18)

1.一种式(IX)化合物及其盐，
其中R1和R2各自独立地选自H和烃基，所述烃基可选含有一个或多个杂原子，并且所述烃基可选含有取代基，或者当式(IX)化合物是盐时，R1和/或R2可以是阳离子，
R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基，R5选自H、C1-C6烷氧基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基，并且R1和R2可选连接到一起，从而形成环结构。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是H、烷氧基-烷基或氧保护基，R2是H、烷基或氧保护基，R3和/或R4各自独立地是甲基，R5是H。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是3-甲氧基-丙基，R2是C1-C6烷基。
4.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物选自由如下组成的组：
·2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛；
·2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-羟基苄基)-3-甲基丁醛；
·甲苯磺酸2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲酰基-3-甲基丁基)苯基酯；
·苯甲酸2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲酰基-3-甲基丁基)苯基酯；
·2-(3，4-二羟基苄基)-3-甲基丁醛；和
·2-(3-三甲基甲硅烷基羟基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛。
5.一种用于制备权利要求1至4中任意一项所述化合物的方法，所述方法包括：将式(I)化合物的E-异构体、Z异构体或E异构体和Z异构体的混合物中的α，β碳-碳不饱和基团进行转化，
Figure FPA00001049444100021
式I中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任意一项所定义，所述转化得到权利要求1所示的式(IX)化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，将所述式(I)化合物利用选自非均相氢化金属催化剂、酶和均相氢化催化剂的催化剂进行转化。
7.如权利要求6所述的方法，其中，使用均相氢化催化剂，具体使用金属或金属离子络合物，更具体使用选自铑络合物、钌络合物、铱络合物和铂络合物的络合物。
8.如权利要求6所述的方法，其中，使用选自氧化还原酶的酶，具体使用选自烯还原酶的酶。
9.如权利要求5-8中任意一项所述的方法，其中，式(I)化合物的E-异构体、Z异构体或E异构体和Z异构体的混合物中的α，β碳-碳不饱和基团的转化在异构化条件下实施，所述异构化条件优选包括存在能够参与Michael加成和逆向Michael加成的化合物，更优选存在选自硫醇，包括硫代醇；卤素；仲胺；和叔胺的化合物。
10.如权利要求5-9中任意一项所述的方法，其中，式(IX)化合物以相对于R-异构体或S-异构体的对映异构选择方式形成，优选地，相对于S-异构体过量制备R异构体。
11.如权利要求5-10中任意一项所述的方法，其中，R1是3-甲氧基丙基，R2是甲基，R3是甲基，R4是甲基，R5是H。
12.一种用于制备式(II)化合物的方法，
式II中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任意一项所定义，所述方法包括：对权利要求1至4中任意一项所述的式(IX)化合物中的醛基进行还原。
13.如权利要求12所述的方法，其中，式(II)化合物以相对于R-异构体或S-异构体的对映异构选择方式形成，优选地，相对于S-异构体过量制备R异构体。
14.如权利要求12-13中任意一项所述的方法，其中，所述制备在式(IX)化合物外消旋化的条件下实施。
15.如权利要求12-14中任意一项所述的方法，其中，存在氢化催化剂，优选地，所述氢化催化剂是酶，优选醇脱氢酶(ADH)，或均相催化剂。
16.一种用于制备式(X)化合物的方法，
Figure FPA00001049444100031
式X中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，Hal是卤原子，所述方法包括：用卤原子、优选用Cl取代权利要求12至15中任意一项所述方法得到的式(II)化合物中的羟基。
17.如权利要求1-4中任意一项所述化合物作为制备药学活性化合物或农用化学品的中间化合物的用途。
18.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物作为制备式(XVII)化合物或其适当盐的中间化合物的用途，所述适当盐具体为富马酸盐，
Figure FPA00001049444100041
式XVII中，R1、R2、R3和R4如权利要求1-3中任意一项所定义。
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