CN101804038A - 治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制备方法，用溶剂分散法及固、液相分散融溶法将石杉碱甲用适当溶剂溶解，制成稳定的石杉碱甲盐酸盐溶液，再通过分散喷加在辅料中，或制备成相分散均匀的固体分散体混合物，粉碎，混合搅拌均匀，直接加润滑剂压片。也可加粘合剂，制粒，干燥，加润滑剂，压片。石杉碱甲的相分散混合物也可加适量润滑剂混合后填充成胶囊剂，本制剂用于治疗精神分裂症各期症状，具有保护神经细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激毒性及诱发细胞凋亡作用，促进神经生长因子生长，对脑出血中的炎症及脑缺血损伤的炎症的治疗有效，并且药物作用时间长，可方便口服/含服应用等优点。本发明的石杉碱甲制剂含量高，制剂质量稳定，生物利用度好，并且可以提高精神分裂症患者和老年痴呆患者的用药依从性。

Description

治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法。

背景技术

石杉碱甲的化学名为(5R、9R、11E)5-氨基-11-亚乙基-5、6、9、10-四氢-7甲基-5、9-亚甲基-5、9-环辛四烯并(b)吡啶-2(1H)酮。石杉碱甲是从我国中草药石杉科植物千层塔(Huperzia serrata  (Thunb.)Trev(又称蛇足石杉、蛇足草)等植物中提取的纯天然生物碱，在我国民间常将千层塔全草应用于跌打损伤、淤血肿痛、精神分裂等疾病，而其中含有的石杉碱甲是一种高效，可逆并高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，高效、低毒，对真性乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，作用时间长，具有促进记忆再现，增强记忆保持的作用。1970年代开始我国药物工作者开始研究石杉科植物对胆碱酯酶的抑制作用，1979年浙江人民卫生实验院倪慕慈、沈文照等利用蛇足草提取物制剂-蛇足草3号片应用于临床，治疗精神分裂症，1981-1982年军事医学科学院毒物研究所，浙江省医学科学研究院、中科院上海药物所等单位的科学家从千层塔、华南马尾杉等植物中提取了石杉碱甲，1986年唐希灿等首次报到石杉碱甲有提高大鼠学习记忆的功效，1984年浙江医科院首先开发了石杉碱甲注射液，此成果1987年荣获国家发明二等奖、全国发明博览会金牌奖、1988年法国尤利卡国际博览会金奖。1985年国内首先研究开发石杉碱甲片剂，应用于治疗老年痴呆，良性记忆障碍等病症。多年来我国的临床医生都尝试将千层塔及石杉碱甲制剂应用于精神分裂症患者，并取得较好的效果。我国及美国对石杉碱甲的2、3期临床试验及评价表明：与同类药物相比，石杉碱甲具有起效快，易透过血脑屏障，并有保护神经细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激毒性及诱发细胞凋亡作用，促进神经生长因子生长，对脑出血中的炎症及脑缺血损伤的炎症的治疗有效，并且药物作用时间长，可方便口服应用等优点。目前市场销售主要有石杉碱甲片剂、胶囊剂及针剂，及含石杉碱甲成份的保健食品类制剂，。由于石杉碱甲不溶于水，有引湿性，并且使用时主药剂量极少，传统方法制备的石杉碱甲片和胶囊时使用气流粉碎法或等量递加法制备。现有石杉碱甲针剂需要肌肉注射使用，病人使用不便，并且带来不必要的痛苦，长期试用时，病人依从性差，而治疗精神分裂症方面的高效、生物利用度高的高含量口服制剂尚未面世。因而开发治疗精神分裂症的石杉碱甲制剂具有广泛的实用价值和社会效益。相比于目前市场上销售50ug/片/颗胶囊，本制剂100ug或200ug/片/颗胶囊的高含量更适合临床需要，极大地提高了病人的用药依从性。本发明是通过应用溶剂分散法和固、液相分散法及将石杉碱甲先形成稳定的成盐方式，研制成石杉碱甲制剂，改正和克服传统方法制造石杉碱甲片剂、胶囊剂时的一些缺陷，本发明的系列石杉碱甲制剂体积小，可口服及舌下含服，也可无需水送服，口感良好，特别是给精神分裂症患者和老年病人及卧床病人提供了很大方便，应用本发明制备的石杉碱甲制剂具有高效、方便及生物利用度高的特点。

发明内容

本发明通是过应用溶剂分散法，固、液相分散法及成盐速释等技术制成石杉碱甲制剂，具有快速均匀释放，溶出度和溶出速率稳定，质量稳定特点。由于本发明的石杉碱甲制剂含量高、体积小，携带和服用方便，可口服及舌下含服，并且此类制剂生物利用度高。相对与制造普通石杉碱甲片剂、胶囊剂，本发明的石杉碱甲制剂辅料利用相分散方法，用量少，无需微粉化等复杂、昂贵设备，生产条件设备简单，减少污染，降低劳动强度，降低生产成本，这些也显示了本发明特点。本发明所选用的辅料均符合药用要求的药用辅料，通过一系列试验和总结，优选出该药物组分组成包括：石杉碱甲、适量辅料及溶剂，其中辅料包括填充性辅料和具有增塑性辅料，填充性辅料有：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧(40)酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、枸橼酸、木糖醇、山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁。增塑性辅料有明胶，阿拉伯胶，海藻酸。及阿司巴甜和香精。

最佳的本发明基质辅料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及甘露醇、淀粉。而甘露醇与淀粉的重量之比为1∶0.3-0.5。木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.3-1∶0.5，或山梨醇与淀粉的重量之比为1∶0.2-1∶0.5，微晶纤维素与淀粉德重量之比为1∶0.2-1∶0.5。本发明的药物组合物中石杉碱甲与辅料的重量之比为1∶300-1∶1000。

优选的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1∶500-1∶900。

最佳的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1∶600-1∶800。

本发明制剂中药物的含量以石杉碱甲计算，为0.03-1％(重量比)，或30-300μg/片/颗，其中主要是供成人用的100ug/片/颗，200ug/片/颗及儿童用50ug/片/颗。本发明药物组合物的辅料和药物的用量之比，均是药剂学及药典允许范围内，通过计量投料，使每片/颗石杉碱甲制剂中的石杉碱甲含量达到药典规定的要求(50μg-200μg/片/颗)。本发明所制备的石杉碱甲制剂具有制备简便、质量稳定，临床给药方便，可口服、含服等特点，并且使用方便，对精神分裂症患者及老年患者用药依从性好。

本发明基于溶剂溶解分散法和固、液相分散法技术，采用下列步骤制造：

A：将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成石杉碱甲盐酸盐的均匀溶液，加入适量表面活性剂，通过分散喷加的分散方法，加入到500至2000重量份的基质中，搅拌均匀，干燥，添加润滑剂搅拌均匀后，直接压片，干燥，制成石杉碱甲口崩片或片，此石杉碱甲分散混合物也可通过灌装胶囊成石杉碱甲胶囊剂。

B：将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成石杉碱甲盐酸盐的均匀溶液，加入适量表面活性剂，通过分散喷加的分散方法，加入到500至2000重量份的基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法在制粒机中制粒，干燥，加润滑剂混合，压片，干燥，制成石杉碱甲口崩片或片。

C：或将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成石杉碱甲盐酸盐的均匀溶液，加入适量表面活性剂，搅拌均匀，加入已经熔融搅拌均匀的基质中，搅拌均匀，冷却，粉碎，成石杉碱甲固体分散物，添加适量的辅料、润滑剂混合均匀，直接压片或按湿法制粒法在制粒机中制粒，干燥，加润滑剂混合，压片，干燥，制成石杉碱甲口崩片或片。

D：将C法制得的石杉碱甲固体分散物添加适量的辅料，润滑剂混合均匀，通过灌装成胶囊剂。

具体实施方法

一，实例1

处方：

石杉碱甲     0.1g

乙基纤维素   6.0g

淀粉         20g

甘露醇       20g

羟丙纤维素   20g

阿司巴甜     0.5g

聚山梨酯80   0.1g

稀盐酸乙醇   20ml

硬脂酸镁     0.5g

制成1000片

制法：将石杉碱甲溶解于含稀盐酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的乙基纤维素、淀粉、甘露醇、羟丙纤维素、阿司巴甜中，充分搅拌至均匀，加以淀粉浆液20目制粒，60℃下干燥，20目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得。

二，实例2

处方：

石杉碱甲              0.1g

交联羧甲基纤维素钠    5.0g

微粉硅胶              0.6g

甘露醇                40g

阿司巴甜              0.5g

聚乙烯吡咯烷酮        5g

硬脂酸镁              1g

聚山梨酯80            0.1g

乙醇                  20ml

制成1000片

制法：将石杉碱甲溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均匀，干燥，加硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

三，实例3，

处方

石杉碱甲      0.2g

微粉硅胶      37g

甘露醇        25g

淀粉          35g

聚山梨酯80    0.1g

稀盐酸乙醇    20ml

制成1000颗胶囊

制法：将石杉碱甲溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已混合均匀的微粉硅胶、甘露醇、淀粉及组成的辅料中，充分搅拌至均匀，干燥，即得石杉碱甲分散混合物，装入胶囊，即得石杉碱甲胶囊。

四，实例4

处方

石杉碱甲            0.2g

聚乙二醇4000        15g

硬脂酸聚烃氧(40)酯  5g

交联羧甲基纤维素钠  5g

甘露醇              25g

阿司巴甜            0.5g

硬酯酸镁            0.5g

聚山梨酯80          0.1g

稀盐酸乙醇          20ml

制成1000片

制法：将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80℃下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧{40}酯组成的基质中，充分搅拌至均匀，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均匀的交联羧甲基纤维素钠、及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均匀，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得石杉碱甲片。

五，实例5，

处方

石杉碱甲            0.2g

聚乙二醇4000        15g

硬脂酸聚烃氧(40)酯  5g

甘露醇              25g

微粉硅胶            15g

淀粉                40g

聚山梨酯80          0.1g

稀盐酸乙醇          20ml

制成1000颗胶囊

制法：将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80℃下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧{40}酯组成的基质中，充分搅拌至均匀，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均匀的微粉硅胶、淀粉组成的辅料中，充分搅拌至均匀，装入胶囊中，即得石杉碱甲胶囊。

六，实例6，

处方：

石杉碱甲             0.2g

聚乙二醇6000         10g

聚乙二醇4000         10g

交联羧甲基纤维素钠   5g

微晶纤维素           10g

甘露醇               25g

阿司巴甜             0.5g

硬酯酸镁             0.5g

聚山梨酯80           0.1g

稀盐酸乙醇           20ml

制成1000片

制法：将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80℃下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧{40}酯组成的基质中，充分搅拌至均匀，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均匀的交联羧甲基纤维素钠、及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均匀，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得石杉碱甲片。

七，实例7

处方

石杉碱甲              0.2g

聚乙二醇6000          10g

聚乙二醇4000          10g

交联羧甲基纤维素钠    5g

微晶纤维素            10g

淀粉                  60g

微粉硅胶              15g

聚山梨酯80            0.1g

稀盐酸乙醇            20ml

制成1000颗胶囊

制法：将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80℃下熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、组成的基质中，充分搅拌至均匀，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均匀的交联羧甲基纤维素钠、及微晶纤维素、淀粉组成的辅料中，充分搅拌至均匀，加微粉硅胶混合均匀，干燥，装入胶囊，即得石杉碱甲胶囊。

八，实例8

处方：

石杉碱甲           0.1g

乙基纤维素         6.5g

淀粉               20g

甘露醇             20g

阿司巴甜           0.5g

聚乙烯吡咯烷酮     2g

聚山梨酯80         0.1g

稀盐酸乙醇         20ml

硬脂酸镁           0.5g

制成1000片

制法：将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的乙基纤维素、淀粉、甘露醇、阿司巴甜中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20目制粒，60℃下干燥，18-20目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得。

九，实例9

处方：(复方石杉碱甲片)

石杉碱甲         0.1g

氯氮平           25g

乙基纤维素       6.5g

淀粉             20g

甘露醇           20g

聚乙烯吡咯烷酮   2g

聚山梨酯80       0.1g

稀盐酸乙醇       5.0ml

30％稀乙醇       15ml

硬脂酸镁         0.5g

制成1000片

制法：将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的氯氮平、乙基纤维素、淀粉、甘露醇中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20目制粒，60℃下干燥，18-20目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得复方石杉碱甲片。

十，实例10

处方：(复方石杉碱甲胶囊)

石杉碱甲            0.2g

氯氮平              25g

聚乙二醇6000        10g

聚乙二醇4000        10g

微晶纤维素          10g

淀粉                30g

微粉硅胶            15g

聚山梨酯80          0.1g

稀盐酸乙醇          20ml

制成1000颗胶囊

制法：将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80℃下熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、组成的基质中，充分搅拌至均匀，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均匀的氯氮平、及微晶纤维素、淀粉组成的辅料中，充分搅拌至均匀，加微粉硅胶混合均匀，干燥，装入胶囊，即得石杉碱甲胶囊。

Claims (10)

1.治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法：其特征在于将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成稳定的成盐溶液，然后按以下步骤：

A.通过分散喷加的方法加入300至1000重量份基质中，混合搅拌均匀，按直接压片法加润滑剂，压片，干燥即得石杉碱甲片/口崩片。

B.通过分散喷加的方法加入300至1000重量份基质中，混合搅拌均匀，加入适量粘合剂，湿法制粒，干燥，加润滑剂，混合均匀，压片，干燥即得石杉碱甲片/口崩片。

C.通过分散喷加的方法加入300至1000重量份基质中，混合搅拌均匀，直接进胶囊填充机填充，制成石杉碱甲胶囊。

D.通过制备固体分散物的方法加入100至500重量份熔融的基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，再加入100至300重量份基质中搅拌均匀，加润滑剂，混合均匀，压片，干燥即得石杉碱甲片/口崩片。

E.通过制备固体分散物的方法加入100至500重量份熔融的基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，再加入100至300重量份基质中搅拌均匀，进入胶囊填充机填充，制成石杉碱甲胶囊。

2.根据权利要求1所述的石杉碱甲，其分子式为C₁₅H₁₈N₂O，分子量为242.32。石杉碱甲具有很强的抑制胆碱酯酶活性并对真性乙酰胆碱酯酶具有较强的选择性抑制药理作用。石杉碱甲还具有提高胆碱能神经元功能保护神经元细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激毒性及诱发细胞凋亡作用，对改善认知、记忆及行为作用明显，并对患者有提高学习、记忆效率的功能。临床试验证明石杉碱甲对治疗精神分裂症有显著效果，对脑出血中的炎症及脑缺血损伤的炎症的治疗有效。

3.根据权利要求1所述的溶剂包括但不限于稀盐酸、乙醇、丙酮、甘油、丙二醇等。

4.根据权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧(40)酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、枸橼酸、木糖醇、山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、明胶，阿拉伯胶，海藻酸。及阿司巴甜和香精。

5.根据权利要求1所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊制剂，其特征在于辅料与石杉碱甲的重量之比为300∶1-1000∶1。其中制剂中以石杉碱甲的含量计算为30-300μg/片/颗。

6.根据权利要求1-4所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊制剂，其特征在于溶剂与石杉碱甲的重量比之为100∶1-400∶1。

7.根据权利要求1-4所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊等制剂，其特征在于石杉碱甲固体分散物是将石杉碱甲通过加适量溶剂溶解，形成稳定的成盐溶液后，加入熔融的基质中，搅拌均匀冷却，粉碎，制成均匀的固体分散物。

8.权利要求1-5所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊的制备方法，本发明的石杉碱甲制剂也可与包括但不限于氯氮平、奥氮平等在内的药物结合制成复方石杉碱甲片/口崩片/胶囊等制剂，以提高用药效果和依从性。

9.根据权利要求1-4所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊制剂，其特征在制备方法包括以下步骤：

(1)精确称取石杉碱甲、各种辅料备用。

(2)将溶剂滴加入石杉碱甲，搅拌并溶解均匀，先形成稳定的成盐溶液，再加入适量表面活性剂，搅拌均匀，备用。

(3)A：将(2)的石杉碱甲溶液喷加入辅料组成的混合物中，分散搅拌均匀，时间为10-60分钟，待石杉碱甲分散均匀后，干燥，添加润滑剂，搅拌均匀，用于直接压制成片/口崩片。

B：将(2)的石杉碱甲溶液喷加入辅料组成的混合物中，分散搅拌均匀，时间为10-60分钟，待石杉碱甲喷液分散均匀后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均匀制软材并过18目制粒，于30-80℃温度下干燥，18-20目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒，取石杉碱甲颗粒，加0.5-1％润滑剂，混合均匀。取混合均匀的石杉碱甲颗粒，压片，干燥24小时，即得石杉碱甲片/口崩片。

C：将(2)的石杉碱甲溶液加入已经熔融的基质中，分散搅拌均匀，冷却，粉碎，使成石杉碱甲固体分散物，加入由其他辅料组成的混合物中，分散搅拌均匀，时间为10-60分钟，待石杉碱甲分散均匀后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均匀，制软材并过20目制粒，于30-60℃温度下干燥，18目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒。取石杉碱甲颗粒，加0.5-1％润滑剂，混合均匀。取混合均匀的石杉碱甲颗粒，压片，干燥24小时，即得石杉碱甲片/口崩片。

(4)将(2)的石杉碱甲溶液喷加入辅料组成的混合物中，分散并搅拌均匀，时间为10-60分钟，待石杉碱甲分散均匀后，干燥，添加润滑剂，搅拌均匀，直接进入胶囊填充机填充，制成胶囊剂。

(5)将(2)的石杉碱甲溶液加入已经熔融的基质中，分散搅拌均匀，冷却，粉碎，使成石杉碱甲固体分散物，加入由辅料组成的混合物中，分散搅拌均匀，时间为10-60分钟，待石杉碱甲分散均匀后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均匀，制软材并过18目制粒，于30-60℃温度下干燥，20目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒。取石杉碱甲颗粒，加润滑剂，混合均匀，将此混合颗粒加入胶囊填充机中填充成石杉碱甲胶囊。

10.权利要求9所述的石杉碱甲口崩片/口崩片/胶囊的制备方法，其特征在于先采用液体分散法将石杉碱甲均匀分散，形成稳定的成盐溶液，再采用固体分散技术将石杉碱甲完全分散于基质中，辅料混合物颗粒干燥温度为30-80℃，30-120分钟，即：待石杉碱甲分散均匀后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均匀制软材并过18目制粒，于30-80℃温度下干燥，20目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒。