CN101600689A - 作为大麻素受体1活性抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防与大麻素受体1(CB1)活性有关的疾病或病症的方法。
Description
相关申请的交互参考
本申请要求于2006年12月15日提交的美国临时申请第60/870,339号和于2007年8月2日提交的美国临时申请第60/953,595号的权益，所述申请的全部内容在此引入作参考，如同它们在此公开一样。
发明领域
本发明提供了化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防与大麻素受体1(CB1)活性有关的疾病或病症的方法。
背景技术
大麻素是大麻的精神活性成分，主要是δ9-四氢大麻醇。已经克隆了两种大麻素受体，CB1和CB2。CB1主要在中枢神经系统中表达，而CB2则在外周组织表达，主要在免疫系统中表达。两种受体均是G蛋白偶联类的成员，且它们的抑制与腺苷酸环化酶活性相关。
本发明的新化合物能够抑制CB1的活性，因此期望其可用于治疗CB1相关的疾病或病症，例如但不限于精神病、记忆缺陷、认知障碍、偏头痛、神经病变、神经炎性疾病、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、药物滥用(如戒烟)、紧张、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、骨质疏松、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及与过度食物摄取相关的其他饮食性疾病。
发明内容
一方面，本发明提供了式I化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体：
其中：
Y1选自N和CR11；
Y2选自N和CR8；
Z1选自S、O、NH、CH-NO2、NS(O)2NH2、NC(O)NH2、NS(O)2CH3、N(OH)和N(CN)；或者式I的C＝Z1被CH2或S(O)2代替；
Z2选自O、-CH2CHR1a-、-OCHR1a-、-CR1aR1b和-NR1a；
R1a选自氢、氰基、C1-6烷基、氰基-取代的-C1-6烷基、C2-6链烯基、-X1R12、-X1NR13S(O)2R13、-X1OS(O)2R13、-X1NR13X1OR13、-X1OR13、-X1C(O)OR13、-X1S(O)2R12、-X1S(O)2NR13C(O)R13、-X1S(O)2R13、-X1C(O)R12、-X1NR13R13、-X1S(O)2NR13R13、-X1OC(O)NR13R13、-X1C(O)NR12R13、-X1NR13X1C(O)NR12、-X1NR13X1C(O)NR13R13、-X1C(O)NR13X1C(O)OR13、-X1C(O)NR13X1NR13R13、-X1C(O)NR13X1OR13和-X1C(O)NR13R13；其中R12选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-10杂环烷基；其中所述R12的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：羟基、二-羟基-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰氧基、C1-6烷基-羧基、C1-6烷基-磺酰基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-10杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，任选被1-3个卤代基团所取代；其中所述R12的环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基取代基可以另外任选被1-3个C1-6烷基所取代；其中每一个R13独立选自氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10杂环烷基；其中所述R13的芳基或杂环烷基任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；其中每一个X1独立选自键和C1-4亚烷基；其中R1的任何烷基任选被氰基所取代；
R1b选自氢、C1-6烷基和C2-6链烯基；
R2a选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基、-X2NR14X2NR14R14、-X2NR14C(O)X2NR14C(O)OR14、-X2NR14X2R15、-X2OC(O)NR14R14、-X2OC(O)NR14R15、-X2NR14R14、-X2NR14S(O)2R14、-X2NR14S(O)2R15、-X2S(O)0-2R15、-X2NR14C(O)R14、-X2NR14C(O)R15、-X2NR14C(O)X2NR14R14、-X2OSi(R14)3、-X2OC(O)NR14R15、-X2C(O)OR14、-X2OR14、-X2OX2R15、-X2R15和-X2C(O)R15；其中每一个R14独立选自氢和C1-6烷基；R15选自氰基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-10杂环烷基；其中所述R15的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-磺酰氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-X3NR16R16、-X3ONR16R16、-X3OR16、-X3S(O)2R16、-X3NR16C(O)OR16、-X3NR16S(O)0-2R16、-X3R16、-X3C(O)OR16、-X3C(O)NR16R16、-X3OC(O)NR16R16、-X3S(O)0-2NR16R16、-X3C(O)R16、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中所述R15的芳基和杂芳基取代基任选被1-3个卤代基团所取代；每一个X2和X3独立选自键和C1-4亚烷基；每一个R16独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-12杂环烷基；其中R16的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基-氨基和C1-6烷氧基；
R2b选自氢和C1-6烷基；或者R2a和R2b与R2a和R2b所连接的碳原子一起形成羰基；
R3、R5、R6和R7独立选自氢、卤素和氨基；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、羟基-取代的-C1-6烷基、羟基-取代的-C1-6烷氧基、氰基-取代的-C1-6烷基、氰基-取代的-C1-6烷氧基、-OX5R4a和-OX5R4a；其中X5选自键和C1-4亚烷基；R4a选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R4a的任何环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、羟基-取代的-C1-6烷基、羟基-取代的-C1-6烷氧基、氰基-取代的-C1-6烷基和氰基-取代的-C1-6烷氧基；
R8、R9、R11和R12a独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R10选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-X4OR17、-X4S(O)0-2R17和-X4R17；其中X4选自键和C1-4亚烷基；R17选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R17任选被1-3个卤代基团所取代。
在第二方面，本发明提供了药用组合物，该组合物包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐以及一或多种适当的赋形剂。
在第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中CB1活性的调节可预防、抑制或减轻所述疾病的病理和/或症候，该方法包括给于所述动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中CB1的活性参与了所述疾病的病理学和/或症候学。
第五方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、受保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物以及其可药用盐的制备方法。
本发明详述
定义
作为基团和作为其他基团(如卤素取代的烷基和烷氧基)的结构单位的“烷基”可以是直链或支链。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指包含6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳环组合。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子，选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示经由亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。杂芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列结构的吡啶-N-氧化物衍生物：
“环烷基”表示含有指定环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥接多环组合。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如在本申请中所定义的环烷基，前提是一个或多个所示环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”指的是缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗疾病的化合物、组合物和方法，其中CB1活性的抑制可预防、抑制或减轻所述疾病的病理学和/或症候学，该方法包括给于所述动物治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，在式I化合物中，R1a选自氰基、甲基-羰基-氨基-磺酰基-乙基、吡咯烷-2-酮基-乙基、咪唑基-乙基、噁唑烷-2-酮基-乙基、1-吡唑基-乙基、氰基-甲基、4′-(4-氯代苯氧基)苯基、1，3-二氧杂环己基-乙基、烯丙基、苯基、吡嗪基、哌嗪基-磺酰基-乙基、氮杂环丁烷基-磺酰基-乙基、吗啉代-磺酰基-乙基、吡咯烷基-磺酰基-乙基、吡咯烷基-丙基、吡咯烷基-乙基、哌嗪基-丙基、哌啶基-磺酰基-乙基、哒嗪基、(5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、异噁唑基、哌啶基-羰基-甲基、3-(N，N-二(4-甲氧基苯基)氨磺酰基)丙基、甲基-苯基-磺酰基、氰基甲基、2-氧代-2-(哌啶-1-基氨基)乙基、丙基-氨基-羰基-甲基、2-(羧基甲基氨基)-2-氧代乙基)、二-羟基乙基-氨基-磺酰基-乙基、羧基-甲基-氨基-羰基-甲基、氨基-羰基-乙基、氨基-磺酰基-乙基、氨基-磺酰基-丙基、甲基-氨基-乙基、哌啶基-乙基、哌嗪基-乙基、甲基-磺酰基-乙基、羧基-甲基、四唑-甲基、苄基、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑-甲基、1，2，4-噁二唑-乙基、异噁唑-甲基、2-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基、二甲基氨基-乙基-氨基-羰基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、羟基-乙基-氨基-乙基、吗啉代-乙基、甲基-哌嗪基-乙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、甲基-磺酰基-氧基-乙基、吗啉代-羰基-甲基、甲基-磺酰基-哌嗪基-乙基、2-吗啉代乙基、氨基-乙基、2-(3，3-二甲基脲基)乙基、吗啉代-羰基-氨基-乙基、甲基-磺酰基-氨基-乙基、吡啶基-甲基、羟基-丙基、2-(2，6-二甲基吗啉代)乙基、2-(2-甲基吗啉代)乙基、甲基-磺酰基-丙基和吗啉代-丙基；其中所述R1a的环系任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：卤素、三氟甲基、甲基、二-羟基-乙基-氨基、叔丁基、叔丁氧基-羰基、羟基、甲基-磺酰基、氨基-磺酰基、二乙基-氨基、吗啉代、环己基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基，任选被乙基或甲基-磺酰基、甲氧基-羰基和甲氧基所取代；R1b选自氢和烯丙基。
在另一个实施方案中，R2a选自(4-(氮杂环庚-1-基-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、二乙基-氨基-吡咯烷基-甲基、N，N-甲基-(叔丁氧基-羰基)-氨基-吡咯烷基-甲基、(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、5-氰基吡啶基-氧基-甲基、(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、4-叔丁氧基-羰基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、5-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-四唑-2-基-甲基、5-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-四唑-1-基-甲基、叔丁氧基-羰基-哌啶基-甲基、4-(4-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-((四氢呋喃-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、5-苯基-2H-四唑-2-基、4-噁二唑基-哌啶基-甲基、4-(苄基氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2H-四唑-2-基、5-(羟基-乙基)-2H-四唑-2-基、(4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基-甲基、5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基-甲基、(3-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-5-基)甲基、5-(吗啉代-乙基)-2H-四唑-2-基、(4-(乙氧基-羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、乙基-磺酰基-哌嗪基-甲基、(4-(乙基-磺酰基-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、甲基、甲基-哌嗪基-甲基、二甲基-氨基乙基-氨基-甲基、氨基-甲基、甲基-磺酰基-氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、苯基、羟基-甲基、甲氧基-甲基、吗啉代-甲基、苯基-磺酰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-哌嗪基-甲基、二甲基氨基-磺酰基-哌嗪基-甲基、哌啶基-甲基、叔丁基-氨基甲酰基-甲基、叔丁氧基-羰基-氨基-哌啶基-甲基、苯基-磺酰基-氨基-甲基、(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基、(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基、氯代甲基、吗啉代-乙基-哌嗪基-甲基、叔丁氧基-羰基-氨基-吡咯烷基-甲基、硫代吗啉代甲基、氨基-吡咯烷基-甲基、哌嗪基-甲基、苄基-氨基-甲基、苄基氧基-甲基、4-氟-苄基氧基-甲基、2，4-二氟-苄基氧基-甲基、(4-(3，5-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、二甲基-氨基-甲基、吗啉代-脲基-甲基、(4-甲基-磺酰基-氨基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、吗啉代-羰基、炔丙基-氨基-甲基、苯基-硫烷基-甲基、吡啶基-甲基-氨基-甲基、(4-(二甲基-氨基-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、嘧啶基-哌嗪基-甲基、苯基-吡唑基(pyrazonyl)-甲基、(2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基)甲基、(2-氨基-3-甲基丁氨基)甲基、(4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(异丙基-氨基甲酰基氧基)甲基、((叔丁基)(二甲基)硅氧基)-甲基、咪唑基-丙基-氨基-甲基、(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)甲基、吡咯烷基-乙基-氨基甲基、吡咯烷基-丙基-氨基甲基、(环己基-氨基甲酰基氧基)甲基、(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基氧基)甲基、(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基、甲基-羰基-氨基-甲基、(3-乙基脲基)甲基、(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基、叔丁氧基-羰基-哌嗪基-甲基、吡啶基-乙基-氨基-甲基、甲基-羰基-哌嗪基-甲基、吡啶基-哌嗪基-甲基、甲氧基-羰基-哌嗪基-甲基、乙氧基-羰基-哌嗪基-甲基、哌啶基-甲基-2H-四唑-2-基、5-氯-吡啶基-2-氧基-甲基、4-苯基-哌啶基-甲基、4-(嘧啶-2-基)-哌啶基-甲基、(5-(吡嗪-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基、(5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基、(5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基、5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基、(5-(嘧啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基、(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基、4-(吡啶-2-基)-哌啶基-甲基、3-叔丁氧基-羰基-氨基-吡咯烷基-甲基、(5-(6-氯代吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基、哌啶基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、4-甲基-哌啶基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、4-异丙基-氨基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、4-苯基-1H-咪唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、5-(乙氧基-羰基)-2H-四唑-2-基、(4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基、4-羟基-4-苯基-哌啶基-甲基、4-羟基-4-(4-氯-苯基)-哌啶基-甲基、(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基、4-甲基-吡啶基-2-氧基-甲基、4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、吗啉代-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、二乙基-氨基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、哌啶基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、哌啶基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、二乙基-氨基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、异丙基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、(4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、乙酰氨基-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、环己基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、噻吩基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、(2-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、(4-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(4-(叔-丁氧基羰基)-1，4-二氮杂环庚-1-基)甲基、乙氧基-羰基-哌啶基-甲基和异丁氧基-羰基-哌嗪基-甲基；R2b选自氢和甲基；或者R2a和R2b与R2a和R2b所连接的碳原子一起形成羰基。
在另一个实施方案中，R3、R5、R6和R7独立选自氢、卤素和氨基。
在另一个实施方案中，R4选自：氢；三氟-甲基；卤素；羟基；氰基-甲氧基；二甲基-氨基-丙基；氰基；环丙基-甲氧基；任选被氨基取代的吡嗪基-氧基；吡啶基-氧基；嘧啶基-氧基；苯氧基；任选被甲基或氰基取代的苯氧基；乙氧基；任选被甲基取代的四唑基-甲氧基；哒嗪基-氧基；吡嗪基-氧基；羟基-乙氧基；甲氧基。
在另一个实施方案中，R8、R9、R11和R12a独立选自氢、卤素、三氟甲基和甲基。
在另一个实施方案中，R10选自卤素、氰基、甲氧基、三氟甲基、吡啶基-氧基、苯甲酰基、苯氧基、苄基、哒嗪基-氧基、苯基-磺酰基和嘧啶基-氧基；其中所述吡啶基-氧基、苯基-磺酰基、苯氧基、苯甲酰基、苄基、哒嗪基-氧基和嘧啶基-氧基可以任选被1-3个卤代基团所取代。
在另一个实施方案中，化合物选自：1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-苯基-吡咯烷-2-酮；5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮；
(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；5-(2-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]]-吡咯烷-2-酮；6-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-哌啶-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲苯磺酰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-溴-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-苄基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4-噁唑烷-2-酮；1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-甲基-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酸乙酯；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基)乙酸乙酯；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-甲基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮；
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮；
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5，5-二甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-甲酸乙酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基异丙基氨基甲酸酯；
((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基环己基甲基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酸酯；
2-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；N-((4S，5S)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-5-基甲基)-甲磺酰胺；N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；1-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)-3-乙基脲；(4S，5R)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氟苯基)吗啉-3-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-甲酸酯；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(2R，3S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代吗啉-2-甲酸乙酯；(2S，3S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代吗啉-2-甲酸乙酯；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-6-((苄基氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)吗啉-3-酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-6-(羟基甲基)吗啉-3-酮)；(4S，5S)-5-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-2-酮)-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-5-((3-(吡啶-3-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；
(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸异丁酯；4-((4S，5R)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-3-基)苄腈；4-((4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苄腈；
(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((2，4-二氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；5-((4S，5R)-5-((4-甲氧基苄基氧基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-甲腈；
(4S，5R)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(R)-1-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁酯；(2R)-N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基环己基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基异丙基氨基甲酸酯；
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((丙-2-炔基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯硫基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-苯基)-5-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3，5-二氟-苯基)-5-吗啉-4-基甲基-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯基磺酰基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氯代甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-3-对-甲苯基噁唑烷-2-酮；
(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(R)-1-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯；
4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(硫代吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((苄基氨基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(3，4-二氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(((4S，5S)-3-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；(4S，5S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基叔-丁基氨基甲酸酯；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁酯；
(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；
((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基环己基氨基甲酸酯；N-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)苯磺酰胺；4-((4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苄腈；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；(4S，5R)-5-((4-甲基苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3，5-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；N-((1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)甲磺酰胺；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙腈；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-3-[4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-1-(6-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-1，3-二-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚基-氰胺(cyanamide)；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚基-氰胺；
(S)-2-(3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酸；1-((1H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-丙基乙酰胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(哌啶-1-基)乙酰胺；2-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙酰氨基)乙酸；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚胺；
1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-硫酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯；1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮肟；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基氨基甲酸酯；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；(4R，5S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-4-甲酸甲酯；1-(4-氯代苄基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；1-苄基-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；1-(2-氨基乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)-1，1-二甲基脲；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)吗啉-4-甲酰胺；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)甲磺酰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲苯磺酰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(R)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((R)-2-甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((S)-2-甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-吗啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((S)-2-甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基吡咯烷-2-酮；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯基磺酰基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯基磺酰基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氰基甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；
(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3，3-二烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-2-(3-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙醇；
(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；
(R)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(S)-5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-甲酸甲酯；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷；
(R)-5-(3-(氰基甲氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-甲酸甲酯；(S)-3-(2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-基)苯酚；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-(吡嗪-2-基)-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-N，N-二(4-甲氧基苄基)-3-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)丙磺酰胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-(3-(甲基磺酰基)丙基)-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(甲基磺酰基)丙基)吡咯烷-2-酮；
(S)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-1，1，-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-(吡嗪-2-基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-(哒嗪-3-基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)-1，2，4-噁二唑；(S)-3-(2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-3-基)苯酚；(S)-3-(5-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)丙烷-1-磺酰胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-苯基-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-4-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)-3，5-二甲基异噁唑；(S)-2-(4-氯代苯基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(氰基甲氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；
(S)-5-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物-2-甲酸甲酯；(S)-2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物；(S)-4-(3-(间-甲苯基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(3-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；
(S)-4-(3-(2-氯代苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；
(S)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；5-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；5-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-4-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；
4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(嘧啶-5-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S，5S)-1-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(吗啉代甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺酰基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；
1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-环戊基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(噻吩-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-异戊基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(哌啶-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-(吗啉代甲基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吗啉代甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((异丙基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-(氮杂环庚-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(哌啶-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(6-氯代吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-氯代吡啶-2-基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(嘧啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡嗪-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-甲基吡啶-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1-(吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮；N-(3-(1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)乙酰胺；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2-氧代哌啶-4-甲酸苄酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄腈；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-((四氢呋喃-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；2-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-羟基乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-吗啉代乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；4-((4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯；2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-((四氢呋喃-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-((哌啶-1-基)甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯；4-(1-(((4S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-四唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；6-(4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((5-氰基吡啶-2-基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮；
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；3-((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)丙酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔-丁酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-丙基乙酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(哌啶-1-基)乙酰胺；(S)-4-(2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-氯代苯基)噁唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-((3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-吗啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-((5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(哌啶-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(2-羟基乙基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-((6-(二(2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(5-环己基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(2-(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙磺酰胺；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(2-羟基乙基)乙磺酰胺；
(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羟基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；
(S)-N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基磺酰基)乙酰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-((2-((S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-((哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；
(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-1-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；(S)-4-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酸甲酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酰胺；(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(吡嗪-2-基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-1-(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)噁唑烷-2-酮；1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；
1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(硝基亚甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)脲；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)磺酰胺；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；
(S)-1-(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酰胺；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；
(S)-3-(3-(3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代咪唑烷-4-基)苯氧基)吡嗪-2-甲腈；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(3-乙基吡嗪-2-基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；和(S)-4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮。
另一个实施方案提供了由大麻素-1受体介导的疾病(例如与过度食物摄取相关的饮食性疾病如肥胖症、神经性贪食症和强迫性饮食性疾病)的治疗方法，该方法包括给于需要此类治疗的患者治疗有效量的选自发明内容部分所述的化合物(见上)。
另一个实施方案提供了预防处于肥胖症危险的人群的肥胖症的方法，该方法包括给于所述人群每kg约0.001mg至约100mg的选自发明概述的化合物(见上)。
本发明其它优选的化合物在下列实施例和表I中详述。
药理和应用
本发明化合物能够抑制CB1的活性，由此可用于治疗其中CB1活性参与所述疾病的药理学和/或症状学的疾病或病症。本发明进一步提供了用于制备药物的本发明化合物，所述药物用来治疗其中CB1活性参与所述疾病的药理学和/或症状学的疾病或病症。CB1介导的疾病或病症包括但不限于代谢性疾病以及与代谢性疾病相关的病症，包括肥胖症、神经性贪食症、强迫性饮食性疾病、糖尿病、动脉硬化症、高血压、多囊卵巢病、骨质疏松、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病(dermatological disorder)、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆石病和睡眠疾病以及高脂血症；或者精神疾病，例如药物滥用、精神病、抑郁症、焦虑症、紧张、癫痫、躁狂症和精神分裂症；或者认知性疾病，例如痴呆，包括阿尔茨海默病、记忆缺失、短期失忆和多动症；或者神经退行性疾病，例如帕金森病、脑卒中和颅脑损伤、低血压、与肺功能障碍和呼吸机依赖(ventilatordependency)相关的分解代谢；或者心脏功能障碍，包括心瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥厚和充血性心力衰竭；或者全面肺功能障碍、移植物排斥、类风湿性关节炎、偏头痛、神经病变、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合症(Guillain-Barre syndrome)、病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外、炎性肠病、狼疮、移植物抗宿主疾病、T细胞介导的超敏感性疾病、银屑病、哮喘、桥本氏甲状腺炎、吉兰-巴雷综合征、癌症、接触性皮炎、过敏性鼻炎、局部缺血或再灌注损伤、头部创伤和运动失调。该化合物也可用于治疗药物滥用障碍，特别是阿片类、酒精、大麻和尼古丁的滥用，包括戒烟。该化合物通过抑制过度食物摄取和所形成的肥胖症以及与其相关的并发症而治疗饮食性疾病，包括左心室肥厚。该化合物也可用于治疗便秘和慢性假性肠梗塞，也可以用于治疗哮喘、骨质疏松症和肝硬化。
大麻及其衍生物被用于药物和娱乐目的已有几个世纪。已经检测出大麻和大麻粉(hashish)的主要活性成分是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。大麻素家族的Δ9-THC和其他成员的生物作用通过被称为CB1和CB2的两种G-蛋白偶联受体而发生。CB1受体主要存在于中枢和外周神经系统，而较少地存在于几个外周器官。
CB2受体主要存在于淋巴组织和细胞。已经鉴定来源于花生四烯酸的大麻素受体的三种内源性配体(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol)和2-花生四烯基甘油醚)。每种均为具有与Δ9-THC类似活性的激动剂，包括镇静、体温过低、肠运动障碍、抗伤害感受、镇痛、全身僵硬、抗吐和食欲刺激。
在小鼠中已经分别分离了各个大麻素受体的基因。CB1受体敲除小鼠显示正常且可育。它们对Δ9-THC的作用能够耐受，并且证实了吗啡的增强特性显著降低，戒断综合症的严重程度也显著降低。它们也被证实了能够降低运动活性和痛觉减退。CB2受体敲除小鼠也是健康且可育的。它们对给于Δ9-THC的中枢神经系统介导作用没有耐受性。增强CB2受体在免疫系统功能中的作用，对免疫细胞活化有一定的作用。
过度暴露于Δ9-THC可导致进食过量、精神病、体温过低、记忆丧失和镇静。
用CB1受体调节剂(如CB1反激动剂)治疗哮喘得到下面发现的支持：突触前大麻素CB1受体能够介导去甲肾上腺素释放的抑制。
用CB1受体调节剂治疗肝硬化得到以下发现的支持：CB1受体调节剂能够逆转在患有四氯化碳诱导的肝硬化的大鼠中观察到的低血压，并且降低升高的肠系膜血流和门静脉压。
根据前述，本发明进一步提供了在需要此类治疗的个体中预防或治疗任何上述疾病或病症的方法，该方法包括给于所述个体治疗有效量的式I化合物或其可药用盐(参见下述“给药和药物组合物”)。对于任何上述用途，所需的剂量取决于给药方式、待治疗的具体病症和期望的疗效。
给药和药用组合物
通常而言，本发明的化合物可以通过本领域已知的任何常用和可接受的方式以治疗有效量单独给药，或者与一种或多种治疗成分组合给药。治疗有效量在很大程度上取决于疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素。通常而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量给药可以获得令人满意的全身性效果。在更大的哺乳动物如人中的建议日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内，例如以每天多达4次的分剂量或以延缓形式方便地给药。用于口服给药的合适的单位剂型包含约1至50mg的活性成分。
本发明化合物可以通过任何常规途径以药用组合物形式给药，特别是肠内，例如口服给药，例如以片剂或胶囊的形式；或者胃肠外，例如以可注射溶液或混悬液的形式；局部，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式，或以鼻用形式或栓剂形式。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药用组合物可以通过混合、制粒或包衣方法以常规方式制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；用于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如有需要，还可以包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、芳香剂和增甜剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或混悬液，且栓剂可由脂肪乳剂或混悬液制备。组合物可以是已灭菌的和/或包含辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可包含其他具有治疗价值的物质。用于透皮应用的适当制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体可包括有助于穿过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带形式，包括背膜、含有化合物以及任选的载体的贮库、任选的速控屏障(将化合物在延长时段内以可控和预定速率传递至宿主皮肤)和将所述装置固定至皮肤的组件。也可使用基质型(matrix)透皮制剂。用于局部应用(例如应用至皮肤和眼睛)的适当制剂优选本领域众所周知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。这类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗成分一起组合(药物组合)给药。例如，与用于治疗疾病或病症的其他物质一起使用可以发生协同效应，所述疾病或病症如精神病、记忆缺陷、认知障碍、偏头痛、神经病变、神经炎性疾病、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、紧张、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、药物滥用(如戒烟)、骨质疏松、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及与过度食物摄取相关的其他饮食性疾病、肥胖症等(参见上文“药理学和应用”)。当本发明的化合物与其他治疗剂联合给药时，联合给药的化合物的剂量当然取决于所用联合药物的类型、所用特定药物、待治疗的病症等。
组合制剂或药用组合物可包含上文中所定义的本发明化合物或其可药用盐以及至少一种选自下列的活性成分：
a)抗糖尿病药物，如胰岛素、胰岛素衍生物及模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲(Amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂，如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-I(胰高血糖素样肽-1)，GLP-I类似物，例如Exendin-4和GLP-I模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维格列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE阻断剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或专利申请WO 03/043985实施例4的化合物19所述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，非格列酮类PPARγ激动剂如GI-262570；二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)抑制剂，如WO 2005044250、WO 2005013907、WO 2004094618和WO 2004047755中公开的那些；
b)降血脂药，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀及相关化合物(如U.S.专利号4,231,938中公开的那些)、匹伐他汀、辛伐他汀及相关化合物(如U.S.专利号4,448,784和4,450,171中公开的那些)、普伐他汀及相关化合物(如U.S.专利号4,346,227中公开的那些)、西立伐他汀、美伐他汀及相关化合物(如U.S.专利号3,983,140中公开的那些)、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及U.S.专利号5,753,675中公开的相关他汀类化合物、瑞伐他汀(rivastatin)、如U.S专利号4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物、PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、U.S.专利号4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、PCT申请WO 86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、法国专利号2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、欧洲专利申请号0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、U.S.专利号4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、U.S.专利号4,499,289中公开的八氢萘类、欧洲专利申请号0,142,146A2中公开的Mevinolin(洛伐他汀)的酮类似物以及U.S.专利号5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。此外，适于本文使用的可用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物公开于GB 2205837中；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿斯匹林；
c)抗肥胖药物或食欲调节药物，如黑皮质素受体(MC4R)激动剂；黑素浓缩激素受体(MCHR)拮抗剂；生长激素促分泌剂受体(GHSR)拮抗剂；甘丙肽(galanin)受体调节剂；阿立新(orexin)拮抗剂；CCK激动剂；GLP-I激动剂和其他前胰高血糖素衍生肽；NPY1或NPY5拮抗剂；NPY2和NPY4调节剂；促肾上腺皮质激素释放因子激动剂；组胺受体-3(H3)调节剂；aP2抑制剂；PPARγ调节剂；PPARδ调节剂、乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素(adinopectin)受体调节剂；β3肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或U.S.专利号5,541,204、5,770,615、5,491，134、5,776,983和5,488,064中公开的其他已知β3激动剂；甲状腺受体β调节剂，如WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中公开的甲状腺受体配体；WO2005011655中公开的SCD-1抑制剂；脂肪酶抑制剂，如奥利司他或ATL-962(Alizyme)；5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))；单胺再摄取抑制剂或释放剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司(cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺或马吲哚；食欲抑制剂，如托吡酯(Johnson & Johnson)、CNTF(睫状神经营养因子)/
(Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养因子)、来普汀(leptin)和来普汀受体调节剂、苯丁胺、来普汀、溴隐亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明(benzphetamine)、苯丙醇胺或依考匹泮(ecopipam)、麻黄碱、伪麻黄碱；
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托噻米；利尿剂，如噻嗪类衍生物氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，如噻奥芬(thiorphan)、terteo-噻奥芬、SQ29072；ECE抑制剂，如SLV306；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，如阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑(ditekiren)、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，如氨氯地平、苄普地尔(bepridil)、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合成酶抑制剂；以及双重ET/AII拮抗剂，如在WO00/01389中公开的那些。
e)HDL增加化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛固酮抑制剂如阿那曲唑、法曲唑、依普利酮；
j)血小板凝聚抑制剂，例如阿斯匹林、氯吡格雷硫酸氢盐(clopidogrelbisulfate)；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗药物，例如，芳香酶抑制剂(如来曲唑)、抗雌激素类、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物(如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂)，优选欧洲专利申请EP-A-0 564409中实施例21所述的伊马替尼(Imatinib)({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})或专利申请WO 04/005281中实施例92所述的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和
m)与5-HT3受体互相作用的药物和/或与5-HT4受体互相作用的药物，如US专利号5510353中实施例13所述的替加色罗、替加色罗马来酸氢盐(tegaserod hydrogen maleate)、西沙必利、西兰司琼(cilansetron)；
n)用于治疗烟草滥用的药物，例如尼古丁受体部分激动剂、盐酸安非他酮(也已知为商标
)和尼古丁代替疗法；
o)用于治疗勃起机能障碍的药物，如多巴胺能药物(如阿扑吗啡)、ADD/ADHD药物(例如
和
)；
p)用于治疗酒精中毒的药物，如阿片类拮抗剂(例如纳曲酮(也已知为商标
)和纳美芬(nalmefene))、双硫仑(disulfiram)(也已知为商标
)和阿坎酸(acamprosate)(也已知为商标
)。此外，用于减少酒精戒断症状的药物也可共同给药，如苯并二氮杂
类、β阻断剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林(pregabalin)和加巴喷丁(
)；
q)可以使用的其他药物，包括抗炎药物(例如COX-2抑制剂)；抗抑郁药物(例如盐酸氟西汀(
))；认知改善药物(例如盐酸多奈哌齐(
)和其他乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护药物(例如美金刚)；抗精神病药物(例如齐拉西酮(
)、利培酮()和奥氮平(
))；
或者在每种情况下其可药用盐；以及任选的可药用载体。
本发明也提供了药物组合产品，例如试剂盒，其包含a)第一种药物，为游离形式或可药用盐形式的本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种联合药物。所述试剂盒可包含用于给药的说明书。
本文所用的术语“联合给药”或“组合给药”等表示包括给于单个患者所选治疗药物的给药，并且意指包括其中药物并不必须通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合产品”表示由一种以上活性成分混合或合并而形成的产物，包括该活性成分的固定或非固定组合产品。术语“固定组合产品”表示活性成分(例如式I化合物和联合药物)均以单一实体或剂量的形式同时给药于患者。术语“非固定组合产品”表示活性成分(例如式I化合物和联合药物)以各个单一实体同时、同步(concurrently)或按顺序给药于患者，其中此类给药在所述患者体内提供了具有治疗有效水平的2种化合物。后者也用于鸡尾酒疗法，例如给于3种或更多种活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明也包括用于制备本发明化合物的方法。在所述反应中，有必要保护反应性官能团如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(当这些官能团在终产物中需要时)以避免它们不必要地参与反应。可根据标准实施规程使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley和Sons，1991。
在下述流程中，示例了制备本发明化合物的多种方法。本领域技术人员理解这些方法是示例性的，而决非包括所有制备本发明化合物的方法。该方案中的基团如发明内容(如上)中所述。在下列每种反应流程中，R1为4-氯-苯基。
合成式I的本发明化合物的表述如下列反应流程所示：
流程1
合成式I的本发明化合物(其中Z2＝CH2并且Z1＝O)的表述如流程1所示。通过将指定的苯胺在甲苯中回流，随后通过亚硫酰氯介导的环化反应，将琥珀酸酸酐(I-a，n＝1)或戊二酸酸酐(I-b，n＝2)可以转化为I-c。在低温(优选于-78℃)下，采用DIBAL的CH2Cl2溶液将I-c还原获得I-d，然后在酸性条件下采用适当的芳烃使其经过Friedel-Crafts反应获得I-e。
流程2
合成式I的本发明化合物(其中Z2＝O并且Z1＝O)的表述如流程2所示。通过烯烃II-a的Sharpless不对称氨基羟基反应，随后在碱性条件下环化，可以合成噁唑烷酮II-b(N.Barta等Org.Lett.2000，2，2821)。然后通过铜催化的II-b的N-芳基化反应，可以获得3-芳基噁唑烷酮II-c。Sharpless不对称氨基羟基化反应参见Sharpless，K.B.等(1996)。“N-卤代氨基甲酸盐有助于提高催化不对称氨基羟基化反应的效率(N-Halocarbamate salts lead to more efficient catalytic asymmetricaminohydroxylation)”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(23/24)：2813-2816；Sharpless，K.B.等(1998)。“在两个步骤中自苯乙烯合成对映体纯的α-芳基甘氨酸(From styrenes to enantiopure α-arylglycines in twosteps)”，J.Am.Chem.SOC.120：1207-17。铜介导的N-芳基化反应参见：Buchwald，S.L.等(2001)。“用于芳基卤化物的酰胺化反应和氮杂环的N-芳基化反应的通用和有效铜催化剂(A general and efficient copper catalystfor the amidation of aryl halides and the N＝arylation of nitrogenheterocycles)”，J.Am.Chem.SOC.123(31)：7727-9。
流程3
1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮的不对称合成的表述如流程3所示。通过标准Sharpless氨基羟基化反应，可以获得羟基氨基甲酸酯III-b。先进行醇的甲苯磺酰基化反应，随后采用叠氮化钠进行亲核取代反应，获得叠氮化物III-d，然后采用对-甲氧基苯甲醛通过顺序氢解反应、还原胺化反应，随后通过在位环化，将其转化为III-e。然后将获得的咪唑烷-2-酮III-e经过铜催化的N-芳基化反应，获得咪唑烷-2-酮III-f，然后通过对-甲氧基苄基基团的酸性去保护反应获得III-g。
流程4
1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮的另一个不对称合成如流程4所示。通过标准Sharpless不对称氨基羟基化(AA)反应，随后通过氢解反应除去Cbz保护基团，将苯乙烯IV-a转化为氨基醇IV-c。通过IV-c的二-甲苯磺酰基反应，随后在位进行环化反应，获得甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷IV-d，将其采用苯胺Ar1NH2经过LiClO4-催化的构型-反转的开环反应，获得中间体IV-e(Yadav，J.S.；Reddy，B.V.S.；Jyothirmai，B.；Murty，M.S.R.Synlett2002，53)。IV-e易于与三光气环化获得化合物IV-f。通过IV-f中N-Ts基团的镁还原裂解获得需要的1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮IV-g。
外消旋形式的IV-g的合成可以采用经过简化的相同途径，通过采用氯胺-T作为氮源的碘-催化的氮杂环丙烷化反应，其中外消旋氮杂环丙烷可以直接获自苯乙烯IV-a(Ando，T.；Kano，D.；Minakata，S.；Ryu，I.；Komatsu，M.Tedrahedron 1998，54，13485)。氮杂环丙烷化反应所采用的其它条件参见：J.U.Jeong，B.Tao，I.Sagasser，H.Henniges和K.B.Sharpless“链烯烃的溴-催化的氮杂环丙烷化反应(Bromine-CatalyzedAziridination of Olefins)”；“通过主要基团成分进行的原子-转移氧化还原催化反应的少数实例(A Rare Example of Atom-Transfer Redox Catalysisby a Main Group Element)”，J.Am.Chem.SOC.，120，6844(1998)；A.V.Gontcharov，H.Liu和K.B.Sharpless，叔-丁基磺酰胺。“用于链烯烃的催化的氨基羟基化反应和氮杂环丙烷化反应的新氮源(A New NitrogenSource for Catalytic Aminohydroxylation and Aziridination of Olefins)”，Org.Lett.，1，783(1999)以及本文中引用的参考。
流程5
5-取代的-4-芳基噁唑烷酮的不对称合成的表述如流程5所示。化合物V-b通过标准Sharpless氨基羟基化反应方法制备(K.L.Reddy和K.B.Sharpless，J.Am.Chem.SOC.1998，120，1207)。然后在标准酸性条件下将中间体氨基甲酸酯去保护，随后通过羰基二咪唑或适当的相当物将其转化为噁唑烷酮V-c。经铜-催化的N-芳基化反应获得V-d。然后该羧酸酯采用硼氢化钠还原获得醇V-e，随后采用适当的亲核试剂(例如胺、硫醇等)通过相应的甲磺酸酯的亲核置换反应，可以将其转化为V-f。
流程6
5-取代的-4-芳基噁唑烷酮的另一个合成如流程6所示。噁唑烷酮-5-羧酸酯VI-a采用硼氢化钠处理，获得中间体醇，然后将其转化为四氢吡喃基(THP)醚VI-b。通过铜催化的N-芳基化反应获得VI-c，然后将其经过THP基团的酸性去保护，随后经过甲磺酰基化反应和亲核置换反应(例如，采用胺R2NH)，获得5-取代的类似物VI-d。
流程7
吗啉酮的不对称合成的描述如流程7所示。先进行苯乙烯VII-a的不对称氨基羟基化，随后将其转化为醚VII-c。进行叔丁氧基氨基甲酸酯的去保护，接着进行碱介导的环化，得到吗啉酮VII-d。进行铜介导的N-芳基化反应得到吗啉酮VII-e。
流程8
将噁唑烷酮VIII-a转化为相应的1，2，3-三唑衍生物VIII-c的方法表述如流程8所示。首先将醇VIII-a转化为必需的甲磺酸酯，然后将其采用叠氮化钠处理得到叠氮化物VIII-b。然后采用炔RCCH，将该叠氮化物经过铜介导的环加合反应获得三唑VIII-c。由叠氮化物和炔有效合成1，2，3-三唑的方法参见：P.Wu，A.K.Feldman，A.K.Nugent，C.J.Hawker，A.Scheel，B.Voit，J.Pyun，J.M.J.Fréchet，K.B.Sharpless和V.V.Fokin，通过Cu(I)-催化的叠氮化物和炔的连接采用点击化学途径(ClickChemistry Route)制备三唑树枝状聚合物(Dendrimers)，Angew.Chem.Int.Ed.，43，3928(2004)。自叠氮化物和腈有效合成四唑的方法参见：Z.P.Demko和K.B.Sharpless，分子内[2+3]环加合反应制备稠合的5-杂取代的四唑，Org.Lett.，3，4091(2001)；Z.P.Demko和K.B.Sharpless，自腈的水溶液制备5-取代的-1H-四唑，J.Org.Chem.，66，7945(2001)。点击化学在药物研发中的综述，参见：H.C.Kolb和K.B.Sharpless，点击化学对药物研发的影响逐步提高，Drug Discovery Today，8，1128(2003)；H.C.Kolb，M.G.Finn和K.B.Sharpless，点击化学：少数良好反应的不同化学功能(ClickChemistry：Diverse Chemical Function From a Few Good Reactions)，Angew.Chem.，40，2004(2001)。
流程9
1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮的另一个外消旋合成如流程9所示。通过碘-催化的氮杂环丙烷化反应，采用氯胺-T作为氮源，将苯乙烯IX-a转化为氮杂环丙烷IX-b(Ando，T.；Kano，D.；Minakata，S.；Ryu，I.；Komatsu，M.Tedrahedron 1998，54，13485)。采用异氰酸芳基酯OCN-Ar2，使得氮杂环丙烷IX-b经过区域选择性环加合反应，形成化合物IX-c(Nadir，U.K.；Basu，N.Tedrahedron Lett.1992，33，7949)。通过Ts基团的镁还原裂解获得需要的1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮IX-d。
流程10
1，5-二芳基-咪唑烷-2，4-二酮合成的表述如流程10所示。在CuI-催化的偶合反应条件下，自α-氨基酸X-a和芳基卤化物合成N-芳基氨基酸X-b，所述反应条件如下所述：Ma，D.；Zhang，Y.；Yao，J.；Wu，S.；Tao，F.J.Am.Chem.Soc.1998，120，12459。化合物X-b与氰酸钾在酸性介质中环化，形成1，5-二芳基-咪唑烷-2，4-二酮X-c。
流程11
以结构XI-h为例的5-芳基取代的吡咯烷-2-酮的不对称合成的表述如流程11所示。N-Boc-保护的α-芳基甘氨酸XI-c可以通过Sharpless两步方法自苯乙烯XI-a容易地制备(K.L.Reddy和K.B.Sharpless，J.Am.Chem.Soc.1998，120，1207)。通过与Meldrum酸缩合，随后将其酮官能团完全还原，自XI-c获得单烷基化的Meldrum酸XI-e(M.Smrcina，P.Majer，E.Majerova，T.A.Guerassina和M.A.Eissenstat，Tetrahedron Lett.1997，53，12867；B.Hin，P.Majer和T.Tsukamoto，J.Org.Chem.2002，67，7365)。XI-e经过热环合反应形成N-Boc-保护的3-羧基吡咯烷-2-酮XI-f，通过TFA处理，可以将其进一步转化为5-芳基取代的吡咯烷-2-酮XI-g。通过Buchwald铜-催化的N-芳基化反应以高收率获得XI-h。
流程12
以结构XII-g为例的5-芳基取代的吡咯烷-2-酮的另一个不对称合成方法如流程12所示。采用Rh-催化的螯合反应，通过芳醛XII-a与丙烯酸甲酯XII-b的加氢酰化反应，可以制备γ-酮酯XII-c(Eun-Ae Jo和Chul-HoJun，Eur.J.Org.Chem.2006，2504-2507)。采用(-)-B-氯代异莰烯基硼烷(chlorodiisopinocamphenylborane)((-)-DIP-氯化物)对XII-c进行不对称还原，获得羟基酯XII-d，然后将其转化为相应的内酯XII-e(P.V.Ramachandran，S.Pitre，和H.C.Brown，J.Org.Chem.2002，67，5315-5319.)。通过Weinreb酰胺化反应和Mitsunobu环脱水反应，以高收率获得对映体纯的5-芳基取代的吡咯烷-2-酮(I.M.Bell，D.C.Beshore，S.N.Gallicchio，和T.M.Williams，Tetrahedron Lett.2000，41，1141-1145)。
多个新的合成方法最近已有报道，它们使得大多数含氮官能团与sp2-卤化物的铜催化的交联偶合反应更易进行。(Ley等Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)。绝大多数这些新方法采用了各种多齿状铜螯合剂，它们使得sp2-碳-杂原子的结合更易得到。(Buchwald等J.Org.Chem.2004，59，5578和本文中所述的参考)。尽管具有这些优点，但是需要相对高的温度(＞100℃)和较长的反应时间(＞24h)以获得良好的结果。因此，仍然需要提高方法的反应性、加宽反应范围和底物的耐受性。因为许多基团采用供体配体以有效改善交联偶合反应，因此注意力从反应中的其它重要成分转移了。采用温和的氟化铯不明显地置换常规碱(K2CO3、K3PO4、Cs2CO3)能够催化多种酰胺、氨基甲酸酯和氮杂环与芳基碘化物的偶合，在多数情况下反应于室温下进行。另外，与采用强碱的铜催化反应不相容的底物可以与CsF相容。
与常规条件(CuI，二胺，K3PO4或K2CO3，100-110℃)不相容的底物的最佳条件取决于较简单的底物。较弱的碱(例如KHCO3、KOAc或CsF)能够避免不需要的副反应。这些碱的筛选显示，噁唑烷酮1与芳基碘化物2能够于100℃(流程1)有效地偶合，以高收率获得产物3。氟化铯只需要2h，而KHCO3和KOAc需要18h。当相同的反应物采用CsF于25℃处理18h时，获得接近定量收率的3。其它实验显示，THF、ACN或EtOAc(表2)为该反应的最佳溶剂，最少需要2-2.5当量的CsF。因为CsF显示具有能够促进该典型系统的CuI-催化的反应的改善的性能，因此对其促进其它底物偶合的性能也进行了研究。
流程13.采用弱碱的改良的Buchwald偶合反应
碱 ％收率 碱 ％收率
KHCO3 89(18h) CsF 81(2h)
KOAc 80(18h) CsF 99(18h，RT)
进行的多个对照反应显示，效果不能简单归因于铯或者氟化物的存在，而是CsF和CuI的协同作用。当CsF被KF、K2CO3或Cs2CO3代替时，于25℃(表3，项目5-7)和于100℃(表3，项目5)的收率显著降低。这些收率的降低归因于：与CsF的溶解度相比，这些盐室温下在乙酸乙酯中的溶解度降低。然而，当KF和K2CO3与化学计量的CsF组合时，观察到收率增加了3.5至10倍(表3，项目8、9)。这些结果显示，在CsF和CuI之间存在某些协同作用，因而收率明显提高。
表2.采用CsF作为碱的N-芳基化反应的溶剂筛选a
表3.N-芳基化反应的CsF条件筛选a
a条件：1.1当量1，1.0当量2，2mL EtOAc；b％分离的收率；c100℃，16h；d根据LC-MS测定。
与所要求保护的化合物相关的多个酰胺与各个芳基碘化物的反应详细列于表4。这些反应以1mmol的规模通常进行18-24h，采用2.5当量的CsF、5mol％CuI和10mmol％N，N’-二甲基乙二胺在THF或EtOAc中进行。申请人发现大多数酰胺和氨基甲酸酯与携有对-或间-取代基的芳基碘化物能够于25℃非常有效地偶合，只有4u才需要加热至60℃(表4)。在10mmol的规模上，实施例4b于60℃证明了这些条件的效率，说明这些条件可以是放大规模的。缺电子和富电子的芳基卤化物在这些条件下偶合具有几乎相同的效率。总之，观察到极佳的底物耐受性和选择性。实施例4i值得注意，因为在这些条件下没有观察到卤化物交换。甲基所造成的位阻可以解释4n的收率略有降低，或者，与其去甲基的同源物相比，原料酰胺可能导致略高预期的pKa。实施例4o中的近端酯基团可能有助于Cu-配位的中间体的形成，产生几乎定量的收率。另外，在这些条件下没有观察到外消旋化或水解，但是采用常规碱是一个问题。携有邻位-取代基的芳基卤化物已知能够抑制大多数底物的N-芳基化反应；通过于85-100℃偶合这些底物能够克服这个限制(表4，4f-g)。
表4-采用碘化物进行反应的底物的范围
a收率是指分离后的收率。b83％于25℃。c60℃。d在EtOAc中。e10mmol规模。f在CAN中，于85℃。g在CAN中，于100℃。h86％ee。
芳基溴化物的酰胺化总结于表5中。与相应的芳基碘化物相比，芳基溴化物和杂芳基溴化物通常需要较高的反应温度和/或较长的反应时间。即使通过多个基团引入数个新的配体以减少这些困难，但是到目前为止尚未完全成功。当芳基溴化物采用CsF改良条件时，在底物于100℃处理的大多数情况下获得良好至极佳的结果(表5)。
表5-采用芳基溴化物进行反应的底物的范围
a收率是指分离后的收率。bDMA，110℃。
综上所述，CsF介导的偶合具有如下优点：
a.氟化铯(CsF)改良的N-芳基化反应可以于室温下采用各种底物良好进行，而其它碱需要提高温度。
b.CsF与本领域中大多数N-芳基化反应条件相容，并且与报道的条件相比，CsF能够在较低的温度下和以缩短的反应时间促进偶合。
c.CsF的较弱的碱性在促进碱敏感性底物的C-N偶合反应方面提供了较大的多能性；
d.较温和的反应条件的便利性更适合用于组合的或平行的反应模式以及大量的合成中。
因此，本发明的实施方案提供了发明内容中所述的化合物的制备方法，其收率大于80％。所述化合物含有芳基，该芳基直接与选自酰胺、氨基甲酸酯和含氮杂环的基团结合，形成式I化合物。该方法包括：使得芳基-卤化物与酰胺、氨基甲酸酯或含氮杂环在铜催化剂、氟化铯和溶剂存在下反应。反应于小于或等于100℃的温度下进行，需要少于或等于24小时的时间完成反应。
在另一个实施方案中，铜催化剂为碘化铜。
在另一个实施方案中，溶剂为选自THF、CAN、DMSO、DME、DMF、二噁烷、甲苯和EtOAc。
在另一个实施方案中，反应于小于或等于75℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，反应于小于或等于50℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，反应于小于或等于25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，反应在18至24小时之间完成。
本发明化合物合成的详细描述如下文实施例中所示。
本发明化合物的其它制备方法
通过游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机酸反应，本发明化合物可以制备为可药用的酸加成盐。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱的反应而制备。或者，盐形式的本发明化合物可以采用原料或中间体的盐而制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应碱加成盐或酸加成盐形式而制备。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用合适的酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。
于0至80℃、在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，未氧化形式的本发明化合物可由本发明化合物的N-氧化物通过用还原剂(例如硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠等)处理而制备。
本发明化合物的前体药物衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，合适的前体药物可通过使未衍生化的本发明化合物与合适的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酸酯氯化物(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应而制得。
本发明化合物的受保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。用于引入保护基团及其移除的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protecting Groups in OrganicChemistry)”，第三版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可在本发明方法过程中方便地制备或形成溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过使用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇从含水/有机溶剂混合物重结晶而方便地制备。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分试剂反应形成一对非对映异构化合物，分离非对映体并回收光学纯的对映异构体，本发明化合物可以制备成它们单一的立体异构体。尽管对映异构体的拆分可使用本发明化合物的共价非对映衍生物而进行，但是优选可解离的复合物(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，通过利用这些差异可容易地进行分离。非对映体可通过色谱法或优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术而分离。然后通过不会导致外消旋作用的任何实施方法，回收光学纯对映异构体和拆分试剂。用于从它们的外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可以通过包含下列步骤的方法制备：
(a)反应流程1-12的方法；和
(b)任选将本发明化合物转化成可药用盐；
(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化成可药用N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(f)任选从异构体混合物拆分本发明化合物的单一异构体；
(g)任选将本发明未衍生化的化合物转化成可药用前体药物衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其非衍生化形式。
在原料的制备未具体描述的情况下，则该化合物是已知的，或可根据类似于本领域已知的方法制备，或根据下述实施例所公开的方法制备。
本领域技术人员理解，上述转化方法仅是本发明化合物制备方法的代表，并且同样可以使用其他众所周知的方法。
实施例
通过下列阐述本发明化合物制备的实施例，进一步示例本发明，但不对其加以限制。
实施例2和实施例5
5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮和
5-(2-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
步骤A：将琥珀酸酐(250mg，2.50mmol)和4-氨基-4’-氯代二苯基醚(500mg，2.27mml)在甲苯中的混合物加热至110℃14h，冷却至室温。将SOCl2(1.5mL)加至混合物中并于室温下搅拌8h.真空除去溶剂后，残留物用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)处理，用CHCl3(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤干燥剂后，将滤液浓缩并经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷30％～80％)，获得1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮，为白色固体(570mg，83％)。
步骤B：将1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮(100mg，0.33mmol)的无水CH2Cl2(1.5mL)溶液在干冰浴中冷却至-78℃。在氮气中向溶液中滴加DIBAL-H(0.6mL，1M的己烷溶液，0.66mmol)。加入后，将混合物于相同的温度下搅拌10min，通过H2O(10mL)淬灭。将混合物温热至室温，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤干燥剂后，将滤液浓缩并经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc)，获得(±)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-羟基-吡咯烷-2-酮，为灰白色固体(72mg，72％)。
步骤C：向1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-羟基-吡咯烷-2-酮(10mg，0.033mmol)和TFA(0.2mL)的CH2Cl2(0.8mL)混合物中加入3-三氟苯胺(50μL)。于40℃搅拌14h后，将混合物冷却并浓缩。获得的残留物采用饱和的NaHCO3水溶液(1mL)处理，用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层浓缩并经制备性LC/MS纯化，获得目标化合物：主要产物5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]]-吡咯烷-2-酮(11mg，75％，实施例2)和次要产物5-(2-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(2.52mg，17％，实施例5)。实施例2：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27(d，2H)，7.23(d，1H)，7.17(d，2H)，7.14(dd，1H)，6.89(d，2H)，6.88(d，2H)，6.71(d，1H)，6.02(br，2H)，5.14(dd，1H)，2.64-3.0(m，3H)，2.05-2.13(m，1H)；HPLC-MS：C23H18ClF3N2O2(M+H+)的计算值447.1，实测值447.1。实施例5：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(d，3H)，7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，7.14(dd，1H)，6.90(d，2H)，6.88(d，2H)，6.76(t，1H)，5.25(dd，1H)，4.24(br，2H)，2.56-2.80(m，3H)，2.05-2.18(m，1H)；HPLC-MS：C23H18ClF3N2O2(M+H+)的计算值447.1，实测值447.1。
实施例3
1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮
将亚硝酸叔丁酯(4.62mg，0.045mmol)的DMF(0.2mL)溶液加热至65℃，滴加5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(10mg，0.022mmol)的DMF(0.2mL)溶液。将获得的混合物于65℃再搅拌5min，然后冷却至室温。反应混合物用2N HCl(5mL)处理，用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层浓缩并经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0～50％)，获得目标化合物1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮，为无色油状物(～7mg，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(d，1H)，7.47(s，1H)，7.46(d，1H)，7.41(t，1H)，7.31(d，2H)，7.25(d，2H)，6.88(d，2H)，6.86(d，2H)，5.28(t，1H)，2.60-2.80(m，3H)，1.99-2.02(m，1H)；HPLC-MS：C23H17ClF3NO2(M+H+)的计算值432.1，实测值432.1。
实施例4
(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮
步骤A：(S)-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮可以自3-三氟甲基苯乙烯合成，采用下列报道方法：N.Barta等(Org.Lett.2000，2，2821)。HPLC-MS：C10H8F3NO2(M+H+)的计算值232.1，实测值232.1。
步骤B：将4(S)-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(10mg，0.043mmol)、4-氯-4’-碘-二苯基醚(17.1mg，0.052mmol)、K3PO4(18mg，0.086mmol)、催化量的CuI和反式-1，2-环己基二胺的二噁烷(0.5mL)混合物脱气，氮气下加热至100℃。冷却至室温后，将混合物用饱和的NH4Cl水溶液(3mL)处理，用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层浓缩并经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0～50％)，获得目标化合物(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮，为无色油状物(9mg，48％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(t，1H)，7.55(s，1H)，7.52(d，2H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，6.90(d，2H)，6.87(d，2H)，5.42(dd，1H)，4.83(t，1H)，4.21(dd，1H)；HPLC-MS：C22H15ClF3NO3(M+H+)的计算值434.1，实测值434.1。
实施例7
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲苯磺酰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：将3-(三氟甲基)苯乙烯(1.70mL，11.5mmol)加至碘(0.29g，1.15mmol)和氯胺-T(3.12g，11.5mmol)的乙腈(35mL)混合物中。将反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌过夜，然后加入H2O(200mL)，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶色谱纯化(0～20％EtOAc/己烷)，获得1-甲苯磺酰基-2-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丙烷(3.44g，88％收率)，为无色油状溴化物。
步骤B：向1-甲苯磺酰基-2-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丙烷(2.29g，6.71mmol)的Et2O(13.5mL)溶液中加入4-(4-氯代苯氧基)苯胺(1.47g，6.71mmol)和LiClO4(0.36g，3.36mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂后，粗品N-(2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤C：于0℃，向获自步骤B的粗品产物的乙腈(13.5mL)溶液中加入三光气(1.33g，4.47mmol)和TEA(1.87mL，13.4mmol)。将反应混合物于80℃加热1.5h。冷却至室温后，将反应混合物加至H2O(100mL)，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶色谱纯化(0～50％EtOAc/己烷)，获得目标化合物(2.64g，两步收率67％)，为白色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(d，2H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.41(m，2H)，7.36(d，2H)，7.23(d，2H)，7.19(d，2H)，6.83(m，4H)，5.22(dd，1H)，4.37(dd，1H)，3.81(dd，1H)，2.46(s，3H)；HPLC-MS：C29H22ClF3N2O4S(M+H+)的计算值587.1，实测值587.1。
实施例9
(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
步骤A：向反应试管中加入L-苯基甘氨酸(151.2mg，1.00mmol)、4-(4-氯-苯氧基)-碘苯(165.3mg，0.50mmol)、K2CO3(103.7mg，0.75mmol)和CuI(9.5mg，0.05mmol)，充入氮气。通过注射器加入无水二甲基乙酰胺(0.6mL)。将反应混合物于90℃加热过夜，然后真空除去溶剂。残留物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤B：将获自步骤A的反应残留物加入乙酸(5.0mL)中，加入氰酸钾(324.5mg，4.00mmol)。将反应混合物于80℃加热1h，然后除去溶剂。残留物于0℃采用饱和的NaHCO3水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶色谱纯化，获得(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(49.1mg，两步收率26％)，为黄色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(br，1H)，7.39-7.33(m，7H)，7.26(d，2H)，6.91(d，2H)，6.89(d，2H)，5.48(s，1H)；HPLC-MS：C21H15ClN2O3(M+H+)的计算值379.1，实测值379.1。
实施例13
(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮
步骤A：向100mL圆底烧瓶中加入甲基三苯基膦溴化物(2.79g，7.8mmol)和无水乙醚(40mL)。然后将悬浮液冷却至-78℃，滴加BuLi(6.77mmol，4.23mL的1.6M己烷溶液)。加入后，将亮黄色混合物温热至0℃，搅拌30min并再次冷却至-78℃。向该混合物中滴加3-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(1g，5.2mmol)的无水乙醚(6mL)溶液。加入后，将混合物缓慢温热至室温并搅拌14hr。沉淀物通过过滤除去，用乙醚洗涤(2×5mL)。将滤液于～60℃浴温下通过蒸馏除去乙醚浓缩。将获得的具有较高沸点的液体通过短柱(硅胶)采用己烷过滤。真空除去己烷(～150mmHg)，获得的粗品1-氟-3-三氟甲基-5-乙烯基-苯可以直接用于下一步骤。
步骤B：根据实施例4步骤A中所述方法，(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮可以自1-氟-3-三氟甲基-5-乙烯基-苯制备。
步骤C：根据实施例4步骤B中所述方法，可以制备(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20-7.37(m，7H)，6.92(d，2H)，6.89(d，2H)，5.42(q，1H)，4.84(t，1H)，4.20(q，1H)；HPLC-MS：C22H14ClF4NO3(M+H+)的计算值452.1，实测值452.1。
实施例14
(S)-3-(4-苄基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4-噁唑烷-2-酮
将(S)-3-(4-溴-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(20mg，0.052mmol)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(17mg，0.078mmol)、Pd(dPPf)2Cl2(4mg，0.005mmol)和Cs2CO3(34mg，0.104mmol)的无水DMF(0.5mL)混合物脱气，加热至100℃24h。冷却至室温后，将混合物采用饱和的NH4Cl水溶液(3mL)处理，用EtOAc萃取(3×3mL)。将合并的有机层浓缩并经制备性LC/MS和制备性薄层色谱顺序纯化，获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(t，1H)，7.54(s，1H)，7.49(d，2H)，7.27(d，2H)，7.24(d，2H)，7.18(t，1H)，7.11(d，2H)，7.09(d，2H)，5.42(q，1H)，4.81(t，1H)，4.18(q，1H)；HPLC-MS：C23H18F3NO2(M+H+)的计算值398.1，实测值398.1。
实施例15
1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-甲基-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
向1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(10.0mg，0.026mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中加入K2CO3(7.3mg，0.052mmol)和MeI(4.93μL，0.078mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。残留物经制备性LC/MC纯化，获得目标化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.31(m，7H)，7.26(d，2H)，6.90(m，4H)，5.42(s，1H)，3.16(s，3H)；HPLC-MS：C22H17ClN2O3(M+H+)的计算值393.1，实测值393.1。
实施例16
3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
于0℃，向1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(20.0mg，0.046mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中加入NaH(2.2mg，60％的矿物油分散液，0.055mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入MeI(8.63μL，0.138mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层浓缩，经制备性LC/MC纯化，获得目标化合物；HPLC-MS：C23H18ClF3N2O2(M+H+)的计算值447.1，实测值447.1。
实施例20
(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮
步骤A：向100mL烧瓶中加入7mL的0.556M NaOH溶液(3.9mmol)、3.5mL正丙醇、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(394mg，2.0mmol)和氨基甲酸乙酯(356mg，4.0mmol)。在分液烧瓶中，将锇酸钾(11mg，0.03mmol)溶于0.2mL的NaOH溶液(0.1mmol)。向第三个烧瓶中加入反式-β-甲基苯乙烯(0.168mL，1.3mmol)、1mL正丙醇和(DHQ)2PHAL(23mg，0.03mmol)。将该溶液加到第一个烧瓶中，随后加入锇酸盐溶液。将反应物于室温下搅拌3h，此时加入NaOH(160mg，4mmol)，将反应物再搅拌1h。该溶液采用略微过量的亚硫酸钠淬灭，用水和乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)，获得195mg(84％)产物，为3.4∶1的噁唑烷酮区域异构体的混合物。
步骤B：将获自步骤A的噁唑烷酮加至20mL反应容器中，随后采用1-(4-碘苯氧基)-4-氯代苯(1.1eq)、碘化铜(0.1eq)、N，N’-二甲基乙二胺(0.2eq)和碳酸钾(2eq)处理。将反应容器封盖、抽空并用再充入氮气2次，加热至100℃过夜。随后将反应物冷却至室温，用过量的1M HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。经快速色谱纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物。分离后为58mg(61％总收率)，为白色固体。实施例20：1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.46-7.49(m，4H)，7.32-7.42(m，5H)，6.93-6.98(m，4H)，5.24(d，1H，J＝6.6Hz)，4.46(p，1H，J＝6.3Hz)，1.58(d，3H，J＝6.2Hz)。HPLC-MS：C22H18ClNO3(M+H+)的计算值380.8，实测值380.8。区域异构体：1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.52-7.58(m，4H)，7.39-7.50(m，7H)，7.02-7.11(m，4H)，5.27(d，1H，J＝6.8Hz)，4.48(p，1H，J＝6.3Hz)，1.44(d，3H，J＝6.1Hz)。HPLC-MS：C22H18ClNO3(M+H+)的计算值380.8，实测值380.8。
实施例26
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮
步骤A：在氮气环境中，将(4S，5R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯(650mg，2.1mmol)溶于8mL无水MeOH，冷却至0℃。加入NaBH4(162mg，4.3mmol)，将反应物搅拌1h，通过薄层色谱判断反应是否完成。小心地加入饱和的氯化铵淬灭，悬浮液用水和乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，获得380mg无色油状物，它无需纯化可以直接使用。
步骤B：向获自步骤A的醇的3mL DMF溶液中加入咪唑(130mg，1.91mmol)和TBSCl(160mg，1.05mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，此时加入饱和的NaHCO3淬灭。水相用乙酸乙酯萃取1次，有机相经硫酸镁干燥并浓缩。快速色谱纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)获得241mg(67％)白色固体。
步骤C：反应如实施例20所述进行。
步骤D：于0℃向TBS醚(13mg，0.02mmol)的THF溶液中加入TBAF(0.034mL，0.03mmol)。将反应物于此温度下搅拌30min，根据薄层色谱判断反应是否完成。加入饱和的氯化铵淬灭，随后用水和乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。快速色谱纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)获得8mg(80％)目标化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.51-7.61(m，4H)，7.30(d，2H，J＝9.0Hz)。7.25(d，2H，J＝8.9Hz)，6.88(t，4H，J＝9.1Hz)，5.43(d，1H，J＝6.3Hz)，4.39-4.42(m，1H)，4.08(dd，1H，J＝12.8，3.2Hz)，3.84(dd，1H，J＝12.8，3.0Hz)。HPLC-MS：C23H17ClF3NO4(M+H+)的计算值464.1，实测值464.1。
实施例28
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(14mg，0.035mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaH(～5mg)，将反应物于室温下搅拌10min。加入碘甲烷(～0.01mL)，将反应物再搅拌2h。加入NaHCO3水溶液淬灭，随后用水和乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。快速色谱纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)获得8mg(57％)目标化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.23-7.32(m，7H)，7.16-7.19(m，2H)，6.78-6.82(m，4H)，5.16(d，1H，J＝5.7Hz)，4.36(dd，1H，J＝9.3，3.9Hz)，3.63(ddd，2H，J＝18.4，11.0，4.1)，3.41(s，3H)。HPLC-MS：C23H20ClNO4(M+H+)的计算值410.1，实测值410.1。
实施例30
((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基异丙基氨基甲酸酯
向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(33mg，0.08mmol)的0.3mL DMF溶液中加入异氰酸异丙基酯(0.015mL，0.16mmol)。将反应物于室温下搅拌3h直到薄层色谱判断反应完成。加入水和乙酸乙酯并分离各相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。经Prep-LC(10-90乙腈/水(0.05％乙酸铵)纯化后，获得13mg(33％)目标化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.30-7.39(m，7H)，7.23-7.26(m，2H)，6.84-6.90(m，4H)，5.14(d，1H，J＝5.6Hz)，4.67(d，1H，J＝7.2Hz)，4.34-4.53(m，3H)，3.77-3.85(m，1H)，1.17(d，3H，J＝6.5Hz)，1.13(d.3H，J＝6.5Hz)。HPLC-MS：C26H25ClN2O5(M+H+)的计算值481.2，实测值481.1。
实施例33
2-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(161mg，0.4mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(93mg，0.48mmol)。将反应混合物于室温下搅拌17h，用NaHCO3水溶液淬灭。加入水和二氯甲烷。分离有机相，硫酸镁干燥并浓缩。快速色谱纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)获得196mg(89％)目标化合物，为无色油状物，将其放置结晶。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85-7.88(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.22-7.31(m，9H)，6.83-6.88(m，4H)，5.21(d，1H，J＝5.4Hz)，4.72(dd，1H，J＝11.5，5.9Hz)，4.16(d，2H，J＝6.0Hz)。HPLC-MS：C30H21ClN2O5(M+H+)的计算值525.1，实测值525.1。
实施例34
(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮
于0℃，向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(44mg，0.11mmol)和三乙胺(0.046mL，0.33mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.012mL，0.15mmol)。将反应混合物于此温度下搅拌20min直到薄层色谱判断反应完成，然后用NaHCO3水溶液淬灭。萃取水相(2×二氯甲烷)并合并有机相，硫酸镁干燥并浓缩。将油状物加入2mL DMF中，用NaN3(14mg，0.2mmol)于70℃处理5h(经分析性LC/MS监测)。将反应物冷却至室温，然后用水淬灭。加入乙酸乙酯，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。将油状物再溶于THF/水(10∶1，1mL)，用三苯膦(34mg，0.12mmol)处理。将反应物于室温下搅拌过夜，然后浓缩。快速色谱纯化(0-5％MeOH/二氯甲烷)，获得35mg(80％，3步)目标化合物，为无色油状物将其放置结晶。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.49-7.53(m，2H)，7.30-7.46(m，7H)，6.92-6.97(m，4H)，5.48(d，1H，J＝4.8Hz)，4.55(dd，1H，J＝9.5，4.7Hz)，3.64(dd，2H，J＝4.9，1.6Hz)。HPLC-MS：C22H19ClN2O3(M+H+)的计算值395.1，实测值395.1。
实施例35
N-((4S，5S)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-5-基甲基)-甲磺酰胺
于0℃，向(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮(14mg，0.035mmol)和三乙胺(0.01mL，0.07mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.005mL，0.05mmol)。将反应混合物搅拌10min，然后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。加入水和二氯甲烷，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。经prep-LC纯化(10-90％乙腈/水(0.05％乙酸铵)获得5mg(31％)。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.45-7.51(m，4H)，7.32-7.42(m，5H)，6.94-6.97(m，4H)，6.66(t，1H，J＝6.6Hz)，5.56(d，1H，J＝5.6Hz)，4.51，(dd，1H，J＝10.1，4.7Hz)，3.59-3.72(m，2H)，3.04(s，3H)。HPLC-MS：C23H21ClN2O5S(M+H+)的计算值473.1，实测值473.1。
实施例38
(4S，5R)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮
在搅拌下，将噁唑烷酮(31mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液用硼酸(50mg，0.2mmol)、三乙胺(40μL，0.3mmol)和乙酸铜II(36mg，0.2mmol)处理。于室温下搅拌直到反应完成，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用1MHCl洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物(5mg，10％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.24-7.37(m，9H)，6.86-6.89(m，4H)，5.26(d，1H，J＝4.7Hz)，4.35(d，1H，J＝3.5Hz)，3.95(dd，1H，J＝11.6，3.9Hz)，3.86(d，1H，J＝11.5Hz)，0.89(s，9H，)，0.12(s，6H)。HPLC-MS：C28H32ClNO4Si(M+H+)的计算值510.2，实测值510.2。
实施例39和实施例42
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸酯；
(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯
步骤A：向500mL圆底烧瓶中加入氢氧化钠(1.19g，29.8mmol)和水(70mL)。氢氧化钠溶解后，移出2.0mL的等分部分，用于溶解4dram小瓶(含有搅拌棒)中的锇酸钾(213mg，0.58mmol，6mol％)。然后，将正丙醇(50mL)加至氢氧化物溶液中，随后加入氨基甲酸叔丁酯(3.48g，29.8mmol)和1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(2.93g，14.9mmol)。将混合物于0℃剧烈搅拌。向分液烧瓶中加入溶解的(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯(1.87g，9.6mmol)、(DHQ)2PHAL(450mg，0.58mmol，6mol％)的正丙醇(25mL)溶液。然后将该溶液加至先前制备溶液中，随后加入锇酸盐溶液。2h后，将反应物用亚硫酸钠(略微过量)和水(50mL)淬灭。然后将内容物用乙酸乙酯分配，移出水层，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机相，然后用盐水洗涤(50mL)，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，然后在硅胶上用30％乙酸乙酯/70％己烷纯化，获得产物(2.68g，85％)，为白色固体，为3∶1的区域异构体混合物。HPLC-MS：C16H22FNO5(M+Na+)的计算值350.2，实测值350.1；C11H14FNO3(M-BOC+H+)的计算值227.1，实测值227.1。
步骤B：将获自步骤A的产物溶于二氯甲烷(24mL)，用4.0M的HCl二噁烷溶液(12mL)处理并搅拌过夜。真空蒸发溶剂，然后将残留物悬浮于四氢呋喃(40mL)，用二异丙基乙基胺(DIEA)(4.23mL，24mmol)处理，随后用羰基二咪唑(1.64g，10.1mmol)处理。将混合物加热至回流3h，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释，然后用0.5M HCl(15mL)酸化。分层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。然后合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品混合物经硅胶纯化，用甲醇/二氯甲烷(3-7％甲醇梯度)洗脱，获得1.2g(88％)产物，为区域异构体的混合物。HPLC-MS：C12H12FNO4(M+H+)的计算值254.1，实测值254.0。
步骤C：向配有螺丝盖的20mL反应试管中加入(4S，5R)-4-(3-氟苯基)-2-噁唑烷酮-5-甲酸乙酯(120mg，0.47mmol)和乙腈(2.5mL)。然后加入1-氯-4-(4-碘苯氧基)-苯(196mg，0.60mmol)，随后加入碘化铜(25mg，0.13mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.03mL，0.28mmol)和碳酸钾(162mg，1.18mmol)。将体系密封并抽空，充入氮气3次，然后加热至100℃4h。将反应物冷却至室温，用1M HCl(3mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤1次，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(20％乙酸乙酯/80％己烷)，获得76.1mg的(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯(实施例39)和27.5mg的(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯(实施例42)(48％总收率)。反式-异构体：1H NMR(d6丙酮)δ(ppm)7.54(d，J＝9.1Hz，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.00-6.97(m，4H)，5.83(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(d，J＝5.1Hz，1H)，4.37-4.30(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；HPLC-MS：C24H19ClFNO5(M+H+)的计算值456.1，实测值456.0。顺式-异构体：1H NMR(d6丙酮)δ(ppm)7.55(d，J＝9.1Hz，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.01(m，2H)，7.00-6.97(m，4H)，6.13(d，J＝9.4Hz，1H)，5.61(d，J＝9.4Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，0.92(t，J＝7.1Hz，3H)；HPLC-MS：C24H19ClFNO5(M+H+)的计算值456.1，实测值456.0。
实施例41
(S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氟苯基)吗啉-3-酮
步骤A：如实施例20所述，获得(S)-1-(3-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔-丁酯(27％收率)。HPLC-MS：C13H18FNO3(M+Na+)的计算值278.2，实测值278.1；C8H10FNO(M-BOC+H+)的计算值155.1，实测值155.1。
步骤B：将(S)-1-(3-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔-丁酯(256mg，1.0mmol)溶于乙腈(10mL)，用碳酸铯(391mg，1.2mmol)和溴代乙酸乙酯(0.14mL，1.25mmol)处理。将混合物加热至100℃30min，然后冷却至室温，酸化，用乙酸乙酯萃取。在硅胶上纯化(15％-40％乙酸乙酯/己烷)，获得69mg的(S)-2-((乙氧基羰基)甲氧基)-1-(3-氟苯基)乙基氨基甲酸叔-丁酯，为无色玻璃状物。HPLC-MS：C17H24FNO5(M+H+)的计算值342.2，实测值342.1。
步骤C：向10mL圆底烧瓶中加入(S)-2-((乙氧基羰基)甲氧基)-1-(3-氟苯基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(69mg，0.2mmol)、二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将该溶液于室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残留物溶于四氢呋喃(2mL)，随后用DIEA(0.5mL)和碳酸钾(过量)处理，于50℃加热1h。冷却至室温时，将反应溶液用水(3mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。然后合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，获得(S)-5-(3-氟苯基)吗啉-3-酮(37mg，95％)，为无色油状物。HPLC-MS：C10H10FNO2(M+H+)的计算值196.2，实测值196.1。
步骤D：根据施例39/42中所述方法(步骤C)进行，获得目标化合物(53％)，为无色油状物。1H NMR(d6丙酮)δ(ppm)7.39-7.29(m，5H)，7.26-7.21(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，5.26(app t，J＝3.8Hz，1H)，4.47(d，J＝16.6Hz，1H)，4.35(dd，J＝12.0，3.8Hz，1H)，4.16(d，J＝16.5Hz，1H)，4.02(dd，J＝11.9，3.9Hz，1H)；HPLC-MS：C22H22ClFNO3(M+H+)的计算值398.1，实测值398.0。
实施例48
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮
根据实施例39所述相同方法，自1-((E)-3-(苄基氧基)丙-1-烯基)-3，5-二氟苯获得目标化合物，为无色油状物。将(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(实施例96)加至25mL圆底烧瓶中，溶于7mL乙醇∶乙酸乙酯(1∶1)中，用披钯炭(10％重量比，73mg)处理。将容器用橡胶膜密封，充入氢气。将反应物搅拌2h，然后在硅藻土上过滤，蒸发至干，经硅胶纯化(20-30％乙酸乙酯/己烷)，获得为无色油状物的目标化合物，将其静置固化。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.53(d，J＝9.1Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21-7.16(m，2H)，d，J＝6.15Hz，2H)，7.02-6.93(m，5H)，5.58(d，J＝5.4Hz，1H)，4.55(t，J＝5.8Hz，1H)，4.45(ddd，J＝5.6，3.7，3.6)，3.97(ddd，J＝12.3，5.6，3.8Hz，1H)，3.90(ddd，J＝12.3，5.6，3.8Hz，1H)；HPLC-MS：C22H16ClF2NO4(M+H+)的计算值432.1，实测值432.0。
实施例49
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮
将(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(实施例91)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，采用三溴化硼(1M溶液，2.1eq)处理。10min后，移除冷浴，将反应混合物搅拌1h。然后将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，然后经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶纯化(2-5％甲醇/二氯甲烷)获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)8.36(s，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，6.85-6.81(m，4H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.67(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，5.39(d，J＝5.2Hz，1H)，4.49(t，J＝5.9Hz，1H)，4.36(ddd，J＝5.6，3.7，3.4)，3.96(ddd，J＝12.4，5.7，3.6Hz，1H)，3.85(ddd，J＝12.3，5.6，3.8Hz，1H)；HPLC-MS：C22H18ClNO5(M+H+)的计算值411.1，实测值410.0。
实施例52
(4S，5S)-5-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A：将(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(实施例91)(130mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷，用三乙胺(TEA，0.1mL，0.62mmol)处理，然后冷却至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.025mL，0.32mmol)，30min后，将反应物用3mL 1M HCl淬灭，用二氯甲烷稀释。采用二氯甲烷萃取后，合并有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤B：将获自步骤A的产物(0.04mmol)溶于DMF(0.5mL)，用N，N-二甲基乙二胺(0.4mmol)于100℃处理过夜。冷却的溶液随后经制备性LC-MS纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA)获得目标化合物，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.53-7.49(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.98-6.94(m，4H)，6.90-6.88(m，1H)，5.61(d，J＝5.6Hz，1H)，4.89(ddd，J＝6.5，5.6，5.6Hz，1H)3.93-3.83(m，2H)，3.89-3.74(m，9H)，3.10(br s，6H)，2.10-2.05(被溶剂掩蔽)；HPLC-MS：C27H30ClN3O4(M+H+)的计算值496.2，实测值496.2。
实施例64
(4S，5S)-5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A：将(4S，5R)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸甲酯(根据实施例39自(E)-3-(3，5-二氟苯基)丙烯酸甲酯制备)(11mmol)溶于甲醇(70mL)，冷却至0℃。然后加入NaBH4(407mg，11mmol)，将反应混合物搅拌30min，然后用0.1M HCl(20mL)淬灭，在旋转蒸发仪上浓缩80-90％。然后将内容物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。无需纯化继续进行。
步骤B：将获自步骤A的产物溶于二氯甲烷(至浓度为0.2M)，用3，4-二氢-2H-吡喃(1.2eq)和催化性的对-甲苯磺酸(0.1eq)处理。2h后，将反应物用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷稀释，转移至萃取漏斗中。移出有机层，水层用二氯甲烷萃取1次，干燥合并的有机相，过滤，浓缩并经硅胶纯化，用40％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得纯品。
步骤C：例如根据实施例39(步骤C)所述方法进行反应，采用4-氯-1-碘苯代替1-(4-碘苯氧基)-4-氯代苯。粗品产物经硅胶纯化(30％乙酸乙酯/己烷)获得需要的产物。
步骤D：在标准条件下除去THP基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective groups in Organic Synthesis)，1999.)。
步骤E和F：根据实施例52所述方法，通过甲磺酰化反应，随后通过亲核置换反应，采用1-乙酰基哌嗪，制备目标化合物，获得产物，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.51-7.49(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.00(tt，J＝9.1，2.3Hz，1H)，5.63(d，J＝6.5Hz，1H)，4.65(ddd，J＝ddd，J＝6.5，5.4，3.2Hz，1H)，3.81-3.58(m，5H)，3.28-3.16(m，4H)，2.07(part.obs.s，3H)；HPLC-MS：C22H22ClF2N3O3(M+H+)的计算值450.1，实测值450.1。
实施例72
(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据实施例64所述方法制备，将(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮(0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液采用三氯代亚氨代乙酸苄酯(0.09mmol)和催化性的三氟甲磺酸处理。将反应物搅拌过夜，然后经硅胶纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物。1HNMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.82(s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.37-7.28(m，6H)，5.72(d，J＝5.3Hz，1H)，4.71-4.62(m，3H)，3.95(d，J＝3.8Hz，2H)；HPLC-MS：C24H19ClF3NO3(M+H+)的计算值462.1，实测值461.9。
实施例83
(4S，5R)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮
将(4S，5R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-噁唑烷-2-酮(根据实施例64步骤A和B制备)(54mg，0.16mmol)加至10mL有螺丝盖的反应容器中，加入乙腈(0.5mL)、2-(4-氯代苯氧基)-5-溴吡嗪(47mg，0.16mmol)、碘化铜(I)(14mg，0.074mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.014mL，0.15mmol)和碳酸钾(44mg，0.32mmol)。将反应容器密封，抽空，充入氮气2次，然后在微波中加热至110℃30min。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，过滤并浓缩获得粗品中间体，立即将其溶于甲醇(5mL)，用过量的甲苯磺酸处理1h。将反应物用1mL三乙胺淬灭，然后浓缩至干，经硅胶纯化(30％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物，为白色固体。1H NMR(丙酮-d6)600MHzδ(ppm)8.91(d，J＝1.3Hz，1H)，8.05(d，1.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86(d，J＝5.0Hz，1H)，4.61(ddd，J＝5.4，3.5，3.0，1H)，4.58(t，J＝5.7Hz，1H)，4.02(ddd，J＝12.4，5.5，3.5z，1H)，3.94(ddd，J＝12.3，5.9，3.5Hz，1H)；HPLC-MS：C21H15ClF3N3O4S(M+H+)的计算值466.1，实测值466.1。
实施例84
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
根据实施例34所述方法，将(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(获自实施例72)转化为(4S，5S)-5-(叠氮甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮。然后将叠氮化物(0.076mmol)溶于叔丁醇∶水(2∶1，0.5mL)，采用3-氟苯基乙炔(0.076mmol)处理，随后用硫酸铜(II)五水合物(0.4mg)和抗坏血酸钠(0.75mg)处理。搅拌2h后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化(30％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)8.57(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.50-7.44(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.11(td，J＝8.5，2.3Hz，1H)，5.81(d，J＝5.2Hz，1H)，5.22-5.16(m，2H)，5.07(ddd，J＝5.5，5.5，4.4Hz，1H)，4.73-4.64(m，3H)，4.01(d，J＝3.6Hz，2H)；HPLC-MS：C25H17ClF4N4O2(M+H+)的计算值517.1，实测值517.1。
实施例87
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
与实施例73相同，通过采用1eq.氢化钠的二甲基甲酰胺溶液处理3-苯基-1H-吡唑，随后加入相应的甲磺酸酯(根据实施例52所述方法制备)，获得目标化合物，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.82(d，J＝2.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.19-7.18(m，2H)，5.90(d，J＝4.7Hz，1H)，4.95(q，J＝4.6Hz，1H)，4.85(dd，J＝14.6，4.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝14.6，4.7Hz，1H)，；HPLC-MS：C26H19ClF3N3O2(M+H+)的计算值498.1，实测值498.1。
实施例88
(R)-1-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁酯
向Boc-D-缬氨酸(12mg，0.06mmol)、HATU(22mg，0.06mmol)和DIEA(29μL，0.16mmol)的乙腈(0.2mL)搅拌溶液中加入胺(20mg，0.05mmol)的0.1mL乙腈溶液。将反应混合物搅拌3h，通过薄层色谱判断反应完成，然后用饱和的NH4Cl水溶液和乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)获得目标化合物(30mg，100％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.34-7.37(m，4H)，7.28-7.33(m，3H)，7.22-7.25(m，2H)，6.83-6.88(m，4H)，6.58(t，1H，J＝6.1Hz)，5.12(d，1H，J＝7.2Hz)，4.89(d，1H，J＝6.8Hz)，4.42(ddd，1H，J＝7.3，3.8，3.8Hz)，3.93-4.00(m，2H)，3.59(d，1H，J＝14.1Hz)，2.19(sextet，1H，J＝6.8Hz)，1.38(s，9H)，0.97(d，3H，J＝6.8Hz)，0.90(d，3H，J＝6.8Hz)。HPLC-MS：C32H36ClN3O6(M+H+)的计算值594.2，实测值594.2。
实施例89
(2R)-N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺
将TFA(20μL)加至冷却(0℃)的Boc-胺(25mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。将反应物搅拌30min，根据薄层色谱判断反应完成，用饱和的NaHCO3淬灭。溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将HPLC纯化(0-90％乙腈/水)获得目标化合物(11mg，53％)，为白色薄膜状物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(br s，1H)，7.21-7.37(m，9H)，6.83-6.86(m，4H)，5.13(d，1H，J＝6.3Hz)，4.46-4.50(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.48(br s，1H)，2.31-2.39(m，1H)，1.0(d，3H，J＝7.0Hz)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz)。HPLC-MS：C27H28ClN3O4(M+H+)的计算值494.2，实测值494.2。
实施例99
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮
在配有螺帽的试管中，向(4S，5R)-吗啉-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(根据实施例39所述方法，自(E)-1-吗啉代-3-苯基丙-2-烯-1-酮制备获得)(131mg，0.47mmol)、芳基碘化物(155mg，0.47mmol)、CuI(14mg.0.07mmol)和碳酸钾(118mg，0.85mmol)的无水乙腈(0.6mL)溶液充入氮气。加入二胺(15μL，0.14mmol)，将反应物加热至100℃并搅拌过夜。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，通过硅胶短柱过滤并浓缩。经硅胶纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.33-7.37(m，7H)，7.23-7.27(m，2H)，6.85-6.91(m，4H)，6.09(d，1H，J＝5.8Hz)，4.87(d，1H，J＝5.8Hz)，3.81-3.86(m，1H)，3.67-3.78(m，5H)，3.51-3.57(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)。HPLC-MS：C26H23ClN2O5(M+H+)的计算值479.1，实测值479.1。
实施例101
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯硫基)甲基)噁唑烷-2-酮
将((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(0.3mmol，根据实施例34所述方法制备)溶于乙醇(1.5mL)，采用苯硫醇(0.6mmol)和三乙胺(0.6mmol)处理。将反应混合物加热至75℃8h，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤，然后经硅胶纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.31-7.37(m，5H)，7.24-7.29(m，5H)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz)，6.97-7.04(m，2H)，6.86-6.91(m，4H)，5.21(d，1H，J＝4.0Hz)，(ddd，1H，J＝8.4，4.0，4.0Hz)，3.46(dd，1H，J＝14.2，3.9Hz)，3.22(dd，1H，J＝14.2，8.7Hz)。HPLC-MS：C28H21ClFNO3S(M+H+)的计算值506.1，实测值506.1。
实施例106
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯基磺酰基)甲基)噁唑烷-2-酮
将(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯硫基)甲基)噁唑烷-2-酮(实施例101，0.3mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，用间-氯代过苯甲酸(77％，1.2mmol，4eq)于室温下处理1h。将反应物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用焦亚硫酸氢钠溶液洗涤(2×)。然后有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。产物经硅胶纯化(30％乙酸乙酯/己烷)获得目标化合物，为白色固体。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.95(d，J＝7.5Hz，2H)，7.79--7.75(m，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.38-7.31(m，4H)，7.16-7.11(dt，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.97-6.93(m，4H)，5.61(d，J＝5.6Hz，1H)，4.81(dd，J＝11.9，5.3Hz，1H)，4.14-4.02(m，2H)；HPLC-MS：C28H21ClFNO5S(M+H+)的计算值538.1，实测值538.1。
实施例109
(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氯代甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向甲磺酸酯(根据实施例34所述方法制备)(35mg，0.07mmol)和三乙胺(0.125mL，0.9mmol)的DMF(0.3mL)溶液中加入甲基氨基乙腈盐酸盐(76mg，0.7mmol)。将反应物加热至90℃并搅拌3h。冷却后，用水和乙酸乙酯稀释，有机相用1M HCl、盐水顺序洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。HPLC纯化(0-90％乙腈/水)获得16mg(53％)目标化合物，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.52-7.56(m，2H)，7.47(ddd，1H，J＝8.1，8.1，6.0Hz)，7.31-7.42(m，4H)，7.10-7.15(m，1H)，6.95-6.99(m，4H)，5.55(d，1H，J＝4.8Hz)，4.75(q，1H，J＝4.4Hz)，4.10-4.17(m，2H)。HPLC-MS：C22H16Cl2FNO3(M+H+)的计算值432.1，实测值432.1。
实施例135
N-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)苯磺酰胺
在氮气环境中，将氢化钠(9mg，0.21mmol)加至冷却(0℃)的苯磺酰胺(34mg，0.21mmol)的DMF(1mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，此时加入甲磺酸酯(获自(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮)(72mg 0.18mmol)，移除冷浴，将反应物加热至80℃并搅拌4h。冷却反应混合物，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。加入乙酸乙酯，有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。HPLC纯化(0-90％乙腈/水)获得目标化合物(10mg，12％)，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.91-7.94(m，2H)，7.66-7.70(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(ddd，1H，J＝9.7，2.5，2.5Hz)，7.19(t，1H，J＝6.5Hz)，7.08-7.13(m，1H)，5.60(d，1H，J＝5.8Hz)，4.49(ddd，1H，J＝5.7，4.6，4.6)，3.46-3.50(m，2H)。HPLC-MS：C22H18ClFN2O4S(M+H+)的计算值461.1，实测值461.1。
实施例149
(S)-3-[4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮
步骤A：在干冰浴中，将(S)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(57mg，0.169mmol，采用实施例4的相同条件，自(S)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮和1-碘-4-甲氧基-苯制备)的CH2Cl2(1mL)溶液冷却至-78℃，同时将BBr3(0.371mmol，1M的CH2Cl2溶液)滴加至混合物中。加入后，将混合物温热至0℃并搅拌1h。然后将反应物于0℃通过加入MeOH(0.5mL)淬灭，用水(2mL)稀释。用CH2Cl2(3×2mL)萃取后，浓缩合并的有机层，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0～50％)，获得需要的(S)-3-(4-羟基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(47mg，86％)。HPLC-MS：C16H12F3NO3(M+H+)的计算值324.1，实测值324.1。
步骤B：将(S)-3-(4-羟基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(20mg，0.062mmol)、3，6-二氯代哒嗪(18.5mg，0.124mmol)和K2CO3(17mg，0.124mmol)的DMF(0.5mL)混合物加热至80℃2h，然后冷却至室温。然后将混合物用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)处理，用EtOAc萃取(3×2mL)。然后浓缩合并的有机层，经制备性LC/MS纯化获得需要的产物，(S)-3-[4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.50～7.63(m，4H)，7.47(d，1H)，7.42(d，2H)，7.09～7.15(m，3H)，5.46(dd，1H)，4.82(t，1H)，4.19(dd，1H)；HPLC-MS：C20H13ClF3N3O3(M+H+)的计算值436.1，实测值436.1。
实施例151
(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
步骤A：向氨基甲酸乙酯(7.76g，87.1mmol)的正丙醇(～100mL)溶液中加入新鲜制备的NaOH(0.5M，174.2mL，87.1mmol)。将混合物于室温下搅拌5min，然后加入1，3-二氯-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮(8.57g，43.5mmol)。将获得的混合物于室温搅拌10min后，将3-三氟苯乙烯(5.00g，29.0mmol)和(DHQ)2PHAL(564mg，0.72mmol)的正丙醇(70mL)溶液加入溶液中。加入后，立即将K2OsO4·2H2O(241mg，0.72mmol)的0.5M NaOH(2mL)溶液加至混合物中，将获得的棕色溶液于室温下搅拌14h。然后将黄色反应混合物用水(200mL)稀释，倒入分液漏斗中。用EtOAc萃取(3×200mL)后，合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～65％)，获得需要的(S)-[2-羟基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙基酯，为无色油状物(6.1g，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58(s，1H)，7.56(d，1H)，7.52(d，1)，7.50(t，1H)，5.49(d，1H)，4.89(br，1H)，4.12(m，2H)，3.94(br，1H)，3.86(br，1H)，1.98(br，1H)，1.25(t，3H)；HPLC-MS：C12H14F3NO3(M+H+)的计算值228.1，实测值228.1。
步骤B：向[2-羟基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙基酯(6.1g，22.0mmol)的CH2Cl2(50mL)冰冷溶液中缓慢加入对-甲苯磺酰氯(4.40g，23.1mmol)和Et3N(3.11g，30.8mmol)。加入后，将混合物温热至室温并搅拌14h。然后将混合物倒入水(200mL)中，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经洗涤柱纯化(硅胶，0～45％EtOAc/己烷)获得需要的产物，(S)-甲苯-4-磺酸2-乙氧基羰基氨基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基酯，为无色油状物(7.5g，79％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(d，2H)，7.53(m，1H)，7.43(m，3H)，7.27(d，2H)，5.40(br，1H)，5.03(m，1H)，4.31(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.14(q，2H)，2.43(s，3H)，1.26(t，3H)；HPLC-MS：C19H20F3NO5S(M+H+)的计算值432.1，实测值432.1。
步骤C：向(S)-甲苯-4-磺酸2-乙氧基羰基氨基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基酯(7.50g，17.4mmol)的DMF(70mL)溶液中加入NaN3(1.70g，26.1mmol)。然后将悬浮液加热至70℃2h并冷却至室温。真空除去绝大多数DMF，获得的残留物用水(200mL)处理，用EtOAc萃取(3×150mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经洗涤柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～45％)获得需要的产物(S)-[2-叠氮基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙基酯，为无色油状物(4.6g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(m，2H)，7.52(m，2H)，5.29(br，1H)，4.98(m，1H)，4.13(m，2H)，3.73(q，1H)，3.67(q，2H)，1.25(t，3H)；HPLC-MS：C12H13F3N4O2(M+H+)的计算值303.1，实测值303.1。
步骤D：向(S)-[2-叠氮基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙基酯(4.60g，15.2mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入10％Pd/C(～200mg)。然后将获得的混合物脱气，充入氢气，于室温下、氢气环境中搅拌14h。然后将混合物通过硅藻土垫过滤以除去Pd/C，用EtOH洗涤(3×10mL)。将滤液浓缩获得粗品(S)-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙基酯(～4.0g，95％)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
将获自上面步骤的粗品(S)-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙基酯溶于无水EtOH(100mL)。将对-茴香醛(2.07g，15.2mmol)加至溶液中，于室温下搅拌5h，然后于0℃加入NaBH4(0.82g，21.8mmol)。然后将混合物温热至室温并搅拌14hr。真空除去溶剂后，残留物用饱和的NH4Cl水溶液(50mL)处理，用EtOAc萃取(3×150mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩获得粗品(S)-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙基酯，为无色油状物(～6.0g)，它可以直接用于下一步骤。
将获自上面步骤的粗品(6.0g)溶于DMF(75mL)，转移至微波反应容器中，在微波反应器中加热至220℃。真空除去溶剂DMF，残留物用水(200mL)处理，用EtOAc萃取(3×150mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经洗涤柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～85％)获得需要的产物(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为无色油状物(4.7g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(m，4H)，7.18(d，2H)，6.85(d，2H)，5.22(br，1H)，4.79(t，1H)，4.40(d，1H)，4.27(d，1H)，3.79(s，3H)，3.68(t，1H)，3.05(dd，1H)；HPLC-MS：C18H17F3N2O2(M+H+)的计算值351.1，实测值351.1。
步骤E：将(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(1.7g，4.86mmol)、4-(4-氯苯氧基)-碘苯、(1.77g，5.35mmol)、CuI(93mg，0.49mmol)、反式-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(119mg，0.97mmol)和K3PO4(2.06g，9.72mmol)的DMF(17mL)混合物脱气，在氮气中加热至110℃16h。冷却至室温后，将混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～80％)，获得需要的产物(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(实施例154)，为白色固体(2.1g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(m，2H)，7.44(m，2H)，7.34(d，2H)，7.23(m，4H)，6.87(m，6H)，5.17(dd，1H)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，3.79(s，3H)，3.76(t，1H)，3.07(dd，1H)；HPLC-MS：C30H24ClF3N2O3(M+H+)的计算值553.1，实测值553.1。
步骤F：将(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(2.1g，3.8mmol)用TFA(15mL)于室温下处理14h。真空除去过量的TFA，残留物用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)处理，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～70％)，获得需要的产物(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为白色结晶(1.5g，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45～7.58(m，4H)，7.29(d，2H)，7.23(d，2H)，6.87(m，4H)，5.34(dd，1H)，4.82(br，1H)，4.01(t，1H)，3.35(dd，1H)；HPLC-MS：C22H16ClF3N2O2(M+H+)的计算值433.1，实测值433.1。
实施例153
(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮
步骤A：向5-溴-2-氟-吡啶(176mg，1.00mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-氯代苯酚(141mg，1.1mmol)和K2CO3(209mg，1.5mmol)。然后将获得的混合物加热至85℃并搅拌14h。将混合物冷却至室温，用饱和的NH4Cl水溶液(15mL)处理，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～30％)，获得需要的产物5-溴-2-(4-氯-苯氧基)-吡啶(220mg，78％)。HPLC-MS：C11H7BrClNO(M+H+)的计算值283.9，实测值283.9。
步骤B：采用实施例4的相同条件，(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮制备自(S)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮和5-溴-2-(4-氯-苯氧基)-吡啶。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.03(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.62(d，1H)，7.45～7.55(m，3H)，7.3(d，2H)，7.01(d，2H)，5.40(dd，1H)，4.85(t，1H)，4.24(dd，1H)；HPLC-MS：C21H15ClF3N3O2(M+H+)的计算值435.1，实测值435.1。
实施例155
(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮
步骤A：将5-氨基-2-溴吡嗪(2.0g，11.5mmol)、4-氯代苯酚(1.61g，12.5mmol)、Cs2CO3(5.0g，15.4mmol)、CuI(0.21g，1.1mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.11g，1.1mmol)的二噁烷(22mL)混合物脱气，氮气环境中加热至115℃2h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释。过滤除去固体，用EtOAc洗涤(2×10mL)。滤液倒入分液漏斗中进行萃取(EtOAc，3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～45％)，获得需要的产物5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基胺(1.8g，74％)。HPLC-MS：C10H8ClN3O(M+H+)的计算值222.0，实测值222.0。
步骤B：于0℃，向5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基胺(1.0g，4.52mmol)、CuBr(0.65g，4.52mmol)和CuBr2(3.03g，13.6mmol)的DMF(20mL)混合物中滴加亚硝酸叔-丁酯(1.4g，13.6mmol)。将获得的混合物于室温搅拌14h后，将其倒入0.05N HCl水溶液(200mL)中，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～30％)，获得需要的产物2-溴-5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪，为浅黄色结晶(1.2g，93％)。HPLC-MS：C10H6BrClN2O(M+H+)的计算值284.9，实测值284.9。
步骤C：采用实施例4的相同条件，(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮制备自4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮和2-溴-5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.98(d，1H)，7.95(d，1H)，7.47～7.62(m，4H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，5.82(dd，1H)，4.88(t，1H)，4.35(dd，1H)；HPLC-MS：C20H13ClF3N3O3(M+H+)的计算值436.1，实测值436.1。
实施例163
(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
将(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(1.5g，3.47mmol)的无水DMF(20mL)溶液在冰浴中冷却至0℃，将NaH(194mg，60％的矿物油分散液，4.86mmol)分次加至溶液中。加入后，将混合物于0℃搅拌10min，将乙烯基甲基砜(736mg，6.94mmol)的DMF(5mL)溶液加至混合物中。将获得的混合物温热至室温并搅拌1h。然后将混合物倒入10％NH4Cl水溶液(～300mL)中，用EtOAc萃取(3×100)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～100％)，获得需要的产物(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为白色固体(1.18g，63％)，同时回收原料(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(～300mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45～7.58(m，4H)，7.29(d，2H)，7.23(d，2H)，6.87(m，4H)，5.27(dd，1H)，4.07(t，1H)，3.80～4.10(m，2H)，3.28～3.40(m，3H)，3.01(s，3H)；HPLC-MS：C25H22ClF3N2O4S(M+H+)的计算值539.1，实测值539.1。
实施例164
(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺
步骤A：于0℃，向2-氯-乙磺酰氯(223mg，1.37mmol)的无水CH2Cl2(3mL)溶液中加入二-(4-甲氧基-苄基)-胺(370mg，1.44mmol)，随后加入Et3N(304mg，3.01mmol)。加入后，将混合物温热至室温并搅拌5h。然后将混合物倒入水(5mL)中，用CH2Cl2(3×5mL)萃取。浓缩合并的有机层，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～30％)，获得需要的产物N，N-二(4-甲氧基苄基)乙磺酰胺，为无色油状物(300mg，63％)。
步骤B：根据实施例163所述方法制备(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)乙磺酰胺。HPLC-MS：C40H37ClF3N3O6S(M+H+)的计算值780.2，实测值780.2。
步骤C：将(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)乙磺酰胺(2.2g，2.82mmol)的TFA(30mL)溶液于室温下搅拌14h。真空除去过量的TFA。残留物用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)处理，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后，将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～90％)，获得需要的产物(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙磺酰胺，为白色固体(1.2g，83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55～7.62(m，3H)，7.48(t，1H)，7.24(d，2H)，7.22(d，2H)，6.85(m，4H)，5.47(s，2H)，5.28(dd，1H)，3.90～4.03(m，3H)，3.40(dd，1H)，3.28～3.35(m，2H)；HPLC-MS：C24H21ClF3N3O4S(M+H+)的计算值540.1，实测值540.1。
实施例165
2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酸
向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(12.0mg，0.023mmol)的EtOH(0.5mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(115μL，0.12mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜然后除去溶剂。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C26H22ClF3N2O4(M+H+)的计算值491.1，实测值491.1。
实施例166
1-((1H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙腈(21.8mg，0.046mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入NaN3(60mg，0.92mmol)和NH4Cl(49mg，0.92mmol)。将反应混合物在微波反应器中于220℃加热15min。冷却至室温并除去溶剂后，残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58-7.45(m，4H)，7.26(d，2H)，7.19(d，2H)，6.87(m，4H)，5.24(dd，1H)，4.95(d，1H)，4.69(d，1H)，4.10(t，1H)，3.48(dd，1H)；HPLC-MS：C24H18ClF3N6O2(M+H+)的计算值515.1，实测值515.1.
实施例167
2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-丙基乙酰胺
向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙酸(16.0mg，0.0326mmol)、HATU(18.6mg，0.0489mmol)和iPr2NEt(17.0μL，0.0978mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入丙基胺(5.36μL，0.0652mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜然后除去溶剂。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C27H25ClF3N3O3(M+H+)的计算值532.2，实测值532.2。
实施例169
2-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙酰氨基)乙酸
将2-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙酰氨基)乙酸叔-丁酯(20.0mg，0.0332mmol)溶于DCM(0.4mL)和TFA(0.4mL)的溶剂混合物中。将反应混合物于室温下搅拌3h，然后除去溶剂。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C26H21ClF3N3O5(M+H+)的计算值548.1，实测值548.1。
实施例172
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮
步骤A：于0℃，向1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(300mg，0.69mmol)的DMF(3.5mL)溶液中缓慢加入NaH(60％矿物油的分散液，33.3mg，0.83mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30min，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(208μL，1.38mmol)。然后将混合物于室温下搅拌2h，然后用H2O(40mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。除去干燥剂和溶剂后，获得粗品3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤B：将获自步骤A的粗品产物溶于MeOH(3.5mL)，加入p-TSA(6.6mg，0.035mmol)。反应混合物于室温下搅拌2h，然后除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化(40～90％EtOAc/己烷)，获得目标化合物(271mg，两步收率82％)，为无色油状产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.44(m，4H)，7.29(d，2H)，7.23(d，2H)，6.86(m，4H)，5.27(dd，1H)，4.06(t，1H)，3.85(t，2H)，3.55(m，1H)，3.43(m，1H)，3.36(dd，1H)；HPLC-MS：C24H20ClF3N2O3(M+H+)的计算值477.1，实测值477.1。
实施例173
1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚胺
步骤A：将N-(2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(358mg，0.638mmol)和苯酚(180mg，1.92mmol)的30wt％HBr乙酸(3.5mL)溶液于80℃加热2h。冷却至室温后，真空除去大部分溶剂。然后将残留物用冷却的饱和的NaHCO3水溶液(40mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×20mL)。浓缩合并的有机层，经反相HPLC纯化，获得N1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1，2-二胺(128mg，49％收率)，为浅黄色油状产物。
步骤B：向N1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1，2-二胺(20.0mg，0.0492mmol)的EtOH(0.5mL)溶液中加入溴化氰(6.2mg，0.0590mmol)和TEA(8.22μL，0.0590mmol)。反应混合物于80℃加热2h，然后除去溶剂。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.65-7.50(m，4H)，7.33(d，2H)，7.01(d，2H)，6.94(m，4H)，5.24(dd，1H)，4.30(t，1H)，3.79(dd，1H)；HPLC-MS：C22H17ClF3N3O(M+H+)的计算值432.1，实测值432.1。
实施例174
1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-硫酮
向N1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1，2-二胺(127mg，0.312mmol)的EtOH(2.0mL)溶液中加入CS2(188μL，3.12mmol)和ipr2NEt(272μL，1.56mmol)。将反应混合物于80℃加热过夜，然后除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化(0～40％EtOAc/己烷)，获得目标化合物(95.9mg，69％收率)，为白色固体产物；HPLC-MS：C22H16ClF3N2OS(M+H+)的计算值449.1，实测值449.1。
实施例175
2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯
于0℃，向3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(340mg，0.713mmol)的DCM(3.5mL)溶液中加入MsCl(111μL，1.43mmol)和TEA(199μL，1.43mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。将残留物加入H2O(40mL)，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶色谱纯化(20～70％EtOAc/己烷)，获得目标化合物(337mg，85％收率)，为无色油状产物；HPLC-MS：C25H22ClF3N2O5S(M+H+)的计算值555.1，实测值555.1。
实施例176
1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮肟
步骤A：向1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-硫酮(10.0mg，0.0223mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入MeI(6.94μL，0.111mmol)。反应混合物于80℃加热1h，然后除去溶剂。粗品1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(甲硫基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；HPLC-MS：C23H18ClF3N2OS(M+H+)的计算值463.1，实测值463.1。
步骤B：向获自前面步骤的粗品产物的MeOH(0.5mL)溶液中加入NH2OH·HCl(7.7mg，0.111mmol)和K2CO3(15.4mg，0.111mmol)。反应混合物于80℃加热1h，然后除去溶剂。残留物经制备性薄层色谱纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C22H17ClF3N3O2(M+H+)的计算值448.1，实测值448.1。
实施例177
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮
将2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯(10.0mg，0.0180mmol)的MeOH(0.3mL)溶液于60℃加热过夜。除去溶剂后，残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.56-7.44(m，4H)，7.30(d，2H)，7.23(d，2H)，6.86(m，4H)，5.22(dd，1H)，4.07(t，1H)，3.57(m，3H)，3.49(m，1H)，3.36(dd，1H)，3.34(s，3H)；HPLC-MS：C25H22ClF3N2O3(M+H+)的计算值491.1，实测值491.1。
实施例178
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-酮
向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯(12.0mg，0.0216mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入2-氨基乙醇(6.53μL，0.108mmol)。反应混合物于80℃加热2h，然后除去溶剂。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C26H25ClF3N3O3(M+H+)的计算值520.2，实测值520.2。
实施例181
2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基氨基甲酸酯
向3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(10.0mg，0.021mmol)的DCM(0.3mL)溶液中加入氰酸钠(5.5mg，0.084mmol)和TFA(6.46μL，0.084mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。残留物经制备性薄层色谱纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C25H21ClF3N3O4(M+H+)的计算值520.1，实测值520.1。
实施例184
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮
将4-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(15mg，0.023mmol)溶于DCM(0.2mL)和TFA(0.2mL)的溶剂混合物中。反应混合物于室温下搅拌15min，然后除去溶剂。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C28H28ClF3N4O2(M+H+)的计算值545.2，实测值545.2。
实施例185
(4R，5S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-4-甲酸甲酯
步骤A：(2S，3R)-2-羟基-3-(4-甲基苯基磺酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯合成自肉桂酸乙酯，采用下列文献中描述的Sharpless不对称氨基羟基化反应(AA)条件：Li，G.；Chang，H.-T.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，451。
步骤B：(2R，3R)-3-苯基-1-甲苯磺酰基氮杂环丙烷-2-甲酸乙酯合成自(2S，3R)-2-羟基-3-(4-甲基苯基磺酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，采用下列文献中所述的环脱水条件：Rubin，A.E.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，2637。
步骤C和D：采用实施例7步骤B和C所述条件，(4R，05S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基-3-甲苯磺酰基咪唑烷-4-甲酸乙酯合成自(2R，3R)-3-苯基-1-甲苯磺酰基氮杂环丙烷-2-甲酸乙酯。
步骤E：向(4R，5S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基-3-甲苯磺酰基咪唑烷-4-甲酸乙酯(15.0mg，0.025mmol)的MeOH(0.5mL)溶液加入镁粉(6.2mg，0.25mmol)。将反应混合物在密封的试管中于80℃加热1h。冷却至室温后，将混合物用饱和的NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，经制备性薄层色谱纯化获得目标化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.32(m，7H)，7.23(d，2H)，6.86(m，4H)，5.43(d，1H)，5.26(br，1H)，4.08(d，1H)，3.87(s，3H)；HPLC-MS：C23H19ClN2O4(M+H+)的计算值423.1，实测值423.1。
实施例190
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮
向反应试管中加入1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(20.0mg，0.0462mmol)、4-碘茴香醚(13.0mg，0.0554mmol)、K3PO4(19.6mg，0.0924mmol)和催化量的CuI，然后充入氮气。通过注射器加入1，4-二噁烷(0.5mL)和催化量的反式-1，2-二氨基环己烷。反应混合物于100℃加热过夜，冷却至室温，用饱和的NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C29H22ClF3N2O3(M+H+)的计算值539.1，实测值539.1。
实施例194
1-(2-氨基乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
将2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯(85.0mg，0.153mmol)溶于iPrOH(0.5mL)和浓氨水溶液(0.5mL)的溶剂。反应混合物于80℃加热2h，冷却至室温，溶于H2O(10mL)，用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空蒸发，获得粗品目标化合物(69.7mg，96％收率)，为无色油状产物；HPLC-MS：C24H21ClF3N3O2(M+H+)的计算值476.1，实测值476.1。
实施例201
(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲苯磺酰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺
步骤A：(R)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酸苄酯合成自3-(三氟甲基)苯乙烯，采用下列文献所述Sharpless不对称氨基羟基化反应(AA)条件：Li，G.；Angert，H。H.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2813，为白色固体产物(35％收率)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.46(m，4H)，7.36(m，5H)，5.61(d，1H)，5.11(m，2H)，4.91(br，1H)，3.94(dd，1H)，3.86(dd，1H)；HPLC-MS：C17H16F3NO3(M+H+)的计算值340.1，实测值340.1。
步骤B：向(R)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酸苄酯(4.54g，13.4mmol)的MeOH(100mL)溶液中缓慢加入10wt％Pd/C(454mg)。将反应混合物于室温下、氢气囊(balloon)环境中搅拌1.5h，通过硅藻土过滤并真空蒸发，获得粗品(R)-2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇(2.70g，98％收率)，为白色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(s，1H)，7.55(m，2H)，7.47(t，1H)，4.15(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.57(dd，1H)；HPLC-MS：C9H10F3NO(M+H+)的计算值206.1，实测值206.1。
步骤C：于0℃，向获自步骤B的粗品产物(1.11g，5.45mmol)的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液中加入K2CO3(2.26g，16.4mmol)和TsCl(2.60g，13.6mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。如果反应此时尚未完成，则加入另外的K2CO3(0.75g，5.45mmol)和TsCl(1.04g，5.45mmol)，将反应混合物再搅拌24h。除去溶剂后，将残留物溶于冷却的饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶色谱纯化(0～35％EtOAc/己烷)，获得(R)-1-甲苯磺酰基-2-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丙烷(1.74g，94％收率)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，2H)，7.54(m，1H)，7.43(m，3H)，7.36(d，2H)，3.81(dd，1H)，3.01(d，1H)，2.45(s，3H)，2.39(d，1H)；HPLC-MS：C16H14F3NO2S(M+H+)342.1的计算值，实测值342.1。
步骤D：向获自步骤C的氮杂环丙烷产物(1.13g，3.31mmol)的Et2O(6.6mL)溶液中加入4-(4-氯代苯氧基)苯胺(0.73g，3.31mmol)和LiClO4(176mg，1.66mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂后，粗品(S)-N-(2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基氨基)-2-(3-(三氟甲基)-苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤E：将获自步骤D的粗品产物溶于DMF(16.5mL)。加入溴化氰(1.75g，16.6mmol)和K2CO3(2.29g，16.6mmol)。将反应混合物于100℃加热2h，冷却至室温，溶于H2O(160mL)中，用EtOAc萃取(3×80mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空干燥。
然后将残留物溶于1，4-二噁烷(16.5mL)。加入溴化氰(1.75g，16.6mmol)和K2CO3(2.29g，16.6mmol。反应混合物于100℃加热2h，冷却至室温，溶于H2O(160mL)中，用EtOAc萃取(3×80mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶色谱纯化(10～40％EtOAc/己烷)，获得目标化合物(1.06g，两步收率52％)，为浅黄色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，2H)，7.66(d，1H)，7.53(t，1H)，7.43(m，3H)，7.36(s，1H)，7.26(d，2H)，6.91(m，4H)，6.85(d，2H)，5.00(dd，1H)，4.59(dd，1H)，4.09(dd，1H)，2.51(s，3H)；HPLC-MS：C30H22ClF3N4O3S(M+H+)的计算值611.1，实测值611.1。
实施例203
(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺
向(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲苯磺酰基-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺(1.06g，1.73mmol)的MeOH(17mL)溶液中加入镁粉(0.42g，17.3mmol)。将反应混合物加热至回流45min。冷却至室温后，将混合物用饱和的NH4Cl水溶液(150mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×75mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶色谱纯化(20～70％EtOAc/己烷)，获得目标化合物(0.62g，78％收率)，为白色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(m，1H)，7.51(m，3H)，7.27(d，2H)，7.15(d，2H)，6.88(m，4H)，6.65(br，1H)，5.40(dd，1H)，4.21(t，1H)，3.63(dd，1H)；HPLC-MS：C23H16ClF3N4O(M+H+)457.1的计算值，实测值457.1。
实施例208
(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：向(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙基甲磺酸酯(2.22g，3.90mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaSCH3(0.55g，7.80mmol)。将反应混合物加热至回流2h，冷却至室温，溶于H2O(100mL)，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。除去干燥剂和溶剂后，粗品(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(甲硫基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤B：将获自步骤A的粗品产物溶于DCM(40mL)，加入m-CPBA(77％，2.62g，11.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。将残留物溶于饱和NaHCO3水溶液(100mL)，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶色谱纯化(40～90％EtOAc/己烷)，获得目标化合物(1.47g，两步收率68％)，为无色油状产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(m，2H)，7.49(m，2H)，7.25(m，4H)，6.87(m，4H)，5.27(dd，1H)，4.00(t，1H)，3.59(m，1H)，3.43(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.11(m，2H)，2.94(s，3H)，2.15(m，2H)；HPLC-MS：C26H24ClF3N2O4S(M+H+)的计算值553.1，实测值553.1。
实施例215
(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-苯基吡咯烷-2-酮
步骤A(方法1，采用标准Buchwald偶合条件)：向10mL反应试管(配有螺口帽)中加入5-苯基吡咯烷-2-酮(26.8mg，0.166mmol)、1-(4-碘苯氧基)-4-氯代苯(66mg，0.199mmol，1.2eq)、碘化铜(6.3mg，0.033mmol，0.2eq)、K3PO4(70.6mg，0.333mmol，2.0eq)、反式-环己烷-1，2-二胺(3.8mg，0.033mmol，0.2eq)和1，4-二噁烷(2mL)。将系统采用氩气脱气，然后密封，加热至110℃20h。将反应物冷却至室温，溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩真空中。在硅胶上纯化(0-33％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-苯基吡咯烷-2-酮，为浅棕色油状物(30.0mg，50％)。
步骤A(方法2，采用CsF作为碱)：向10mL反应试管(配有螺口帽)中加入5-苯基吡咯烷-2-酮(80.5mg，0.5mmol)、1-(4-碘苯氧基)-4-氯代苯(248mg，0.75mmol，1.5eq)、碘化铜(5.0mg，0.025mmol，0.05eq)、CsF(189mg，1.25mmol，2.5eq)、N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺(5.5μL，0.05mmol，0.1eq)和乙酸乙酯(1mL)。将系统采用氩气脱气，然后密封，加热至85℃20h。将反应物冷却至室温，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(0-33％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-苯基吡咯烷-2-酮，为无色油状物(182mg，100％)。
步骤B：然后将获自步骤A的产物经手性HPLC纯化，获得(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-苯基吡咯烷-2-酮，为无色油状物，产物中还含有其(S)-对映体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.41-7.32(m，4H)，7.31-7.23(m，5H)，6.92-6.87(m，4H)，5.24(dd，J＝7.4，4.6Hz，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)。HPLC-MS：C22H18ClNO2(M+H+)的计算值364.11，实测值364.10。
实施例221
(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮
步骤A：向500mL圆底烧瓶中加入氨基甲酸叔-丁酯(5.42g，46.0mmol)和n-PrOH(48mL)。向该搅拌的溶液中加入新鲜配制的NaOH水溶液(1.84g，46.0mmol的75mL H2O溶液)，随后加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(4.54g，23.0mmol)。5min后，加入(DHQ)2PHAL(584mg，0.75mmol，5mol％)的n-PrOH(42mL)溶液。然后加入3-三氟甲基苯乙烯(2.58g，15.0mmol，溶于60mL的n-PrOH的溶液)，随后加入K2OsO2(OH)4(221mg，0.6mmol，4mol％)。将获得的溶液于室温下搅拌2h。然后将反应混合物在冰浴中冷却，反应物通过加入亚硫酸钠(4.41g，35.0mmol)淬灭并搅拌1h。蒸发除去大多数n-PrOH，水溶液用乙酸乙酯萃取(4×100mL)。合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，然后经硅胶纯化(洗脱液：0-33％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙基氨基甲酸叔-丁酯(2.42g，53％)，为无色油状物。HPLC-MS：C9H11F3NO(M-BOC+H+)的计算值206.07，实测值206.10。
步骤B：将(S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙基氨基甲酸叔-丁酯(4.83g，15.8mmol)溶于丙酮(120mL)，加入5％NaHCO3水溶液(42mL)。在磁力搅拌下，将不均匀的混合物冷却至0℃，顺序加入KBr(0.192g，1.62mmol)和TEMPO(2.61g，16.8mmol)。然后在15min的时间内滴加次氯酸钠(4-6％，39mL，ca.20mmol)，同时将混合物剧烈搅拌并保持于0℃。1h后，加入另一份次氯酸钠(7.8mL，ca.4mmol)，继续于0℃再搅拌1小时，随后加入5％NaHCO3溶液(60mL)。在旋转蒸发仪上除去丙酮后，将获得的水层用乙醚洗涤2次除去TEMPO杂质，用10％柠檬酸酸化至pH 6，用乙酸乙酯萃取(4×100mL)。合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，获得纯酸(4.62g，91％)，为无色油状物。
步骤C：将获自步骤B的N-Boc-保护的氨基酸(2.0g，6.26mmol)溶于Meldrum’s酸(0.97g，6.89mmol)和DMAP(1.23g，10.01mmol)的DCM(30mL)溶液中。将反应混合物冷却至0℃以下，30分钟内滴加DCC(1.56g，7.51mmol)的DCM(15mL)溶液。将混合物于0℃搅拌6h，然后将其置于＜0℃过夜。过滤除去二环己基脲后，反应混合物用5％KHSO4(4×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在冰箱中用硫酸钠干燥。过滤，获得的溶液无需定性和进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤D：将获自步骤C的溶液冷却至0℃以下，加入AcOH(4.13g，68.3mmol)。然后以小份加入NaBH4并搅拌30min以上。将混合物于0℃搅拌6h，然后将其置于＜0℃过夜。随后将反应混合物用盐水(3×20mL)和水(2×20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，然后经硅胶纯化(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(1.76g，两步总收率65％)，为白色固体。HPLC-MS：C20H24F3NO6(M+Na+)的计算值454.16，实测值453.80。
步骤E：将(R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(520mg，1.21mmol)和甲苯(15mL)的混合物于110℃搅拌3h。浓缩获得(5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酸，为无色油状物。该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。HPLC-MS：C12H10F3NO3(M-BOC+H+)的计算值274.06，实测值274.10。
步骤F：将获自步骤E的(5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(ca.1.21mmol)和30％TFA在DCM(6mL)中的混合物于室温下搅拌30min。然后将反应混合物溶于DCM(120mL)，用饱和的NaHCO3水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩获得(R)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮，为浅棕色固体(278mg，两步总收率100％)。该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。HPLC-MS：C11H10F3NO(M+H+)的计算值230.07，实测值230.00。
步骤G：向10mL反应试管(配有螺口帽)中加入(R)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(90mg，0.39mmol)和1，4-二噁烷(3mL)。然后加入1-(4-碘苯氧基)-4-氯代苯(157mg，0.47mmol)，随后加入碘化铜(15mg，0.078mmol)、N，N’-1，2-反式-二甲基环己烷-1，2-二胺(11.2mg，0.078mmol)和K3PO4(167mg，0.78mmol)。将该系统用氩气脱气并加热至110℃28h。将反应物冷却至室温，溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩真空中。在硅胶上纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮，为浅黄色油状物(102mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.60-7.50(m，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.34-7.28(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)，6.91-6.67(m，4H)，5.28(dd，J＝6.8，5.6Hz，1H)，2.84-2.59(m，3H)，2.07-1.94(m，1H)。HPLC-MS：C23H17ClF3NO2(M+H+)432.09的计算值，实测值432.10。
实施例222
(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷
将(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(6.4mg，0.015mmol)、THF(0.5mL)和9-BBN(0.5M的己烷溶液，0.5mL)的混合物于室温下搅拌过夜。浓缩后，残留物经硅胶纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)获得目标化合物(5.1mg，82％)，为无色油状物。HPLC-MS：C23H19ClF3NO(M+H+)的计算值418.11，实测值418.10。
实施例228
(R)-5-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]吡咯烷-2-酮
步骤A：向螺帽试管(配有磁力搅拌棒)中加入m-茴香醛(3.04mL，25mmol)、丙烯酸甲酯(4.50mL，50mmol)、(PPh3)3RhCl(1.16g，1.25mmol)、2-氨基-3-甲基吡啶(1.06mL，10mmol)和苯甲酸(702mg，5mmol)。将反应混合物于130℃搅拌3天。冷却至室温后，将获得的混合物溶于乙醚，用水和盐水洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶纯化(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得4-(3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯(5.02g，90％)，为澄清的红棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(d，J＝9.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝10.0Hz，1H)，7.12(ddd，J＝10.5，3.5，1.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，3.32(t，J＝8.5Hz，2H)，2.77(t，J＝8.5Hz，2H)。
步骤B：将干燥的25mL圆底烧瓶(配有磁力搅拌棒)在氮气流中冷却至室温。向其中加入(-)-DIP-氯化物(6.76mmol，2.17g，1.2eq)和THF(10mL)，将混合物冷却至-25℃，随后加入4-(3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯(5.63mmol)。然后将获得的混合物于-20℃至-30℃搅拌10h。然后于-20℃加入二乙醇胺(12.39mmol，2.2eq)，将混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将该混合物过滤，蒸发，残留物经硅胶纯化(0-33％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(S)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(985mg，79％；回收原料＞95％)，为澄清的无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.27(m，1H)，6.92-6.84(m，3H)，5.52-5.46(m，1H)，3.82(s，1H)，3.48(s，1H)，2.71-2.61(m，3H)，2.26-2.12(m，1H)。
步骤C：将(S)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(985mg)溶于CH2Cl2(10mL)，将溶液冷却至0℃。加入三氟乙酸(～4滴)，将混合物于室温下搅拌8h以完成内酯化。反应物用碳酸氢钠水溶液淬灭，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩获得827mg(100％)(S)-二氢-5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2(3H)-酮，为无色油状物。
步骤D：于室温下、氩气环境中，向5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-胺(149mg，0.67mmol)的无水CH2Cl2(1.5mL)搅拌溶液中滴加三甲基铝(0.335mL的2.0N甲苯溶液，0.67mmol)。将获得的混合物搅拌15min，然后缓慢加入(S)-二氢-5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2(3H)-酮(107mg，0.555mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液，于室温下持续搅拌3天。反应物用10％柠檬酸水溶液(0.5mL)于0℃淬灭。然后将混合物在饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。水层再用CH2Cl2萃取(3×10mL)。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶纯化(0-75％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(S)-N-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)丁酰胺(230mg，100％)，为白色固体。
步骤E：于室温下，将三-叔-丁基膦(0.178mL，0.72mmol)加至偶氮二甲酸二-叔-丁酯(167mg，0.72mmol)的无水THF(1.5mL)溶液中。将获得的混合物于室温下搅拌5min，然后于0℃、氮气环境中滴加至(S)-N-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)丁酰胺(194mg，0.47mmol)的THF(1.5mL)溶液中。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌1.5h，然后在饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。水层用CH2Cl2萃取(3×10mL)。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶纯化(0-33％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(R)-1-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(130mg，70％)，为无色油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.11(d，J＝1.2Hz)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.81-6.72(m，3H)，5.68(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.89-2.74(m，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)。HPLC-MS：C21H18ClN3O3(M+H+)的计算值396.11，实测值396.10。
步骤F：将(R)-1-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(286mg，0.72mmol)、DCM(10mL)和BBr3(1M的DCM溶液，4mL)的混合物于室温下搅拌1h。然后将反应混合物用DCM(120mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经硅胶纯化(0-33％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(R)-1-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]-5-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(276mg，100％)，为白色固体。HPLC-MS：C20H16ClN3O3(M+H+)的计算值382.09，实测值382.10。
步骤G：将(R)-1-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]-5-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(276mg，0.72mmol)、丙酮(9mL)、K2CO3(996mg，7.2mmol)和2-碘乙醇(1.86g，10.8mmol)的混合物于70℃搅拌65h。然后，通过蒸发除去丙酮，残留物溶于乙酸乙酯(120mL)，用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经硅胶纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得目标化合物(215mg，70％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.84-6.74(m，3H)，5.68(dd，J＝8.0，3.2Hz，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.98-3.92(m，2H)，2.89-2.75(m，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)。HPLC-MS：C22H20ClN3O4(M+H+)的计算值426.12，实测值426.10。
实施例243和实施例244
(3R，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]吡咯烷-2-酮和(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]吡咯烷-2-酮
步骤A：将(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(67mg，0.155mmol)的THF(1mL)溶液冷却至0℃，然后加入LiHMDS(0.31mL，1.0M的THF溶液，0.31mmol)。加入完成后，将获得的溶液于0℃再搅拌45min。然后于0℃加入烯丙基碘(52mg，0.31mmol)。将获得的溶液于0℃搅拌1小时45分钟，然后将反应物用饱和的NH4Cl溶液(0.2mL)淬灭。蒸发除去THF，然后将残留物溶于CH2Cl2(40mL)，用盐水洗涤(10mL)，硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经硅胶纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-3-烯丙基-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(58.5mg，80％)及其(3R)-非对映异构体(6.5mg，9％)，为无色油状物。HPLC-MS：C26H21ClF3NO2(M+H+)的计算值472.12，实测值472.10。
步骤B：将(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-3-烯丙基-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(56mg，0.119mmol)溶于3mL的2∶1 CH2Cl2-MeOH混合物中，将其冷却至-78℃。将臭氧通入溶液中直到蓝色持续，然后将氮气充入直到其澄清。加入NaBH4(2.5eq)，将反应混合物温热至室温。将混合物搅拌2h，然后真空蒸发除去大部分溶剂。加入水(10mL)，水层用乙酸乙酯萃取(5×10mL)。合并的萃取液用盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶纯化(0-55％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(3R，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(51mg，89％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.46(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.36-7.30(m，3H)，7.21-7.16(m，2H)，6.87-6.78(m，4H)，5.21(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)，3.85-3.68(m，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.26-2.15(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)。HPLC-MS：C25H21ClF3NO3(M+H+)的计算值476.12，实测值476.10。
步骤C：于0℃，向(3R，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(50mg，0.105mmol)的DCM(2mL)溶液中加入MsCl(26μL)和TEA(50μL)。反应混合物于室温下搅拌45min，然后除去溶剂。残留物经硅胶纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得2-{(3R，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙基甲磺酸酯(54.3mg，93％)，为无色油状物。
步骤D：向2-{(3R，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙基甲磺酸酯(54.3mg，0.098mmol)的THF(2mL)溶液中加入NaSMe(过量)。反应混合物于室温下搅拌64h，然后除去溶剂。粗品(3R，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(甲硫基)乙基]吡咯烷-2-酮无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤E：将获自步骤D的粗品产物溶于CH2Cl2(3mL)，于0℃加入m-CPBA(77％，过量)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。残留物溶于CH2Cl2(60mL)，用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶纯化(0-75％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(3R，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]吡咯烷-2-酮，为无色油状物(33mg，两步收率63％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58-7.53(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，7.28-7.23(m，2H)，6.93-6.85(m，4H)，5.27(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，3.48(ddd，J＝17.5，13.5，7.0Hz，1H)，3.21(ddd，J＝17.5，13.0，6.5Hz，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.95(s，3H)，2.53-2.37(m，1H)，2.37-2.24(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)。HPLC-MS：C26H23ClF3NO4S(M+H+)的计算值538.10，实测值538.10；和(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(甲基-磺酰基)乙基]吡咯烷-2-酮，为无色油状物(15mg，两步收率28％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52-7.47(m，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.89-6.81(m，4H)，5.21(dd，J＝11.5，8.0Hz，1H)，3.52(ddd，J＝17.5，12.5，7.0Hz，1H)，3.29(ddd，J＝17.5，12.0，7.0Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.46-2.34(m，1H)，2.26-2.12(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)。HPLC-MS：C26H23ClF3NO4S(M+H+)的计算值538.10，实测值538.10。
实施例254
(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]吡咯烷-2-酮
步骤A：于0℃、氩气环境中，向(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-3-烯丙基-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(61.5mg，0.13mmol)的无水THF(1mL)溶液中滴加9-BBN溶液(0.57mL，0.5M的己烷溶液)。加入完成后，将反应混合物于0℃搅拌2h，于室温下搅拌3h。然后将混合物冷却至0℃，用3M NaOH(0.3mL)处理。通过于0℃缓慢加入35％H2O2(0.3mL)进行氧化反应。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后于室温下搅拌过夜。将获得的溶液倒入乙酸乙酯(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(64mg，100％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60-7.51(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.28-7.22(m，2H)，6.93-6.83(m，4H)，5.24(dd，J＝10.5，3.0Hz，1H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87-2.75(m，1H)，2.45-2.33(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，2.11-1.98(m，1H)，1.87(s，br，1H)，1.75-1.58(m，3H)。HPLC-MS：C26H23ClF3NO3(M+H+)的计算值490.13，实测值490.10。
步骤B：于0℃，向(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(34mg，0.070mmol)的DCM(3mL)溶液中加入MsCl(50μL)和TEA(100μL)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。残留物经硅胶纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得3-{(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}丙基甲磺酸酯(39.1mg，99％)，为无色油状物。
步骤C：向3-{(3S，5R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}丙基甲磺酸酯(39.1mg，0.069mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaSMe(过量)。反应混合物于室温下搅拌16h，然后除去溶剂。然后将粗品产物溶于CH2Cl2(1mL)，于0℃加入m-CPBA(77％，过量)。反应混合物于室温下搅拌1h，然后除去溶剂。残留物溶于CH2Cl2(60mL)，用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶纯化(0-75％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得目标化合物，为无色油状物(33.1mg，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.53(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.28-7.22(m，2H)，6.93-6.85(m，4H)，5.25(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，3.12-3.03(m，2H)，2.92(s，3H)，2.85-2.74(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.24(ddd，J＝16.0，10.0，3.0Hz，1H)，2.16-1.94(m，3H)，1.79-1.67(m，1H)。HPLC-MS：C27H25ClF3NO4S(M+H+)的计算值552.11，实测值552.10。
实施例269
(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮
参见：Org Lett 2003，5(21)，3799。向小反应试管(配有螺帽，内有隔膜)中加入(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-噁唑烷-2-酮(0.06mmol)、2-溴吡嗪(0.076mmol)、CuI(0.04mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.04mmol)、Cs2CO3(0.13mmol)和1，4-二噁烷(1mL)，将其于120℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温，通过Whatman 0.42μM滤膜过滤，经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.10(s，1H)，5.37(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，4.80(t，J＝8.8Hz，1H)，4.26(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)；HPLC-MS：C19H14ClN3O3(M+H+)的计算值368.1，实测值368.1。
实施例278、实施例292、实施例297、实施例300-303和实施例305-306的制备也采用上述方法。光谱数据参见表。
实施例270
(S)-5-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物-2-甲酸甲酯
步骤1：向无水圆底烧瓶中加入[2-羟基-1-(3-甲氧基-苯基)乙基]-氨基甲酸苄酯(300mg，1mmol)、1-(4-氯代苯氧基)-4-碘苯(330mg，1mmol)、K3PO4(210mg)、1，2-环己烷二胺(15μL)、CuI(20mg)和DMF(5mL)。将混合物抽空并再充入氮气3次。将反应混合物加热至110℃7h。然后将反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用1N HCl和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得粗品产物，将其经硅胶快速色谱纯化(EtOAc/Hex：1/2)，获得3-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-4-(3-甲氧基苯基)-噁唑烷-2-酮(304mg)。
步骤2：将获自步骤1的产物(293mg)的3mL NaOH/MeOH(10％，w/w)溶液加热至60℃6h，然后冷却至室温并浓缩。残留物溶于EtOAc(30mL)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得粗品产物，将其经硅胶快速色谱纯化(EtOAc/Hex：1/1)，获得2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙醇(202mg)。
步骤3：将步骤2产物(185mg)的10mL THF溶液采用Burgess试剂(310mg，2.5eq)的3mL THF溶液处理。将反应混合物加热至回流8h，然后冷却至室温。将DCM(30mL)加至混合物中，然后将其用1N HCl、水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱纯化(EtOAc/Hex：1/1)，获得208mg目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27-7.31(4H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，6.87-6.93(6H，m)，6.81(1H，dd，J＝2.8，0.8Hz)，5.05(1H，dd，J＝9.6，6.4Hz)，4.25(1H，dd，J＝6.0，1.6Hz)，3.95(3H，s)，3.81(1H，t，J＝6.0Hz)，3.72(3H，s)；HPLC-MS：C23H21ClN2O6S(M+H+)的计算值489.1，实测值489.1。
参见K.C.Nicolaou等Angew.Chem Int.Ed.2002，41，3806。
实施例271
(S)-2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物
将(S)-5-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物-2-甲酸甲酯(24mg)的MeOH/20％NaOH-H2O/THF(2/1/1)溶液于室温下搅拌1h。反应混合物用1N HCl中和，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的萃取液用盐水洗涤并干燥。浓缩，残留物经快速色谱纯化(EtOAc/Hex：1∶1)，获得17mg目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.30(3H，m)，7.18-7.21(2H，d，J＝6.8Hz)，6.97(1H，br s)，6.85-6.92(5H，m)，6.83(1H，dd，J＝2.4，0.8Hz)，5.13(1H，t，J＝6.4Hz)，4.69(1H，J＝8.0Hz)，3.98(1H，m)，3.78(3H，s)，3.45(1H，m)；HPLC-MS：C21H19ClN2O4S(M+H+)的计算值431.1，实测值431.1。
通用方法1
(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮与硼酸的O-芳基化反应的通用方法。参见采用硼酸的O-芳基化反应：Tetrahedron Lett.1998，39，2933-2936。向隔膜帽试管中加入4
粉末分子筛、苯酚(0.10mmol，1当量)、苯硼酸(2当量)、Cu(OAc)2(2当量)、三乙胺或吡啶(5当量)的无水乙腈或二氯甲烷(1mL)溶液。将混合物于室温下搅拌18-42h。然后将混合物通过Whatman 0.42μM滤膜过滤，经制备性LC-MS纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))，获得目标化合物。
实施例272
(S)-4-(3-(间-甲苯基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮
目标化合物根据通用O-芳基化反应方法采用3-甲基苯基硼酸制备，获得目标化合物。HPLC-MS：C22H18ClNO3(M+H+)的计算值380.1，实测值380.1。
实施例273、实施例274、实施例275和实施例304的制备也采用上述O-芳基化反应方法。光谱数据参见表。
实施例276
(S)-4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮
向(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮(0.07mmol)中加入K2CO3(0.14mmol)和2-氟苄腈(0.08mmol)的DMSO(1mL)溶液。将混合物用N2脱气(2×)，于80℃搅拌2-3小时。将混合物通过Whatman 0.42μM滤膜过滤，经制备性LC-MS纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))。HPLC-MS：C22H15ClN2O3(M+H+)的计算值391.1，实测值391.0。
实施例279
(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮
向(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮(0.05mmol)中加入Cs2CO3(0.1mmol)和2-氯代嘧啶(0.06mmol)的DMF(1mL)溶液。将混合物于80℃搅拌3h，然后冷却至室温，通过Whatman 0.42μM滤膜过滤，经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))。HPLC-MS：C19H14ClN3O3(M+H+)的计算值368.0，实测值368.0。
相同的方法应用于实施例299的制备。光谱数据参见表。
实施例280
(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
向(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮(0.07mmol)、K2CO3(0.37mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入碘乙烷(0.14mmol)，将反应物于60℃搅拌过夜，然后冷却至室温，通过Whatman 0.42μM滤膜过滤，经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))。HPLC-MS：C17H16ClNO3(M+H+)的计算值318.1，实测值318.0。
该方法应用于实施例281(LDN547)、实施例282(LDN548)、实施例283、实施例284和实施例285的制备。结构和光谱数据参见表。
实施例288
1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(苄基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤1：参见α-氨基腈合成方法：Synlett，2005，8，1325。将3-苄基氧基苯甲醛(5g，23.6mmol)、4-氨基-4-氯代二苯基醚(5.7g，25.9mmol)、碘(120mg，0.47mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(3.8mL，28.3mmol)的甲醇溶液(50mL)于室温下搅拌18h。收集形成的沉淀物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗涤，获得～7g(67％)2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基氨基)-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙腈，为浅棕色固体。
步骤2：将获自步骤1的α-氨基腈(3g，6.8mmol)的乙醚溶液冷却至-78℃，通过缓慢加入氢化铝锂(1.0M的乙醚溶液，27.2mmol)处理。移出冷却浴，将反应物温热至室温。反应完成后，于0℃加入500μL水，将混合物搅拌15min。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(7N NH3的IPA/甲醇/二氯甲烷0.1∶1∶9溶液洗脱)，获得1.5g的4-(4-氯代苯氧基)-N-(2-氨基-1-(3-(苄基氧基)苯基)乙基)苯甲胺，为油性棕色泡沫状物(50％)。
步骤3：于0℃，向获自步骤2的二胺(440mg，0.98mmol)和三乙胺(330μL，2.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入三光气(180mg，0.6mmol)的THF溶液。加入完成后，将混合物用水淬灭，蒸发除去THF。残留物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。蒸发有机相获得固体，将其用乙酸乙酯研磨，过滤，用40％乙酸乙酯/己烷洗涤，获得279mg目标化合物。过滤纯化获得另外127mg产物(合并收率88％)。HPLC-MS：C28H23ClN2O3(M+H+)的计算值471.1，实测值471.1。
实施例289
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮
向1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(苄基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮(实施例288)(200mg，0.42mmol)的5mL DMF溶液中加入氢化钠(19mg，0.47mmol)，随后加入甲基乙烯基砜(41μL，0.47mmol)。30分钟后，将反应物冷却至0℃，向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×)，经快速色谱纯化获得171mg(71％)目标化合物。HPLC-MS：C31H29ClN2O5S(M+H+)的计算值577.2，实测值577.2。
实施例290
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮
向3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(2-(甲砜基)乙基)咪唑烷-2-酮(实施例289)(200mg，0.35mmol)的甲醇/乙酸乙酯(1∶3)溶液中加入20mg Pd/C。将混合物在H2环境中搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤并蒸发获得178mg目标化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.29(m，2H)，7.25-7.19(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，6.88-6.83(m，4H)，6.79-6.73(m，3H)，5.10(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.75-3.68(m，1H)，3.38(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)；HPLC-MS：C24H23ClN2O5S(M+H+)的计算值487.1，实测值487.1。
实施例291
3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
根据实施例269所述方法，采用实施例290化合物和2-溴吡啶制备目标化合物。HPLC-MS：C29H26ClN3O5S(M+H+)的计算值564.0，实测值564.0。
实施例293
4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮
根据实施例276所述方法，采用实施例290化合物和2-氟苄腈制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.66(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，7.18-7.13(m，2H)，7.01-6.98(m，2H)，6.90-6.86(m，4H)，6.68(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，4.06(t，J＝9.2Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.44-3.29(m，3H)，3.00(s，3H)；HPLC-MS：C31H26ClN3O5S(M+H+)的计算值588.1，实测值588.1。
相同的方法应用于实施例298.光谱数据参见表。
实施例294
5-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)咪唑烷-2-酮
根据实施例288所述方法，采用4-氯代苯胺代替4-氨基-4-氯代二苯基醚，制备目标化合物。HPLC-MS：C22H19ClN2O2(M+H+)的计算值379.1，实测值379.1。
实施例295
4-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-咪唑烷-2-酮
例如根据实施例289所述方法，采用实施例294化合物制备目标化合物。HPLC-MS：的计算值C25H25ClN2O4S(M+H+)：485.1，实测值485.1.
实施例296
3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮
例如根据实施例290所述方法，采用实施例295化合物制备目标化合物。HPLC-MS：C18H19ClN2O4S(M+H+)的计算值395.1，实测值395.1。
实施例307
(4S，5S)-1-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
将(4S，5S)-1-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(40mg，0.082mmol)溶于CH3CN(2mL)，于室温下采用DIEA(14μL，0.082mmol)和HATU(31mg，0.082mmol)顺序处理。5分钟后，加入1-氨基哌啶(10μL，0.097mmol)，将反应物搅拌2h，根据LC-MS判断反应完成。反应物用1mL的1M HCl淬灭，用水和乙酸乙酯稀释。有机层用NaHCO3、盐水顺序洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。硅胶快速色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，获得目标化合物(17mg，37％)，为白色泡沫状物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.49(s，1H)，8.39(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，1H，J＝9.2Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45-7.49(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，5.85(d，1H，J＝5.5Hz)，5.21(d，2H，J＝5.6Hz)，5.11(q，1H，J＝5.6Hz)，2.89(t，4H，J＝5.3Hz)，1.65(pentet，4H，J＝6.0Hz)，1.48-1.51(m，1H)，1.39-1.45(m，1H)。HPLC-MS：C25H23ClF4N6O3(M+H+)的计算值567.2，实测值567.2。
实施例311
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺酰基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
于室温下，将间-氯过苯甲酸(MCPBA)(60mg，0.27mmol)加至硫化物(35mg，0.068mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中并搅拌2h。反应物用Na2S2O3淬灭，用水洗涤。然后将有机层用NaHCO3洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经制备性HPLC纯化(C-18，10-80％ACN/水(0.05％TFA))，获得目标化合物(33mg，89％)，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，1H，J＝9.2Hz)，7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43-7.49(m，2H)，7.29-7.35(m，2H)，5.83(d，1H，J＝5.4Hz)，5.14-5.23(m，2H)，5.08(ddd，1H，J＝5.8，5.8，4.3Hz)，4.47(s，2H)，2.98(q，2H，J＝7.5Hz)，1.28(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC-MS：C22H19ClF4N4O4S(M+H+)的计算值547.1，实测值547.1。
实施例324
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A：于0℃、氮气环境中，向(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(根据实施例64步骤D所述方法制备)(325mg，0.97mmol)和2-(2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(303mg，1.94mmol)的CH2Cl2溶液中加入三苯膦(509mg，1.94mmol)。滴加DIAD(380μL，1.94mmol)，移除冷浴，将反应物温热至室温并搅拌过夜。浓缩反应物，残留物经硅胶快速色谱纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，获得431mg产物，为无色油状物。
步骤B：于0℃、氮气环境中，将NaBH4(137mg，3.64mmol)加至获自步骤A的酯的甲醇(4mL)溶液中。移除冷浴，将反应物于室温下搅拌3h。反应物用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用水和乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)获得369mg产物，为无色油状物。
步骤C：将甲磺酰氯(73μL，0.94mmol)于室温下加至获自步骤B的醇和NEt3(236μL，1.7mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中。30分钟后，反应物用饱和的NH4Cl溶液淬灭。水相用CH2Cl2萃取1次，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得440mg甲磺酸酯，为无色油状物。
步骤D：根据实施例52步骤B所述方法进行，经制备性HPLC纯化(C-18，10-80％ACN/水(0.05％TFA))，获得14mg目标化合物，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.43-7.47(m，2H)，7.28-7.33(m，3H)，7.04(t，1H，J＝2.2Hz)，6.98-6.99(m，1H)，6.91(ddd，1H，J＝8.3，2.6，0.8Hz)，5.61(d，1H，J＝5.0Hz)，5.32(dd，1H，J＝14.6，5.7Hz)，5.25(dd，1H，J＝14.6，5.7Hz)，4.99(ddd，1H，J＝5.6，5.6，4.2Hz)，3.78(s，3H)，2.88-2.91(m，2H)，2.70-2.74(m，2H)，2.51(q，4H，J＝7.1Hz)，0.95(t，6H，J＝7.1Hz)。HPLC-MS：C24H29ClN6O3(M+H+)的计算值485.2，实测值485.2。
实施例326
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮
根据实施例84所述方法，采用炔丙基醇制备该醇。根据实施例324步骤C和D中所述方法，经硅胶快速色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，制备目标化合物，获得15mg。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.39(br s，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.26-7.31(m，3H)，7.03(t，1H，J＝2.0Hz)，6.97(d，1H，J＝7.8Hz)，6.88(ddd，1H，J＝8.3，2.6，0.8Hz)，5.57(d，1H，J＝4.8Hz)，5.06-5.16(m，2H)，4.92(q，1H，J＝4.8Hz)，4.12(br s，2H)，3.77(s，3H)，2.75(brs，4H)，1.23(t，6H，J＝6.7Hz)。HPLC-MS：C24H28ClN5O3(M+H+)的计算值470.2，实测值470.2。
实施例334
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
步骤1：将酯(196mg，0.41mmol，根据实施例64所述方法制备)溶于MeOH/水(3mL，3∶1)，加入NaOH(40mg，1mmol)。将反应物于50℃搅拌1小时，根据LC-MS判断反应完成，冷却至室温。反应物采用1M HCl调节至～pH 2，用3×CH2Cl2萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得120mg白色固体，其无需纯化即可使用。
步骤2：将获自步骤1的酸在氮气环境中溶于DMF(1mL)。加入N，N’-羰基二咪唑(CDI，45mg，0.28mmol)，将反应物于室温下搅拌30分钟，此时加入乙酰氨基肟(acetamidoxime)(20mg，0.28mmol)并搅拌4h。加入另一份45mg的CDI，将反应物于100℃搅拌过夜。将反应物冷却，用水和二氯甲烷稀释。有机相用1M HCl、NaHCO3、盐水顺序洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经制备性HPLC纯化(C-18，10-70％ACN/水(0.05％TFA))获得15mg目标化合物，为无色油状物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.52-7.56(m，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.01-7.04(m，2H)，6.87(ddd，1H，J＝8.3，2.5，0.9Hz)，5.45(d，1H，J＝5.6Hz)，4.52(q，1H，J＝5.7Hz)，3.77(s，3H)，2.83-3.05(m，7H)，2.41(dt，1H，J＝11.1，2.1Hz)，2.33(dt，1H，J＝11.1，2.1Hz)，2.30(s，3H)，0001.75-1.94(m，2H)。HPLC-MS：C25H27ClN4O4(M+H+)的计算值483.2，实测值483.2。
实施例336
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
步骤1：将CDI(30mg，0.18mmol)加至酸(在实施例334中制备，75mg，0.168mmol)溶液中，于室温下搅拌30分钟。加入乙酰肼(14mg，0.18mmol)，将反应物加热至90℃并搅拌16h。将反应物冷却，用水和乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得28mg白色泡沫状物，其无需纯化即可使用。
步骤2：于氮气环境中，将Burgess试剂(53mg，0.22mmol)加至获自步骤1的二酰肼的THF溶液中。将反应物于回流下搅拌3h，冷却并浓缩。残留物经制备性LC-MS纯化(C-18，10-80％ACN/水(0.05％TFA))获得5mg产物，为白色固体。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.52-7.55(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，5.44(dd，1H，J＝5.3，2.4Hz)，4.50-4.54(m，1H)，3.77(s，3H)，2.85-3.05(m，6H)，2.45(s，3H)，2.30-2.40(m，2H)，1.96-2.00(m，1H)，1.74-1.91(m，2H)。HPLC-MS：C25H27ClN4O4(M+H+)的计算值483.2，实测值483.2。
实施例344
(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-氯代吡啶-2-基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(49mg，0.117mmol)、5-氯代吡啶-2-醇(45mg，0.35mmol)和K2CO3(48mg，0.35mmol)溶于DMF(1.0mL)，于35℃搅拌2h，根据LC-MS判断反应完成。反应物用水和乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经制备性HPLC分离N-和O-烷基化的产物(C-18，10-80％ACN/水(0.05％TFA))，获得2.5mg需要的产物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.15(d，1H，J＝2.7Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.8，2.7Hz)，7.54-7.57(m2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.02(tt，1H，J＝9.1，2.3Hz)，6.86(d，1H，J＝8.8Hz)，5.77(d，1H，J＝5.6Hz)，4.85(ddd，1H，J＝5.2，4.0，4.0Hz)，4.72-4.79(m，2H)。HPLC-MS：C21H14Cl2F2N2O3(M+H+)的计算值451.0，实测值451.0。
该方法应用于实施例410的制备。
实施例363
(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮
向(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(20.0mg，0.046mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入Cs2CO3(30.1mg，0.092mmol)和氯代吡嗪(8.25μL，0.092mmol)。反应混合物于100℃加热过夜，加入另一份Cs2CO3(30.1mg，0.092mmol)和氯代吡嗪(8.25μL，0.092mmol)。于100℃加热另外8h，反应混合物用H2O(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×3mL)。合并的有机层真空蒸发，经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C26H18ClF3N4O2(M+H+)的计算值511.1，实测值511.1。
实施例368
1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2-氧代哌啶-4-甲酸苄酯
将氢化钠(7mg，0.18mmol)的DMF(0.5mL)悬浮液冷却至0℃。向该悬浮液中缓慢加入3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(40mg，0.1mmol)，然后将其搅拌10min。然后将在DMF(0.5mL)中的((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯滴加至酰胺化物的悬浮液中，随后将其温热至室温过夜，然后用0.1M HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))获得目标化合物，为油状物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.47-7.25(m，9H)，7.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.44(d，J＝6.2Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.64(ddd，J＝6.2，5.2，4.8Hz，1H)，4.09-4.07(m，2H)3.97-3.95(m，2H)，3.78-3.57(m，7H)；HPLC-MS：C29H28ClN3O6(M+H+)的计算值550.2，实测值550.2。
该方法应用于实施例414的制备。
实施例376
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
参见1，2，4-噁二唑的制备：Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，209。将1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(32mg，0.07mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液采用N，N’-羰基二咪唑处理，于室温下搅拌30min。然后加入乙酰胺肟(10mg，0.13mmol)，将混合物于室温下搅拌2h，然后于100℃搅拌18h。然后反应溶液用乙腈稀释，通过Whatman 0.42μM滤膜过滤，经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))，获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.93(s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，6.88(ddd，J＝7.9，2.5，0.8Hz，1H)，5.62(d，J＝5.0Hz，1H)，5.25-5.24(m，2H)，5.03(ddd，J＝5.7，5.5，4.9Hz，1H)3.76(s，3H)，2.40(s，3H)；HPLC-MS：C22H19ClN6O4(M+H+)的计算值467.1，实测值467.1.1。
实施例377
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
将1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(32mg，0.07mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液采用N，N’-羰基二咪唑处理，于室温下搅拌30min。然后加入乙酰肼(10mg，0.13mmol)，将混合物于室温下搅拌2h。然后加入Burgess试剂(67mg，0.28mmol)，再加入THF(0.5mL)，将混合物加热至65℃过夜。然后将冷却的反应物蒸发至干，经快速色谱纯化(4g RediSep快速柱，0-1.5％甲醇/DCM)获得目标化合物，为白色固体。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.81(s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.04-7.00(m，2H)，6.88(ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz，1H)，5.62(d，J＝5.9Hz，1H)，5.23-5.21(m，2H)，5.03(ddd，J＝5.7，5.4，4.8Hz，1H)3.77(s，3H)，2.59(s，3H)；HPLC-MS：C22H19ClN6O4(M+H+)的计算值467.1，实测值467.1.1。
实施例378
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮
将(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(40mg，0.12mmol)和苯基四唑(17mg，0.12mmol)溶于DCM(1mL)，将其冷却至0℃，然后用三苯膦(29mg，0.11mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(0.024mL，0.12mmol)顺序处理。将混合物于室温下搅拌过夜，然后经快速色谱纯化(4g Redisep柱，10-30％乙酸乙酯-己烷)获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.05-8.03(m，2H)，7.54-7.50(m，3H)，7.47-7.43(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.09(t，J＝2.08Hz，1H)，7.05-7.03(app d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.72(d，J＝5.1Hz，1H)，5.50(dd，J＝14.7，8.7Hz，1H)，5.43(dd，J＝14.7，10.6Hz，1H)，5.12-5.08(m，1H)，3.76(s，3H)；HPLC-MS：C24H20ClN5O3(M+H+)的计算值462.1，实测值462.1。
实施例380
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-羟基乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮
将2-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)[实施例379]的MeOH(1mL)溶液于室温下采用过量的硼氢化钠处理30min。反应物采用1mL的0.1M HCl淬灭，用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.47-7.43(m，2H)，7.33-7.29(m，3H)，7.04(app t，J＝2.0Hz，1H)，7.00-6.98(app d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.60(d，J＝5.2Hz，1H)，5.33(dd，J＝14.6，6.2Hz，1H)，5.25(dd，J＝14.6，4.1Hz，1H)，4.99(ddd，J＝6.2，5.2，4.1Hz，1H)，3.89-3.76(m，6H)，2.99(t，J＝6.3Hz，2H)，HPLC-MS：C20H20ClN5O4(M+H+)的计算值430.1，实测值430.1。
实施例381
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-吗啉代乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮
将(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-羟基乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(47mg，0.11mmol)的DCM溶液冷却至0℃，用甲磺酰氯(10μL，0.13mmol)处理，随后用三乙胺(36μL，0.26mmol)处理。30min.后，反应物用水淬灭，用DCM萃取，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得粗品产物。然后将粗品产物溶于DMF(1mL)，用过量的吗啉(48μL，0.55mmol)处理，加热至100℃过夜。然后冷却的反应物用水淬灭，碱化至pH 10，用EtOAc萃取。粗品产物经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.47-7.43(m，2H)，7.34-7.29(m，3H)，7.04(app t，J＝2.0Hz，1H)，7.00-6.98(app d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.61(d，J＝5.0Hz，1H)，5.33(dd，J＝14.6，5.6Hz，1H)，5.25(dd，J＝14.6，4.1Hz，1H)，4.99(ddd，J＝5.6，5.1，4.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.55(t，J＝4.6Hz，4H)，2.99-2.93(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.40-2.37(m，4H)；HPLC-MS：C24H27ClN6O4(M+H+)的计算值499.2，实测值499.2。
实施例382
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮
步骤1：向干燥的40mL闪烁瓶(配有Teflon包衣的瓶帽)中加入3-甲氧基肉桂基乙酸酯(619mg，3.0mmol)、甲苯(20mL)、3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(512mg，3.6mmol)、碳酸铯(1.17g，3.6mmol)和四(三苯膦)钯(0)(346mg，0.3mmol，10mol％)。将容器抽空并再充入氩气，然后加热至75℃18h。冷却至室温后，反应混合物用H2O(5mL)淬灭，用乙醚萃取(2×10mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品油状物经快速色谱纯化(12g RediSep快速柱，己烷至1.5％乙酸乙酯/己烷)，获得307mg(42％)((E)-5-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-炔基)三甲基硅烷，为油状物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99-6.97(m，2H)，6.80(m，1H)，6.65(dt，J＝15.7，1.7Hz，1H)，6.26(dt，J＝15.7，5.7Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.19(dd，J＝5.7，1.8Hz，2H)，0.16(s，9H)。参见：Tunge，J.A.；rayabarapu，D.K.J.Am.Chem.Soc.2005，127，13510-13511。
步骤2：根据实施例20步骤A所述方法进行，获得(4S，5S)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(丙-2-炔基)噁唑烷-2-酮。HPLC-MS：C13H13NO3的计算值232.1，实测值232.1。
步骤3：向25mL圆底烧瓶中加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(350mg，3mmol)，随后加入二氯甲烷(DCM，15mL)。反应物冷却至0℃，然后用甲磺酰氯(0.24mL，3.15mmol)和三乙胺(0.88mL，6.3mmol)处理。30分钟后反应完成，然后用水淬灭，用DCM(10mL)稀释。然后分层，水层用DCM萃取(3×10mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将粗品甲磺酸酯溶于DMF(10mL)，向其中加入叠氮化钠(410mg，6.3mmol)，然后加热至75℃4h。然后将反应物冷却至室温，用水淬灭(10mL)，用乙醚萃取(3×20mL)。合并的有机相用水洗涤(3×10mL)，硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得4-(叠氮基甲基)-四氢-2H-吡喃，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.01-3.97(m，2H)，3.39(td，J＝11.9，2.1Hz，2H)，3.18(d，J＝6.8Hz，2H)，1.86-1.75(m，1H)，1.67-1.64(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)。
步骤4：向8mL反应试管中加入(4S，5S)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(丙-2-炔基)噁唑烷-2-酮(25mg，0.11mmol)、1∶1 tBuOH∶H2O(0.5mL)、4-(叠氮基甲基)-四氢-2H-吡喃(21mg，0.15mmol)、CuSO4·5H2O(催化)和抗坏血酸钠(催化)。将混合物加热至40℃18h，然后用水淬灭(2mL)，用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的有机相用1M HCl(2mL)洗涤，然后用盐水(3mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得为油状物的粗品产物，其无需进一步纯化即可继续进行。HPLC-MS：C19H24N4O4(M+H+)的计算值373.2，实测值373.2。
步骤5：根据实施例39步骤C所述方法进行，获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.29-7.25(m，3H)，6.92-6.88(m，2H)，6.85(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，5.45(d，J＝4.9Hz，1H)，4.67(ddd，J＝5.4，5.4，5.0Hz，1H)，4.27(d，J＝7.2Hz，2H)，3.83-3.74(m，5H)，3.32(d，J＝5.4Hz，2H)，3.21(dddd，J＝11.7，11.7，2.2，2.2Hz，2H)，1.40-1.18(m，5H)；HPLC-MS：C25H27ClN4O4(M+H+)的计算值483.2，实测值483.2。
根据上述步骤5的相同方法，自4-(叠氮基甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯制备实施例385。
实施例384
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮
N-羟基四氢呋喃-3-碳酰亚胺酰基氯化物(carbimidoyl chloride)：将四氢呋喃-3-甲醛(50％的水溶液，2.5mL，12.5mmol)的乙醇(5.0mL)溶液与羟胺-盐酸盐(1.3g，18.7mmol)一起搅拌3h。反应物用0.1M HCl淬灭，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得肟，为无色油状物。然后将肟(115mg，1.0mmol)的DMF(1mL)溶液采用N-氯代琥珀酰亚胺(147mg，1.1mmol)于40℃处理2h。然后将反应物冷却至室温，倒入冰水中，用乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得四氢呋喃-3-羰基氯肟，其无需进一步纯化即可使用。
向小反应试管(配有螺口帽)中加入(4S，5S)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(丙-2-炔基)噁唑烷-2-酮(50mg，0.22mmol)的tBuOH/水(1∶1，1.5mL)溶液。顺序加入硫酸铜(II)五水合物(2mg，0.012mmol)、抗坏血酸钠(12mg，0.06mmol)、碳酸氢钾(92mg，0.92mmol)和上述新鲜制备的产物。于室温下搅拌2h后，然后将反应物用饱和的氯化铵淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得粗品产物，其无需纯化即可继续进行。然后，向小反应试管(配有螺口帽)中加入粗品中间体、乙腈(1mL)、4-氯-1-碘苯(62mg，0.26mmol)、碘化铜(3mg，0.04mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(9.3μL，0.08mmol)和碳酸铯(143mg，0.44mmol)。将容器抽空，再充入氮气，然后加热至85℃4h。将反应物冷却至室温，用饱和的氯化铵淬灭，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))后获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ(非对映异构体混合物)8.67(重叠的s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，6.97-6.96(m，2H)，6.90-6.87(m，1H)，5.45(d，J＝4.8Hz，0.2H)，5.40(d，J＝5.8Hz，0.8H)，4.92-4.89(m，0.2H)，4.68-4.63(m，0.8H)，4.05(m，1H)，3.97-3.68(m，7H)，2.34-2.01(m，2H)；HPLC-MS：C23H23ClN2O5(M+H+)的计算值455.1，实测值455.1。参考3，5-二取代的异噁唑的铜催化合成，参见Hansen，T.V.；Wu，P.；Fokin，V.V.J.Org.Chem.2005，70，7791-7764；Himo，F.；Lovell，T.；Hilgraf，R.；Rostovtsev，V.V.；Noodleman，L.；Sharpless，K.B.；Fokin，V.V.J.Am.Chem.Soc 2005，127，210-216。
实施例386
2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯
向小反应试管(配有螺口帽)中加入((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)和DMF(1mL)。加入1H-四唑-5-甲酸乙酯钠盐(39mg，0.24mmol)，将混合物加热至70℃过夜。冷却的反应物用水淬灭，用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经快速层析纯化(12g Redisep柱，30-50％EtOAc/己烷)获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.53-7.43(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.10-7.08(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.92-6.90(m，1H)，5.67(d，J＝5.3Hz，1H)，5.52(dd，J＝(ddd，J＝14.6，6.5Hz，1H)，5.47-5.41(m，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.76(s，3H)，1.39-1.35(m，3H)；HPLC-MS：C21H20ClN5O5(M+H+)的计算值458.1，实测值458.1。
实施例387
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
向小反应试管(配有螺口帽)中加入((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)和DMF(1mL)。加入苯基咪唑(35mg，0.24mmol)，随后加入碳酸铯(39mg，0.12mmol)，将混合物加热至70℃过夜。然后将反应物冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.80-7.78(m，3H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.34-7.17(m，6H)，6.96-6.93(m，2H)，6.89(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，5.46(d，J＝5.2Hz，1H)，4.83(ddd，J＝6.0，5.0，5.0Hz，1H)，4.70-4.69(m，2H)，3.72(s，3H)；HPLC-MS：C26H22ClN3O3(M+H+)的计算值460.1，实测值460.1。
实施例389
(4S，5S)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
根据实施例84所述方法，采用丙炔酸代替3-氟苯基乙炔，获得为副产物的目标化合物为。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.11(br s，1H)，7.72(br s，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)，7.04-6.99(m，1H)，5.65(d，J＝5.3Hz，1H)，5.13-5.11(m，2H)，4.99-4.97(m，1H)；HPLC-MS：C18H13ClF2N4O2(M+H+)的计算值391.1，实测值391.1。
实施例391
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-((哌啶-1-基)甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮
向10mL圆底烧瓶中加入2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(37mg，0.08mmol；根据实施例386所述方法制备)和MeOH(0.5mL)。加入硼氢化钠(5mg，0.135mmol)，将混合物搅拌10min.，然后用水淬灭，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将粗品产物溶于DCM(0.5mL)，冷却至0℃，用甲磺酰氯(7μL，0.08mmol)和三乙胺(22μL，0.16mmol)处理。30min后，反应物用0.1M HCl淬灭，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将粗品甲磺酸酯溶于DMF(0.5mL)，用哌啶(79μL，0.8mmol)于90℃处理过夜；然后将反应物冷却至室温，经制备性HPLC纯化(C-18，10-90％ACN/水(0.05％TFA))。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)(四唑区域异构体的混合物)δ7.52(dd，J＝14.5，9.0，Hz，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.05-6.99(m，1H)，5.78(d，J＝5.2Hz，1H)，5.39(dd，J＝14.7，5.6Hz，1H)，5.33(dd，J＝14.7，4.2Hz，1H)，5.14-5.08(m，1H)，3.70(d(gem)，J＝14.0Hz，2H)，2.37-2.35(m，4H)，1.49-1.29(m，6H)；HPLC-MS：C23H23ClF2N6O2(M+H+)489.2的计算值，实测值489.2。
实施例392
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮
向小反应试管中加入((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)、ACN(1mL)、2-甲基-5-(2H-四唑-5-基)吡啶(39mg，0.24mmol)和碳酸钾(33mg，0.24mmol)。将试管封口，反应物加热至90℃4h。然后将反应物用水(2mL)淬灭，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经快速层析纯化(12g Redisep，0-10％MeOH/DCM)获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.18(br s，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，7.02(dddd，J＝9.1，9.1，2.3，2.3Hz，1H)，5.87(d，J＝5.0Hz，1H)，5.54(dd，J＝14.7，5.8Hz，1H)，5.46(dd，J＝14.7，4.0Hz，1H)，5.12(ddd，J＝5.7，5.1，4.0Hz，1H)，2.65(s，3H)；HPLC-MS：C23H17ClF2N6O2(M+H+)的计算值483.1，实测值483.0。
应用该方法自必需的四唑和甲磺酸酯制备实施例393、实施例394、实施例396、实施例401、实施例402、实施例403和实施例407。
实施例399
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮
向小反应试管(配有螺口帽并有隔膜)中加入(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)-甲基)噁唑烷-2-酮(25mg，0.055mmol)和DMF(0.5mL)。然后加入碳酸钾(25mg，0.18mmol)和2-碘丙烷(18μL，0.18mmol)，将容器加热至50℃4h，然后冷却至室温。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(12g Redisep，30-50％EtOAc/己烷)后获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.22(br，s 1H)，8.72(br，s，1H)，8.33(ddd，J＝8.0，1.8，1.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.09(app t，J＝1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz，1H)，5.72(d，J＝5.0Hz，1H)，5.51(dd，J＝14.7，5.9Hz，1H)，5.44(dd，J＝14.7，4.1Hz，1H)，5.12(ddd，J＝5.8，5.0，4.2Hz，1H)，4.60(septet，J＝6.0Hz，1H)，1.24(d，J＝6.0Hz，3H，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)；HPLC-MS：C25H23ClN6O3(M+H+)的计算值491.2，实测值491.2。
应用该方法合成实施例406和实施例409化合物。
实施例400
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮
向10mL圆底烧瓶中加入(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮(264mg，0.57mmol)和DCM(6mL)，将其冷却至-78℃。然后滴加三溴化硼(1M，2.3mL，2.3mmol)，30min后，移除冷浴，将反应物温热至室温。反应物用水(5mL)淬灭，用1N NaOH碱化至pH 10，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在40g Redisep硅胶柱上纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ9.21(s，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.60(br s，1H)，8.36(ddd，J＝6.1，1.9，1.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，5.0，0.8Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝2.2Hz，1H)，6.82(ddd，J＝8.1，2.4，0.9Hz，1H)，5.67(d，J＝4.7Hz，1H)，5.50(dd，J＝14.7，5.8Hz，1H)，5.42(dd，J＝14.7，3.9Hz，1H)，5.12(ddd，J＝5.8，4.6，4.0Hz，1H)，HPLC-MS：C22H17ClN6O3(M+H+)的计算值449.1，实测值449.0。
该方法应用于实施例405的制备。
实施例411
4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮
根据实施例52步骤B所述方法，采用1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮(通过铜-介导的交联偶合反应制备，综述参见Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)，制备该目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.10(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.33-7.29(m，3H)，7.08(dd，J＝2.2，1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H，6.87(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.52(d，J＝5.9Hz，1H)，4.62(q，J＝5.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，3.70(dddd，J＝18.6，12.8，6.3，4.9Hz，2H)，3.43(d，J＝16.3Hz，1H)，3.36(d，J＝16.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，3.06-2.98(m，3H)；HPLC-MS：C27H27ClN4O5(M+H+)的计算值523.2，实测值523.0。
实施例412
(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮
根据实施例52步骤B所述方法，采用1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪(通过钯-催化的交联偶合反应制备，参见Tetrahedron Lett.2004，45，2057)，制备该目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.55-7.52(m，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)7.33-7.28(m，3H)，7.05-7.03(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，6.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.01(d，J＝7.8Hz，1H)，5.49(d，J＝5.7Hz，1H)，4.57(q，J＝5.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.72(ddd，J＝5.0，4.5，4.5Hz，4H)，2.98(dd，J＝13.4，5.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.4，5.7Hz，1H)，2.69(t，J＝5.0Hz，4H)；HPLC-MS：C27H29ClN4O4(M+H+)的计算值509.2，实测值509.0。
实施例416
3-((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)丙酸乙酯
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入丙二酸二乙酯(0.11mL，0.75mmol)和DMF(5mL)，将其冷却至0℃。然后分次加入氢化钠(33mg，0.83mmol)，5min后，向该丙二酸盐阴离子溶液中缓慢加入((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(205mg，0.5mmol)的DMF(2mL)溶液。然后将反应物加热至100℃，2.5h后，将反应物冷却至室温，用0.1M HCl淬灭，用乙醚萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(12g Redisep柱，5-100％EtOAc/己烷)，获得86mg丙二酸盐加合物。然后将该中间体转移至小反应试管中，溶于DMSO(1mL)中，加入氯化锂(12mg，0.28mmol)和水(3μL，0.14mmol)。将试管密封，加热至160℃过夜。然后将反应物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经快速色谱纯化(4g Redisep柱，5-100％EtOAc/己烷)获得目标化合物。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.52-7.48(m，2H)，7.32-7.27(m，3H)，7.05-7.03(dd，J＝2.2，1.9Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.2，2.5，0.7Hz，1H)，5.35(d，J＝6.1Hz，1H)，4.57(ddd，J＝6.9，6.0，6.0Hz，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.29-2.15(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)；HPLC-MS：C21H22ClNO5(M+H+)的计算值404.1，实测值404.1。
实施例419
(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
将(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(40mg，0.117mmol，根据实施例151所述相同方法，采用1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯作为原料制备。)的无水DMF(2mL)溶液在冰浴中冷却至0℃，向该溶液中分次加入NaH(17mg，60％的矿物油分散液，0.423mmol)。加入后，将混合物于0℃搅拌10min，将3-(氯代甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(31.6mg，0.141mmol)的DMF(1mL)溶液加至混合物中。将获得的混合物温热至室温并搅拌1h。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.95(d，J＝9.2Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，5.50(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.07(t，J＝9.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)；HPLC-MS：C26H21ClF3N4O3(M+H+)的计算值529.1，实测值529.0。
实施例432
(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A和B：根据实施例172所述方法，采用(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮作为原料，获得(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑-烷-2-酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.39(m，4H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，2H)，5.22(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.99(t，J＝9.2Hz，1H)，3.78(t，J＝5.0Hz，2H)，3.51-3.32(m，2H)，3.30(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)；HPLC-MS：C18H17ClF3N2O2(M+H+)385.0的计算值，实测值385.0。
步骤C：根据实施例175所述方法，采用(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮作为原料，获得(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯：HPLC-MS：C19H19ClF3N2O4(M+H+)的计算值463.0，实测值463.0。
步骤D：向(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯(30mg，0.065mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液中加入吗啉(16.9mg，0.194mmol)。于室温3h后，残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.71(s，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝9.2Hz，2H)，7.25(d，J＝9.2Hz，2H)，5.58(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，4.04(t，J＝9.2Hz，1H)，3.95-4.59(m，6H)，3.49-3.26(m，4H)，3.24(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，3.19-3.01(m，2H)；HPLC-MS：C22H24ClF3N3O2(M+H+)的计算值454.1，实测值454.0。
实施例438
(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(哌啶-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：将三乙基胺(683mg，6.75mmol)加至哌啶(274mg，3.22mmol)和2-氯代乙磺酰氯(500mg，3.07mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。将反应物于室温下搅拌2h。反应物用乙酸乙酯稀释，加入饱和的碳酸氢钠溶液。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得粗品1-(乙烯基磺酰基)哌啶，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。HPLC-MS：C7H14NO2S(M+H+)的计算值176.0，实测值176.0。
步骤B：根据实施例419所述相同方法，采用1-(乙烯基磺酰基)哌啶作为原料制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.59(s，1H)，7.54-7.40(m，3H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，2H)，5.43(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，3.97(t，J＝9.2Hz，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.35(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.20-3.13(m，6H)，1.56-1.52(m，6H)；HPLC-MS：C23H26ClF3N3O3S(M+H+)的计算值516.1，实测值516.1。
实施例445
(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：根据实施例419所述相同方法，采用2-氯-5-(氯代甲基)吡啶作为原料制备。HPLC-MS：C22H17Cl2F3N3O(M+H+)的计算值466.0，实测值466.0。
步骤B：将(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-氯代吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(34mg，0.073mmol)、哌啶(0.5mL)和吡啶(2mL)于130℃加热2天。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.89(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.32-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝9.2Hz，2H)，5.45(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.88(t，J＝9.2Hz，1H)，3.60-3.58(m，4H)，3.16(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，1.72-1.61(m，6H)；HPLC-MS：C27H26ClF3N4O(M+H+)的计算值515.1，实测值515.1。
实施例451
(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(5-环己基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：根据实施例419所述相同方法，采用3-溴丙烷腈作为原料制备。HPLC-MS：C16H13ClF3N2O(M+H+)的计算值394.0，实测值394.0。
步骤B：将(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-1-基)丙腈(97mg，0.25mmol)、盐酸羟胺(85.5mg，1.23mmol)、K2CO3(187mg，1.35mmol)和无水乙醇(4mL)的混合物回流2天。真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得粗品(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N′-羟基-丙脒，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。HPLC-MS：C19H19ClF3N4O2(M+H+)的计算值427.1，实测值427.1。
步骤C：将(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)-N′-羟基丙脒(28.7mg，0.067mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。然后加入环己烷羰基氯(14.8mg，0.10mmol)和二异丙基乙基胺(26.3mg，0.20mmol)。将反应物于室温下搅拌3h。反应物用乙酸乙酯稀释，随后用sat.碳酸氢钠溶液淬灭。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得粗品(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N′-(环己烷羰基氧基)丙脒，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。HPLC-MS：C26H29ClF3N4O3(M+H+)的计算值537.1，实测值537.1。
步骤D：将获自步骤C的粗品产物溶于无水THF，加入四丁基氟化铵(67μL)。将混合物充入氮气并在微波试管中密封。将试管置于微波反应器中，加热至100℃5min。残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C26H27ClF3N4O2(M+H+)的计算值519.1，实测值519.1。
实施例455
(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A：于0℃，向3-氯代丙烷-1-磺酰氯(1.46g，8.22mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中加入二-(4-甲氧基-苄基)-胺(2.22g，8.63mmol)，随后加入Et3N(1.68g，10.69mmol)。加入后，将混合物温热至室温并搅拌2h。然后将混合物倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。浓缩合并的有机层，经快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷0％～50％)，获得3-氯-N，N-二(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺，为无色油状物(2.7g，84％)。
步骤B：向3-氯-N，N-二(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(30.0mg，0.075mmol)和(S)-1-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-5-(3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑烷-2-酮(20.0mg，0.046mmol)的DMF(0.8mL)溶液中加入Cs2CO3(22mg，0.069mmol)和KI(1mg)。将获得的混合物于80℃搅拌14h，将其冷却至室温。将混合物倒入水(5mL)中，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，经快速柱色谱纯化获得(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(30mg，82％)。HPLC-MS：C41H39ClF3N3O6S(M+H+)的计算值794.2，实测值794.2。
步骤C：根据实施例164步骤C所述相同方法制备该目标化合物。HPLC-MS：C25H23ClF3N3O4S(M+H+)的计算值554.1，实测值554.1。
实施例457和实施例458
(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙磺酰胺
和
(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(2-羟基乙基)乙磺酰胺
向(S)-2-[3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-1-基]-乙磺酰胺(20mg，0.037mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中加入Cs2CO3(18mg，0.056mmol)，随后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(12mg，0.056mmol)和KI(1mg)。将获得的混合物于60℃搅拌14h，然后冷却至室温。将混合物用水(5mL)处理，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，残留物溶于MeOH(1mL)。向该MeOH溶液中加入催化的pTSA(～1mg)。然后将获得的混合物于室温下搅拌1h，用饱和NaHCO3溶液(3mL)处理。用EtOAc(3×3mL)萃取后，浓缩合并的有机层，经薄层色谱纯化(硅胶，85％EtOAc/己烷)获得实施例457：HPLC-MS：
C26H25ClF3N3O5S(M+H+)的计算值584.1，实测值584.1；还获得实施例458：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.60(m，4H)，7.24(d，J＝8.8Hz，4H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.26(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，4.05(t，J＝9.2Hz，1H)，3.72-3.90(m，6H)，3.55(br s，2H)，3.48(t，J＝5.2Hz，4H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，3.36(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)；HPLC-MS：C28H29ClF3N3O6S(M+H+)的计算值628.1，实测值628.1。
实施例459
(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
根据实施例151所述相同方法，采用1-甲氧基-3-乙烯基苯作为原料，制备该目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(d，J＝9.2Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.89(m，5H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，5.24(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，4.83(br s，1H)，3.95(t，J＝8.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.35(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H)；HPLC-MS：C22H19ClN2O3(M+H+)的计算值395.1，实测值395.1。
实施例460
(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羟基苯基)咪唑烷-2-酮
将(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-咪唑烷-2-酮(99mg，0.25mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却至-78℃，同时滴加BBr3(1mmol，1mL的1M CH2Cl2溶液)。加入后，将混合物温热至0℃并搅拌1h，将MeOH(0.5mL)加至混合物中以淬灭反应。然后反应混合物用水(3mL)处理，用EtOAc萃取(3×5mL)。浓缩合并的有机层，经快速柱色谱纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)获得目标化合物，为白色固体(84mg，88％)。HPLC-MS：C21H17ClN2O3(M+H+)的计算值381.1，实测值381.1。
实施例462
(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
向(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羟基苯基)-咪唑烷-2-酮(26mg，0.068mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入Cs2CO3(50mg，0.15mmol)，随后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(30mg，0.14mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌24h，然后用水(5mL)处理，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，残留物溶于MeOH(1mL)。向该MeOH溶液中加入催化量的pTSA(～1mg)。将获得的混合物于室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3溶液(3mL)处理。用EtOAc(3×3mL)萃取后，浓缩合并的有机层，经制备性薄层色谱纯化(硅胶，85％EtOAc/己烷)获得目标化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(d，J＝9.2Hz，2H)，7.22-7.27(m，3H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81-6.88(m，6H)，5.23(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，4.90(br s，1H)，3.92-4.08(m，5H)，2.34(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，2.03(t，J＝5.6Hz，1H)；HPLC-MS：C23H21ClN2O4(M+H+)的计算值425.1，实测值425.1。
实施例463
(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺酰胺
步骤A：2-((4S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)乙-磺酰胺自(实施例462)和乙磺酸二-(4-甲氧基-苄基)-酰胺(实施例164)制备，采用实施例164步骤B所述的方法。
步骤B：将2-((4S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)-乙-磺酰胺(40mg，0.046mmol)的TFA(1mL)溶液于室温下搅拌2h，然后浓缩。残留物溶于MeOH(1mL)，加入NaOH(0.09mmol，1M水溶液)。将混合物于室温下搅拌14h，用水(3mL)处理，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，经快速柱色谱纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)获得目标化合物，为白色固体(20mg，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21-7.28(m，5H)，6.81-6.97(m，7H)，5.67(s，2H)，5.16(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.98-4.08(m，2H)，3.92(m，3H)，3.75-3.80(m，2H)，3.26-3.41(m，3H)，2.37(br s，1H)；HPLC-MS：C25H26ClN3O6S(M+H+)的计算值532.1，实测值532.1。
实施例464
(S)-N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基磺酰基)乙酰胺
向(S)-2-[3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-(3-三氟-甲基-苯基)-咪唑烷-1-基]-乙磺酰胺(20mg，0.037mmol)和乙酰氯(6mg，0.076mmol)的无水CH2Cl2(1mL)溶液中加入三乙胺(7.7mg，0.076mmol)。将混合物于室温下搅拌14h，然后浓缩至干。残留物溶于EtOH，用NaOH(0.074mmol，1M水溶液)处理1h。然后将混合物用水(3mL)处理，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，经快速柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(m，3H)，7.48(m，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝9.2Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.26(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，4.00(t，J＝9.2Hz，1H)，3.75-3.90(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.36(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，2.17(s，3H)；HPLC-MS：C26H23ClF3N3O5S(M+H+)的计算值582.1，实测值582.1。
实施例468
(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
向(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-羟基苯基)咪唑烷-2-酮(210mg，0.73mmol，根据实施例460所述相似方法制备)和3-氯代哒嗪(167mg，1.46mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(354mg，1.09mmol)。将混合物于80℃搅拌14h，然后冷却至室温。然后将反应混合物用水(20mL)处理，用EtOAc萃取(3×15mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去干燥剂后将溶液浓缩，经快速柱色谱纯化(硅胶，0％～10％MeOH/CH2Cl2)获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.10-7.20(m，6H)，5.28(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，4.70(br s，1H)，3.97(t，J＝8.8Hz，1H)，3.41(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)；HPLC-MS：C19H15ClN4O2(M+H+)的计算值367.1，实测值367.1。
实施例490
(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酸甲酯
根据实施例163所述方法，采用丙烯酸甲酯代替乙烯基甲基砜，制备该目标化合物；HPLC-MS：C26H22ClF3N2O4(M+H+)的计算值519.1，实测值519.1。
实施例493
(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)磺酰胺
氨磺酰基异氰酸二苯基酯(diphenyl sulfamoylcarbonimidate)：于0℃，向磺酰胺(100.9mg，1.05mmol)的无水乙腈(3.3mL)溶液中缓慢加入二氯代二苯氧基甲烷(269.1mg，1.00mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。残留物经色谱纯化，获得氨磺酰基异氰酸二苯基酯(280.2mg，96％收率)，为白色固体产物；HPLC-MS：C13H12N2O4S(M+H+)的计算值293.1，实测值293.1。
目标化合物制备如下：将氨磺酰基异氰酸二苯基酯(27.0mg，0.091mmol)与(S)-N1-(4-(4-氯代苯氧基)-苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1，2-二胺(37.0mg，0.091mmol)[根据实施例173步骤A制备]在iPrOH(1.0mL)中于80℃缩合2h；然后加入K2CO3(25.1mg，0.182mmol)，反应混合物于80℃加热另外2h，然后冷却，用H2O(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×3mL)。浓缩合并的有机层，经制备性薄层色谱纯化，获得为白色固体的目标化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59-7.47(m，4H)，7.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.15(m，3H)，6.86(m，4H)，5.31(dd，J＝9.6，7.6Hz，1H)，4.65(br，2H)，4.18(t，J＝9.6Hz，1H)，3.59(dd，J＝9.6，7.6Hz，1H)；HPLC-MS：C22H18ClF3N4O3S(M+H+)的计算值511.1，实测值511.1。
实施例495
(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺
根据实施例493所述方法，采用甲磺酰胺代替磺酰胺，在步骤A中将反应条件自室温过夜改变为于100℃加热过夜，制备目标化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59-7.47(m，4H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.16(d，J＝9.2Hz，2H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，5.31(dd，J＝9.6，7.6Hz，1H)，4.17(t，J＝9.6Hz，1H)，3.58(dd，J＝9.6，7.6Hz，1H)，3.02(s，3H)；HPLC-MS：C23H19ClF3N3O3S(M+H+)的计算值510.1，实测值510.1。
实施例503
(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(硝基亚甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷
将1，1-二(甲硫基)-2-硝基乙烯(13.1mg，0.079mmol)和(S)-N1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1，2-二胺(根据实施例173步骤A所述制备)(16.1mg，0.040mmol)溶于iPrOH(0.4mL)，于80℃加热2h。除去溶剂，残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C23H17ClF3N3O3(M+H+)的计算值476.1，实测值476.1。
实施例507
(S)-1-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)脲
将(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-亚基)氰胺(根据实施例203制备)(12.0mg，0.026mmol)溶于4N HCl溶液(0.5mL)和乙腈(0.5mL)的混合溶剂中。将反应混合物于80℃加热30分钟。真空除去溶剂，残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.35(br，1H)，7.71(br，1H)，7.67-7.51(m，4H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(m，4H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.67(br，1H)，5.25(t，J＝9.2Hz，1H)，4.46(t，J＝10.4Hz，1H)，3.97(t，J＝9.2Hz，1H)；HPLC-MS：C23H18ClF3N4O2(M+H+)的计算值475.1，实测值475.1。
实施例521
(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑-烷-2-亚基)氰胺
将(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺[根据实施例203制备](15.0mg，0.033mmol)的1，4-二噁烷(0.5mL)溶液采用过量的BrCN和K2CO3处理。反应混合物于100℃加热2h，冷却，然后用H2O(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×3mL)。将合并的有机相真空蒸发，经制备性LC/MS纯化，随后经制备性薄层色谱纯化，获得目标化合物；HPLC-MS：C24H15ClF3N5O(M+H+)的计算值482.1，实测值482.1。
实施例522
(S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
将(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酰胺(30.0mg，0.069mmol)溶于DMF-DMA(0.5mL)，于100℃加热1.5h。真空除去溶剂，然后将残留物溶于乙酸(0.5mL)，用过量的肼单水合物处理。反应混合物于100℃加热1h，然后真空除去溶剂，残留物经制备性LC/MS纯化获得目标化合物；HPLC-MS：C23H20ClN7O2(M+H+)的计算值462.1，实测值462.1。
根据上述实施例中所述方法，采用适当的原料，获得如表1中所表征的式I化合物。
表1
CB1生物学测定
均质膜由稳定表达人大麻素受体1(CB1)或人大麻素受体2(CB2)的CHO细胞克隆制得。使细胞在15cm组织培养板中生长，刮取，随后离心下来。用冷PBS洗涤细胞一次，重新悬浮于≤20mL缓冲液A(20mMHEPES，pH 7.4，10mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/25mL])。使用Polytron均化器以25000rpm分三次间隔每次15秒将细胞混悬液在冰上均化。首先将均浆在桌面低速离心机上以2000rpm离心10分钟。上清液在通过细胞滤过器后在4℃以50,000×g离心25分钟。将沉淀重新悬浮于缓冲液B(15％甘油，20mM HEPES，pH 7.4，0.1mMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/10mL])。使用BCA蛋白分析试剂盒，采用BSA作为标准，确定制备物的蛋白质浓度。将膜制成等份试样，在80℃冷冻保存。
[3H]-CP55940配体结合试验：在DMSO中制备100μM至0.01nM范围的实验化合物溶液。将所需量的膜制备物用冰冷的分析缓冲液(50mMTris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.05％BSA，pH 7.4)稀释，充分涡旋。将2μl或更少的化合物分布至圆底96孔聚苯乙烯分析板的每个孔中，然后添加100μl经稀释的膜(3-10μg/孔)，将该混合物保持在冰上直至加入热CP55940(最终浓度为0.5nM)。将[3H]-CP55940用冷分析缓冲液以1∶6300(v/v)的比例稀释，将100μl加至每个孔中。使反应在室温进行120分钟，然后使用Packard Filtermate收集器将膜收集至PerkinElmer
GF/B-96滤板上。用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.05％BSA，pH 7)洗涤9次后，将该过滤膜在37℃烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20，将板密封用于在TopCount上闪烁计数。通过将数据用GraphPad Prism的S形(sigmoidal)剂量响应曲线-拟合工具拟合，获得EC50值。采用8或12个不同浓度制备浓度响应曲线(每个浓度使用三个数据点)。
GTPγS结合分析：用DMSO制备100μM至0.01nM的实验化合物溶液。将所需量的膜制备物用冰冷的分析缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，0.1％不含脂肪酸的BSA，5μM GDP)稀释，充分涡旋。将2μl或更少的化合物分布至圆底96孔聚苯乙烯测定板的每个孔中，然后添加100μl经稀释的膜(3-10μg/孔)，将该混合物置于冰上直至加入热GTPγS。将[35S]-GTPγS(Perkin Elmer NEG030H；1μCi/μl，1250Ci/mmol)用冷分析缓冲液以1∶1000(v/v)的比例稀释，将100μl加至每个孔中。使反应在室温进行90分钟，然后使用Packard Filtermate收集器将膜收集至PerkinElmer Unifilter GF/B-96滤板上。用洗涤缓冲液(20mMHEPES，pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2)洗涤几次，用95％乙醇漂洗后，将该过滤膜在37℃烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20，将板密封用于在TopCount上闪烁计数。通过将GTP[γ-35S]结合数据用GraphPad Prism的S形剂量反应曲线-拟合工具拟合，获得EC50值。采用6或12个不同浓度制备浓度反应曲线(每个浓度使用三个数据点)。
对于每一测定，使用Cheng-Prusoff校正(Cheng和Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.，22：3099-3103)将EC50转化成抑制常数Ki。因此，
Ki＝EC50/(1+[L]/Kd)
其中[L]是本分析中使用的放射性配体的浓度，Kd是放射性配体的平衡结合解离常数。
食物摄取和体重增加
为评价本发明化合物对食物摄取和体重增加的抑制功效，采用基因工程肥胖(Lepob/Lepob)小鼠和饮食诱导性肥胖(DIO)小鼠分别用于急性和亚慢性模型。
将雄性ob/ob小鼠(7-8周龄，Jackson Labs，Bar Harbor，Maine)一组四只饲养，饲以商业化标准的颗粒饲料(Lab Diet 5001，PMI NutritionInternational，LLC)。使用6-7周龄的C57BL6小鼠(Jackson Labs，BarHarbor，Maine)，高脂肪饮食(D12331，Research Diets)饲养12-17周，产生饮食诱导性肥胖小鼠。所有小鼠保持在12小时光照/黑暗周期(光照于06:00开始)、控湿和控温环境，自由获取食物和水。
每次研究开始前一周，将小鼠单个饲养，进行治疗适应，以建立基线食物消耗和体重。根据它们的初始体重和食物消耗，将动物随机分至治疗组。
为确定本发明化合物(实验化合物)单次给药对食物消耗的急性作用，用任一种赋形剂、作为阳性对照的已知拮抗剂或一种或多种实验化合物处理ob/ob小鼠。同样，为确定实验化合物对食物消耗和体重增加的更长期的作用，用任一种赋形剂、作为阳性对照的已知拮抗剂或一种或多种实验化合物处理DIO小鼠至多7-35天。给予0.1至100mg/kg范围的实验化合物。在黑暗周期开始前1小时处理动物。治疗前测定、治疗后16小时测定、随后每日测定直到研究开始后7-35天，使用电子天平手工记录食物摄取和体重。通过比较赋形剂处理的、标准阳性对照处理的以及实验化合物处理的小鼠之间的食物摄取和体重数据，确定化合物的功效。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示具有有价值的药理性质，例如本申请中描述的体外试验所示。本发明化合物显示Ki在1×10-5至1×10-10M的范围内，优选小于500nM，更优选小于100nM。此外，本发明化合物显示CB1的选择性优于CB2 10倍，优选20、50和100倍。
应当理解，本文中描述的实施例和实施方案仅仅用于示例性目的，基于其各种变更或改变是本领域技术人员所能想到的且应包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请为了所有目的在本文中引入作为参考。
Claims (27)
1.式I化合物或其可药用的盐：
其中：
Y1选自N和CR11；
Y2选自N和CR8；
Z1选自S、O、NH、CH-NO2、NS(O)2NH2、NC(O)NH2、NS(O)2CH3、N(OH)和N(CN)；或者者式I的C＝Z1被CH2或S(O)2代替；
Z2选自O、-CH2CHR1a-、-OCHR1a-、-CR1aR1b和-NR1a；
R1a选自氢、氰基、C1-6烷基、氰基-取代的-C1-6烷基、C2-6链烯基、-X1R12、-X1NR13S(O)2R13、-X1OS(O)2R13、-X1NR13X1OR13、-X1OR13、-X1C(O)OR13、-X1S(O)2R12、-X1S(O)2NR13C(O)R13、-X1S(O)2R13、-X1C(O)R12、-X1NR13R13、-X1S(O)2NR13R13、-X1OC(O)NR13R13、-X1C(O)NR12R13、-X1NR13X1C(O)NR12、-X1NR13X1C(O)NR13R13、-X1C(O)NR13X1C(O)OR13、-X1C(O)NR13X1NR13R13、-X1C(O)NR13X1OR13和-X1C(O)NR13R13；其中R12选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-10杂环烷基；其中所述R12的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：羟基、二-羟基-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰氧基、C1-6烷基-羧基、C1-6烷基-磺酰基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-10杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，任选被1-3个卤代基团取代；其中所述R12的环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基取代基可以另外任选被1-3个C1-6烷基取代；其中每一个R13独立选自氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10杂环烷基；其中所述R13的芳基或杂环烷基任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；其中每一个X1独立选自键和C1-4亚烷基；
R1b选自氢、C1-6烷基和C2-6链烯基；
R2a选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基、-X2NR14X2NR14R14、-X2NR14C(O)X2NR14C(O)OR14、-X2NR14X2R15、-X2OC(O)NR14R14、-X2OC(O)NR14R15、-X2NR14R14、-X2NR14S(O)2R14、-X2NR14S(O)2R15、-X2S(O)0-2R15、-X2NR14C(O)R14、-X2NR14C(O)R15、-X2NR14C(O)X2NR14R14、-X2OSi(R14)3、-X2OC(O)NR14R15、-X2C(O)OR14、-X2OR14、-X2OX2R15、-X2R15和-X2C(O)R15；其中每一个R14独立选自氢和C1-6烷基；R15选自氰基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-10杂环烷基；其中所述R15的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-磺酰氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-X3NR16R16、-X3ONR16R16、-X3OR16、-X3S(O)2R16、-X3NR16C(O)OR16、-X3NR16S(O)0-2R16、-X3R16、-X3C(O)OR16、-X3C(O)NR16R16、-X3OC(O)NR16R16、-X3S(O)0-2NR16R16、-X3C(O)R16、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中所述R15的芳基和杂芳基取代基任选被1-3个卤素基团取代；每一个X2和X3独立选自键和C1-4亚烷基；每一个R16独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-12杂环烷基；其中R16的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基-氨基和C1-6烷氧基；
R2b选自氢和C1-6烷基；或者R2a和R2b与R2a和R2b所连接的碳原子一起形成羰基；
R3、R5、R6和R7独立选自氢、卤素和氨基；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、羟基-取代的-C1-6烷基、羟基-取代的-C1-6烷氧基、氰基-取代的-C1-6烷基、氰基-取代的-C1-6烷氧基、-OX5R4a和-OX5R4a；其中X5选自键和C1-4亚烷基；R4a选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R4a的任何环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、羟基-取代的-C1-6烷基、羟基-取代的-C1-6烷氧基、氰基-取代的-C1-6烷基和氰基-取代的-C1-6烷氧基；
R8、R9、R11和R12a独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R10选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-X4OR17、-X4S(O)0-2R17和-X4R17；其中X4选自键和C1-4亚烷基；R17选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R17任选被1-3个卤代基团所取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1a选自氰基、甲基-羰基-氨基-磺酰基-乙基、吡咯烷-2-酮基-乙基、咪唑基-乙基、噁唑烷-2-酮基-乙基、1-吡唑基-乙基、氰基-甲基、4′-(4-氯代苯氧基)苯基、1，3-二氧杂环己基-乙基、烯丙基、苯基、吡嗪基、哌嗪基-磺酰基-乙基、氮杂环丁烷基-磺酰基-乙基、吗啉代-磺酰基-乙基、吡咯烷基-磺酰基-乙基、吡咯烷基-丙基、吡咯烷基-乙基、哌嗪基-丙基、哌啶基-磺酰基-乙基、哒嗪基、(5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基、异噁唑基、哌啶基-羰基-甲基、3-(N，N-二(4-甲氧基苯基)氨磺酰基)丙基、甲基-苯基-磺酰基、氰基甲基、2-氧代-2-(哌啶-1-基氨基)乙基、丙基-氨基-羰基-甲基、2-(羧基甲基氨基)-2-氧代乙基)、二-羟基乙基-氨基-磺酰基-乙基、羧基-甲基-氨基-羰基-甲基、氨基-羰基-乙基、氨基-磺酰基-乙基、氨基-磺酰基-丙基、甲基-氨基-乙基、哌啶基-乙基、哌嗪基-乙基、甲基-磺酰基-乙基、羧基-甲基、四唑-甲基、苄基、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑-甲基、1，2，4-噁二唑-乙基、异噁唑-甲基、2-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基、二甲基氨基-乙基-氨基-羰基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、羟基-乙基-氨基-乙基、吗啉代-乙基、甲基-哌嗪基-乙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、甲基-磺酰基-氧基-乙基、吗啉代-羰基-甲基、甲基-磺酰基-哌嗪基-乙基、2-吗啉代乙基、氨基-乙基、2-(3，3-二甲基脲基)乙基、吗啉代-羰基-氨基-乙基、甲基-磺酰基-氨基-乙基、吡啶基-甲基、羟基-丙基、2-(2，6-二甲基吗啉代)乙基、2-(2-甲基吗啉代)乙基、甲基-磺酰基-丙基和吗啉代-丙基；其中R1a的所述环系任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：卤素、三氟甲基、甲基、二-羟基-乙基-氨基、叔丁基、叔丁氧基-羰基、羟基、甲基-磺酰基、氨基-磺酰基、二乙基-氨基、吗啉代、环己基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基，任选被乙基或甲基-磺酰基、甲氧基-羰基和甲氧基所取代；R1b选自氢和烯丙基。
3.权利要求2的化合物，其中R2a选自(4-(氮杂环庚-1-基-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、二乙基-氨基-吡咯烷基-甲基、N，N-甲基-(叔丁氧基-羰基)-氨基-吡咯烷基-甲基、(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、5-氰基吡啶基-氧基-甲基、(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、4-叔丁氧基-羰基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、5-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-四唑-2-基-甲基、5-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-四唑-1-基-甲基、叔丁氧基-羰基-哌啶基-甲基、4-(4-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-((四氢呋喃-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、5-苯基-2H-四唑-2-基、4-噁二唑基-哌啶基-甲基、4-(苄基氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基、4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基、5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2H-四唑-2-基、5-(羟基-乙基)-2H-四唑-2-基、(4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基-甲基、5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基-甲基、(3-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-5-基)甲基、5-(吗啉代-乙基)-2H-四唑-2-基、(4-(乙氧基-羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、乙基-磺酰基-哌嗪基-甲基、(4-(乙基-磺酰基-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、甲基、甲基-哌嗪基-甲基、二甲基-氨基乙基-氨基-甲基、氨基-甲基、甲基-磺酰基-氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、苯基、羟基-甲基、甲氧基-甲基、吗啉代-甲基、苯基-磺酰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-哌嗪基-甲基、二甲基氨基-磺酰基-哌嗪基-甲基、哌啶基-甲基、叔丁基-氨基甲酰基-甲基、叔丁氧基-羰基-氨基-哌啶基-甲基、苯基-磺酰基-氨基-甲基、(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基、(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基、氯代甲基、吗啉代-乙基-哌嗪基-甲基、叔丁氧基-羰基-氨基-吡咯烷基-甲基、硫代吗啉代甲基、氨基-吡咯烷基-甲基、哌嗪基-甲基、苄基-氨基-甲基、苄基氧基-甲基、4-氟-苄基氧基-甲基、2，4-二氟-苄基氧基-甲基、(4-(3，5-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、二甲基-氨基-甲基、吗啉代-脲基-甲基、(4-甲基-磺酰基-氨基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、吗啉代-羰基、炔丙基-氨基-甲基、苯基-硫烷基-甲基、吡啶基-甲基-氨基-甲基、(4-(二甲基-氨基-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、嘧啶基-哌嗪基-甲基、苯基-吡唑基-甲基、(2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基)甲基、(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)甲基、(4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(异丙基-氨基甲酰基氧基)甲基、((叔丁基)(二甲基)硅氧基)-甲基、咪唑基-丙基-氨基-甲基、(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)甲基、吡咯烷基-乙基-氨基甲基、吡咯烷基-丙基-氨基甲基、(环己基-氨基甲酰基氧基)甲基、(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基氧基)甲基、(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基、甲基-羰基-氨基-甲基、(3-乙基脲基)甲基、(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基、叔丁氧基-羰基-哌嗪基-甲基、吡啶基-乙基-氨基-甲基、甲基-羰基-哌嗪基-甲基、吡啶基-哌嗪基-甲基、甲氧基-羰基-哌嗪基-甲基、乙氧基-羰基-哌嗪基-甲基、哌啶基-甲基-2H-四唑-2-基、5-氯-吡啶基-2-氧基-甲基、4-苯基-哌啶基-甲基、4-(嘧啶-2-基)-哌啶基-甲基、(5-(吡嗪-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基、(5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基、(5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基、5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基、(5-(嘧啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基、(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基、4-(吡啶-2-基)-哌啶基-甲基、3-叔丁氧基-羰基-氨基-吡咯烷基-甲基、(5-(6-氯代吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基、哌啶基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、4-甲基-哌啶基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、4-异丙基-氨基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、4-苯基-1H-咪唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、5-(乙氧基-羰基)-2H-四唑-2-基、(4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基、4-羟基-4-苯基-哌啶基-甲基、4-羟基-4-(4-氯-苯基)-哌啶基-甲基、(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基、4-甲基-吡啶基-2-氧基-甲基、4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、吗啉代-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、二乙基-氨基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、哌啶基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、哌啶基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、二乙基-氨基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、异丙基-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、(4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、乙酰氨基-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、环己基-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、噻吩基-1H-1，2，3-三唑-1-基-甲基、(2-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、(4-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(4-(叔-丁氧基羰基)-1，4-二氮杂环庚-1-基)甲基、乙氧基-羰基-哌啶基-甲基和异丁氧基-羰基-哌嗪基-甲基；R2b选自氢和甲基；或者R2a和R2b与与R2a和R2b所连接的碳原子一起形成羰基。
4.权利要求3的化合物，其中R3、R5、R6和R7独立选自氢、卤素和氨基。
5.权利要求4的化合物，其中R4选自：氢；三氟-甲基；卤素；羟基；氰基-甲氧基；二甲基-氨基-丙基；氰基；环丙基-甲氧基；任选被氨基取代的吡嗪基-氧基；吡啶基-氧基；嘧啶基-氧基；苯氧基；任选被甲基或氰基取代的苯氧基；乙氧基；任选被甲基取代的四唑基-甲氧基；哒嗪基-氧基；吡嗪基-氧基；羟基-乙氧基；和甲氧基。
6.权利要求5的化合物，其中R8、R9、R11和R12a独立选自氢、卤素、三氟甲基和甲基。
7.权利要求6的化合物，其中R10选自卤素、氰基、甲氧基、三氟甲基、吡啶基-氧基、苯甲酰基、苯氧基、苄基、哒嗪基-氧基、苯基-磺酰基和嘧啶基-氧基；其中所述吡啶基-氧基、苯基-磺酰基、苯氧基、苯甲酰基、苄基、哒嗪基-氧基和嘧啶基-氧基可以任选被1-3个卤代基团所取代。
8.权利要求1的化合物，该化合物选自：1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-苯基-吡咯烷-2-酮；5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；5-(2-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基1-吡咯烷-2-酮；6-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-哌啶-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲苯磺酰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-溴-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-苄基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4-噁唑烷-2-酮；1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-甲基-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酸乙酯；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基)乙酸乙酯；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-甲基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5，5-二甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-甲酸乙酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基异丙基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基环己基甲基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酸酯；2-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；N-((4S，5S)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-5-基甲基)-甲磺酰胺；N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；1-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)-3-乙基脲；(4S，5R)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氟苯基)吗啉-3-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-甲酸酯；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(2R，3S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代吗啉-2-甲酸乙酯；(2S，3S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代吗啉-2-甲酸乙酯；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-6-((苄基氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)吗啉-3-酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-6-(羟基甲基)吗啉-3-酮)；(4S，5S)-5-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-2-酮)-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-5-((3-(吡啶-3-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸甲基酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙基酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸异丁酯；4-((4S，5R)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-3-基)苄腈；4-((4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苄腈；(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((2，4-二氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；5-((4S，5R)-5-((4-甲氧基苄基氧基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-甲腈；(4S，5R)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(R)-1-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁酯；(2R)-N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基环己基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基异丙基氨基甲酸酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((丙-2-炔基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯硫基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-苯基)-5-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3，5-二氟-苯基)-5-吗啉-4-基甲基-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯基磺酰基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氯代甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-3-对-甲苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(R)-1-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(硫代吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((苄基氨基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(3，4-二氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；4-(((4S，5S)-3-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；(4S，5S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基叔-丁基氨基甲酸酯；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基环己基氨基甲酸酯；N-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)苯磺酰胺；4-((4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苄腈；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；(4S，5R)-5-((4-甲基苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3，5-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；N-((1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)甲磺酰胺；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙腈；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-3-[4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-1-(6-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-1，3-二-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚基-氰胺；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基]-1-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚基-氰胺；(S)-2-(3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酸；1-((1H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-丙基乙酰胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(哌啶-1-基)乙酰胺；2-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙酰氨基)乙酸；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚胺；1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-硫酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯；1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮肟；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基氨基甲酸酯；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；(4R，5S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-4-甲酸甲酯；1-(4-氯代苄基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；1-苄基-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；1-(2-氨基乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)-1，1-二甲基脲；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)吗啉-4-甲酰胺；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)甲磺酰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲苯磺酰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(R)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((R)-2-甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((S)-2-甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-吗啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-((S)-2-甲基吗啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基吡咯烷-2-酮；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯基磺酰基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯基磺酰基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氰基甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3，3-二烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮；(R)-2-(3-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙醇；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-甲酸甲酯；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷；(R)-5-(3-(氰基甲氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-甲酸甲酯；(S)-3-(2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-基)苯酚；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-(吡嗪-2-基)-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-N，N-二(4-甲氧基苄基)-3-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)丙磺酰胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-(3-(甲基磺酰基)丙基)-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(3S，5R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(甲基磺酰基)丙基)吡咯烷-2-酮；(S)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-1，1，-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-(吡嗪-2-基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-(哒嗪-3-基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)-1，2，4-噁二唑；(S)-3-(2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-3-基)苯酚；(S)-3-(5-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)丙烷-1-磺酰胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-苯基-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-4-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)-3，5-二甲基异噁唑；(S)-2-(4-氯代苯基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷；(R)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-(氰基甲氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-5-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物-2-甲酸甲酯；(S)-2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物；(S)-4-(3-(间-甲苯基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(3-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-氯代苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；5-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；5-(3-(苄基氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-4-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(嘧啶-5-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S，5S)-1-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(吗啉代甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(吗啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺酰基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-环戊基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(噻吩-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-异戊基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(哌啶-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-(吗啉代甲基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吗啉代甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((异丙基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-(氮杂环庚-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-氟苯基)-5-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(哌啶-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(6-氯代吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-氯代吡啶-2-基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(嘧啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡嗪-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-甲基吡啶-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1-(吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮；N-(3-(1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)乙酰胺；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2-氧代哌啶-4-甲酸苄酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄腈；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-((四氢呋喃-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-乙氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；2-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-羟基乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-吗啉代乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；4-((4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯；2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-((四氢呋喃-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-((哌啶-1-基)甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯；4-(1-(((4S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-四唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；6-(4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((5-氰基吡啶-2-基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；3-((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)丙酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；1-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔-丁酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-羟基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-丙基乙酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(哌啶-1-基)乙酰胺；(S)-4-(2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-氯代苯基)噁唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-((3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-吗啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-((5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(哌啶-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(2-羟基乙基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-((6-(二(2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S)-3-(4-氯代苯基)-1-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(5-环己基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(2-(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙磺酰胺；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(2-羟基乙基)乙磺酰胺；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羟基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基磺酰基)乙酰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-((2-((S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-((哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；(S)-4-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酸甲酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酰胺；(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(吡嗪-2-基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)噁唑烷-2-酮；1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(硝基亚甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-1-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)脲；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺酰胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基磺酰基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)磺酰胺；(S)-N-(1-(4-氯代苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亚基)甲磺酰胺；(S)-1-(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酰胺；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氰胺；(S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代咪唑烷-4-基)苯氧基)吡嗪-2-甲腈；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(3-乙基吡嗪-2-基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮；和(S)-4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)咪唑烷-2-酮。
9.治疗由大麻素-1受体介导的疾病的方法，该方法包括给于需要此类治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其中大麻素-1受体介导的疾病为与过量食物摄入有关的饮食性疾病。
11.权利要求10的方法，其中与过量食物摄入有关的饮食性疾病选自肥胖、神经性贪食症和强迫性饮食性疾病。
12.权利要求11的方法，其中与过量食物摄入有关的饮食性疾病为肥胖。
13.在具有肥胖风险的个体中预防肥胖的方法，该方法包括给于所述个体每公斤约0.001mg至约100mg的选自权利要求1的化合物。
14.组合物，该组合物包含可药用载体和选自权利要求1的化合物。
15.化合物在生产用于在需要此类治疗的人类患者中治疗由大麻素-1受体介导的疾病的药物中的用途，所述化合物选自权利要求1的化合物。
16.权利要求15的用途，其中大麻素-1受体介导的疾病选自：代谢性疾病以及与代谢性疾病有关的病症，包括肥胖、神经性贪食症、强迫性饮食性疾病、糖尿病、动脉硬化症、高血压、骨质疏松症、多囊性卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆石病和睡眠疾病以及高脂血症；或者精神疾病，例如药物滥用、精神病、抑郁症、焦虑症、紧张、癫痫、躁狂症和精神分裂症；或者认知性疾病，例如痴呆包括阿尔茨海默病、记忆缺失、短期失忆和多动症；或者神经退行性疾病，例如帕金森病、脑卒中和颅脑损伤、低血压、与肺功能障碍和呼吸机依赖相关的分解代谢；或者心功能障碍，包括心瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥厚和充血性心力衰竭；或者全面肺功能障碍、移植排斥、类风湿性关节炎、偏头痛、神经病变、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外、炎性肠病、狼疮、移植物抗宿主疾病、T细胞介导的超敏感性疾病、银屑病、骨质疏松、哮喘、桥本氏甲状腺炎、吉兰-巴雷综合征、癌症、接触性皮炎、过敏性鼻炎、局部缺血症或再灌注损伤、头部创伤和运动障碍。
17.权利要求16的用途，其中由大麻素-1受体介导的疾病为与过量食物摄入有关的饮食性疾病。
18.权利要求17的用途，其中与过量食物摄入有关的饮食性疾病选自肥胖、神经性贪食症和强迫性饮食性疾病。
19.权利要求18的用途，其中与过量食物摄入有关的饮食性疾病为肥胖。
20.权利要求1的化合物在生产用于预防具有肥胖风险个体的肥胖的药物中的用途。
21.权利要求1的化合物的制备方法，该方法的收率大于80％，其中任何芳基均与选自酰胺、氨基甲酸酯和含氮杂环的基团直接结合形成式I化合物；该方法包括：在铜催化剂、氟化铯、溶剂的存在下，于低于或等于100℃温度下，使得芳基-卤化物与酰胺、氨基甲酸酯或含氮杂环反应少于或等于24小时。
22.权利要求21的方法，其中铜催化剂为碘化铜。
23.权利要求22的方法，其中溶剂选自THF、CAN、DMSO、DME、DMF、二噁烷、甲苯和EtOAc。
24.权利要求23的方法，其中温度低于或等于75℃。
25.权利要求24的方法，其中温度低于或等于50℃。
26.权利要求25的方法，其中温度低于或等于25℃。
27.权利要求26的方法，其中反应进行18至24小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091209 |