CN101553236A - 调节gccr的表达的化合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开说明书描述了短反义化合物，包括包含经化学修饰的高亲和力单体的、长度为8－16个单体的这种化合物。某些这种短反义化合物可以以提高的效能和改进的治疗指数用于减少细胞、组织和动物中的靶标核酸和/或蛋白质。因此，本发明提供可用于降低体内靶标RNA的、包含高亲和力核苷酸修饰的短反义化合物。这种短反义化合物在比之前描述的反义化合物更低的剂量下也能有效，这使得可以降低毒性和治疗成本。另外，所描述的短反义化合物有更大的口服给药可能性。
Description
本申请是2007年1月27日提交的PCT申请PCT/US2007/061183的部分继续申请，并因此按35 U.S.C.§120要求该PCT申请的优先权。本申请还按35 U.S.C.§119(e)要求2006年5月5日提交的美国临时申请系列号60/746,631、2006年5月11日提交的美国临时申请系列号60/747,059、2006年6月23日提交的美国临时申请系列号60/805,660和2006年11月6日提交的美国临时申请系列号60/864,554的优先权。这些申请的每一个的全部内容及其中引用的所有参考文献，都通过引用为任何和所有目的整体结合到本文中。
序列表
本申请连同电子格式的序列表一起提交。序列表是作为2007年5月7日创建的700Kb大小的标题为CORE0061WO12SEQ.TXT的文件来提供。电子格式的序列表中的信息通过引用整体结合到本文中。
发明背景
靶向致病基因序列这个做法是在近40年前最初提出的(Belikovaet al.，Tet.Lett.，1967，37，3557-3562)，过了十年后在细胞培养物中证明了反义活性(Zamecnik et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1978，75，280-284)。反义技术在治疗源自致病基因的疾病或病症中的一个优点是，它是能够调节特定的致病基因的表达的直接遗传方法。
一般来说，反义技术的原理是反义化合物与靶核酸发生杂交从而实现基因表达活性或功能(如转录、翻译或剪接)的调节。基因表达的调节可通过例如靶标降解或基于占据的抑制(occupancy-basedinhibition)来实现。通过降解来调节RNA靶标功能的一个实例，是靶标RNA与DNA样反义化合物杂交时所发生的基于RNA酶H的降解。通过靶标降解来调节基因表达的另一个实例是RNA干扰(RNAi)。RNAi是反义介导的基因沉默的一种形式，涉及到引入dsRNA而导致被靶向的内源mRNA水平的序列特异性降低。序列特异性使得反义化合物在以下方面极其具有吸引力：作为靶标确认(target validation)和基因功能确定(gene functionalization)的工具以及鉴定和表征核酸酶的研究工具，和作为选择性调节涉及到多种疾病之任何一种的发病机理的基因的表达的治疗药物。
反义技术是降低一种或多种特异性基因产物的表达的有效方法，因此可证明在多种治疗应用、诊断应用和研究应用中特别有用。经化学修饰的核苷通常被用来掺入到反义化合物中，以增强一种或多种特性，如核酸酶抗性、药代动力学或者对靶标RNA的亲和力。
尽管自从发明反义技术以来相关知识的膨胀，但对于功效(efficacy)较高、毒性较少和成本较低的反义化合物仍有未得到满足的需求。直到本公开内容为止，高亲和力修饰(high-affinity modification)仍未被应用于设计用以减少体内靶标RNA的短反义化合物。这是因为担心当将15个核苷酸或更短的序列应用来减少活体系统中的靶标时，它会有多大程度的靶标特异性。之前的研究报道说，用长度16-20个核碱基(nucleobase)的反义化合物可实现更高的特异性，并因此实现更大的效能(potency)潜力。
本公开内容说明，将经化学修饰的高亲和力核苷酸掺入到反义化合物中，能使长度约8-16个核碱基的短反义化合物可用于以提高的效能和改进的治疗指数来减少动物中的靶标RNA。因此，本文提供这样的短反义化合物，其包含可用于减少体内靶标RNA的高亲和力核苷酸修饰。这种短反义化合物在比之前描述的反义化合物更低的剂量下也有效，使得毒性和治疗成本降低。
发明概述
本文公开的是短反义化合物和使用所述化合物来减少细胞或组织中的靶标RNA表达的方法。在某些实施方案中，本文提供的是减少动物中的靶标的表达的方法，所述方法包括将靶向该靶标的核酸的短反义化合物给予该动物。在某些实施方案申，短反义化合物是寡核苷酸化合物。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸长度为约8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸且包含间隔区域(gapregion)，该间隔区域的两侧各接有翼区(wing)，其中每个翼区独立地由1-3个核苷酸组成。优选的模体(motif)包括但不限于选自的3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1的翼区-脱氧间隔-翼区模体。在一个优选的实施方案中，短反义寡核苷酸包含至少一个高亲和力修饰。在又一个实施方案中，高亲和力修饰包括经化学修饰的高亲和力核苷酸。在一个优选的实施方案中，每个翼区独立地由1-3个经高亲和力修饰的核苷酸组成。在一个实施方案中，经高亲和力修饰的核苷酸是经糖修饰的核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物显示出与长度更长的反义化合物相比在肠道中的摄取率更高。因此，本文还提供减少动物中的靶标的方法，所述方法包括口服给予本发明的短反义化合物。
在某些实施方案中，短反义化合物靶向编码选自ApoB、SGLT2、PCSK9、SOD1、CRP、GCCR、GCGR、DGAT2、PTP1B和PTEN的蛋白质的核酸。
此外提供的是治疗动物中的代谢性疾病的方法，所述方法包括将这样的短反义化合物给予需要这种治疗的动物，该短反义化合物靶向涉及调节葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号转导的核酸。
还提供的是增加动物中的胰岛素敏感性、降低血液葡萄糖或降低HbA1c的方法，所述方法包括将这样的短反义化合物给予所述动物，该短反义化合物靶向编码涉及调节葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号转导的靶标的核酸。
此外提供的是降低动物中的总血清胆固醇、血清LDL、血清VLDL、血清HDL、血清甘油三酯、血清载脂蛋白(a)或游离脂肪酸的方法，所述方法包括将这样的短反义化合物给予所述动物，该短反义化合物靶向编码涉及调节葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号转导的靶标的核酸，其中所述短反义化合物长度为8-16个核苷酸且包含间隔区域，该间隔区域的两侧各接有翼区，其中每个翼区独立地由1-3个经高亲和力修饰的核苷酸组成。
涉及调节葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号转导的某些靶标包括但不限于GCGR和ApoB-100。因此，提供的是靶向编码GCGR和ApoB-100的核酸的短反义化合物和减少所述靶标和/或靶标核酸在动物中的表达的方法。另外，提供的是靶向编码GCGR和ApoB-100的核酸的短反义化合物用于治疗代谢性的或心血管的疾病或病症的用途。
在某些实施方案中，短反义化合物还包含缀合基(conjugategroup)。缀合基包括但不限于C16和胆固醇。
在某些实施方案中，短反义化合物包含至少一个经修饰的核碱基、核苷间连键(internucleoside linkage)或糖部分。在某些实施方案中，这种经修饰的核苷间连键是硫代磷酸酯(phosphorothioate)核苷间连键。在某些实施方案中，每个经修饰的核苷间连键是硫代磷酸酯核苷间连键。
在某些实施方案中，短反义化合物包含至少一个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，高亲和力修饰是经化学修饰的高亲和力核苷酸。在某些实施方案中，经化学修饰的高亲和力核苷酸是经糖修饰的核苷酸。在某些实施方案中，经糖修饰的核苷酸中至少有一个在糖的4’和2’位置之间包含桥基(bridge)。每个经糖修饰的核苷酸独立为β-D或α-L糖构象。在某些实施方案中，每个所述经高亲和力修饰的核苷酸赋予每核苷酸至少1-4度(degree)的ΔTm。在某些实施方案中，每个所述经糖修饰的核苷酸包含H或OH之外的2’-取代基。这种经糖修饰的核苷酸包括那些具有4’-2’桥接的双环糖部分的核苷酸。在某些实施方案中，每个2’-取代基独立为烷氧基、被取代的烷氧基或卤素。在某些实施方案中，每个2’-取代基为OCH2CH2OCH3(2’-MOE)。
在某些实施方案中，短反义化合物具有一个或多个在糖的4’和2’位置之间包含桥基的经糖修饰的核苷酸，其中每个所述桥基独立包含2-4个独立选自-[C(R1)(R2)]n-、-C(R1)＝C(R2)-、-C(R1)＝N-、-C(＝NR1)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(R1)2-、-S(＝O)x-和-N(R1)-的连接基团；
其中
X为0、1或2；
n为1、2、3或4；
每个R1和R2独立为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、被取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、被取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、被取代的C5-C20芳基、杂环基、被取代的杂环基、杂芳基、被取代的杂芳基、C5-C7脂环基、被取代的C5-C7脂环基、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、被取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(S(＝O)-J1)；和
每个J1和J2独立为H、C1-C12烷基、被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、被取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、被取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、被取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、被取代的酰基、杂环基、被取代的杂环基、C1-C12氨基烷基、被取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
在一个方面，每个所述桥基独立为-[C(R1)(R2)]n-、-[C(R1)(R2)]n-O-、-C(R1R2)-N(R1)-O-或-C(R1R2)-O-N(R1)-。在另一个方面，每个所述桥基独立为4’-(CH2)3-2’、4’-(CH2)2-2’、4’-CH2-O-2’、4’-(CH2)2-O-2’、4’-CH2-O-N(R1)-2’和4’-CH2-N(R1)-O-2’-，其中每个R1独立为H、保护基或C1-C12烷基。
在某些实施方案中，本文提供可用于减少与动物中的疾病状态有关的靶标和/或靶标RNA的短反义化合物。在某些实施方案中，提供的是用以减少动物中的靶标RNA的表达的短反义化合物。在某些实施方案中，本文提供短反义化合物在制备用以治疗动物中的代谢性疾病的药物中的用途。在某些实施方案中，本文提供短反义化合物在制备用以增加动物中的胰岛素敏感性、降低血液葡萄糖或降低HbA1c的药物中的用途。还提供的是短反义化合物在制备用以降低动物中的总血清胆固醇、血清LDL、血清VLDL、血清HDL、血清甘油三酯、血清载脂蛋白(a)或游离脂肪酸的药物中的用途。
在某些实施方案中，本文提供的短反义化合物与长度至少20个核苷酸的更长的母体反义寡核苷酸相比，在靶标RNA敲减(knockdown)方面显示相等的或提高的效能。在某些实施方案中，短反义化合物与母体反义寡核苷酸相比显示出更快的起效(靶标RNA减少)。在某些实施方案中，提高的效能是在肾脏中。在某些实施方案中，靶标RNA主要在肾脏中表达。在某些实施方案中，提高的效能是在肝脏中。在某些实施方案中，靶标RNA主要在肾脏中表达。
发明详述
应认识到，上文的发明概述和下文的发明详述都仅是示例性和解释性的，并不限制所要求权利的本发明。在本文中用到的单数名词包括复数含义，除非明确指明并非如此。本文用到的“或(或者)”意指“和/或”，除非另有规定。此外，所用的术语“包括”、“包含”是非限制性的。同样，诸如“要素(element)”或“组分(component)”的术语既涵盖包含一个单位(unit)的要素和组分，也涵盖包含超过一个亚单位(subunit)的要素和组分，除非明确指明并非如此。
本文所用的章节标题仅出于行文组织的目的，不能解释为限制所描述的主题。本申请中引用到的所有文件或文件的各部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文，都为任何目的通过引用而明确地整体结合到本文中。美国专利申请系列号10/712,795和10/200,710为任何目的通过引用而明确地整体结合到本文中。
A.定义
除非提供了特定的定义，否则所用到的涉及本文所述分析化学、合成有机化学及医学和药物化学的术语以及这些化学的方法和技术，是本领域公知和常用的术语及方法和技术。可将标准的技术用于化学合成，化学分析，药物制备、配制和递送，和治疗受试者。某些这种技术和方法可在例如以下文献中找到：“Carbohydrate Modifications inAntisense Research”Sangvi和Cook(编辑)，American ChemicalSociety，Washington D.C.，1994；和″Remington’s PharmaceuticalSciences，″Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，18th edition，1990，这些文献为任何目的通过引用结合到本文中。在允许的情况下，本公开内容通篇所指的所有专利、专利申请、公开的申请和其他出版物以及GenBank和其他数据库的序列，都通过引用整体结合到本文中。
以下术语具有以下含义，除非另有指明：
本文所用的术语“核苷”意指包含核碱基和糖的葡基胺。核苷包括但不限于天然核苷、脱碱基(abasic)核苷、修饰核苷及具有模拟的碱基和/或糖基团的核苷。
本文所用的术语“核苷酸”指包含核碱基和糖及与糖共价连接的磷酸酯基团的葡基胺。核苷酸可用多种取代基的任何一种进行修饰。
本文所用的术语“核碱基”指核苷或核苷酸的碱基部分。核碱基可包含任何能够与另一核酸的碱基发生氢键键合的原子或原子团。
本文所用的术语“杂环碱基部分”指包含杂环的核碱基。
本文所用的术语“脱氧核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位置处具有氢的核苷酸。脱氧核糖核苷酸可用多种取代基的任何一种进行修饰。
本文所用的术语“核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位置处具有羟基的核苷酸。核糖核苷酸可用多种取代基的任何一种进行修饰。
本文所用的术语“寡聚化合物”指包含两个或多个亚结构(sub-structure)且能够与核酸分子的某个区域杂交的多聚结构。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡核苷。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是短反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是嵌合寡核苷酸。
本文所用的术语“单体”指寡聚体的单一单元。单体包括但不限于核苷和核苷酸，无论是天然的还是经修饰的。
本文所用的“寡核苷”其中核苷间连键不含磷原子的寡核苷酸。
本文所用的术语“寡核苷酸”指包含多个连接在一起的核苷酸的寡聚化合物。在某些实施方案中，寡核苷酸中的一个或多个核苷酸被修饰。在某些实施方案中，寡核苷酸包含核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)。在某些实施方案中，寡核苷酸由天然和/或非天然的核碱基、糖和共价核苷酸间连键(internucleotide linkage)组成，且还可包括非核酸缀合物(conjugate)。
本文所用的“核苷酸间连键”指相邻核苷酸之间的共价连键。
本文所用的术语“单聚连键”指两个单体之间的共价连键。单聚连键包括但不限于核苷酸间连键和核苷间连键。
本文所用的“天然核苷酸间连键”指3’-5’磷酸二酯连键。
本文所用的术语“反义化合物”指与其所杂交的靶标核酸分子至少部分上互补的寡聚化合物。在某些实施方案中，反义化合物能调节(提高或降低)靶标核酸的表达。反义化合物包括但不限于以下化合物：寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷酸模拟物和这些化合物的嵌合组合(chimeric combination)。因此，虽然所有的反义化合物都是寡聚化合物，但不是所有的寡聚化合物都是反义化合物。
本文所用的术语“反义寡核苷酸”指属于寡核苷酸的反义化合物。
本文所用的术语“母体反义寡核苷酸”指具有脱氧间隔区域的、长度20个核苷酸的寡核苷酸，该脱氧间隔区域具有10个2’-脱氧核糖核苷酸，两侧各接有第一和第二翼区，每个翼区具有5个2’-O-(2-甲氧基乙基)核糖核苷酸(5-10-5MOE gapmer)，且该寡核苷酸作为母体包含相应的短反义化合物的序列。
本文所用的术语“短反义化合物”指长度约8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物具有至少一个高亲和力修饰。
本文所用的术语“短反义寡核苷酸”指长度约8、9、10、11、12、13、14、15或16个核苷酸的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸具有至少一个高亲和力修饰。
本文所用的术语“短gapmer”指这样的短反义寡核苷酸，其具有长度各自独立为1-3个核苷酸的第一和第二翼区和长度为2-14个核碱基的间隔区域。
本文所用的术语“模体”指短反义化合物中未经修饰的和经修饰的核苷酸的模式(pattern)。
本文所用的术语“嵌合反义寡聚体”指这样的反义寡聚化合物，其至少一个糖、核碱基或核苷间连键所受到的修饰与其当中的至少一个其他糖、核碱基或核苷间连键相比有差异。其余的糖、核碱基和核苷间连键可独立地被修饰或未被修饰，相同或不同。
本文所用的术语“嵌合反义寡核苷酸”指这样的反义寡核苷酸，其至少一个糖、核碱基或核苷间连键所受到的修饰与其当中的至少一个其他糖、核碱基或核苷间连键相比有差异。其余的糖、核碱基和核苷间连键可独立地被修饰或未被修饰，相同或不同。
本文所用的术语“混合骨架反义寡核苷酸”指这样的反义寡核苷酸，其中有至少一个核苷间连键与其至少一个其他核苷酸间连键不同。
本文所用的术语“靶标”指需要进行调节的蛋白质。
本文所用的术语“靶标基因”指编码靶标的基因。
本文所用的术语“靶标核酸”和“编码靶标的核酸分子”指其表达或活性能够通过反义化合物进行调节的任何核酸分子。靶标核酸包括但不限于从编码靶标的DNA转录的RNA(包括但不限于pre-mRNA和mRNA或它们的部分)，以及衍自这种RNA和miRNA的cDNA。例如，靶标核酸可以是其表达与特定的疾病或疾病状态有关的细胞基因(或从该基因转录的mRNA)，或者来自传染原的核酸分子。
本文所用的术语“靶向”指反义化合物与特定靶标核酸分子或靶标核酸分子当中的特定核苷酸区域的缔合。
本文所用的术语“5’靶标位点”指靶标核酸中的与特定反义化合物的5’-最末端(most)核苷酸互补的核苷酸。
本文所用的术语“3’靶标位点”指靶标核酸中的与特定反义化合物的3’-最末端(most)核苷酸互补的核苷酸。
本文所用的术语“靶标区域(target region)”指靶标分子中的与一个或多个反义化合物互补的部分。
本文所用的术语“靶标区段(target segment)”指靶标核酸当中的某个区域的更小部分或亚部分。
本文所用的术语“核碱基互补性”指能够与另一核碱基进行碱基配对的核碱基。例如，在DNA中，腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。例如，在RNA中，腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方案中，互补核碱基指反义化合物中的能够与其靶标核酸的核碱基进行碱基配对的核碱基。例如，如果反义化合物的某个位置处的核碱基能够与靶标核酸的某个位置处的核碱基发生氢键键合，则认为该寡核苷酸和该靶标核酸之间的氢键键合的位置对于该核碱基对是互补的。
本文所用的术语“非互补核碱基”指这样一对核碱基，它们不能互相形成氢键或者以别的方式支持杂交。
本文所用的术语“互补”指寡聚化合物通过核碱基互补性与另一寡聚化合物或核酸杂交的能力。在某些实施方案中，当反义化合物与其靶标各自分子中有足够数量的相应位置被能互相键合而使得反义化合物及其靶标之间能稳定缔合的核碱基所占据时，反义化合物及其靶标就互相互补。本领域技术人员会认识到，包含没有消除寡聚化合物保持缔合状态的能力的错配，这是可能的。因此，本文描述的反义化合物可包含最多约20％错配核苷酸(即不是与靶标的相应核苷酸互补的核碱基)。优选地，反义化合物含有不超过约15％、更优选不超过约10％、最优选不超过5％的错配或者不含有错配。其余的核苷酸是互补的核碱基，要不然就是不会破坏杂交的核碱基(例如通用碱基)。本领域普通技术人员会认识到，本文所提供的化合物与靶标核酸80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％互补。
本文所用的术语“错配”指互补的寡聚化合物当中的非互补核碱基。
本文所用的“杂交”意指互补的寡聚化合物(例如反义化合物与其靶标核酸)的配对。虽然不想局限于具体的机制，但最普通的配对机制涉及到互补的核苷碱基或核苷酸碱基(核碱基)之间的氢键键合，其可为Watson-Crick、Hoogsteen或反式Hoogsteen氢键键合。例如，天然碱基腺嘌呤是与天然核碱基胸苷和尿嘧啶互补的核碱基，它们通过形成氢键而发生配对。天然碱基鸟嘌呤是与天然碱基胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶互补的核碱基。杂交可在不同的情况下出现。
本文所用的术语“特异性杂交”指寡聚化合物与一个核酸位点杂交的亲和力大于其与另一个核酸位点杂交的亲和力的这一能力。在某些实施方案中，反义寡核苷酸与超过一个靶标位点特异性杂交。
本文所用的“设计”、“设计成”指设计能与选定的核酸分子特异性杂交的寡聚化合物的过程。
本文所用的术语“调节”指与调节前的功能或活性的水平相比，功能或活性发生了扰动(perturbation)。例如，调节包括基因表达的变化，该变化可以是提高(刺激或诱导)或降低(抑制或减少)。作为进一步的实例，表达的调节包括对pre-mRNA加工的剪接位点选择加以扰动。
本文所用的术语“表达”指所有据以将基因的编码信息转换成在细胞中存在和运作的结构的功能和步骤。这种结构包括但不限于转录和翻译的产物。
本文所用的“变体”指可从相同的DNA基因组区域产生的另选RNA转录物。变体包括但不限于“pre-mRNA变体”，这种转录物与从相同的基因组DNA产生的其他转录物不同之处在于它们的起始或终止位置，且这种转录物含有内含子序列和外显子序列。变体还包括但不限于具有交替剪接点或交替起始和终止密码子的那些变体。
本文所用的“经高亲和力修饰的单体”指这样的单体，它与天然的单体相比具有至少一个经修饰的核碱基、核苷间连键或糖部分，结果该修饰能提高包含经高亲和力修饰的单体的反义化合物与其靶标核酸的亲和力。高亲和力修饰包括但不限于包含经2’-修饰的糖的单体(例如核苷和核苷酸)。
本文所用的术语“经2’-修饰的”或“2’-取代的”意指在2’位置包含H或OH之外的取代基的糖。经2’-修饰的单体包括但不限于具有诸如以下的2’-取代基的BNA和单体(例如核苷和核苷酸)：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，短反义化合物包含不具有式2’-O(CH2)nH的2’-修饰单体，其中n为1-6。在某些实施方案中，短反义化合物包含不具有式2’-OCH3的2’-修饰单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含不具有式2’-O(CH2)2OCH3的2’-修饰单体。
本文所用的术语“双环核酸”或“BNA”或“双环核苷”或“双环核苷酸”指这样的核苷或核苷酸，其中核苷的呋喃糖部分包括连接呋喃糖环上的两个碳原子的桥基，从而形成双环环状系统。
本文所用的术语“亚甲基氧基BNA”独自指β-D-亚甲基氧基BNA，除非另有指明。
本文所用的术语“MOE”指2’-甲氧基乙基取代基。
本文所用的术语“gapmer”指这样的嵌合寡聚化合物，其包含中央区域(“间隔(gap)”)和位于中央区域两侧的区域(“翼区”)，其中该间隔包含至少一个与每个翼区的修饰不同的修饰。这种修饰包括核碱基修饰、单聚连键(monomeric linkage)修饰和糖修饰以及不存在修饰(未被修饰)。因此，在某些实施方案中，每个翼区中的核苷酸连键与间隔中的核苷酸连键不同。在某些实施方案中，每个翼区包含具有经高亲和力修饰的核苷酸，而间隔则包含不具有该经修饰的核苷酸。在某些实施方案中，间隔中的核苷酸和翼区中的核苷酸都包含高亲和力修饰，但间隔中的高亲和力修饰与翼区中的高亲和力修饰不同。在某些实施方案中，翼区中的修饰互相相同。在某些实施方案中，翼区中的修饰互相不同。在某些实施方案中，间隔中的核苷酸未被修饰，翼区中的核苷酸被修饰。在某些实施方案中，每个翼区中的修饰是相同的。在某些实施方案中，一个翼区中的修饰与另一个翼区中的修饰不同。在某些实施方案中，短反义化合物是在间隔中具有2’-脱氧核糖核苷酸和在翼区中具有经高亲和力修饰的核苷酸的gapmer。
本文所用的术语“药物前体”指这样的治疗剂，它以无活性形式制备，在身体或其细胞当中通过内源酶或其他化学物质和/或条件的作用转化成活性形式(即药物)。
本文所用的术语“药物可接受的盐”指活性化合物的盐，这种盐能保持活性化合物的所需生物活性，又不给活性化合物赋予不需要的毒理学作用。
本文所用的术语“帽结构”或“末端帽部分”指在反义化合物的任一末端掺入的化学修饰。
本文所用的术语“预防”指将病症或疾病的发作或发展延迟或阻止几个小时到几天、优选几周到几个月的时间。
本文所用的术语“改善”指减轻病症或疾病的严重性的至少一个指征(indicator)。严重性指征可通过本领域技术人员公知的主观或客观测量法来测定。
本文所用的术语“治疗”指给予本发明的组合物来实现疾病或病症的改变或改进。预防、改善和/或治疗可能要求定期地或者在疾病或病症发作前给予多次剂量，以改变疾病或病症的进程。此外，可将单一药剂用于单个个体，以序贯地或同时地进行病症或疾病的每个预防、改善和治疗。
本文所用的术语“药剂”指当给予受试者时能提供疗效的物质。
本文所用的术语“治疗有效量”指能给动物提供疗效的药剂的量。
本文所用的“给予”指将药剂提供给动物，包括但不限于通过医疗专业人员给予和自我给予。
本文所用的术语“共给予”指将两种或多种药剂给予动物。该两种或多种药剂可在单一的药物组合物中，或者可分别在单独的药物组合物中。该两种或多种药剂的每一种可通过相同或不同的给予途径来给予。共给予涵盖平行给予或序贯给予。
本文所用的术语“药物组合物”指适合于给予个体的各物质的混合物。例如，药物组合物可包含反义寡核苷酸和无菌水溶液。
本文所用的术语“个体”指被选择进行治疗和参与疗法的人或非人动物。
本文所用的术语“动物”指人或非人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、猫、猪和非人灵长类动物，包括但不限于猴子和黑猩猩。
本文所用的术语“受试者”指被给予药物组合物的动物，包括但不限于人。
本文所用的术语“持续时间”指活性或事件继续下去的时段。在某些实施方案中，治疗持续时间是给予药剂各剂量的时段。
本文所用的术语“胃肠外给予”指通过注射或输注给予。胃肠外给予包括但不限于皮下给予、静脉内给予或或肌肉内给予。
本文所用的术语“皮下给予”指正好在皮肤下方给予。“静脉内给予”意指给予到静脉中。
本文所用的术语“剂量(dose)”指在单次给予中所提供的药剂的指定量。在某些实施方案中，剂量可以以两次或多次推注剂(bolus)、片剂或注射剂来给予。例如，在某些需要皮下给予的实施方案中，所需剂量所要求的体积不容易通过单次注射来供应。在这种实施方案中，可采用两次或多次注射来达到所需剂量。在某些实施方案中，剂量可以以两次或多次注射来给予，以使个体中的注射部位反应减至最低。
本文所用的术语“剂量单位(dosage unit)”指据以提供药剂的形式。在某些实施方案中，剂量单位是包含冻干的反义寡核苷酸的小瓶(vial)。在某些实施方案中，剂量单位是包含复溶的(reconstituted)反义寡核苷酸的小瓶。
本文所用的术语“药剂”指当给予个体时能提供疗效的物质。例如，在某些实施方案中，反义寡核苷酸是药剂。
本文所用的术语“活性药物成分”指药物组合物中的能提供所需作用的物质。
本文所用的术语“治疗有效量”指能给个体提供疗效的药剂的量。在某些实施方案中，反义化合物的治疗有效量是需要给予以产生可观察效果的量。
本文所用的术语“高胆固醇血症”指以血清胆固醇升高为特征的病症。
本文所用的术语“高脂血症”指以血清脂质升高为特征的病症。
本文所用的术语“高甘油三酯血症”指以甘油三酯水平升高为特征的病症。
本文所用的术语“非家族性高胆固醇血症”指以不是单一遗传基因突变的结果的胆固醇升高为特征的病症。
本文所用的术语“多基因高胆固醇血症”指以由多种遗传因素的影响导致的胆固醇升高为特征的病症。在某些实施方案中，多基因高胆固醇血症可被脂质的膳食摄取加剧。
本文所用的术语“家族性高胆固醇血症(FH)”指以LDL-受体(LDL-R)基因突变、LDL-C显著升高和动脉粥样硬化过早发作为特征的常染色体显性代谢疾病。当个体符合以下标准的一项或多项时确诊发生家族性高胆固醇血症：遗传试验确认2个突变的LDL-受体基因；遗传试验确认1个突变的LDL-受体基因；病历记录有未治疗的超过500mg/dL的LDL-胆固醇；10岁前发生腱黄瘤和/或皮肤黄瘤；或者双亲有与杂合家族性高胆固醇血症一致的脂质降低疗法前的血清LDL-胆固醇升高的记录。
本文所用的术语“纯合家族性高胆固醇血症”或“HoFH”指以父母双方的LDL-R基因都有突变为特征的病症。
本文所用的术语“杂合家族性高胆固醇血症”或“HeFH”指以父母一方的LDL-R基因有突变为特征的病症。
本文所用的术语“混合性血脂异常”指以血清胆固醇升高和血清甘油三酯升高为特征的病症。
本文所用的术语“糖尿病性血脂异常”或“II型糖尿病伴血脂异常”指以II型糖尿病、HDL-C减少、血清甘油三酯升高和小而密的LDL颗粒增多为特征的病症。
本文所用的术语“CHD风险等位发作(risk equivalent)”指临床动脉粥样硬化疾病的给冠心病带来高风险的指征。例如，在某些实施方案中，CHD风险等位发作包括但不限于临床冠心病、症状型颈动脉疾病、外周动脉疾病和/或腹部大动脉的动脉瘤。
本文所用的术语“非酒精性脂肪肝病(NAFLD)”指以不因滥用酒精(例如酒精消费超过20g/天)导致的肝脏脂肪性炎症为特征的病症。在某些实施方案中，NAFLD与胰岛素抗性和代谢综合征有关。
本文所用的术语“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”指以肝脏中的不因酒精滥用导致的炎症及脂肪和纤维化组织积累为特征的病症。
NASH是NAFLD的极端形式。
本文所用的术语“主要风险因素”指促成特定疾病或病症的高风险的因素。在某些实施方案中，冠心病的主要风险因素包括但不限于吸烟、高血压、低HDL-C、冠心病家族史和年龄。
本文所用的术语“CHD风险因素”指CHD风险等位发作和主要风险因素。
本文所用的术语“冠心病(CHD)”指给心脏供血和供氧的小血管的窄化，这往往是动脉粥样硬化的结果。
本文所用的术语“冠心病风险减低”指个体会发展冠心病的可能性的减低。在某些实施方案中，冠心病风险的减低是通过一个或多个CHD风险因素的改进(例如LDL-C水平的降低)来测量。
本文所用的术语“动脉粥样硬化”指以脂肪沉积物的存在为特征的、影响大动脉和中动脉的动脉硬化。脂肪沉积物称为“动脉粥样瘤(atheroma)”或“斑块(plaque)”，其主要由胆固醇和其他脂肪、钙和瘢痕组织所组成，会损害动脉衬里。
本文所用的术语“冠心病史”指临床上明显的冠心病在个体或个体家庭成员的医疗史中的发生情况。
本文所用的术语“早发作冠心病”指在50岁前确诊冠心病。
本文所用的术语“抑制素不耐受个体”指这样的个体，他/她由于抑制素疗法会经历肌酸激酶增加、肝功试验异常、肌肉疼痛或中枢神经系统副作用中的一项或多项。
本文所用的术语“功效”指产生所需的效果的能力。例如，脂质降低疗法的功效可以是LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、ApoB、脂蛋白(a)或甘油三酯中的一项或多项的浓度的减低。
本文所用的术语“可接受的安全特性(safety profile)指在临床可接受的限度当中的副作用模式。
本文所用的术语“副作用”指可归因于治疗的、所需效果之外的生理反应。在某些实施方案中，副作用包括但不限于注射部位反应、肝功试验异常、肾功能异常、肝脏毒性、肾脏毒性、中枢神经系统异常和肌病。例如，血清中氨基转移酶水平提高可表示肝脏毒性或肝功能异常。例如，胆红素提高可表示肝脏毒性或肝功能异常。
本文所用的术语“注射部位反应”指个体的注射部位的皮肤发炎或异常发红。
本文所用的术语“个体依从性”指个体对所推荐或指定的疗法的坚持。
本文所用的术语“脂质降低疗法”指提供给个体以降低个体中的一种或多种脂质的治疗方案。在某些实施方案中，提供脂质降低疗法以降低个体中ApoB、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、甘油三酯、小而密LDL颗粒和Lp(a)中的一种或多种。
本文所用的术语“脂质降低药剂”指提供给个体以实现个体中的脂质的降低的药剂。例如，在某些实施方案中，将脂质降低药剂提供给个体以降低ApoB、LDL-C、总胆固醇和甘油三酯中的一种或多种。
本文所用的术语“LDL-C目标”指脂质降低疗法后所需要的LDL-C水平。
本文所用的术语“依从”指个体坚持所推荐的疗法。
本文所用的术语“所推荐的疗法”指医疗专业人员推荐来治疗、改善或预防疾病的治疗方案。
本文所用的术语“低LDL-受体活性”指不足够高得维持LDL-C在血流中的临床上可接受水平的LDL-受体活性。
本文所用的术语“心血管后果”指重大不利的心血管事件的出现。
本文所用的术语“改进的心血管后果”指重大不利的心血管事件或其风险的出现的减少。重大不利的心血管事件的实例包括但不限于死亡、再梗死、中风、心源性休克、肺水肿、心搏停止和房性心律失常。
本文所用的术语“心血管后果的替代标志”指心血管事件或其风险的间接指征。例如，心血管后果的替代标志包括颈动脉内中膜厚度(CIMT)。心血管后果的替代标志的另一个实例包括动脉粥样瘤大小。动脉粥样瘤大小可通过血管内超声(IVUS)来测定。
本文所用的术语“HDL-C提高”指个体中血清HDL-C随时间的提高。
本文所用的术语“脂质降低”指个体中一种或多种血清脂质随时间的降低。
本文所用的术语“代谢性疾病”指以代谢功能的改变或扰动为特征的病症。“代谢性”和“代谢”是本领域公知的术语，一般包括活生物体当中出现的整个生化过程。代谢性疾病包括但不限于高血糖、前驱糖尿病、糖尿病(I型和II型)、肥胖症、胰岛素抗性和代谢综合征。
本文所用的术语“代谢综合征”指一类群的起源于代谢的脂质和非脂质心血管风险因素。已将它与称为胰岛素抗性的一般化(generalized)代谢性疾病紧密联系起来。美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program，NCEP)成人治疗专家方案III(Adult Treatment Panel III，ATPIII)建立了当五个风险决定因素中有三个或更多个存在时诊断代谢综合征的标准。该五个风险决定因素是，以腰围定义的腹部肥胖，男人大于102cm，女人大于88cm；甘油三酯水平大于或等于150mg/dL；HDL胆固醇水平，男人小于40mg/dL，女人小于50mg/dL；血压大于等于130/85mm Hg；和禁食葡萄糖水平大于或等于110mg/dL。这些决定因素在临床实践中可容易测量(JAMA，2001，285：2486-2497)。
本文所用的术语“烷基”指含有最多24个碳原子的饱和直链或支链烃基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基等。烷基基团通常包括1至约24个碳原子，更通常1至约12个碳原子(C1-C12烷基)，更优选1至约6个碳原子。本文所用的术语“低级烷基”包括1至约6个碳原子。本文所用的烷基基团可任选包括一个或多个另外的取代基。
本文所用的术语“烯基”指含有最多24个碳原子和具有至少一个碳-碳双键的饱和直链或支链烃链基团。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、二烯如1，3-丁二烯等。烯基基团通常包括2至约24个碳原子，更通常2至约12个碳原子，更优选2至约6个碳原子。本文所用的烯基基团可任选包括一个或多个另外的取代基。
本文所用的术语“炔基”指含有最多24个碳原子和具有至少一个碳-碳三键的饱和直链或支链烃基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基基团通常包括2至约24个碳原子，更通常2至约12个碳原子，更优选2至约6个碳原子。本文所用的炔基基团可任选包括一个或多个另外的取代基。
本文所用的术语“氨基烷基”指氨基取代的烷基基团。这个术语意指包括在任何位置具有氨基取代基且其中烷基基团通过氨基基团与母体分子连键的C1-C12烷基基团。氨基烷基基团的烷基部分和/或氨基部分可进一步被取代基取代。
本文所用的术语“脂族”指含有最多24个碳原子、其中任何两个碳原子之间的饱和度是单键、双键或三键的直链或支链烃基团。脂族基团优选地包括1至约24个碳原子，更通常1至约12个碳原子，更优选1至约6个碳原子。脂族基团的直链或支链可被一个或多个包括氮、氧、硫和磷在内的杂原子所间断。这种被杂原子间断的脂族基团包括但不限于聚烷氧基(如聚氧化烷撑)、聚胺和聚亚胺。本文所用的脂族基团可任选包括另外的取代基。
术语“脂环”或“脂环基”指其中的环属于脂族的环状系统。该环状系统可包含一个或多个环，其中至少一个环是脂族的。优选的脂环包括其中具有约5至约9个碳原子的环。本文所用的脂环可任选包括另外的取代基。
本文所用的术语“烷氧基”指在烷基基团和氧原子之间形成的基团，其中该氧原子用以将烷氧基基团与母体分子连接。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。本文所用的烷氧基基团可任选包括另外的取代基。
本文所用的术语“卤素”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所用的术语“芳基”和“芳族”指具有一个或多个芳环的单环或多环碳环系统基团。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基(idenyl)等。优选的芳基环状系统在一个或多个环中具有约5至约20个碳原子。本文所用的芳基基团可任选包括另外的取代基。
本文所用的术语“芳烷基”和“芳基烷基”指在烷基基团和芳基基团之间形成的基团，其中烷基基团用以将芳烷基基团与母体分子连接。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。本文所用的芳烷基基团可任选包括与构成所述基团的烷基基团、芳基基团或这两个基团连接的另外的取代基。
本文所用的术语“杂环基团”指这样的基本(radical)单环或多环环状系统，它包括至少一个杂原子且是不饱和的、部分饱和的或完全饱和的，从而包括杂芳基基团在内。杂环基团还意指包括这样的稠环系统，其中一个或多个稠环含有至少一个杂原子，其他的环可含有一个或多个杂原子或任选不含有杂原子。杂环基团通常包括至少一个选自硫、氮或氧的原子。杂环基团的实例包括[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基等。本文所用的杂环基团可任选包括另外的取代基。
本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳族”指包含单环或多环芳环环状系统或稠环系统的基团，其中至少一个环是芳族的且包括一个或多个杂原子。杂芳基还意指包括稠环系统，包括其中一个或多个稠环不含有杂原子的系统在内。杂芳基基团通常包括一个选自硫、氮或氧的环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。杂芳基基团可直接地或通过连接部分如脂族基团或杂原子与母体分子连接。本文所用的杂芳基基团可任选包括另外的取代基。
本文所用的“杂芳基烷基”指具有烷基基团的前面所定义杂芳基基团，该烷基基团可将杂芳基烷基基团与母体分子连接。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基、萘啶基丙基等。本文所用的杂芳基烷基基团可任选在杂芳基部分或烷基部分中的一个或同时两个上包括另外的取代基。
本发明所用的术语“单环或多环结构”包括所有单环或多环的环状系统，其中多环具有稠合或连接在一起的环，该术语意指包括单独选自脂族基团、脂环基团、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基烷基、杂环基团、杂芳基、杂芳族基团、杂芳基烷基的单环和混合环状系统。这种单环或多环结构可含有一样的环或饱和程度各不相同的环，包括完全饱和、部分饱和或完全不饱和在内。每个环可包含选自C、N、O和S的环原子以产生杂环以及仅包含C环原子的环，这可在例如苯并咪唑的混合模体(mixied motif)中存在，其中一个环仅具有碳环原子，稠环则具有两个氮原子。单环或多环结构可进一步被取代基取代，例如邻苯二甲酰亚胺，其具有两个＝O基团与其中一个环连接。在另一个方面，单环或多环结构可直接通过环原子、通过取代基或双功能连接部分与母体分子连接。
本文所用的术语“酰基”指有机酸除去羟基所形成的基团，它具有通式-C(O)-X，其中X通常是脂族的、脂环族的或芳族的。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂族亚磺酰基、芳族磷酰基(aromatic phosphate)、脂族磷酰基(aliphatic phosphate)等。本文所用的酰基基团可任选包括另外的取代基。
术语“烃基”包括包含C、O和H的基团。包括具有任何饱和程度的直链基团、支链基团和环状基团。这种烃基基团可包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，且可进一步被一个或多个取代基单取代或多取代。
本文所用的术语“取代基”包括通常被加到其他基团或母体化合物以增强所需的特性或产生所需的效果的基团。取代基可被保护或未被保护，且可加到母体化合物中的一个可加入位点或多个可加入位点。取代基还可进一步被其他取代基取代，且可直接地或通过诸如烷基基团或烃基基团的连接基团与母体化合物连接。这种取代基包括但不限于卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、酰基(-C(O)Raa)、羧基(-C(O)O-Raa)、脂族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧代基(-O-Raa)、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-NRbbRcc)、亚氨基(＝NRbb)、酰胺基(-C(O)NRbbRcc或-N(Rbb)C(O)Raa)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、氨基甲酰基(-OC(O)NRbbRcc或-N(Rbb)C(O)-ORaa)、脲基(-N(Rbb)C(O)NRbbRcc)、硫脲基(-N(Rbb)C(S)NRbbRcc)、胍基(-N(Rbb)C(＝NRbb)NRbbRcc)、脒基(-C(＝NRbb)NRbbRcc或-N(Rbb)C(NRbb)Raa)、硫醇(-SRbb)、亚磺酰基(-S(O)Rbb)、磺酰基(-S(O)2Rbb)、磺酰胺基(-S(O)2NRbbRcc或-N(Rbb)S(O)2Rbb)和缀合基。其中每个Raa、Rbb和Rcc独立为H、任选连接的化学官能团或另外的取代基，优选名单包括但不限于H、烷基、烯基、炔基、脂族基团、烷氧基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、脂环基团、杂环基团和杂芳基烷基。
B.某些寡聚化合物
在某些实施方案中，相比于天然的寡聚体如DNA或RNA，需要对寡聚化合物进行化学修饰。某些这种修饰会改变寡聚化合物的活性。某些这种化学修饰可例如通过以下方式改变活性：提高反义化合物对其靶标核酸的亲和力，提高其对一种或多种核酸酶的抗性和/或改变寡聚化合物的药代动力学或组织分布。在某些情况中，采用化学法来提高寡聚化合物对其靶标的亲和力，会使得可以使用较短的寡聚化合物。
1.某些单体
在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个经修饰的单体。在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个高亲和力单体。在某些实施方案中，这种高亲和力单体选自包含经2’-修饰的糖的单体(例如核苷和核苷酸)，包括但不限于具有诸如以下的2’-取代基的BNA和单体(例如核苷和核苷酸)：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。
在某些实施方案中，包括但不限于短反义化合物在内的本发明寡聚化合物包含一个或多个高亲和力单体，条件是该寡聚化合物不包含有包含2’-O(CH2)nH的核苷酸，其中n为1-6。
在某些实施方案中，包括但不限于短反义化合物在内的本发明寡聚化合物包含一个或多个高亲和力单体，条件是该寡聚化合物不包含有包含2’-OCH3或2’-O(CH2)2OCH3的核苷酸。
在某些实施方案中，包括但不限于短反义化合物在内的本发明寡聚化合物包含一个或多个高亲和力单体，条件是该寡聚化合物不包含有α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA。
在某些实施方案中，包括但不限于短反义化合物在内的本发明寡聚化合物包含一个或多个高亲和力单体，条件是该寡聚化合物不包含有β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA。
在某些实施方案中，包括但不限于短反义化合物在内的本发明寡聚化合物包含一个或多个高亲和力单体，条件是该寡聚化合物不包含有α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA或β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA。
a.某些核碱基
核苷的天然碱基部分通常是杂环碱基。最普通的两类这种杂环碱基是嘌呤和嘧啶。对于包括呋喃戊糖的核苷来说，磷酸基团可与糖的2’、3’或5’羟基部分连接。在形成寡核苷酸时，这些磷酸基团将相邻的核苷相互共价连接在一起，形成线型聚合化合物。在寡核苷酸当中，磷酸基团通常被说成是形成寡核苷酸的核苷酸间骨架。RNA和DNA的天然连键或骨架是3’-5’磷酸二酯键。
除了“未经修饰的”或“天然的”核碱基如嘌呤核碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)及嘧啶核碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)之外，本领域技术人员公知的许多经修饰的核碱基或核碱基模拟物也适用于本文描述的化合物。在某些实施方案中，经修饰的核碱基是在结构上与母体核碱基相当近似的核碱基，例如7-脱氮杂嘌呤、5-甲基胞嘧啶或G-钳(G-clamp)。在某些实施方案中，核碱基模拟物包括更为复杂的结构，例如三环吩噁嗪核碱基模拟物。制备上述的经修饰的核碱基的方法是本领域技术人员公知的。
b.某些糖
本文提供的寡聚化合物可包含一个或多个具有经修饰的糖部分的单体，包括核苷或核苷酸在内。例如，核苷的呋喃糖环可以以多种方式被修饰，包括但不限于添加取代基，两个非孪位环原子桥接形成双环核酸(BNA)。
在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个BNA单体。在某些这种实施方案中，BNA包括但不限于(A)α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、(B)β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、(C)亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、(D)氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和(E)氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA，如图1所示。
图1某些BNA结构
在某些实施方案中，BNA化合物包括但不限于在糖的4’和2’位置之间具有至少一个桥基的化合物，其中每个桥基独立包含1或2-4个独立选自-[C(R1)(R2)]n-、-C(R1)＝C(R2)-、-C(R1)＝N-、-C(＝NR1)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(R1)2-、-S(＝O)x-和-N(R1)-的连接基团；
其中：
X为0、1或2；
n为1、2、3或4；
每个R1和R2独立为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、被取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、被取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、被取代的C5-C20芳基、杂环基、被取代的杂环基、杂芳基、被取代的杂芳基、C5-C7脂环基、被取代的C5-C7脂环基、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、被取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(sulfoxyl)(S(＝O)-J1)；和
每个J1和J2独立为H、C1-C12烷基、被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、被取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、被取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、被取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、被取代的酰基、杂环基、被取代的杂环基、C1-C12氨基烷基、被取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
在一个实施方案中，BNA化合物的每个桥基独立为-[C(R1)(R2)]n-、-[C(R1)(R2)]n-O-、-C(R1R2)-N(R1)-O-或-C(R1R2)-O-N(R1)-。在另一个实施方案中，每个所述桥基独立为4’-CH2-2’、4’-(CH2)2-2’、4’-(CH2)3-2’、4’-CH2-O-2’、4’-(CH2)2-O-2’、4’-CH2-O-N(R1)-2’和4’-CH2-N(R1)-O-2’-，其中每个R1独立为H、保护基或C1-C12烷基。
某些BNA已被制备和在专利文献及科学文献中公开(Singh et al.，Chem.Commun.，1998，4，455-456；Koshkin et al.，Tetrahedron，1998，54，3607-3630；Wahlestedt et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2000，97，5633-5638；Kumar et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222；WO 94/14226；WO 2005/021570；Singh et al.，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039。公开了BNA的已授权美国专利和已公布申请的实例包括例如美国专利7,053,207；6,268,490；6,770,748；6,794,499；7,034,133和6,525,191；以及美国早期公开号2004-0171570；2004-0219565；2004-0014959；2003-0207841；2004-0143114和20030082807。
本文还提供的是这样的BNA，其中核糖环的2’-羟基与糖环的4’碳原子连接，从而形成亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)连键，以形成双环糖部分(综述见Elayadi et al.，Curr.Opinion Invens.Drugs，2001，2，558-561；Braasch et al.，Chem.Biol.，2001，8 1-7；和Orum et al.，Curr.Opinion Mol.Ther.，2001，3，239-243；另参见美国专利6,268,490和6,670,461)。连键可以是桥接2’氧原子和4’碳原子的亚甲基(-CH2-)基团，故对双环部分使用术语亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA；如这个位置是亚乙基基团，则使用术语亚乙基氧基(4’-CH2CH2-O-2’)BNA(Singh et al.，Chem.Commun.，1998，4，455-456：Morita et al.，Bioorganic Medicinal Chemistry，2003，11，2211-2226)。亚甲基(4’-CH2-O-2’)BNA和其他双环糖类似物显示出非常高的与互补DNA和RNA的双链体热稳定性(Tm＝+3-+10℃)、对3’-核酸外切降解的稳定性和良好的溶解特性。包含BNA的强效和无毒反义寡核苷酸已有描述(Wahlestedt et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2000，97，5633-5638)。
已讨论过的亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA的一个异构体是α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA，已证明它对3’-外切核酸酶具有极佳的稳定性。α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA被掺入到了显示强效反义活性的反义gapmer和嵌合体中(Frieden et al.，核酸s Research，2003，21，6365-6372)。
亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA单体腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶的合成和制备以及它们的寡聚化和核酸识别特性已有描述(Koshkin et al.，Tetrahedron，1998，54，3607-3630)。BNA及其制备在WO 98/39352和WO 99/14226中也有描述。
亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA类似物硫代磷酸酯-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA和2’-硫代-BNA也已被制备(Kumar et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222)。有关包含作为核酸聚合酶的底物的寡脱氧核糖核苷酸双链体的锁定核苷类似物的制备，也已有描述(Wengel et al.，WO 99/14226)。此外，2’-氨基-BNA这种新型的构象受限(comformationally restricted)高亲和力寡核苷酸类似物的合成，在本领域中也有描述(Singh et al.，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039)。另外，2’-氨基-BNA和2’-甲基氨基-BNA也得到了制备，它们与互补RNA链和DNA链的双链体的热稳定性之前已有报道。
经修饰的糖部分是公知的，可用来改变(通常是提高)反义化合物与其靶标的亲和力和/或提高核酸酶抗性。优选的经修饰的糖的代表性名单包括但不限于经双环修饰的糖(BNA)，包括亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA和亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’桥基)BNA；被取代的糖，特别是具有2’-F、2’-OCH3或2’-O(CH2)2-OCH3取代基的2’-取代糖；和4’-硫代修饰的糖。糖还可用糖模拟基团之类的替代。制备经修饰的糖的方法是本领域技术人员公知的。一些代表性的教导这种经修饰的糖的制备的专利和公开说明书包括但不限于4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；5,792,747；5,700,920；6,531,584；和6,600,032；和WO 2005/121371。
在某些实施方案中，BNA包括具有下式的双环核苷：
其中：
Bx为杂环碱基部分；
T1为H或羟基保护基；
T2为H、羟基保护基或反应性磷基团；
Z为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被取代的C1-C6烷基、被取代的C2-C6烯基、被取代的C2-C6炔基、酰基、被取代的酰基或被取代的酰胺。
在一个实施方案中，每个所述取代基独立被独立选自以下的任选被保护的取代基单取代或多取代：卤素、氧代基、羟基、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2和CN，其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。
在某些这种实施方案中，每个所述取代基独立被独立选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氧代基、羟基、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1和NJ3C(＝X)NJ1J2，其中每个J1、J2和J3独立为H、C1-C6烷基或被取代的C1-C6烷基，X为O或NJ1。
在某些实施方案中，Z基团为被一个或多个Xx取代的C1-C6烷基，其中每个Xx独立为OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2或CN；其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。在另一个实施方案中，Z基团为被一个或多个Xx取代的C1-C6烷基，其中每个Xx独立为卤素(例如氟)、羟基、烷氧基(例如CH3O-)、被取代的烷氧基或叠氮基。
在某些实施方案中，Z基团为-CH2Xx，其中Xx为OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2或CN；其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。在另一个实施方案中，Z基团为-CH2Xx，其中Xx为卤素(例如氟)、羟基、烷氧基(例如CH3O-)或叠氮基。
在某些这种实施方案中，Z基团为(R)-构型：
在某些这种实施方案中，Z基团为(S)-构型：
在某些实施方案中，每个T1和T2为羟基保护基。羟基保护基的优选名单包括苄基、苯甲酰基、2，6-二氯苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲磺酸根、甲苯磺酸根、二甲氧基三苯甲基(DMT)、9-苯基黄嘌呤-9-基(Pixyl)和9-(对-甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)。在某些实施方案中，T1为选自乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和二甲氧基三苯甲基的羟基保护基，其中更优选的羟基保护基是T1为4，4’-二甲氧基三苯甲基。
在某些实施方案中，T2为反应性磷基团，其中优选的反应性磷基团包括二异丙基羟基乙氧基亚磷酰胺和H-磷酸根。在某些实施方案中，T1为4，4’-二甲氧基三苯甲基，T2为二异丙基羟基乙氧基亚磷酰胺。
在某些实施方案中，寡聚化合物具有至少一个下式的单体：
或下式的单体：
或下式的单体：
其中
Bx为杂环碱基部分；
T3为H、羟基保护基、与核苷连接的连接缀合基或核苷间连接基团、核苷酸、寡核苷、寡核苷酸、单聚亚单位或寡聚化合物；
T4为H、羟基保护基、与核苷连接的连接缀合基或核苷间连接基团、核苷酸、寡核苷、寡核苷酸单聚亚单位或寡聚化合物；
其中T3和T4中至少一个为与核苷连接的核苷间连接基团、核苷酸、寡核苷、寡核苷酸、单聚亚单位或寡聚化合物；和
Z为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被取代的C1-C6烷基、被取代的C2-C6烯基、被取代的C2-C6炔基、酰基、被取代的酰基或被取代的酰胺。
在一个实施方案中，每个所述取代基独立被独立选自以下的任选被保护的取代基单取代或多取代：卤素、氧代基、羟基、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2和CN，其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。
在一个实施方案中，每个所述取代基独立被独立选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氧代基、羟基、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1和NJ3C(＝X)NJ1J2，其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O或NJ1。
在某些这种实施方案中，至少一个Z为C1-C6烷基或被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，每个Z独立为C1-C6烷基或被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，至少一个Z为C1-C6烷基。在某些实施方案中，每个Z独立为C1-C6烷基。在某些实施方案中，至少一个Z为甲基。在某些实施方案中，每个Z为甲基。在某些实施方案中，至少一个Z为乙基。在某些实施方案中，每个Z为乙基。在某些实施方案中，至少一个Z为被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，每个Z独立为被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，至少一个Z为被取代的甲基。在某些实施方案中，每个Z为被取代的甲基。在某些实施方案中，至少一个Z为被取代的乙基。在某些实施方案中，每个Z为被取代的乙基。
在某些实施方案中，至少一个取代基为C1-C6烷氧基(例如至少一个Z为被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，每个取代基独立为C1-C6烷氧基(例如每个Z独立为被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基)。
在某些实施方案中，至少一个C1-C6烷氧基取代基为CH3O-(例如至少一个Z为CH3OCH2-)。在另一个实施方案中，每个C1-C6烷氧基取代基为CH3O-(例如每个Z为CH3OCH2-)。
在某些实施方案中，至少一个取代基为卤素(例如至少一个Z为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基)。在某些实施方案中，每个取代基独立为卤素(例如每个Z独立为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基)。在某些实施方案中，至少一个卤素取代基为氟(例如至少一个Z为CH2FCH2-、CHF2CH2-或CF3CH2-)。在某些实施方案中，每个卤素取代基为氟(例如每个Z独立为CH2FCH2-、CHF2CH2-或CF3CH2-)。
在某些实施方案中，至少一个取代基为羟基(例如至少一个Z为被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基)。在某些实施方案中，每个取代基独立为羟基(例如每个Z独立为被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基)。在某些实施方案中，至少一个Z为HOCH2-。在另一个实施方案中，每个Z为HOCH2-。
在某些实施方案中，至少一个Z为CH3-、CH3CH2-、CH2OCH3-、CH2F-或HOCH2-。在某些实施方案中，每个Z独立为CH3-、CH3CH2-、CH2OCH3-、CH2F-或HOCH2-。
在某些实施方案中，至少一个Z基团为被一个或多个Xx取代的C1-C6烷基，其中每个Xx独立为OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2或CN；其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。在另一个实施方案中，至少一个Z基团为被一个或多个Xx取代的C1-C6烷基，其中每个Xx独立为卤素(例如氟)、羟基、烷氧基(例如CH3O-)或叠氮基。
在某些实施方案中，每个Z基团独立为被一个或多个Xx取代的C1-C6烷基，其中每个Xx独立为OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2或CN；其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。在另一个实施方案中，每个Z基团独立为被一个或多个Xx取代的C1-C6烷基，其中每个Xx独立为卤素(例如氟)、羟基、烷氧基(例如CH3O-)或叠氮基。
在某些实施方案中，至少一个Z基团为-CH2Xx，其中Xx为OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2或CN；其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。在某些实施方案中，至少一个Z基团为-CH2Xx，其中Xx为卤素(例如氟)、羟基、烷氧基(例如CH3O-)或叠氮基。
在某些实施方案中，每个Z基团独立为-CH2Xx，其中每个Xx独立为OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2或CN；其中每个J1、J2和J3独立为H或C1-C6烷基，X为O、S或NJ1。在另一个实施方案中，每个Z基团独立为-CH2Xx，其中每个Xx独立为卤素(例如氟)、羟基、烷氧基(例如CH3O-)或叠氮基。
在某些实施方案中，至少一个Z为CH3-。在另一个实施方案中，每个Z为CH3-。
在某些实施方案中，至少一个单体的Z基团为下式所示的(R)-构型：
或下式所示的(R)-构型：
或下式所示的(R)-构型：
在某些实施方案中，所述式的每个单体的Z基团为(R)-构型。
在某些实施方案中，至少一个单体的Z基团为下式所示的(S)-构型：
或下式所示的(S)-构型：
或下式所示的(S)-构型：
在某些实施方案中，所述式的每个单体的Z基团为(S)-构型。
在某些实施方案中，T3为H或羟基保护基。在某些实施方案中，T4为H或羟基保护基。在又一个实施方案中，T3为与核苷、核苷酸或单聚亚单位连接的核苷间连接基因。在某些实施方案中，T4为与核苷、核苷酸或单聚亚单位连接的核苷间连接基团。在某些实施方案中，T3为与寡核苷或寡核苷酸连接的核苷间连接基团。在某些实施方案中，T4为与寡核苷或寡核苷酸连接的核苷间连接基团。在某些实施方案中，T3为与寡聚化合物连接的核苷间连接基团。在某些实施方案中，T4为与寡聚化合物连接的核苷间连接基团。在某些实施方案中，T3和T4中至少一个包含选自磷酸二酯或硫代磷酸酯的核苷间连接基团。
在某些实施方案中，寡聚化合物具有至少两个邻接的下式单体的至少一个区域：
或至少两个邻接的下式单体的至少一个区域：
或至少两个邻接的下式单体的至少一个区域：
在某些实施方案中，寡聚化合物包含至少两个邻接的上式单体的至少两个区域。在某些实施方案中，寡聚化合物包含带间隔的(gapped)寡聚化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物包含约8至约14个邻接β-D-2’-脱氧呋喃核糖基核苷的至少一个区域。在某些实施方案中，寡聚化合物包含约9至约12个邻接β-D-2’-脱氧呋喃核糖基核苷的至少一个区域。
在某些实施方案中，单体包括糖模拟物。在某些这种实施方案中，用模拟物代替糖或糖-核苷间连键组合，保持核碱基以与选定的靶标杂交。糖模拟物的代表性实例包括但不限于环己烯基或吗啉代。糖-核苷间连键组合的模拟物的代表性实例包括但不限于通过无电荷无手性连键连接的肽核酸(PNA)和吗啉代基团。在一些情况中，用模拟物代替核碱基。代表性的核碱基模拟物是本领域公知的，包括但不限于三环吩噁嗪类似物和通用碱基(Berger et al.，Nuc Acid Res.2000，28：2911-14，通过引用结合到本文中)。合成糖模拟物、核苷模拟物和核碱基模拟物的方法是本领域技术人员公知的。
3.单聚连键
这里描述的是将单体(包括但不限于经修饰的和未经修饰的核苷和核苷酸)连接在一起从而形成寡聚化合物的连接基团。根据是否存在磷原子，连接基团主要分为两类。代表性的含磷连键包括但不限于磷酸二酯(P＝O)、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯和硫代磷酸酯(P＝S)。代表性的非含磷连接基团包括但不限于亚甲基甲基亚氨基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫二酯(-O-C(O)-S-)、硫羰氨基甲酸酯(-O-C(O)(NH)-S-)、硅氧烷(-O-Si(H)2-O-)和N，N’-二甲基二甲肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。具有非磷连接基团的寡聚化合物称为寡核苷。相比于天然磷酸二酯连键，经修饰的连键可用来改变(通常是提高)寡聚化合物的核酸酶抗性。在某些实施方案中，具有手性原子的连键可制备成外消旋混合物，制备成单独的对映异构体。代表性的手性连键包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯制备含磷连键和非含磷连键的方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的寡聚化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生出对映异构体、非对映异构体和其他立体异构构型，用绝对立体化学来确定，对于例如糖端基异构体来说是(R)或(S)，或者对于例如氨基酸等来说是(D)或(L)。本文提供的反义化合物包括所有这种可能的异构体以及它们的外消旋形式和旋光纯形式。
4.寡聚化合物
在某些实施方案中，本文提供这样的寡聚化合物，其具有可用于形成包括例如磷酸二酯和硫代磷酸酯核苷间连键在内的连键的反应性磷基团。制备和/或纯化寡聚化合物的前体的方法并不构成对本文提供的组合物和方法的限制。合成和纯化包括DNA、RNA、寡核苷酸、寡核苷和反义化合物在内的寡聚化合物的方法是本领域技术人员公知的。
一般来说，寡聚化合物包含多个由连接基团连接在一起的单聚亚单位。寡聚化合物的非限制性实例包括引物、探针、反义化合物、反义寡核苷酸、外部引导序列(EGS)寡核苷酸、交替剪接子(alternatesplicer)和siRNA。由此，这些化合物可以以单链、双链、环形、分支或发夹的形式引入，且可含有诸如内部或末端突起(bulge)或环(loop)的结构元件。寡聚双链化合物可以是发生杂交形成双链化合物的两条链，或者是具有足够自身互补性以便发生杂交和形成完全或部分双链化合物的单条链。
在某些实施方案中，本发明提供嵌合寡聚化合物。在某些这种实施方案中，嵌合寡聚化合物是嵌合寡核苷酸。在某些这种实施方案中，嵌合寡核苷酸包含经不同修饰的核苷酸。在某些实施方案中，嵌合寡核苷酸是混合骨架反义寡核苷酸。
一般来说，嵌合寡聚化合物会具有这样的经修饰核苷，它们可处在分开的位置，或者可在会确定特定的模体的区域中群聚在一起。修饰和/或模拟基团的任何组合可构成本文所述的嵌合寡聚化合物。
在某些实施方案中，嵌合寡聚化合物通常包含至少一个经修饰的区域，该修饰能造成对核酸酶降解的抗性的提高、细胞摄取的增加和/或对靶标核酸的结合亲和力的提高。在某些实施方案中，寡聚化合物的另外区域可充当能够切割RNA:DNA或RNA:RNA杂交体的酶的底物。举例来说，RNA酶H这种细胞内切核酸酶能切割RNA:DNA双链体的RNA链。因此，RNA酶H的激活会导致RNA靶标的切割，从而极大地增强对基因表达的抑制的效率。因此，当使用嵌合体时，相比于例如与相同靶标区域杂交的硫代磷酸酯脱氧寡核苷酸，用较短的寡聚化合物也往往能获得相当的结果。RNA靶标的切割可用凝胶电泳进行常规检测，如有必要，用本领域公知的相关的核酸杂交技术来检测。
在某些实施方案中，嵌合寡聚化合物是gapmer。在某些实施方案中，嵌合化合物是短反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物是gapmer。在某些这种实施方案中，混合骨架反义寡聚体在一个或两个翼区具有一种类型的核苷酸间连键，在间隔区具有不同类型的核苷酸间连键。在某些这种实施方案中，混合骨架反义寡核苷酸在翼区具有磷酸二酯连键，在间隔区具有硫代磷酸酯连键。在某些其中某翼区中的核苷酸间连键与间隔区中的核苷酸间连键不同的实施方案中，将该翼区和间隔区桥接的核苷酸间连键与翼区中的核苷酸间连键相同。在某些其中某翼区中的核苷酸间连键与间隔区中的核苷酸间连键不同的实施方案中，将该翼区和间隔区桥接的核苷酸间连键与间隔区中的核苷酸间连键相同。
C.某些短反义化合物
本文公开的是长度8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸的短反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为9-14个核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物包含一个或多个化学修饰。在某些这种实施方案中，短反义化合物包含至少一个经修饰的核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物包含至少两个或多个经修饰的核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物包含至少一个经修饰的核苷酸间连键。在某些实施方案中，短反义化合物是混合骨架寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物是嵌合寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸经均匀修饰。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸包含独立选择在每个核碱基和在每个连键的修饰。
在某些实施方案中，短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，短gamper在化合物的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些实施方案中，短反义化合物的高亲和力修饰使得靶标亲和力类似于乃至大于更长反义化合物的靶标亲和力。在某些实施方案中，经高亲和力修饰的核苷酸是经糖修饰的核苷酸。这种经糖修饰的核苷酸包括那些在糖的4’和2’位置之间包含桥基的核苷酸。示例性的高亲和力糖修饰包括但不限于BNA和其他2’-修饰如2’-MOE。在本发明的另选实施方案中，高亲和力修饰不是2’-O-(CH2)nH(n＝1-6)糖修饰核苷酸。在另外的另选实施方案中，经高亲和力修饰的核苷酸不是2’-OCH3或2’-OCH2CH2OCH3核苷酸。在某些实施方案中，经高亲和力修饰的核苷酸赋予至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3.0、至少3.5或至少4.0度/核苷酸的ΔTm。一些高亲和力核苷酸修饰在本领域已知会增加毒性。如本文所示，具有有限数目(通常2-6个)的高亲和力修饰的短反义化合物显示出毒性极少增加甚至不增加，但却保持着或提高了对靶标RNA的亲和力，同时还显著地降低的了RNA靶标的表达。本发明的短反义化合物可任选包含缀合基，例如胆固醇或C16。
1.某些翼区
在某些实施方案中，短反义化合物包含5’翼区和/或3’翼区。在这种实施方案中，3’翼区的特征和5’翼区的特征是独立选择的。因此，在这种实施方案中，5’翼区中的单体数目与3’翼区中的单体数目(长度)可相同或可不同；5’翼区中的修饰(如果有的话)可与3’翼区中的修饰(如果有的话)相同，或者这种修饰(如果有的话)可不同；5’翼区中的单聚连键与3’翼区中的单聚连键可相同或可不同。
在某些实施方案中，翼区包含一个、两个或三个单体(即长度为1、2或3个单体)。在某些实施方案中，翼区的单体是经修饰的。在某些这种实施方案中，翼区的单体经修饰以提高反义化合物对其靶标核酸的亲和力。在某些实施方案中，翼区的单体是核苷或核苷酸。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体(核苷或核苷酸)是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，翼区中的单聚连键是天然的核苷酸间连键。在某些实施方案中，翼区中的单聚连键是非天然的核苷酸间或核苷间连键。在某些实施方案中，翼区中的单聚连键比天然的核苷酸间连键更能抵抗一种或多种核酸酶。在某些这种实施方案中，翼区中的单聚连键是硫代磷酸酯连键(P＝S)。在某些其中翼区具有超过一个单聚连键的实施方案中，各单聚连键互相相同。在某些其中翼区具有超过一个单聚连键的实施方案中，各单聚连键互相不同。
本领域普通技术人员会认识到，可将以上讨论的特征和修饰以任何组合进行使用来制备翼区。下表提供的非限制性实例显示了如何通过选择一定的单体数目、单聚修饰(如果有的话)和翼区当中的单聚连键两者来制备翼区。
| 长度 | 单体类型/修饰 | 翼区当中的单聚连键 |
| 1 | 2’MOE | 无 |
| 1 | BNA | 无 |
| 1 | 亚甲基氧基BNA | 无 |
| 1 | ENA | 无 |
| 2 | 2’MOE | P＝S |
| 2 | BNA | P＝S |
| 2 | 亚甲基氧基BNA | P＝S |
| 2 | ENA | P＝S |
| 2 | 2’MOE | P＝O |
| 2 | BNA | P＝O |
| 2 | 亚甲基氧基BNA | P＝O |
| 2 | ENA | P＝O |
| 3 | 2’MOE | P＝S |
| 3 | BNA | P＝S |
| 3 | 亚甲基氧基BNA | P＝S |
| 3 | ENA | P＝S |
| 3 | 2’MOE | P＝O |
| 3 | BNA | P＝O |
| 3 | 亚甲基氧基BNA | P＝O |
| 3 | ENA | P＝O |
在某些其中翼区包含两个、三个或四个单体的实施方案中，该两个、三个或四个单体都包含相同的修饰(如果有的话)。在某些其中翼区包含两个、三个或四个单体的实施方案中，该两个、三个或四个核碱基中有一个或多个包含一个或多个与一个或多个其余单体的一个或多个修饰不同的修饰。
2.某些间隔
在某些实施方案中，短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，间隔中的单聚连键是天然的核苷酸间连键。在某些实施方案中，间隔中的单聚连键是非天然的连键。在某些这种实施方案中，间隔中的单聚连键比天然的核苷酸间连键更能抵抗一种或多种核酸酶。在某些这种实施方案中，间隔中的单聚连键是硫代磷酸酯连键(P＝S)。在某些实施方案中，间隔中的各单聚连键全部互相相同。在某些实施方案中，间隔中的各单聚连键不是全部都相同。
本领域普通技术人员会认识到，可将以上讨论的特征和修饰以任何组合进行使用来制备间隔。下表提供的非限制性实例显示了如何通过选择一定的单体数目、单聚修饰(如果有的话)和间隔区域当中的单聚连键来制备间隔。
| 长度 | 单体类型/修饰 | 间隔当中的单聚连键 |
| 5 | DNA | P＝S |
| 6 | DNA | P＝S |
| 7 | DNA | P＝S |
| 8 | DNA | P＝S |
| 9 | DNA | P＝S |
| 10 | DNA | P＝S |
| 11 | DNA | P＝S |
| 12 | DNA | P＝S |
| 13 | DNA | P＝S |
| 14 | DNA | P＝S |
| 6 | DNA | P＝O |
| 7 | DNA | P＝O |
| 8 | DNA | P＝O |
| 9 | DNA | P＝O |
| 10 | DNA | P＝O |
| 11 | DNA | P＝O |
| 12 | DNA | P＝O |
| 8 | RNA | P＝S |
| 9 | RNA | P＝S |
| 10 | RNA | P＝S |
| 11 | RNA | P＝S |
| 12 | RNA | P＝S |
3.某些带间隔的反义寡聚化合物
本领域普通技术人员会认识到，可对以上讨论的翼区和间隔加以选择，然后以多种组合方式进行组合，以产生出带间隔的寡聚化合物，包括但不限于带间隔的反义寡聚化合物和带间隔的反义寡核苷酸。5’翼区和3’翼区的特征(长度、修饰、连键)可互相独立地进行选择。间隔的特征包括至少一个与5’翼区的特征比较而言的修饰差异和至少一个与3’翼区比较而言的修饰差异(即各相邻区域之间必需有至少一个修饰差异，以将这些相邻区域相互区分开)。间隔的各特征可另外独立地进行选择。
在某些实施方案中，翼区当中的单聚连键和间隔当中的单聚连键是相同的。在某些实施方案中，翼区当中的单聚连键和间隔当中的单聚连键是不同的。在某些这种实施方案中，将翼区和间隔桥接的单聚连键与翼区中的单聚连键相同。在某些实施方案中，将翼区和间隔桥接的单聚连键与间隔中的单聚连键相同。在某些实施方案中，短反义化合物从头到尾具有一样的连键。在某些这种实施方案中，所有的连键都是硫代磷酸酯(P＝S)连键。
本领域普通技术人员会认识到，可将以上讨论的3’翼区、5’翼区、间隔和连键以任何组合进行使用来制备gapmer。下表提供的非限制性实例显示了如何通过选择某一5’翼区、间隔、3’翼区和某些将间隔和每个翼区桥接的连键来制备gapmer。
在某些实施方案中，本文公开的寡聚化合物可包含约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括8、9、10、11、12、13、14、15或16个核碱基的反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义化合物。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为8个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为9个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为10个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为11个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为12个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为13个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为14个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为15个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为16个核苷酸。
在某些实施方案中，短反义化合物的长度为8个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为9个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为10个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为11个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为12个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为13个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为14个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为15个单体。在某些实施方案中，短反义化合物的长度为16个单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
本领域技术人员得悉了本文所举例说明的短反义化合物后，不用做太多实验就能够确定出更多的短反义化合物。
在某些实施方案中，短反义化合物包含其一侧或两侧接有超过一个翼区的间隔。因此，在某些实施方案中，短反义化合物包含两个或多个5’翼区和两个或多个3’翼区。在某些实施方案中，短反义化合物包含一个5’翼区和两个或多个3’翼区。在某些实施方案中，短反义化合物包含一个3’翼区和两个或多个5’翼区。某些这种实施方案包含例如以下区域：第一5’翼区-桥基-第二5’翼区-桥基-间隔-桥基-第二3’翼区-桥基-第一3’翼区。在这种实施方案中，每个区域与其相邻区域相比具有至少一个修饰差异。因此，在这种实施方案中，第二5’翼区和第二3’翼区与间隔相比和与第一5’翼区和第一3’翼区相比，各自独立包含一个或多个修饰差异。在这种实施方案中，第一3’翼区的修饰和第一5’翼区的修饰之一或两者可与间隔的修饰(如果有的话)相同或不同。
4.某些缀合基
在一个方面，寡聚化合物是通过一个或多个缀合基的共价连接来修饰。一般来说，缀合基能修饰被连接的寡聚化合物的一个或多个特性，包括但不限于药效动力学、药效动力学、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除。缀合基是在化学领域常规使用的，是直接地或通过任选的连接部分或连接基团与母体化合物如寡聚化合物进行连接。缀合基的优选名单包括但不限于嵌入剂(intercalator)、报道分子、聚胺、聚酰胺、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素和染料。
优选的适于本发明的缀合基包括脂质部分如胆固醇部分(Letsinger et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86，6553)；胆酸(Manoharan et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，1053)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan et al.，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1992，660，306；Manoharan et al.，Bioorg.Med.Chem.Let.，1993，3，2765)；硫代胆固醇(Oberhauser et al.，Nucl.Acids Res.，1992，20，533)；脂族链，例如十二烷二醇或或十一烷基残基(Saison-Behmoaras et al.，EMBO J.，1991，10，111；Kabanov et al.，FEBSLett.，1990，259，327；Svinarchuk et al.，Biochimie，1993，75，49)；磷脂，例如二-十六烷基-rac-甘油或三乙基铵-1，2-二-O-十六烷基-rac-甘油-3-H-磷酸酯(Manoharan et al.，Tetrahedron Lett.，1995，36，3651；Sheaet al.，Nucl.Acids Res.，1990，18，3777)；聚胺或聚乙二醇链(Manoharan et al.，Nucleosides & Nucleotides，1995，14，969)；金刚烷乙酸(Manoharan et al.，Tetrahedron Lett.，1995，36，3651)；棕榈基部分(Mishra et al.，Biochim.Biophys.Acta，1995，1264，229)；或者十八胺或己基氨基-羰基-羟胆甾醇部分(Crooke et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，277，923)。
连接基团或双官能连接部分(例如本领域公知的那些)适于本文提供的化合物。连接基团可用于将化学官能团、缀合基、报道基团和其他基团与母体化合物例如寡聚化合物中的选择性位点连接。一般来说，双官能连接部分包含具有两个官能团的烃基部分。其中一个官能团经选择以结合目的母体分子或化合物，另一个经选择以结合基本上任何选定的基团，如化学官能团或缀合基。在一些实施方案中，接头(linker)包含重复单元如乙二醇或氨基酸单元的链结构或寡聚体。常规用于双官能连接部分的官能团的实例，包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电体和用于与亲电子基团反应的亲核体。在一些实施方案中，双官能连接部分包括氨基、羟基、羧酸、硫醇、不饱和键(例如双键或三键)等。双官能连接部分的一些非限制性实例包括8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(ADO)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)和6-氨基己酸(AHEX或AHA)。其他的连接基团包括但不限于被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C2-C10烯基或被取代的或未被取代的C2-C10炔基，其中优选的取代基的非限制性名单包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。
5.合成、纯化和分析
经修饰的和未经修饰的核苷和核苷酸的寡聚化，可按照文献中对DNA报道的程序(Protocols for Oligonucleotides and Analogs，Ed.Agrawal(1993)，Humana Press)和/或对RNA报道的程序(Scaringe，Methods(2001)，23，206-217.Gait et al.，Applications of Chemicallysynthesized RNA in RNA：Protein Interactions，Ed.Smith(1998)，1-36.Gallo et al.，Tetrahedron(2001)，57，5707-5713)来进行。
本文提供的寡聚化合物可通过固相合成中的公知技术便利地和常规地进行制备。有几个生产商销售进行这种合成的设备，包括例如Applied Biosystems(Foster City，CA)。另外或或者，可采用本领域公知的进行这种合成的任何其他手段。使用类似的技术来制备寡核苷酸如硫代磷酸酯和烷基化衍生物，这是众所周知的。本发明并不受反义化合物合成方法的限制。
纯化和分析寡聚化合物的方法是本领域技术人员公知的。分析方法包括毛细管电泳(CE)和电喷雾-质谱。这种合成和分析方法可在多孔板中进行。本发明的方法不受寡聚体纯化方法的限制。
D.反义机制
反义机制(mechanism)是所有那些涉及到某化合物与靶标核酸的杂交的机制，其中杂交的后果或效果是靶标降解或靶标占据，伴随着涉及到例如转录或剪接的细胞机制(cellular machinery)的停止。
一种类型的涉及到靶标降解的反义机制包括RNA酶H。RNA酶H是一种能切割RNA:DNA双链体的RNA链的细胞内切核酸酶。本领域公知，“DNA样”的单链反义化合物能引发哺乳动物细胞中的RNA酶H活性。RNA酶H的激活因此导致RNA靶标的切割，从而极大地增强DNA样寡核苷酸介导的对基因表达的抑制的效率。
在某些实施方案中，经化学修饰的反义化合物对靶标RNA的亲和力比非经修饰的DNA高。在某些这种实施方案中，该较高的亲和力造成效能的提高，使得可以给予较低剂量的这种化合物，毒性可能性下降，治疗指数得到改进，和整个治疗费用下降。
本公开说明书证明，将经化学修饰的高亲和力核苷酸和核苷掺入到反义化合物中，能使得可以设计出长度8-16个核碱基的短反义化合物，该短反义化合物可以以提高的效能和改进的治疗指数用于减少细胞、组织和动物(包括但不限于人)中的靶标RNA和/或靶标蛋白质。因此，在某些实施方案中，本发明提供的是这样的短反义化合物，其包含可用于减少体内靶标RNA的高亲和力核苷酸修饰。某些这种短反义化合物在比之前描述的反义化合物更低的剂量下也能有效，这使得可以降低毒性和治疗成本。另外，某些短反义化合物有更大的口服给药可能性。
为满足对更强效的反义化合物的需求，本文提供与更长的化合物相比体内活性提高的短反义化合物(长度8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸)。某些短反义化合物是在化合物的3’和5’末端(翼区)包含经高亲和力化学修饰的核苷酸的gapmer化合物。在某些实施方案中，经高亲和力修饰的核苷酸的加入能使得反义化合物尽管长度较短，但对其预定体内靶标RNA有活性和特异性。本文设想的是这样的短反义化合物，其中每个翼区独立包含1-3个经高亲和力修饰的核苷酸。在某些实施方案中，该高亲和力修饰是糖修饰。经高亲和力修饰的核苷酸包括但不限于BNA和其他经2’-修饰的核苷酸，如2’-MOE核苷酸。还设想的是具有至少一个经修饰的核苷酸间连键(例如硫代磷酸酯核苷酸间连键)的短反义化合物。在某些实施方案中，本发明的短反义化合物可具有所有硫代磷酸酯核苷间连键。短反义化合物任选包含缀合基。如本文所示，短反义化合物对靶标RNA的亲和力比它们对DNA的亲和力强，且由靶标mRNA的减少以及多种疾病指征的减少显示，它们在体内显著地更为强效。
本文用到这一点，即参与调节葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇但谢或胰岛素代谢的RNA，是任何参与到调节这些过程的生物途径中的RNA。这种RNA是本领域公知的。靶标基因的实例包括但不限于ApoB-100(也称APOB；Ag(x)抗原；apoB-48；载脂蛋白B；载脂蛋白B-100；载脂蛋白B-48)和GCGR(也称胰高血糖素受体；GR)、CRP、DGAT2、GCCR、PCSK9、PTEN、PTP1B、SGLT2和SOD1。
1.靶标表达的调节
在某些实施方案中，鉴定出靶标并设计出能调节该靶标或其表达的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，设计靶向靶标核酸分子的寡聚化合物，这可能是一个多步骤过程。通常，该过程从鉴定其活性待调节的靶标蛋白质开始，然后鉴定其表达能产生该靶标蛋白质的核酸。在某些实施方案中，反义化合物的设计导致得到可与被靶向的核酸分子杂交的反义化合物。在某些实施方案中，该反义化合物是反义寡核苷酸或反义寡核苷。在某些实施方案中，反义化合物和靶标核酸互相互补。在某些这种实施方案中，反义化合物与靶标核酸完美互补。在某些实施方案中，反义化合物包括一个错配。在某些实施方案中，反义化合物包括两个错配。在某些实施方案中，反义化合物包括三个或更多个错配。
靶标核酸的表达的调节可通过改变任何数目的核酸功能来实现。在某些实施方案中，待调节的RNA的功能包括但不限于易位功能，而易位功能包括但不限于RNA易位到蛋白质翻译的部位、RNA易位到细胞当中与进行RNA合成和蛋白质从该RNA的翻译的部位远隔的部位。可加以调节的RNA加工功能包括但不限于该RNA的剪接(导致产生一个或多个RNA种类(RNA species))、该RNA的加帽、该RNA的3’成熟和涉及到该RNA的催化活性或复合物形成(其可参与到(engaged in)该RNA中或由该RNA促进)。表达的调节可导致一种或多种核酸种类(nucleic acid species)的水平提高或一种或多种核酸种类的水平降低，所述提高或降低是临时的或者是处在净稳态水平(by netsteady state水平)。因此，在一个实施方案中，表达的调节可意味着靶标RNA或蛋白质水平的提高或降低。在另一个实施方案中，表达的调节可意味着一种或多种RNA剪接产物的提高或降低，或者两种或多种剪接产物的比例的变化。
在某些实施方案中，靶标基因的表达是用包含约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)的寡聚化合物来进行调节。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个核碱基的反义化合物来调节靶标基因的表达的方法。
在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为8个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为9个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为8个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为10个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为10个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为11个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为12个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为13个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为14个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为15个核碱基的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的方法包括使用长度为16个核碱基的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节靶标基因的表达的方法包括使用包含9-15个单体的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的表达的方法包括使用包含10-15个单体的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的表达的方法包括使用包含12-14个单体的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶标基因的表达的方法包括使用包含12或14个核苷酸或核苷的短反义化合物。
2.杂交
在某些实施方案中，反义化合物当有足够的互补程度以避免在需要特异性结合的条件下反义化合物与非靶标核酸序列发生非特异性结合时，则它就能特异性杂交，所述条件在体内测定或医疗性治疗情况下是生理条件，在体外测定的情况中是进行该测定的条件。
本文所用的“严格杂交条件”或“严格条件”指反义化合物会与其靶标序列发生杂交、但与其他序列的杂交极少的条件。严格条件是依赖于序列的，在不同情形中会有所不同。反义化合物与靶标核酸的杂交的“严格条件”由反义化合物的特性和组成及据以研究它们的测定法来确定。
3.互补性
本领域认识到，核苷酸亲和力修饰的掺入可使得比未经修饰的化合物有更多数目的错配。类似地，某些寡核酸序列可比其他寡核苷酸序列更能容忍错配。本领域普通技术人员能够例如通过测定解链温度(Tm)，来确定各寡核苷酸之间或者某寡核苷酸与靶标核酸之间的适当错配数目。Tm或ΔTm可通过本领域普通技术人员熟知的技术计算出。例如，Freier等(Nucleic Acids Research，1997，25，22：4429-4443)描述的技术能让本领域技术人员评估核苷酸修饰在提高RNA:DNA双链体的解链温度方面的能力。
4.同一性
反义化合物或其部分可与某SEQ ID NO或具有特定Isis号码的化合物有确定的(defined)同一性百分率。如本文所用，即某序列当它与本文公开的序列有相同的核碱基配对能力时，则它与该公开的序列有同一性。例如，其中含有尿嘧啶以代替本文所述化合物的公开序列中的胸苷(thymidine)的RNA可被认为有同一性，因为尿嘧啶和胸苷两者都能与腺嘌呤配对。这一同一性可在寡聚化合物的整个长度上，或者在反义化合物的一部分中(例如，可将某27-mer的核碱基1-20与某20-mer进行比较，以确定该寡聚化合物与该SEQ ID NO的同一性百分率)。本领域技术人员认识到，某反义化合物不需要具有与本文描述的那些化合物同样的序列才能起到与本文描述的反义化合物类似的功能。本发明还提供本文所教导的反义化合物的缩短版本(version)，或者本文所教导的反义化合物的非同一性版本。非同一性版本是其中每个碱基不具有与本文所公开的反义化合物相同的配对活性的那些反义化合物。各碱基因为更短或具有至少一个脱碱基位点(abasic site)而不具有相同的配对活性。或者，非同一性版本可包括至少一个被具有不同配对活性的不同碱基代替了的碱基(例如G可被C、A或T代替)。同一性百分率是根据对应于所被比较的SEQ ID NO或反义化合物具有同一样的碱基配对的碱基数目来计算的。非同一性碱基可互相相邻，或者可分布在寡核苷酸各处，或者这两种情况都有。
例如，具有与某20-mer的核碱基2-17相同的序列的某16-mer，与该20-mer有80％同一性。或者，含有四个核碱基的与该20-mer不一样的某20-mer，也与该20-mer有80％同一性。具有与某18-mer的核碱基1-14相同的序列的某14-mer，与该18-mer有78％同一性。这种计算完全在本领域技术人员的能力范围内。
同一性百分率是基于原始序列中的核碱基在经修饰的序列中存在比例的百分数。因此，包含20核碱基活性靶标区段(target segment)的互补序列(complement)的完全序列的30核碱基反义化合物，会具有与该20核碱基活性靶标区段的互补序列有100％同一性的部分，同时还包含另外的10核碱基部分。在本说明书的情形中，活性靶标区段的互补序列可构成单一部分。在优选的实施方案中，本文提供的寡核苷酸与本文给出的活性靶标区段的互补序列的至少一部分有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性。
E.靶标核酸、区域和区段
在某些实施方案中，可设计出短反义化合物来靶向任何靶标核酸。在某些实施方案中，靶标核酸编码临床上相关的靶标。在这种实施方案中，对靶标核酸的调节能产生临床益处。某些靶标核酸包括但不限于表1所列的靶标核酸。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码ApoB的核酸分子。编码ApoB的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码SGLT2的核酸分子。编码SGLT2的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：3。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码PCSK9的核酸分子。编码PCSK9的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：4。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码SOD1的核酸分子。编码SOD1的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：5。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码CRP的核酸分子。编码CRP的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：3。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码GCCR的核酸分子。编码GCCR的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码GCGR的核酸分子。编码GCGR的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：9。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码DGAT2的核酸分子。编码DGAT2的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：10。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码PTP1B的核酸分子。编码PTP1B的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：11和SEQ ID NO：12。
在某些实施方案中，靶标核酸是编码PTEN的核酸分子。编码PTEN的核酸分子包括但不限于SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：15。
表1：某些靶标核酸
靶向过程通常包括确定靶标核酸当中的至少一个这样的靶标区域、区段或位点，该靶标区域、区段或位点能使反义相互作用出现，使得会得到所需的效果。
在某些实施方案中，靶标区域的5’-最末端核苷酸是短反义化合物的5’靶标位点，靶标区域的3’-最末端核苷酸是该相同短反义化合物的3’靶标位点。在某些实施方案中，靶标区域的5’-最末端核苷酸是短反义化合物的5’靶标位点，靶标区域的3’-最末端核苷酸是不同短反义化合物的3’靶标位点。在某些实施方案中，靶标区域包含距5’靶标位点或3’靶标位点10、15或20个核苷酸范围内的核苷酸序列。
在某些实施方案中，靶标区域是核酸的结构上确定(structurallydefined)的区域。例如，在某些这种实施方案中，靶标区域可涵盖3’UTR、5’UTR、外显子、内含子、编码区、翻译起始区、翻译终止区或其他确定的核酸区域。
靶标核酸上的由具有一个或多个活性短反义化合物对其靶向所确定的位置，称为“活性靶标区段”。在某些实施方案中，具有一个或多个活性短反义化合物对其靶向的靶标核酸是靶标RNA。当活性靶标区段是由多个短反义化合物确定时，这些化合物优选在靶标序列上相隔不超过约10个核苷酸，更优选在靶标序列上相隔不超过约5个核苷酸，还更优选这些短反义化合物是连续的，最优选这些短反义化合物是重叠的。活性靶标区段当中的各短反义化合物在活性(例如由抑制百分数所确定)上可能有极大的差异。活性短反义化合物是能调节其靶标核酸(包括但不限于靶标RNA)的表达的那些短反义化合物。活性短反义化合物能抑制其靶标RNA的表达至少10％，优选20％。在一个优选的实施方案中，至少约50％、优选约70％的靶向活性靶标区段的短反义化合物能调节其靶标RNA的表达至少40％。在一个更为优选的实施方案中，确定活性短反义化合物所需的抑制水平，是根据用以确定活性靶标区段的筛选所得的结果来确定。
合适的靶标区段是活性短反义化合物所靶向的靶标区域的至少约8核碱基部分。靶标区段可包括这样的DNA或RNA序列，这些序列包含从各例证性(illustrative)靶标区段中的一个靶标区段的5’-末端起的至少8个连续核碱基(其余的核碱基是同一DNA或RNA的这样的连续一段序列(consecutive stretch)，该一段序列正好在该靶标区段的5’-末端的上游开始并继续到该DNA或RNA包含约8至约16个核碱基为止)。靶标区段还由这样的DNA或RNA序列来代表，这些序列包含从各例证性靶标区段中的一个靶标区段的3’-末端起的至少8个连续核碱基(其余的核碱基是同一DNA或RNA的这样的连续一段序列，该一段序列正好在该靶标区段的3’-末端的下游开始并继续到该DNA或RNA包含约8至约16个核碱基为止)。还应认识到，反义靶标区段可由这样的DNA或RNA序列来代表，这些序列包含从某例证性靶标区段的序列的内部部分起的至少8个连续核碱基，且可沿任一方向或两个方向延伸至短反义化合物包含约8至约16个核碱基为止。本领域技术人员凭借本文所例示的靶标区段，不用做过多实验就能够鉴定出更多的靶标区段。
一旦鉴定出一个或多个靶标区域、区段或位点，就可选择出对靶标有足够互补性的短反义化合物，即能足够充分地和以足够的特异性发生杂交的短反义化合物，以产生所需的效果。
还可将短反义化合物靶向靶标核碱基序列中的这样的区域，该区域包含靶标核酸分子上的长度8-16个核碱基的任何连续核碱基。
长度8-16个核碱基的、包含从例证性靶标区段当中选择的至少8个连续核碱基的一段序列(stretch)的靶标区段，也认为适于进行靶向。因此，短反义化合物还可涵盖本文确认为在某特定5’靶标位点开始的那些区段当中的8-16个核碱基。这些区域周围50、优选25、更优选16个核碱基范围(perimeter)中的任何8、9、10、11或更优选12、13、14、15或16个连续核碱基的区段，也认为适于进行靶向。
在又一个实施方案中，可将本文所确认的“合适的靶标区段”应用于筛选另外的能调节靶标核酸的表达的短反义化合物。“调节剂”是这样的化合物，它们能降低或提高靶标核酸的表达，包含有至少一个与靶标区段互补的8核碱基部分。筛选方法包括这样的步骤：使核酸的靶标区段与一个或多个候选调节剂接触，和选出一个或多个能降低或提高靶标核酸的表达的候选调节剂。一旦证明该一个或多个候选调节剂能够调节(例如降低或提高)靶标核酸的表达，该调节剂然后可应用于对靶标的功能作进一步的研究，或者用作根据本发明的研究用、诊断用或治疗用药剂。
对于本文讨论的所有短反义化合物，序列、单体、单聚修饰和单聚连键各自可独立进行选择。在某些实施方案中，短反义化合物是通过模体(motif)来描述。在这种实施方案中，任何模体可与任何序列一起使用，不论该序列和/或模体是否在本文中明确公开。在某些实施方案中，短反义化合物包含不适于通过模体来描述的修饰(例如，在其当中的不同位置处包含几个不同修饰和/或连键的短反义化合物)。可为任何序列掺入这种组合，不论这个序列是否在本文中公开。本提交文件所附的序列表提供了某些独立于化学修饰的核酸序列。虽然该序列表按需将每个序列确认为“RNA”或“DNA”，但在实际上，这些序列可用化学修饰和/或模体的任何组合进行修饰。
在某些实施方案中，短反义化合物包含至少一个经高亲和力修饰的单体。在某些实施方案中，提供靶向编码包括但不限于以下的靶标的核酸分子的短反义化合物：ApoB-100(也称APOB；Ag(x)抗原；apoB-48；载脂蛋白B；载脂蛋白B-100；载脂蛋白B-48)、GCGR(也称胰高血糖素受体；GR)、CRP、DGAT2、GCCR、PCSK9、PTEN、PTP1B、SGLT2和SOD1。在某些这种实施方案中，这种短反义化合物靶向编码任何这些靶标的核酸分子。
F.某些靶标
在某些实施方案中，可将短反义化合物设计成能调节任何靶标。在某些实施方案中，靶标是临床上相关的。在这种实施方案中，对靶标的调节能产生临床益处。某些靶标优先在肾脏中表达。某些靶标优先在肝脏中表达。某些靶标与代谢性疾病有关。某些靶标与心血管疾病有关。在某些实施方案中，靶标选自ApoB、SGLT2、PCSK9、SOD1、CRP、GCCR、GCGR、DGAT2、PTP1B和PTEN。在某些实施方案中，靶标选自ApoB、SGLT2、PCSK9、SOD1、CRP、GCCR、GCGR、DGAT2和PTP1B。在某些实施方案中，靶标是SGLT2之外的任何蛋白。
在某些实施方案中，短反义化合物显示出体内肝脏和肾脏特异性靶标RNA降低作用。这种特性使得这些短反义化合物特别适用于抑制许多涉及到代谢性疾病和心血管疾病的靶标RNA。因此，本文提供通过使所述肾脏或肝脏组织与靶向与所述疾病有关的RNA的短反义化合物相接触，来治疗心血管疾病或代谢性疾病的方法。因此，还提供用本发明的短反义化合物来改善多种代谢性疾病或心血管疾病指征中的任何一种指征的方法。
1.ApoB
ApoB(也称载脂蛋白B-100；ApoB-100；载脂蛋白B-48；ApoB-48和Ag(x)抗原)是一种大的糖蛋白，在脂质的装配和分泌以及在不同类别的脂蛋白的转运和受体介导摄取和递送中起到不可缺少的作用。ApoB能执行多种活动，从膳食脂质的吸收和加工，到循环脂蛋白水平的调节(Davidson and Shelness，Annu.Rev.Nutr.，2000，20，169-193)。这后一特性说明了它之所以与动脉粥样硬化易感性相关，这种易感性与含ApoB的脂蛋白的周围浓度高度相关(Davidson and Shelness，Annu.Rev.Nutr.，2000，20，169-193)。ApoB-100是LDL-C的主要蛋白质组分，它含有这一脂蛋白类别与LDL受体相互作用所需的结构域。高水平的LDL-C是包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病的风险因素。
定义
“ApoB”是一种基因产物或蛋白质，其表达要通过给予短反义化合物来调节。
“ApoB核酸”意指任何编码ApoB的核酸。例如，在某些实施方案中，ApoB核酸包括但不限于编码ApoB的DNA序列、从编码ApoB的DNA转录的RNA序列和编码ApoB的mRNA序列。
“ApoB mRNA”意指编码ApoB的mRNA。
ApoB治疗指征
在某些实施方案中，本发明提供调节个体中的ApoB的表达的方法，所述方法包括给予靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，本发明提供治疗个体的方法，所述方法包括给予一种或多种包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物。在某些实施方案中，个体患有高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病、一种或多种冠心病风险因素、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。
脂质降低疗法的指导方针由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家方案III(ATPIII)于2001年建立并在2004年更新(Grundyet al.，Circulation，2004，110，227-239)。该指导方针包括通常在9-12小时禁食后获得完全脂蛋白概貌(profile)，以确定LDL-C、总胆固醇和HDL-C水平。根据最新制定的指导方针，130-159mg/dL、160-189mg/dL和大于或等于190mg/dL的LDL-C水平分别认为是临界高、高和极高水平。200-239mg/dL和大于或等于240mg/dL的总胆固醇水平分别认为是临界高和高水平。小于40mg/dL的HDL-C水平认为是低水平。
在某些实施方案中，该个体已被确定为需要进行脂质降低疗法。在某些这种实施方案中，根据由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家方案III(ATPIII)于2001年建立并在2004年更新(Grundyet al.，Circulation，2004，110，227-239)的指导方针，该个体已被确定为需要进行脂质降低疗法。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于190mg/dL。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于160mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于130mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于100mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于160mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于130mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于100mg/dL。在某些这种实施方案中，该个体应保持LDL-C低于70mg/dL。
在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的ApoB的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的含ApoB脂蛋白的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的VLDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的IDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的非IDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的Lp(a)的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的血清甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的肝脏甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的Ox-LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的小LDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的小VLDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的磷脂的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的氧化磷脂的方法。
在某些实施方案中，本发明提供降低受试者中的Ox-LDL-C浓度的方法。在某些这种实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯或Ox-LDL-C的降低独立选自至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％和至少100％。在某些这种实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯或Ox-LDL-C的降低独立选自至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％和至少70％。在某些这种实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯或Ox-LDL-C的降低独立选自至少40％、至少50％、至少60％和至少70％。
在某些实施方案中，本发明提供提高受试者中的HDL-C浓度的方法。
在某些实施方案中，本发明提供的方法不降低HDL-C。在某些实施方案中，本发明提供的方法不导致脂质在肝脏中的积累。在某些实施方案中，本发明提供的方法不造成肝脂肪变性。
在某些实施方案中，本发明提供在降低受试者中的ApoB浓度的同时又能降低与治疗相关的副作用的方法。在某些这种实施方案中，副作用是肝毒性。在某些这种实施方案中，副作用是异常肝功能。在某些这种实施方案中，副作用是丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。在某些这种实施方案中，副作用是天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。
在某些实施方案中，本发明提供降低没有因为脂质降低疗法而达到目标LDL-C水平的受试者中的ApoB浓度的方法。在某些这种实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物是给予受试者的唯一脂质降低药剂。在某些这种实施方案中，受试者尚未遵医嘱接受(complywith)所推荐的脂质降低疗法。在某些这种实施方案中，本发明药用组合物与另外不同的脂质降低疗法一起共给予。在某些这种实施方案中，另外的脂质降低疗法是LDL-血浆分离置换法。在某些这种实施方案中，另外的脂质降低疗法是抑制素。在某些这种实施方案中，另外的脂质降低疗法是依折麦布。
在某些实施方案中，本发明提供降低不耐受抑制素的受试者中的ApoB浓度的方法。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者的肌酸激酶浓度提高。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者肝功能异常。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者肌肉疼痛。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者发生中枢神经系统副作用。在某些实施方案中，受试者尚未遵医嘱接受所推荐的抑制素给予。
在某些实施方案中，本发明提供降低受试者中的肝脏甘油三酯的方法。在某些这种实施方案中，受试者的肝脏甘油三酯升高。在某些这种实施方案中，受试者患有脂肪性肝炎。在某些这种实施方案中，受试者患有脂肪变性。在某些这种实施方案中，肝脏甘油三酯水平是通过磁共振成像来测量。
在某些实施方案中，本发明提供降低受试者中的冠心病风险的方法。在某些实施方案中，本发明提供减慢受试者中的动脉粥样硬化的进展的方法。在某些这种实施方案中，本发明提供停止受试者中的动脉粥样硬化的进展的方法。在某些这种实施方案中，本发明提供降低受试者中的动脉粥样斑块的大小和/或流行(prevalence)的方法。在某些实施方案中，所提供的方法能减少受试者发展动脉粥样硬化的风险。
在某些实施方案中，所提供的方法能改进受试者中的心血管后果。在某些这种实施方案中，心血管后果的改进是发展冠心病的风险降低。在某些这种实施方案中，心血管后果的改进是一种或多种主要心血管事件的发生率的降低，所述事件包括但不限于死亡、心肌梗塞、再梗塞、中风、心源性休克、肺水肿、心动停止和房性心律失常。在某些这种实施方案中，心血管后果的改进由颈动脉内中膜厚度的改进得到证实。在某些这种实施方案中，颈动脉内中膜厚度的改进是厚度的降低。在某些这种实施方案中，颈动脉内中膜厚度的改进是中膜厚度增加的防止。
在某些实施方案中，包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物是供在治疗中使用。在某些实施方案中，所述治疗是个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂的降低。在某些实施方案中，所述治疗是对以下疾病的治疗：高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病、一种或多种冠心病风险因素、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。在另外的实施方案中，治疗是CHD风险的降低。在某些实施方案中，治疗是动脉粥样硬化的预防。在某些实施方案中，治疗是冠心病的预防。
在某些实施方案中，将包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用以降低个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂的药物。在某些实施方案中，将包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用以降低冠心病风险的药物。在某些实施方案中，将靶向ApoB核酸的短反义化合物的用于制备用以治疗以下疾病的药物：高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病、一种或多种冠心病风险因素、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。
ApoB组合疗法
在某些实施方案中，将一种或多种包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其他的药剂一起共给予。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物相同。在某些这种实施方案中，所述一种或多种药剂是脂质降低药剂。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物不同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成能治疗一种或多种本发明药物组合物的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物与另一药剂一起共给予，以治疗其他该另一药剂的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂同时给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂在不同时间给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂一起制备在单一剂型中。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂分开制备。
在某些实施方案中，可与包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂包括脂质降低药剂。在某些这种实施方案中，可与本发明药物组合物一起共给予的药剂包括但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和依折麦布。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明组合物之前给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明组合物之后给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明组合物的同时给予。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量与单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量相同。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量低于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量高于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些这种实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。在某些这种实施方案中，抑制素选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和罗苏伐他汀。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是共配制在一起的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，共配制在一起的脂质降低药剂是依折麦布/辛伐他汀。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)。
在某些实施方案中，共给予的药剂是胆汁酸螯合剂。在某些这种实施方案中，胆汁酸螯合剂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑。
在某些实施方案中，共给予的药剂是烟酸。在某些这种实施方案中，烟酸选自速释烟酸、延释烟酸和缓释烟酸。
在某些实施方案中，共给予的药剂是纤维酸(fibric acid)。在某些这种实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特和环丙贝特。
可与包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂的更多实例，包括但不限于皮质类固醇(包括但不限于泼尼松)；免疫球蛋白(包括但不限于静脉用免疫球蛋白(IVIg)；镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎剂(包括但不限于非甾体抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂))；水杨酸盐；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病药物(例如双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能调节剂；利尿药物；激素(例如促合成代谢类甾醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕酮、生长抑素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松药剂(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药剂；镇静剂；毒橡树(oak)或毒漆树(sumac)产物；抗体和疫苗。
在某些实施方案中，可将包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物结合脂质降低疗法来给予。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是治疗性的生活方式改变。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是LDL-血浆分离置换法。
在一个实施方案中，本文提供的反义化合物可用来降低人受试者中的含载脂蛋白B的脂蛋白的水平。本文所用的“含载脂蛋白B的脂蛋白”指任何具有载脂蛋白B作为其蛋白质组分的脂蛋白，据认为包括LDL、VLDL、IDL和脂蛋白。LDL、VLDL、IDL和脂蛋白各自含有一个分子的载脂蛋白B，因此血清载脂蛋白B测量值能反映这些脂蛋白的总数量。本领域公知，每个上述脂蛋白都能导致动脉粥样化。因此，降低血清中的一种或多种含载脂蛋白B的脂蛋白，可给人受试者提供治疗益处。小LDL颗粒据认为比大LDL颗粒更能导致动脉粥样化，因此降低小LDL颗粒可给人受试者提供治疗益处。另外的脂质参数也可在受试者中测定出。总胆固醇∶HDL比或LDL∶HDL比的降低是临床上想要得到的胆固醇比方面的改进。同样，临床上还想要降低显示脂质水平升高的人中的血清甘油三酯。
可在受试者中测量的心血管疾病的其他指征包括血清LDL颗粒大小；血清LDL胆固醇酯浓度；血清LDL胆固醇酯组成；血清LDL胆固醇酯的不饱和程度；和血清HDL胆固醇水平。本文所用的“血清LDL颗粒大小”酯血清LDL颗粒大小的分类，这种分类可包括极小、小、中等或大颗粒，通常以g/μmol表示。在本发明的情形中，“血清LDL胆固醇酯浓度”意指LDL颗粒中存在的胆固醇指的数量，通常以mg/dL来测量。在本发明的情形中，“血清LDL胆固醇酯组成”是血清LDL颗粒中存在的饱和、单不饱和和多不饱和胆固醇酯脂肪酸的百分比测量值。“血清LDL胆固醇酯的多不饱和度”意指血清LDL颗粒中的多不饱和胆固醇酯脂肪酸的百分比。
获取血清或血浆样品以供分析的方法和制备血清样品以便分析的方法，是本领域技术人员公知的。就脂蛋白、胆固醇、甘油三酯和胆固醇酯的测量而言，术语“血清”和“血浆”在本文中可互用。
在另一个实施方案中，本文提供的反义化合物可用来治疗代谢性疾病。有多种生物标记可用来评估代谢性疾病。例如，血液葡萄糖水平可由医师甚至是患者用平常得到的测试试剂盒或血糖仪(例如Ascensia ELITETM kit，Ascensia(Bayer)，Tarrytown NY或者Accucheck，Roche Diagnostics)来测定。也可测量糖化的(glycated)血红蛋白(HbA1c)。HbA1c是一种稳定的较小(minor)血红蛋白变体，通过葡萄糖进行的翻译后修饰在体内形成，它含有显著糖化的NH2末端β链。HbA1c水平与前3个月的平均血液葡萄糖水平之间有很强的相关性。因此，HbA1c往往被视为测量得到维持的血液葡萄糖控制的“金标准”(Bunn，H.F.et al.，1978，Science.200，21-7)。HbA1c可通过离子交换HPLC或免疫测定来进行测量；用于HbA1c测量的家庭血液收集和邮寄用具(kit)现在到处可得到。血清果糖胺是稳定葡萄糖控制的另一量度，可通过比色方法测量(Cobas Integra，Roche Diagnostics)。
某些靶向ApoB核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有
检索号NM_000384.1(以SEQ ID NO：1并入本文中)的序列的ApoB核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的短反义化合物与SEQ IDNO：1有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的短反义化合物与SEQ ID NO：1有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的短反义化合物与SEQ ID NO：1有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的短反义化合物包含选自表2和表3给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表2和3中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、单聚连键或核碱基的修饰。由此，某SEQ ID NO所定义的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表2和3列举了靶向SEQ ID NO：1的短反义化合物的实例。表2列举了与SEQ ID NO：1有100％互补性的短反义化合物。表3列举了相对于SEQ ID NO：1具有一个或两个错配的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖也在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段侧翼接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
表2：靶向SEQ ID NO：1的短反义化合物
| ISIS No | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 372816 | 263 | 278 | CCGGAGGTGCTTGAAT | 3-10-3 MOE | 16 |
| 372894 | 264 | 277 | CGGAGGTGCTTGAA | 2-10-2 MOE | 17 |
| 372817 | 428 | 443 | GAAGCCATACACCTCT | 3-10-3 MOE | 18 |
| 372895 | 429 | 442 | AAGCCATACACCTC | 2-10-2 MOE | 19 |
| 372818 | 431 | 446 | GTTGAAGCCATACACC | 3-10-3 MOE | 20 |
| 372896 | 432 | 445 | TTGAAGCCATACAC | 2-10-2 MOE | 21 |
| 372819 | 438 | 453 | CCTCAGGGTTGAAGCC | 3-10-3 MOE | 22 |
| 372897 | 439 | 452 | CTCAGGGTTGAAGC | 2-10-2 MOE | 23 |
| 372820 | 443 | 458 | TTTGCCCTCAGGGTTG | 3-10-3 MOE | 24 |
| 372898 | 444 | 457 | TTGCCCTCAGGGTT | 2-10-2 MOE | 25 |
| 372821 | 468 | 483 | AGTTCTTGGTTTTCTT | 3-10-3 MOE | 26 |
| 372899 | 469 | 482 | GTTCTTGGTTTTCT | 2-10-2 MOE | 27 |
| 372822 | 587 | 602 | CCTCTTGATGTTCAGG | 3-10-3 MOE | 28 |
| 372900 | 588 | 601 | CTCTTGATGTTCAG | 2-10-2 MOE | 29 |
| 372823 | 592 | 607 | ATGCCCCTCTTGATGT | 3-10-3 MOE | 30 |
| 372901 | 593 | 606 | TGCCCCTCTTGATG | 2-10-2 MOE | 31 |
| 346583 | 715 | 728 | TGCCACATTGCCCT | 3-8-3 MOE | 32 |
| 346584 | 716 | 729 | TTGCCACATTGCCC | 3-8-3 MOE | 33 |
| 346585 | 717 | 730 | GTTGCCACATTGCC | 3-8-3 MOE | 34 |
| 346586 | 718 | 731 | TGTTGCCACATTGC | 3-8-3 MOE | 35 |
| 346587 | 719 | 732 | CTGTTGCCACATTG | 3-8-3 MOE | 36 |
| 346588 | 720 | 733 | TCTGTTGCCACATT | 3-8-3 MOE | 37 |
| 346589 | 721 | 734 | TTCTGTTGCCACAT | 3-8-3 MOE | 38 |
| 346590 | 722 | 735 | TTTCTGTTGCCACA | 3-8-3 MOE | 39 |
| 346591 | 723 | 736 | ATTTCTGTTGCCAC | 3-8-3 MOE | 40 |
| 372824 | 929 | 944 | GTAGGAGAAAGGCAGG | 3-10-3 MOE | 41 |
| 372902 | 930 | 943 | TAGGAGAAAGGCAG | 2-10-2 MOE | 42 |
| 372825 | 1256 | 1271 | GGCTTGTAAAGTGATG | 3-10-3 MOE | 43 |
| 372903 | 1257 | 1270 | GCTTGTAAAGTGAT | 2-10-2 MOE | 44 |
| 372826 | 1304 | 1319 | CCACTGGAGGATGTGA | 3-10-3 MOE | 45 |
| 372904 | 1305 | 1318 | CACTGGAGGATGTG | 2-10-2 MOE | 46 |
| 372829 | 2135 | 2150 | TTTCAGCATGCTTTCT | 3-10-3 MOE | 47 |
| 372907 | 2136 | 2149 | TTCAGCATGCTTTC | 2-10-2 MOE | 48 |
| 372832 | 2774 | 2789 | CATATTTGTCACAAAC | 3-10-3 MOE | 49 |
| 372910 | 2775 | 2788 | ATATTTGTCACAAA | 2-10-2 MOE | 50 |
| 372833 | 2779 | 2794 | ATGCCCATATTTGTCA | 3-10-3 MOE | 51 |
| 372911 | 2780 | 2793 | TGCCCATATTTGTC | 2-10-2 MOE | 52 |
| 372835 | 2961 | 2976 | TTTTGGTGGTAGAGAC | 3-10-3 MOE | 53 |
| 372913 | 2962 | 2975 | TTTGGTGGTAGAGA | 2-10-2 MOE | 54 |
| 346592 | 3248 | 3261 | TCTGCTTCGCACCT | 3-8-3 MOE | 55 |
| 346593 | 3249 | 3262 | GTCTGCTTCGCACC | 3-8-3 MOE | 56 |
| 346594 | 3250 | 3263 | AGTCTGCTTCGCAC | 3-8-3 MOE | 57 |
| 346595 | 3251 | 3264 | CAGTCTGCTTCGCA | 3-8-3 MOE | 58 |
| 346596 | 3252 | 3265 | TCAGTCTGCTTCGC | 3-8-3 MOE | 59 |
| 346597 | 3253 | 3266 | CTCAGTCTGCTTCG | 3-8-3 MOE | 60 |
| 346598 | 3254 | 3267 | CCTCAGTCTGCTTC | 3-8-3 MOE | 61 |
| 346599 | 3255 | 3268 | GCCTCAGTCTGCTT | 3-8-3 MOE | 62 |
| 346600 | 3256 | 3269 | AGCCTCAGTCTGCT | 3-8-3 MOE | 63 |
| 372836 | 3350 | 3365 | AACTCTGAGGATTGTT | 3-10-3 MOE | 64 |
| 372914 | 3351 | 3364 | ACTCTGAGGATTGT | 2-10-2 MOE | 65 |
| 372837 | 3355 | 3370 | TCATTAACTCTGAGGA | 3-10-3 MOE | 66 |
| 372915 | 3356 | 3369 | CATTAACTCTGAGG | 2-10-2 MOE | 67 |
| 372838 | 3360 | 3375 | ATTCATCATTAACTCT | 3-10-3 MOE | 68 |
| 372916 | 3361 | 3374 | TTCATCATTAACTC | 2-10-2 MOE | 69 |
| 372839 | 3409 | 3424 | TTGTTCTGAATGTCCA | 3-10-3 MOE | 70 |
| 387461 | 3409 | 3424 | TTGTTCTGAATGTCCA | 3-10-3亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 70 |
| 380147 | 3409 | 3424 | TTGTTCTGAATGTCCA | 3-10-3亚甲基氧基BNA | 70 |
| 372917 | 3410 | 3423 | TGTTCTGAATGTCC | 2-10-2 MOE | 73 |
| 372840 | 3573 | 3588 | CAGATGAGTCCATTTG | 3-10-3 MOE | 74 |
| 372918 | 3574 | 3587 | AGATGAGTCCATTT | 2-10-2 MOE | 75 |
| 372841 | 3701 | 3716 | ATCCACAGGGAAATTG | 3-10-3 MOE | 76 |
| 372919 | 3702 | 3715 | TCCACAGGGAAATT | 2-10-2 MOE | 77 |
| 372843 | 4219 | 4234 | CAGTTGTACAAGTTGC | 3-10-3 MOE | 78 |
| 372921 | 4220 | 4233 | AGTTGTACAAGTTG | 2-10-2 MOE | 79 |
| 372844 | 4301 | 4316 | CACAGAGTCAGCCTTC | 3-10-3 MOE | 80 |
| 372922 | 4302 | 4315 | ACAGAGTCAGCCTT | 2-10-2 MOE | 81 |
| 372845 | 4308 | 4323 | GGTCAACCACAGAGTC | 3-10-3 MOE | 82 |
| 372923 | 4309 | 4322 | GTCAACCACAGAGT | 2-10-2 MOE | 83 |
| 346601 | 5588 | 5601 | CAGCCACATGCAGC | 3-8-3 MOE | 84 |
| 346602 | 5589 | 5602 | CCAGCCACATGCAG | 3-8-3 MOE | 85 |
| 346603 | 5590 | 5603 | ACCAGCCACATGCA | 3-8-3 MOE | 86 |
| 346604 | 5591 | 5604 | TACCAGCCACATGC | 3-8-3 MOE | 87 |
| 346605 | 5592 | 5605 | TTACCAGCCACATG | 3-8-3 MOE | 88 |
| 346606 | 5593 | 5606 | GTTACCAGCCACAT | 3-8-3 MOE | 89 |
| 346607 | 5594 | 5607 | GGTTACCAGCCACA | 3-8-3 MOE | 90 |
| 346608 | 5595 | 5608 | AGGTTACCAGCCAC | 3-8-3 MOE | 91 |
| 346609 | 5596 | 5609 | TAGGTTACCAGCCA | 3-8-3 MOE | 92 |
| 372851 | 5924 | 5939 | AGGTTCTGCTTTCAAC | 3-10-3 MOE | 93 |
| 372929 | 5925 | 5938 | GGTTCTGCTTTCAA | 2-10-2 MOE | 94 |
| 372854 | 6664 | 6679 | TACTGATCAAATTGTA | 3-10-3 MOE | 95 |
| 372932 | 6665 | 6678 | ACTGATCAAATTGT | 2-10-2 MOE | 96 |
| 372855 | 6908 | 6923 | TTTTTCTTGTATCTGG | 3-10-3 MOE | 97 |
| 372933 | 6909 | 6922 | TTTTCTTGTATCTG | 2-10-2 MOE | 98 |
| 372856 | 7190 | 7205 | ATCCATTAAAACCTGG | 3-10-3 MOE | 99 |
| 372934 | 7191 | 7204 | TCCATTAAAACCTG | 2-10-2 MOE | 100 |
| 372858 | 7817 | 7832 | ATATTGCTCTGCAAAG | 3-10-3 MOE | 101 |
| 372936 | 7818 | 7831 | TATTGCTCTGCAAA | 2-10-2 MOE | 102 |
| 346610 | 7818 | 7831 | TATTGCTCTGCAAA | 3-8-3 MOE | 102 |
| 346611 | 7819 | 7832 | ATATTGCTCTGCAA | 3-8-3 MOE | 104 |
| 346612 | 7820 | 7833 | AATATTGCTCTGCA | 3-8-3 MOE | 105 |
| 346613 | 7821 | 7834 | GAATATTGCTCTGC | 3-8-3 MOE | 106 |
| 346614 | 7822 | 7835 | AGAATATTGCTCTG | 3-8-3 MOE | 107 |
| 346615 | 7823 | 7836 | TAGAATATTGCTCT | 3-8-3 MOE | 108 |
| 346616 | 7824 | 7837 | ATAGAATATTGCTC | 3-8-3 MOE | 109 |
| 346617 | 7825 | 7838 | GATAGAATATTGCT | 3-8-3 MOE | 110 |
| 346618 | 7826 | 7839 | GGATAGAATATTGC | 3-8-3 MOE | 111 |
| 372859 | 7995 | 8010 | ATGGAATCCTCAAATC | 3-10-3 MOE | 112 |
| 372937 | 7996 | 8009 | TGGAATCCTCAAAT | 2-10-2 MOE | 113 |
| 372861 | 8336 | 8351 | GAATTCTGGTATGTGA | 3-10-3 MOE | 114 |
| 372939 | 8337 | 8350 | AATTCTGGTATGTG | 2-10-2 MOE | 115 |
| 372862 | 8341 | 8356 | AGCTGGAATTCTGGTA | 3-10-3 MOE | 116 |
| 372940 | 8342 | 8355 | GCTGGAATTCTGGT | 2-10-2 MOE | 117 |
| 372863 | 8539 | 8554 | TGAAAATCAAAATTGA | 3-10-3 MOE | 118 |
| 372941 | 8540 | 8553 | GAAAATCAAAATTG | 2-10-2 MOE | 119 |
| 372871 | 9344 | 9359 | AAACAGTGCATAGTTA | 3-10-3 MOE | 120 |
| 372949 | 9345 | 9358 | AACAGTGCATAGTT | 2-10-2 MOE | 121 |
| 372872 | 9515 | 9530 | TTCAGGAATTGTTAAA | 3-10-3 MOE | 122 |
| 372950 | 9516 | 9529 | TCAGGAATTGTTAA | 2-10-2 MOE | 123 |
| 372875 | 9794 | 9809 | TTTTGTTTCATTATAG | 3-10-3 MOE | 124 |
| 372953 | 9795 | 9808 | TTTGTTTCATTATA | 2-10-2 MOE | 125 |
| 372877 | 10157 | 10172 | GATGACACTTGATTTA | 3-10-3 MOE | 126 |
| 372955 | 10158 | 10171 | ATGACACTTGATTT | 2-10-2 MOE | 127 |
| 372878 | 10161 | 10176 | GTGTGATGACACTTGA | 3-10-3 MOE | 128 |
| 372956 | 10162 | 10175 | TGTGATGACACTTG | 2-10-2 MOE | 129 |
| 372879 | 10167 | 10182 | TATTCAGTGTGATGAC | 3-10-3 MOE | 130 |
| 372957 | 10168 | 10181 | ATTCAGTGTGATGA | 2-10-2 MOE | 131 |
| 372880 | 10172 | 10187 | ATTGGTATTCAGTGTG | 3-10-3 MOE | 132 |
| 372958 | 10173 | 10186 | TTGGTATTCAGTGT | 2-10-2 MOE | 133 |
| 346619 | 10838 | 10851 | CCTCTAGCTGTAAG | 3-8-3 MOE | 134 |
| 346620 | 10839 | 10852 | CCCTCTAGCTGTAA | 3-8-3 MOE | 135 |
| 346621 | 10840 | 10853 | GCCCTCTAGCTGTA | 3-8-3 MOE | 136 |
| 346622 | 10841 | 10854 | GGCCCTCTAGCTGT | 3-8-3 MOE | 137 |
| 346623 | 10842 | 10855 | AGGCCCTCTAGCTG | 3-8-3 MOE | 138 |
| 346624 | 10843 | 10856 | GAGGCCCTCTAGCT | 3-8-3 MOE | 139 |
| 346625 | 10844 | 10857 | AGAGGCCCTCTAGC | 3-8-3 MOE | 140 |
| 346626 | 10845 | 10858 | AAGAGGCCCTCTAG | 3-8-3 MOE | 141 |
| 346627 | 10846 | 10859 | AAAGAGGCCCTCTA | 3-8-3 MOE | 142 |
| 372890 | 13689 | 13704 | GAATGGACAGGTCAAT | 3-10-3 MOE | 143 |
| 372968 | 13690 | 13703 | AATGGACAGGTCAA | 2-10-2 MOE | 144 |
| 372891 | 13694 | 13709 | GTTTTGAATGGACAGG | 3-10-3 MOE | 145 |
| 372969 | 13695 | 13708 | TTTTGAATGGACAG | 2-10-2 MOE | 146 |
| 372892 | 13699 | 13714 | TGGTAGTTTTGAATGG | 3-10-3 MOE | 147 |
| 372970 | 13700 | 13713 | GGTAGTTTTGAATG | 2-10-2 MOE | 148 |
| 346628 | 13907 | 13920 | TCACTGTATGGTTT | 3-8-3 MOE | 149 |
| 346629 | 13908 | 13921 | CTCACTGTATGGTT | 3-8-3 MOE | 150 |
| 346630 | 13909 | 13922 | GCTCACTGTATGGT | 3-8-3 MOE | 151 |
| 346631 | 13910 | 13923 | GGCTCACTGTATGG | 3-8-3 MOE | 152 |
| 346632 | 13911 | 13924 | TGGCTCACTGTATG | 3-8-3 MOE | 153 |
| 346633 | 13912 | 13925 | CTGGCTCACTGTAT | 3-8-3 MOE | 154 |
| 346634 | 13913 | 13926 | GCTGGCTCACTGTA | 3-8-3 MOE | 155 |
| 346635 | 13914 | 13927 | GGCTGGCTCACTGT | 3-8-3 MOE | 156 |
| 346636 | 13915 | 13928 | AGGCTGGCTCACTG | 3-8-3 MOE | 157 |
| 346637 | 13963 | 13976 | CAGGTCCAGTTCAT | 3-8-3 MOE | 158 |
| 346638 | 13964 | 13977 | GCAGGTCCAGTTCA | 3-8-3 MOE | 159 |
| 346639 | 13965 | 13978 | TGCAGGTCCAGTTC | 3-8-3 MOE | 160 |
| 346640 | 13966 | 13979 | GTGCAGGTCCAGTT | 3-8-3 MOE | 161 |
| 346641 | 13967 | 13980 | GGTGCAGGTCCAGT | 3-8-3 MOE | 162 |
| 346642 | 13968 | 13981 | TGGTGCAGGTCCAG | 3-8-3 MOE | 163 |
| 346643 | 13969 | 13982 | TTGGTGCAGGTCCA | 3-8-3 MOE | 164 |
| 346644 | 13970 | 13983 | TTTGGTGCAGGTCC | 3-8-3 MOE | 165 |
| 346645 | 13971 | 13984 | CTTTGGTGCAGGTC | 3-8-3 MOE | 166 |
| 346646 | 14051 | 14064 | TAACTCAGATCCTG | 3-8-3 MOE | 167 |
| 346647 | 14052 | 14065 | ATAACTCAGATCCT | 3-8-3 MOE | 168 |
| 346648 | 14053 | 14066 | AATAACTCAGATCC | 3-8-3 MOE | 169 |
| 346649 | 14054 | 14067 | AAATAACTCAGATC | 3-8-3 MOE | 170 |
| 346650 | 14055 | 14068 | AAAATAACTCAGAT | 3-8-3 MOE | 171 |
| 346651 | 14056 | 14069 | CAAAATAACTCAGA | 3-8-3 MOE | 172 |
| 346652 | 14057 | 14070 | GCAAAATAACTCAG | 3-8-3 MOE | 173 |
| 346653 | 14058 | 14071 | AGCAAAATAACTCA | 3-8-3 MOE | 174 |
| 346654 | 14059 | 14072 | TAGCAAAATAACTC | 3-8-3 MOE | 175 |
表3：靶向SEQ ID NO：1且具有1或2个错配的短反义化合物
| Isis NO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 372894 | 771 | 784 | CGGAGGTGCTTGAA | 2-10-2 MOE | 17 |
| 372905 | 1111 | 1124 | CAGGGCCTGGAGAG | 2-10-2 MOE | 176 |
| 346628 | 1493 | 1506 | TCACTGTATGGTTT | 3-8-3 MOE | 149 |
| 372828 | 2006 | 2021 | TCTGAAGTCCATGATC | 3-10-3 MOE | 177 |
| 372906 | 2007 | 2020 | CTGAAGTCCATGAT | 2-10-2 MOE | 178 |
| 372830 | 2382 | 2397 | TGGGCATGATTCCATT | 3-10-3 MOE | 179 |
| 372908 | 2383 | 2396 | GGGCATGATTCCAT | 2-10-2 MOE | 180 |
| 346616 | 3162 | 3175 | ATAGAATATTGCTC | 3-8-3 MOE | 109 |
| 346617 | 3163 | 3176 | GATAGAATATTGCT | 3-8-3 MOE | 110 |
| 372929 | 3513 | 3526 | GGTTCTGCTTTCAA | 2-10-2 MOE | 94 |
| 372946 | 3800 | 3813 | TGGAGCCCACGTGC | 2-10-2 MOE | 181 |
| 372904 | 4040 | 4053 | CACTGGAGGATGTG | 2-10-2 MOE | 46 |
| 372842 | 4084 | 4099 | TTGAAGTTGAGGGCTG | 3-10-3 MOE | 182 |
| 372920 | 4085 | 4098 | TGAAGTTGAGGGCT | 2-10-2 MOE | 183 |
| 346586 | 4778 | 4791 | TGTTGCCACATTGC | 3-8-3 MOE | 35 |
| 372847 | 5030 | 5045 | ACCAGTATTAATTTTG | 3-10-3 MOE | 184 |
| 372925 | 5031 | 5044 | CCAGTATTAATTTT | 2-10-2 MOE | 185 |
| 372848 | 5192 | 5207 | GTGTTCTTTGAAGCGG | 3-10-3 MOE | 186 |
| 372926 | 5193 | 5206 | TGTTCTTTGAAGCG | 2-10-2 MOE | 187 |
| 372953 | 5625 | 5638 | TTTGTTTCATTATA | 2-10-2 MOE | 125 |
| 372935 | 7585 | 7598 | AGTTACTTTGGTGT | 2-10-2 MOE | 188 |
| 372860 | 8255 | 8270 | TGGTACATGGAAGTCT | 3-10-3 MOE | 189 |
| 372938 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2 MOE | 190 |
| 391260 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2 MOE | 190 |
| 392068 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2 MOE | 190 |
| 387462 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 190 |
| 391872 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 1-1-10-2 2’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 190 |
| 380148 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 190 |
| 391871 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 1-1-10-2 2’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/MOE/MOE间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 190 |
| 391755 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2ENAmC仅在翼区中 | 190 |
| 398296 | 8256 | 8269 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2(6’S)-6’-甲基-亚甲基氧基 | 190 |
| BNA胞嘧啶未经修饰 | |||||
| 372942 | 8455 | 8468 | TCCATGCCATATGT | 2-10-2 MOE | 200 |
| 372865 | 8888 | 8903 | CCCTGAAGAAGTCCAT | 3-10-3 MOE | 201 |
| 372943 | 8889 | 8902 | CCTGAAGAAGTCCA | 2-10-2 MOE | 202 |
| 372866 | 8908 | 8923 | GCCCAGTTCCATGACC | 3-10-3 MOE | 203 |
| 372944 | 8909 | 8922 | CCCAGTTCCATGAC | 2-10-2 MOE | 204 |
| 372867 | 9058 | 9073 | TTGAGGAAGCCAGATT | 3-10-3 MOE | 205 |
| 372945 | 9059 | 9072 | TGAGGAAGCCAGAT | 2-10-2 MOE | 206 |
| 372870 | 9261 | 9276 | TGGATGCAGTAATCTC | 3-10-3 MOE | 207 |
| 372948 | 9262 | 9275 | GGATGCAGTAATCT | 2-10-2 MOE | 208 |
| 372881 | 10185 | 10200 | TATAAAGTCCAGCATT | 3-10-3 MOE | 209 |
| 372959 | 10186 | 10199 | ATAAAGTCCAGCAT | 2-10-2 MOE | 210 |
| 372882 | 10445 | 10460 | AAGTTCCTGCTTGAAG | 3-10-3 MOE | 211 |
| 372960 | 10446 | 10459 | AGTTCCTGCTTGAA | 2-10-2 MOE | 212 |
| 372964 | 11451 | 11464 | AATGGTGAAGTACT | 2-10-2 MOE | 213 |
| 346612 | 13459 | 13472 | AATATTGCTCTGCA | 3-8-3 MOE | 105 |
| 346613 | 13460 | 13473 | GAATATTGCTCTGC | 3-8-3 MOE | 106 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸263-278。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸263-278的短反义化合物包含选自SEQ ID NO：16或17的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸263-278的短反义化合物选自Isis NO.372816或372894。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸428-483。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸428-483的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 18、19、20、21、22、23、24、25、26或27的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸428-483的短反义化合物选自Isis NO.372817、372895、372818、372896、372819、372897、372820、372898、372821或372899。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸428-458。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸428-458的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 18、19、20、21、22、23、24或25的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸428-458的短反义化合物选自Isis NO.372817、372895、372818、372896、372819、372897、372820或372898。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸468-483。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸468-483的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 26或27的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸468-483的短反义化合物选自Isis NO.372821或372899。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸587-607。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸587-607的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 28、29、30或31的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸587-607的短反义化合物选自ISIS NO.372822、372900、372823或372901。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸715-736。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸715-736的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 32、33、34、35、36、37、38、39或40的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸715-736的短反义化合物选自Isis NO.346583、346584、346585、346586、346587、346588、346589、346590或346591。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸929-944。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸929-944的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 41或42的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸929-944的短反义化合物选自Isis NO.372824或372902。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸1256-1319。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸1256-1319的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 43、44、45或46的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸1256-1319的短反义化合物选自Isis NO.372825、372903、372826或372904。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸1256-1271。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸1256-1271的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 43或44的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸1256-1271的短反义化合物选自Isis NO.372825或372903。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸1304-1319。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸1304-1319的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 45或46的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸1304-1319的短反义化合物选自Isis NO.372826或372904。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸2135-2150。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸2135-2150的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 47或48的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸2135-2150的短反义化合物选自ISIS NO.372829或372907。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸2774-2794。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸2774-2794的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 49、50、51或52的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸2774-2794的短反义化合物选自ISIS NO.372832、372910、372833或372911。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸2961-2976。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸2961-2976的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 53或54的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸2961-2976的短反义化合物选自ISIS NO.372835或372913。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸3248-3269。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3248-3269的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 55、56、57、58、59、60、61、62或63的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQID NO：1的核苷酸3248-3269的短反义化合物选自ISIS NO.346592、346593、346594、346595、346596、346597、346598、346599或346600。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸3350-3375。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3350-3375的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 64、65、66、67、68或69的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3350-3375的短反义化合物选自ISIS NO.372836、372914、372837、372915、372838或372916。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸3409-3424。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3409-3424的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 70或73的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3409-3424的短反义化合物选自ISIS NO.372839、387461、380147或372917。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸3573-3588。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3573-3588的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 74或75的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3573-3588的短反义化合物选自ISIS NO.372840或372918。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸3701-3716。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3701-3716的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 76或77的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸3701-3716的短反义化合物选自ISIS NO.372841或372919。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸4219-4234。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸4219-4234的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 78或79的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸4219-4234的短反义化合物选自ISIS NO.372843或372921。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸4301-4323。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸4301-4323的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 80、81、82或83的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸4301-4323的短反义化合物选自ISIS NO.372844、372922、372845或372923。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸5588-5609。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸5588-5609的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 84、85、86、87、88、89、90、91或92的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQID NO：1的核苷酸5588-5609的短反义化合物选自ISIS NO.346601、346602、346603、346604、346605、346606、346607、346608或346609。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸5924-5939。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸5924-5939的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 93或94的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸5924-5939的短反义化合物选自ISIS NO.372851或372929。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸6664-6679。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸6664-6679的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 95或96的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸6664-6679的短反义化合物选自ISIS NO.372854或372932。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸6908-6923。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸6908-6923的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 97或98的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸6908-6923的短反义化合物选自ISIS NO.372855或372933。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸7190-7205。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸7190-7205的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 99或100的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸7190-7205的短反义化合物选自ISIS NO.372856或372934。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸7817-7839。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸7817-7839的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 101、102、104、105、106、107、108、109、110或111的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸7817-7839的短反义化合物选自ISIS NO.372858、372936、346610、346611、346612、346613、346614、346615、346616、346617或346618。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸7995-8010。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸7995-8010的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 112或113的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸7995-8010的短反义化合物选自ISIS NO.372859或372937。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸8336-8356。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸8336-8356的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 114、115、116或117的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸8336-8356的短反义化合物选自ISIS NO.372861、372939、372862或372940。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸8539-8554。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸8539-8554的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 118或119的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸8539-8554的短反义化合物选自ISIS NO.372863或372941。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸9344-9359。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸9344-9359的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 120或121的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸9344-9359的短反义化合物选自ISIS NO.372871或372949。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸9515-9530。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸9515-9530的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 122或123的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸9515-9530的短反义化合物选自ISIS NO.372872或372950。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸9794-9809。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸9794-9809的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 124或125的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸9794-9809的短反义化合物选自ISIS NO.372875或372953。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸10157-10187。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸10157-10187的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 126、127、128、129、130、131、132或133的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸10157-10187的短反义化合物选自ISISNO.372877、372955、372878、372956、372879、372957、372880或372958。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸10838-10859。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸10838-10859的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 134、135、136、137、138、139、140、141或142的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸10838-10859的短反义化合物选自ISIS NO.346619、346620、346621、346622、346623、346624、346625、346626或346627。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸13689-13714。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸13689-13714的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 143、144、145、146、147或148的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：1的核苷酸13689-13714的短反义化合物选自ISIS NO.372890、372968、372891、372969、372892或372970。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸13907-13928。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸13907-13928的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 149、150、151、152、153、154、155、156或157的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸13907-13928的短反义化合物选自ISIS NO.346628、346629、346630、346631、346632、346633、346634、346635或346636。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸13963-13984。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸13963-13984的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 158、159、160、161、162、163、164、165或166的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸13963-13984的短反义化合物选自ISIS NO.346637、346638、346639、346640、346641、346642、346643、346644或346645。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：1的核苷酸14051-14072。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸14051-14072的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 167、168、169、170、171、172、173、174或175的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：1的核苷酸14051-14072的短反义化合物选自ISIS NO.346646、346647、346648、346649、346650、346651、346652、346653或346654。
在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向ApoB核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节ApoB的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向ApoB核酸的短反义化合物，其中该靶向ApoB核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物来调节ApoB的表达的方法。
在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为8个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为9个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为10个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为11个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为12个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为13个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为14个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为15个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的方法包括使用长度为16个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节ApoB的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节ApoB的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向ApoB核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物可具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。
2.SGLT-2
钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)在肾脏近端小管上皮细胞中表达，起到再吸收葡萄糖从而防止葡萄糖损失在尿液中的作用。对于人基因组，SGLT-2是钠底物协同转运蛋白的11成员家族中的一个成员。许多这些家族成员享有序列同源性，例如SGLT-1与SGLT-2享有约59％序列同一性，与SGLT-3享有约70％序列同一性。SGLT-1是存在于心脏和CNS中的葡萄糖转运蛋白。SGLT-3是小肠中的感受葡萄糖的钠通道。这些SGLTs的分离定位模式是这些同源家族成员之间的一个区别之处。(Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)：1532-1540；Kanai et al.，J.Clin.Invest.，1994，93，397-404；Wellset al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，1992，263，F459-465)。
对注射到爪蟾(Xenopus)卵母细胞中的人SGLT2的研究证明，这个蛋白质能介导D-葡萄糖和α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(α-MeGlc；一种葡萄糖类似物)的钠依赖性转运，其中对α-MeGlc的Km值为1.6mM，钠与葡萄糖偶联比为1∶1(Kanai et al.，J.Clin.Invest.，1994，93，397-404；You et al.，J.Biol.Chem.，1995，270，29365-29371)。这一转运活性被根皮苷所抑制，根皮苷是一种植物糖苷，能结合SGLTs的葡萄糖位点但不被转运，从而抑制SGLT作用(You et al.，J.Biol.Chem.，1995，270，29365-29371)。
糖尿病是以胰岛素作用不足所致的高血糖为特征的疾病。慢性高血糖是包括心脏病、视网膜病、肾病和神经病在内的糖尿病相关并发症的主要风险因素。由于肾脏在血浆葡萄糖水平的调节中起到重要的作用，肾葡萄糖转运蛋白正成为引人注目的药物靶标(Wright，Am.J.Physiol.Renal Physiol.，2001，280，F10-18)。糖尿病性肾病是在许多糖尿病患者中发展的晚期肾病的最普通原因。由长期高血糖引起的葡萄糖毒性会在糖尿病患者中引起组织依赖性胰岛素抗性(Nawano et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，2000，278，E535-543)。
定义
“钠依赖性葡萄糖转运蛋白2”是其表达待通过给予短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。钠依赖性葡萄糖转运蛋白2通常称为SGLT2，但也可称为SLC5A2；钠-葡萄糖转运蛋白2；钠-葡萄糖协同转运蛋白，肾低亲和力；协同转运蛋白，肾脏；溶质载体家族5(钠/葡萄糖转运蛋白)，成员2；SL52。
“SGLT2核酸”意指任何编码SGLT2的核酸。例如，在某些实施方案中，SGLT2核酸包括但不限于编码SGLT2的DNA序列、从编码SGLT2的DNA转录的RNA序列和编码SGLT2的mRNA序列。“SGLT2mRNA”意指编码SGLT2蛋白的mRNA。
治疗适应症
在某些实施方案中，短反义化合物用来调节SGLT-2和相关蛋白质的表达。在某些实施方案中，这种调节是通过提供能与一种或多种编码包括但不限于以下物质的靶标核酸分子杂交的短反义化合物来实现的：SGLT2、SL52、SLC5A2、钠-葡萄糖协同转运蛋白、肾低亲和力钠-葡萄糖协同转运蛋白、肾脏钠-葡萄糖协同转运蛋白2和溶质载体家族5钠/葡萄糖转运蛋白成员2。还提供的是治疗本文所述的代谢性疾病和/或心血管疾病和病症的方法。在具体的实施方案中，将能抑制SGLT2的表达的短反义化合物用于降低动物中的血液葡萄糖水平的方法中和延迟或预防II型糖尿病的发作的方法中。这种方法包括将治疗或预防有效量的一种或多种本发明化合物给予可能需要进行治疗的动物。该一种或多种化合物可以是靶向编码SGLT2的核酸的短反义化合物。本文提供增强肾脏细胞或肾脏组织中的SGLT2表达的抑制的方法，所述方法包括使该细胞或组织与一种或多种本发明化合物如靶向编码SGLT2的核酸的短反义化合物进行接触。
虽然按照某些实施方案已专门描述了某些化合物、组合物和方法，但以下实例仅仅是为了举例说明本发明的化合物，并不意在限制这些化合物。
在某些实施方案中，短反义化合物是具有混合硫代磷酸酯和磷酸二酯骨架的嵌合寡聚化合物。某些混合骨架短反义化合物具有包含至少5个邻接2’-脱氧核苷的中央间隔，该间隔侧翼接有两个翼区，每个翼区包含至少1个2’-O-甲氧基乙基核苷。在某些实施方案中，混合骨架化合物的核苷间连键，在间隔中是硫代磷酸酯连键，在两个翼区中是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，混合骨架化合物在翼区中具有硫代磷酸酯连键，例外的是在寡核苷酸的5’和3’末端的一个或同时两个末端处有1个磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向SGLT2的短反义化合物具有选自3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1，1-10-2、2-8-2、1-9-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)。在某些实施方案中，靶向SGLT2的短反义化合物具有选自1-10-1、1-10-2、2-8-2、1-9-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)。
在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸且具有混合骨架的短反义化合物被有效递送到肾脏中。在某些实施方案中，给予靶向SGLT2核酸且具有混合骨架的短反义化合物能导致肾脏中的靶标基因表达得到调节。在某些这种实施方案中，肝脏或肾脏毒性极少或没有。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸且具有混合骨架的短反义化合物与除了不具有混合物骨架外在其他方面完全相同的短反义化合物相比，在降低SGLT-2mRNA方面更具效能，且起效更快。在某些这种实施方案中，这种提高的效能和/或降低的毒性是在小鼠和/或大鼠中。在某些这种实施方案中，这种提高的效能和/或降低的毒性是在人中。
举例说且仅出于说明的目的，仅包含硫代磷酸酯连键的ISIS145733与在翼区中包含磷酸二酯连键和在间隔中包含硫代磷酸酯连键的ISIS 257016，在其他方面是完全相同的。两者都包含序列GAAGTAGCCACCAACTGTGC(SEQ ID NO.1572)。这两个寡核苷酸还包含由10个2’-脱氧核糖核苷酸组成的间隔，间隔的每侧接有5个2’-甲氧基乙基(2’-MOE)核苷酸。所有的胞苷残基都是5-甲基胞苷。混合骨架化合物ISIS 257016与非混合母体化合物ISIS 145733相比，在降低SGLT-2mRNA方面更具效能(参见实施例9)。
对某一混合骨架化合物ISIS 257016的药代动力学研究表明，在某些实施方案中，该化合物起到药物前体的作用，会被代谢成12核碱基的药效团。对ISIS 370717这种对应于ISIS 257016的12核碱基短反义化合物的研究显示，该化合物具有与ISIS 257016相似的药理作用(pharmacological profile)，但起效更快。ISIS 370717是靶向SGLT-2的12核碱基反义寡核苷酸，包含序列TAGCCACCAACT(SEQ ID NO.1554)，还包含由10个2’-脱氧核糖核苷酸组成的间隔，间隔两侧各接有1核苷酸的翼区。翼区由2’-甲氧基乙基(2’-MOE)核苷酸组成。所有的胞苷残基都是5-甲基胞苷。在整个寡核苷酸中，核苷间连键是硫代磷酸酯(P＝S)。ISIS 257016和ISIS 370717的药理学活性的相似性支持了这个药代动力学研究结果，即ISIS 257016是具有12核苷酸药效团的药物前体(参见实施例10)。此外，对ISIS 257016的稳定化(末端加帽)版本的研究显示了极大的活性损失。
在某些实施方案中，在翼区中包含2’MOE单体的短反义化合物被有效地递送到肾脏中，用这种化合物进行的治疗导致肾脏中靶标基因表达得到有效调节，而又没有肝脏或肾脏毒性。本文还进一步证明，在某些实施方案中，短反义化合物与靶向小鼠和大鼠中的SGLT-2mRNA的母体寡核苷酸相比，在降低SGLT-2mRNA方面更具效能，且起效更快。本文证实2’MOE间隔短聚体(shortmer)相比于母体化合物能改进效能和生物利用度。
举例说且仅出于说明的目的，对ISIS 370717的研究揭示，短反义化合物与更长的母体相比在肾脏组织中有显著更高的积累(大约50毫克/克组织)。此外，SGLT-2mRNA与对照相比下降超过80％(参见实施例11)。ISIS 370717 1-10-1 gapmer被用作模板来制备带有不同模体的序列相关寡核苷酸(sequence related oligos with varying motifs)。有关评估ISIS 370717 12 mer寡核苷酸周围的翼区、间隔和总长度变化的研究可参见实施例12。某些被评估的模体包括1-10-1、2-8-2、1-8-1、3-6-3和1-6-1(参见实施例12中的表60)。分析了化合物对SGLT2mRNA水平的作用。所有的模体都以剂量依赖性方式抑制体内SGLT2表达。发现1-10-1、2-8-2和1-8-1 gapmer特别具有效能。使用这些模体，SGLT-2 mRNA与对照相比下降超过80％。
在某些实施方案中，本发明提供靶向SGLT2核酸且具有选自1-10-1和1-10-2 MOE gapmer的模体的短反义化合物。(参见实施例13中的表62)。分析了某些这种化合物对大鼠SGLT2mRNA的作用。表63中的结果说明，1-10-1和1-10-2 MOE gapmer都是以剂量依赖性方式抑制体内SGLT2表达，SGLT-2mRNA的下降可达到超过80％。
在小鼠和大鼠体内模型中还评估了某些另外的1-10-1和2-8-2MOE gapmer(参见例如实施例14和15)。许多1-10-1和2-8-2MOEgapmer在相对较低的寡核苷酸浓度下实现了SGLT-2mRNA下降超过80％，且没有任何毒性作用。
在另一个非限制性实施例中，还分析了ISIS 388625对狗SGLT2mRNA水平的作用。对狗进行的研究说明，在1mg/kg/wk的剂量下可实现SGLT2的表达被抑制超过80％。在稍高的剂量下可实现更大的抑制。还证实在狗中给予ISIS 388625改进了葡萄糖耐受性。在标准的葡萄糖耐量试验中，与盐水对照相比，峰值血浆葡萄糖水平平均下降超过50％，且随后的葡萄糖下降减弱(参见实施例17)。同样，与PBS和对照处理的动物相比，在糖尿病大鼠模型中证实，短反义化合物随时间推移能显著降低血浆葡萄糖水平和HbA1C(参见实施例16)。
所有研究中的动物都进一步进行毒性评估。例如，评估了总体重及肝脏、脾脏和肾脏重量。脾脏、肝脏重量或体重的显著变化可表明某特定化合物会引起毒性作用。发现所有的变化都在误差幅度范围内。在治疗过程中或在研究终止时没有观察到显著的体重变化。没有观察到肝脏或脾脏重量的显著变化。
某些靶向SGLT2核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有检索号NM_003041.1(以SEQ ID NO：2并入本文中)的序列的SGLT2核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的短反义化合物与SEQID NO：3有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：3的短反义化合物与SEQ ID NO：3有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的短反义化合物与SEQ ID NO：1有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的短反义化合物包含选自表4和5中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表4和5中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、单聚连键或核碱基的修饰。由此，某SEQ ID NO所定义的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表4和5列举了靶向SEQ ID NO：3的短反义化合物的实例。表4列举了与SEQ ID NO：3有100％互补性的短反义化合物。表5列举了相对于SEQ ID NO：3具有一个或两个错配的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段侧翼接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
表4：靶向SEQ ID NO：3的短反义化合物
| ISIS No | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQ ID NO |
| 379684 | 84 | 95 | TGTCAGCAGGAT | 1-10-1 MOE | 214 |
| 405193 | 113 | 124 | CAGCAGGAAATA | 2-8-2 MOE | 215 |
| 405194 | 114 | 125 | CCAGCAGGAAAT | 2-8-2 MOE | 216 |
| 405195 | 115 | 126 | ACCAGCAGGAAA | 2-8-2 MOE | 217 |
| 405196 | 116 | 127 | GACCAGCAGGAA | 2-8-2 MOE | 218 |
| 405197 | 117 | 128 | TGACCAGCAGGA | 2-8-2 MOE | 219 |
| 379685 | 117 | 128 | TGACCAGCAGGA | 1-10-1 MOE | 219 |
| 405198 | 118 | 129 | ATGACCAGCAGG | 2-8-2 MOE | 221 |
| 405199 | 119 | 130 | AATGACCAGCAG | 2-8-2 MOE | 222 |
| 405200 | 120 | 131 | CAATGACCAGCA | 2-8-2 MOE | 223 |
| 405201 | 121 | 132 | CCAATGACCAGC | 2-8-2 MOE | 224 |
| 379686 | 135 | 146 | ACCACAAGCCAA | 1-10-1 MOE | 225 |
| 379711 | 172 | 183 | TAGCCGCCCACA | 1-10-1 MOE | 226 |
| 388628 | 172 | 183 | TAGCCGCCCACA | 2-8-2 MOE | 226 |
| 405202 | 207 | 218 | CCGGCCACCACA | 2-8-2 MOE | 228 |
| 405203 | 208 | 219 | ACCGGCCACCAC | 2-8-2 MOE | 229 |
| 405204 | 236 | 247 | GATGTTGCTGGC | 2-8-2 MOE | 230 |
| 379687 | 236 | 247 | GATGTTGCTGGC | 1-10-1 MOE | 230 |
| 405205 | 237 | 248 | CGATGTTGCTGG | 2-8-2 MOE | 232 |
| 405206 | 238 | 249 | CCGATGTTGCTG | 2-8-2 MOE | 233 |
| 405207 | 239 | 250 | GCCGATGTTGCT | 2-8-2 MOE | 234 |
| 405208 | 240 | 251 | TGCCGATGTTGC | 2-8-2 MOE | 235 |
| 405209 | 241 | 252 | CTGCCGATGTTG | 2-8-2 MOE | 236 |
| 405210 | 260 | 271 | CAGGCCCACAAA | 2-8-2 MOE | 237 |
| 405211 | 261 | 272 | CCAGGCCCACAA | 2-8-2 MOE | 238 |
| 405212 | 262 | 273 | GCCAGGCCCACA | 2-8-2 MOE | 239 |
| 379688 | 288 | 299 | CCAAGCCACTTG | 1-10-1 MOE | 240 |
| 379689 | 318 | 329 | AGAGCGCATTCC | 1-10-1 MOE | 241 |
| 379690 | 435 | 446 | ACAGGTAGAGGC | 1-10-1 MOE | 242 |
| 405248 | 474 | 485 | AGATCTTGGTGA | 2-8-2 MOE | 243 |
| 379691 | 474 | 485 | AGATCTTGGTGA | 1-10-1 MOE | 243 |
| 382676 | 527 | 539 | TGTTCCAGCCCAG | 1-10-2 MOE | 245 |
| 388625 | 528 | 539 | TGTTCCAGCCCA | 2-8-2 MOE | 246 |
| 389780 | 528 | 539 | TGTTCCAGCCCA | 1-9-2 MOE | 246 |
| 379692 | 528 | 539 | TGTTCCAGCCCA | 1-10-1 MOE | 246 |
| 392170 | 528 | 539 | TGTTCCAGCCCA | 1-10-1 亚甲基氧基BNA | 246 |
| 392173 | 528 | 539 | TGTTCCAGCCCA | 2-8-2亚甲基氧基BNA | 246 |
| 405213 | 529 | 540 | ATGTTCCAGCCC | 2-8-2 MOE | 251 |
| 405214 | 564 | 575 | TGGTGATGCCCA | 2-8-2 MOE | 252 |
| 405215 | 565 | 576 | ATGGTGATGCCC | 2-8-2 MOE | 253 |
| 405216 | 566 | 577 | CATGGTGATGCC | 2-8-2 MOE | 254 |
| 379693 | 566 | 577 | CATGGTGATGCC | 1-10-1 MOE | 254 |
| 405217 | 567 | 578 | TCATGGTGATGC | 2-8-2 MOE | 256 |
| 405218 | 568 | 579 | ATCATGGTGATG | 2-8-2 MOE | 257 |
| 405219 | 587 | 598 | CCCTCCTGTCAC | 2-8-2 MOE | 258 |
| 405220 | 588 | 599 | GCCCTCCTGTCA | 2-8-2 MOE | 259 |
| 405221 | 589 | 600 | AGCCCTCCTGTC | 2-8-2 MOE | 260 |
| 405222 | 590 | 601 | CAGCCCTCCTGT | 2-8-2 MOE | 261 |
| 405223 | 591 | 602 | CCAGCCCTCCTG | 2-8-2 MOE | 262 |
| 405224 | 592 | 603 | GCCAGCCCTCCT | 2-8-2 MOE | 263 |
| 379694 | 629 | 640 | GACGAAGGTCTG | 1-10-1 MOE | 264 |
| 405225 | 707 | 718 | GTATTTGTCGAA | 2-8-2 MOE | 265 |
| 379695 | 737 | 748 | GGACACCGTCAG | 1-10-1 MOE | 266 |
| 379696 | 974 | 985 | CAGCTTCAGGTA | 1-10-1 MOE | 267 |
| 405226 | 998 | 1009 | CATGACCATGAG | 2-8-2 MOE | 268 |
| 405227 | 999 | 1010 | GCATGACCATGA | 2-8-2 MOE | 269 |
| 405228 | 1000 | 1011 | GGCATGACCATG | 2-8-2 MOE | 270 |
| 405229 | 1001 | 1012 | TGGCATGACCAT | 2-8-2 MOE | 271 |
| 405230 | 1002 | 1013 | CTGGCATGACCA | 2-8-2 MOE | 272 |
| 379697 | 1002 | 1013 | CTGGCATGACCA | 1-10-1 MOE | 272 |
| 405231 | 1003 | 1014 | CCTGGCATGACC | 2-8-2 MOE | 274 |
| 379698 | 1091 | 1102 | GCAGCCCACCTC | 1-10-1 MOE | 275 |
| 405232 | 1092 | 1103 | AGCAGCCCACCT | 2-8-2 MOE | 276 |
| 405233 | 1093 | 1104 | GAGCAGCCCACC | 2-8-2 MOE | 277 |
| 405234 | 1130 | 1141 | CATGAGCTTCAC | 2-8-2 MOE | 278 |
| 405235 | 1131 | 1142 | GCATGAGCTTCA | 2-8-2 MOE | 279 |
| 382677 | 1131 | 1143 | GGCATGAGCTTCA | 1-10-2 MOE | 280 |
| 388626 | 1132 | 1143 | GGCATGAGCTTC | 2-8-2 MOE | 281 |
| 379699 | 1132 | 1143 | GGCATGAGCTTC | 1-10-1 MOE | 281 |
| 405236 | 1133 | 1144 | GGGCATGAGCTT | 2-8-2 MOE | 283 |
| 405237 | 1157 | 1168 | CAGCATGAGTCC | 2-8-2 MOE | 284 |
| 405238 | 1158 | 1169 | CCAGCATGAGTC | 2-8-2 MOE | 285 |
| 379700 | 1158 | 1169 | CCAGCATGAGTC | 1-10-1 MOE | 285 |
| 405239 | 1159 | 1170 | GCCAGCATGAGT | 2-8-2 MOE | 287 |
| 379701 | 1230 | 1241 | CCATGGTGAAGA | 1-10-1 MOE | 288 |
| 405240 | 1542 | 1553 | CACAGCTGCCCG | 2-8-2 MOE | 289 |
| 405241 | 1543 | 1554 | ACACAGCTGCCC | 2-8-2 MOE | 290 |
| 405242 | 1544 | 1555 | CACACAGCTGCC | 2-8-2 MOE | 291 |
| 382678 | 1544 | 1556 | GCACACAGCTGCC | 1-10-2 MOE | 292 |
| 388627 | 1545 | 1556 | GCACACAGCTGC | 2-8-2 MOE | 293 |
| 379702 | 1545 | 1556 | GCACACAGCTGC | 1-10-1 MOE | 293 |
| 379703 | 1701 | 1712 | GCCGGAGACTGA | 1-10-1 MOE | 295 |
| 405243 | 1976 | 1987 | ATTGAGGTTGAC | 2-8-2 MOE | 296 |
| 405244 | 1977 | 1988 | CATTGAGGTTGA | 2-8-2 MOE | 297 |
| 405245 | 1978 | 1989 | GCATTGAGGTTG | 2-8-2 MOE | 298 |
| 405246 | 1979 | 1990 | GGCATTGAGGTT | 2-8-2 MOE | 299 |
| 405247 | 1980 | 1991 | GGGCATTGAGGT | 2-8-2 MOE | 300 |
表5：靶向SEQ ID NO：3且具有1或2个错配的短反义化合物
| ISISNo | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQ IDNO |
| 405200 | 96 | 107 | CAATGACCAGCA | 2-8-2 MOE | 223 |
| 405215 | 382 | 393 | ATGGTGATGCCC | 2-8-2 MOE | 253 |
| 405216 | 383 | 394 | CATGGTGATGCC | 2-8-2 MOE | 254 |
| 379693 | 383 | 394 | CATGGTGATGCC | 1-10-1 MOE | 254 |
| 379701 | 471 | 482 | CCATGGTGAAGA | 1-10-1 MOE | 288 |
| 405218 | 472 | 483 | ATCATGGTGATG | 2-8-2 MOE | 257 |
| 405246 | 536 | 547 | GGCATTGAGGTT | 2-8-2 MOE | 299 |
| 405248 | 570 | 581 | AGATCTTGGTGA | 2-8-2 MOE | 243 |
| 379691 | 570 | 581 | AGATCTTGGTGA | 1-10-1 MOE | 243 |
| 379698 | 683 | 694 | GCAGCCCACCTC | 1-10-1 MOE | 275 |
| 405232 | 684 | 695 | AGCAGCCCACCT | 2-8-2 MOE | 276 |
| 379711 | 685 | 696 | TAGCCGCCCACA | 1-10-1 MOE | 226 |
| 388628 | 685 | 696 | TAGCCGCCCACA | 2-8-2 MOE | 226 |
| 379698 | 950 | 961 | GCAGCCCACCTC | 1-10-1 MOE | 275 |
| 405232 | 951 | 962 | AGCAGCCCACCT | 2-8-2 MOE | 276 |
| 405235 | 978 | 989 | GCATGAGCTTCA | 2-8-2 MOE | 279 |
| 382677 | 978 | 990 | GGCATGAGCTTCA | 1-10-2 MOE | 280 |
| 388626 | 979 | 990 | GGCATGAGCTTC | 2-8-2 MOE | 281 |
| 379699 | 979 | 990 | GGCATGAGCTTC | 1-10-1 MOE | 281 |
| 405236 | 980 | 991 | GGGCATGAGCTT | 2-8-2 MOE | 283 |
| 379698 | 1043 | 1054 | GCAGCCCACCTC | 1-10-1 MOE | 275 |
| 405239 | 1171 | 1182 | GCCAGCATGAGT | 2-8-2 MOE | 287 |
| 405209 | 1213 | 1224 | CTGCCGATGTTG | 2-8-2 MOE | 236 |
| 405233 | 1364 | 1375 | GAGCAGCCCACC | 2-8-2 MOE | 277 |
| 405240 | 1366 | 1377 | CACAGCTGCCCG | 2-8-2 MOE | 289 |
| 405211 | 1500 | 1511 | CCAGGCCCACAA | 2-8-2 MOE | 238 |
| 405212 | 1501 | 1512 | GCCAGGCCCACA | 2-8-2 MOE | 239 |
| 379695 | 1643 | 1654 | GGACACCGTCAG | 1-10-1 MOE | 266 |
| 379698 | 1875 | 1886 | GCAGCCCACCTC | 1-10-1 MOE | 275 |
| 405239 | 1993 | 2004 | GCCAGCATGAGT | 2-8-2 MOE | 287 |
| 405211 | 2210 | 2221 | CCAGGCCCACAA | 2-8-2 MOE | 238 |
| 405212 | 2211 | 2222 | GCCAGGCCCACA | 2-8-2 MOE | 239 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸85-184。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸85-184。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸85-184的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 214、215、216、217、218、219、221、222、223、224、225或227的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸85-184的短反义化合物选自Isis No 379684、405193、405194、405195、405196、405197、379685、405198、405199、405200、405201、379686、379711或388628。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸113-132。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸113-132。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸113-132的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 215、216、217、218、219、221、222、223或224的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸113-132的短反义化合物选自Isis No 405193、405194、405195、405196、405197、379685、405198、405199、405200或405201。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸207-329。3.在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸207-329。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸207-329的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 228、229、230、232、233、234、235、236、237、238、239、240或241的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸207-329的短反义化合物选自Isis No405202、405203、405204、379687、405205、405206、405207、405208、405209、405210、405211、405212、379688或379689。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸207-273。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸207-273。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸207-273的短反义化合物包含选自SEQ IDNO 228、229、230、232、233、234、235、236、237、238或239的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：3的核苷酸207-273的短反义化合物选自Isis No 405202、405203、405204、379687、405205、405206、405207、405208、405209、405210、405211或405212。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸207-219。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸207-219。3.在某些这种实施方案中，靶向核苷酸207-219的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 228或229的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸207-219的短反义化合物选自Isis NO..405202或405203。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸236-252。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸236-252。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸236-252的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 230、232、233、234、235或236的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸236-252的短反义化合物选自Isis NO.405204、379687、405205、405206、405207、405208或405209。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸260-273。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸260-273。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸260-273的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 237、238或239的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸260-273的短反义化合物选自Isis NO.405210、405211或405212。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸435-640。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸435-640。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸435-640的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 242、243、245、246、251、252、253、254、256、257、258、259、260、261、262、263或264的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸435-640的短反义化合物选自Isis NO.379690、405248、379691、389780、379692、382676、388625、392170、392173、405213、405214、405215、405216、379693、405217、405218、405219、405220、405221、405222、405223、405224或379694。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸527-540。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸527-540。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸527-540的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 245、246或251的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸527-540的短反义化合物选自Isis NO.389780、379692、382676、388626、392170、392173或405213。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸564-603。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸564-603。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸564-603的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 252、253、254、256、257、258、259、260、261、262或263的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：3的核苷酸564-603的短反义化合物选自Isis NO.405214、405215、405216、379693、405217、405218、405219、405220、405221、405222、405223或405224。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸564-579。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸564-579。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸564-579的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 252、253、254、256或257的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸564-579的短反义化合物选自Isis NO.405214、405215、405216、379693、405217或405218。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸587-603。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸587-603。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸587-603的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 258、259、260、261、262或263的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸587-603的短反义化合物选自Isis NO.405219、405220、405221、405222、405223或405224。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸974-1014。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸974-1014。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸974-1014的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 267、268、269、270、271、272或274的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸974-1014的短反义化合物选自Isis NO.379696、405226、405227、405228、405229、405230、379697或405231。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸998-1014。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸998-1014。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸998-1014的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 268、269、270、271、272或274的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸998-1014的短反义化合物选自Isis NO.405226、405227、405228、405229、405230、379697或405231。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸1091-1170。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1091-1170。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1091-1170的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 275、276、277、278、279、280、281、283、284、285、286或287的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1091-1170的短反义化合物选自Isis NO.379698、405232、405233、405234、405235、388626、379699、382677、405236、405237、405238、379700或405239。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸1091-1104。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1091-1104。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1091-1104的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 275、276或277的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1091-1104的短反义化合物选自Isis NO.379698、405232或405233。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸1130-1144。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1130-1144。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1130-1144的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 278、279、280、281或283的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1130-1144的短反义化合物选自Isis NO.405234、405235、388626、379699、382677或405236。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸1157-1170。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1157-1170。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1157-1170的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 284、285或287的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1157-1170的短反义化合物选自Isis NO.405237、405238、379700或405239。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸1542-1556。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1542-1556。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1542-1556的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 289、290、291、292或293的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1542-1556的短反义化合物选自Isis NO.405240、405241、405242、388629、379702或382678。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：3的核苷酸1976-1991。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1976-1991。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1976-1991的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 296、297、298、299或300的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：3的核苷酸1976-1991的短反义化合物选自Isis NO.405243、405244、405245、405246或405247。
在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向SGLT2核酸的短gapmer在化合物中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物其长度是16个单体。
在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节SGLT2的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向SGLT2核酸的短反义化合物，其中该靶向SGLT2核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物来调节SGLT2的表达的方法。
在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为8个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为9个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为10个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为11个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为12个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为13个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为14个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为15个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的方法包括使用长度为16个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节SGLT2的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SGLT2的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。
3.PCSK9
已将患有常染色体显性高胆固醇血症(ADH)的个体中的高LDL-C水平，与编码LDL-受体(LDL-R)、载脂蛋白B(apoB)或原蛋白质(proprotein)转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9(PCSK9)的基因中的突变关联起来(Abifadel et al.，Nat.Genet.，2003，34：154-156)。当发现PCSK9中的获功能突变(gain-of-function mutation)与高LDL-C水平有关联时，PCSK9被鉴定为与ADH有关的第三基因座。ApoB参与富含甘油三酯的脂蛋白的胞内装配和分泌，且是LDL-R的配体。PCSK9被认为会降低肝脏中的LDL-R表达水平。LDL-R表达的降低导致循环中的含ApoB脂蛋白的肝摄取降低，而这又导致胆固醇升高。
定义
“PCSK9”是其表达待通过给予短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。
“PCSK9核酸”意指任何编码PCSK9的核酸。例如，在某些实施方案中，PCSK9核酸包括但不限于编码PCSK9的DNA序列，从编码PCSK9的DNA转录的RNA序列和编码PCSK9的mRNA序列。
“PCSK9mRNA”意指编码PCSK9的mRNA。
PCSK9治疗适应症
在某些实施方案中，本发明提供调节个体中的PCSK9的表达的方法，所述方法包括给予靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，本发明提供治疗个体的方法，所述方法包括给予一种或多种本发明药物组合物。在某些实施方案中，个体患有高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病、一种或多种冠心病风险因素、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。
脂质降低疗法的指导方针由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家方案III(ATPIII)于2001年建立并在2004年更新(Grundyet al.，Circulation，2004，110，227-239)。该指导方针包括通常在9-12小时禁食后获得完全脂蛋白概貌(profile)，以确定LDL-C、总胆固醇和HDL-C水平。根据最新制定的指导方针，130-159mg/dL、160-189mg/dL和大于或等于190mg/dL的LDL-C水平分别认为是临界高、高和极高水平。200-239mg/dL和大于或等于240mg/dL的总胆固醇水平分别认为是临界高和高水平。小于40mg/dL的HDL-C水平认为是低水平。
在某些实施方案中，该个体已被确定为需要进行脂质降低疗法。在某些这种实施方案中，根据由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家方案III(ATPIII)于2001年建立并在2004年更新(Grundyet al.，Circulation，2004，110，227-239)的指导方针，该个体已被确定为需要进行脂质降低疗法。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于190mg/dL。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于160mg/dL。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于130mg/dL。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于100mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于160mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于130mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于100mg/dL。在某些这种实施方案中，该个体应保持LDL-C低于70mg/dL。
在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的ApoB的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的含ApoB脂蛋白的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的VLDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的IDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的非IDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的Lp(a)的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的血清甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的肝脏甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的Ox-LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的小LDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的小VLDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的磷脂的方法。在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的氧化磷脂的方法。
在某些实施方案中，本发明提供的方法不降低HDL-C。在某些实施方案中，本发明提供的方法不导致脂质在肝脏中的积累。
在某些实施方案中，包含靶向PCSK9核酸的短反义化合物的药物组合物是供在治疗中使用。在某些实施方案中，所述治疗是个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂的降低。在某些实施方案中，所述治疗是对以下疾病的治疗：高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病、一种或多种冠心病风险因素、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。在另外的实施方案中，治疗是CHD风险的降低。在某些实施方案中，治疗是动脉粥样硬化的预防。在某些实施方案中，治疗是冠心病的预防。
在某些实施方案中，将包含靶向PCSK9核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用以降低个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂的药物。在某些实施方案中，将包含靶向PCKS9核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用以降低冠心病风险的药物。在某些实施方案中，将靶向PCSK9核酸的短反义化合物的用于制备用以治疗以下疾病的药物：高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病、一种或多种冠心病风险因素、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。
PCSK9组合疗法
在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物与一种或多种其他的药剂一起共给予。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物相同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物不同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成能治疗一种或多种本发明药物组合物的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物与另一药剂一起共给予，以治疗该另一药剂的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂同时给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂在不同时间给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂一起制备在单一剂型中。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂分开制备。
在某些实施方案中，可与本发明药物组合物一起共给予的药剂包括脂质降低药剂。在某些这种实施方案中，可与本发明药物组合物一起共给予的药剂包括但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和依折麦布。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物之前给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物之后给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物的同时给予。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量与单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量相同。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量低于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量高于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些这种实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。在某些这种实施方案中，抑制素选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和罗苏伐他汀。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是共配制在一起的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，共配制在一起的脂质降低药剂是依折麦布/辛伐他汀。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)。
在某些实施方案中，共给予的药剂是靶向ApoB核酸的寡核苷酸。
在某些实施方案中，共给予的药剂是胆汁酸螯合剂。在某些这种实施方案中，胆汁酸螯合剂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑。
在某些实施方案中，共给予的药剂是烟酸。在某些这种实施方案中，烟酸选自速释烟酸、延释烟酸和缓释烟酸。
在某些实施方案中，共给予的药剂是纤维酸。在某些这种实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特和环丙贝特。
可与本发明药物组合物一起共给予的药剂的更多实例，包括但不限于皮质类固醇(包括但不限于泼尼松)；免疫球蛋白(包括但不限于静脉用免疫球蛋白(IVIg)；镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎剂(包括但不限于非甾体抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂))；水杨酸盐；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病药物(例如双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能调节剂；利尿药物；激素(例如促合成代谢类甾醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕酮、生长抑素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松药剂(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药剂；镇静剂；毒橡树(oak)或毒漆树(sumac)产物；抗体和疫苗。
在某些实施方案中，可将本发明药物组合物结合脂质降低疗法来给予。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是治疗性的生活方式改变。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是LDL血浆分离置换法。
某些靶向PCSK9核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有
检索号NM_174936.2(以SEQ ID NO：4并入本文中)的序列的PCSK9核酸。
在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的短反义化合物与SEQID NO：4有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：4的短反义化合物与SEQ ID NO：4有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的短反义化合物与SEQ ID NO：4有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的短反义化合物包含选自表6和7中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表6和7中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。由此，某SEQ ID NO所定义的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表6和7列举了靶向SEQ ID NO：4的短反义化合物的实例。表6列举了与SEQ ID NO：4有100％互补性的短反义化合物。表7列举了相对于SEQ ID NO：4具有一个或两个错配的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
表6：靶向SEQ ID NO：4的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 400297 | 695 | 708 | ATGGGGCAACTTCA | 2-10-2 MOE | 329 |
| 400298 | 696 | 709 | CATGGGGCAACTTC | 2-10-2 MOE | 330 |
| 400299 | 697 | 710 | ACATGGGGCAACTT | 2-10-2 MOE | 331 |
| 400300 | 742 | 755 | GGGATGCTCTGGGC | 2-10-2 MOE | 332 |
| 400301 | 757 | 770 | CGCTCCAGGTTCCA | 2-10-2 MOE | 333 |
| 400302 | 828 | 841 | GATACACCTCCACC | 2-10-2 MOE | 334 |
| 400303 | 829 | 842 | AGATACACCTCCAC | 2-10-2 MOE | 335 |
| 400304 | 830 | 843 | GAGATACACCTCCA | 2-10-2 MOE | 336 |
| 400305 | 937 | 950 | GCCTGTCTGTGGAA | 2-10-2 MOE | 337 |
| 400306 | 952 | 965 | CTGTCACACTTGCT | 2-10-2 MOE | 338 |
| 400307 | 988 | 1001 | CGGCCGCTGACCAC | 2-10-2 MOE | 339 |
| 400308 | 989 | 1002 | CCGGCCGCTGACCA | 2-10-2 MOE | 340 |
| 400309 | 990 | 1003 | CCCGGCCGCTGACC | 2-10-2 MOE | 341 |
| 400310 | 991 | 1004 | TCCCGGCCGCTGAC | 2-10-2 MOE | 342 |
| 400311 | 992 | 1005 | ATCCCGGCCGCTGA | 2-10-2 MOE | 343 |
| 400312 | 993 | 1006 | CATCCCGGCCGCTG | 2-10-2 MOE | 344 |
| 400313 | 994 | 1007 | GCATCCCGGCCGCT | 2-10-2 MOE | 345 |
| 400314 | 1057 | 1070 | GTGCCCTTCCCTTG | 2-10-2 MOE | 346 |
| 400315 | 1075 | 1088 | ATGAGGGTGCCGCT | 2-10-2 MOE | 347 |
| 400316 | 1076 | 1089 | TATGAGGGTGCCGC | 2-10-2 MOE | 348 |
| 400317 | 1077 | 1090 | CTATGAGGGTGCCG | 2-10-2 MOE | 349 |
| 400318 | 1078 | 1091 | CCTATGAGGGTGCC | 2-10-2 MOE | 350 |
| 400319 | 1093 | 1106 | CGAATAAACTCCAG | 2-10-2 MOE | 351 |
| 400320 | 1094 | 1107 | CCGAATAAACTCCA | 2-10-2 MOE | 352 |
| 400321 | 1095 | 1108 | TCCGAATAAACTCC | 2-10-2 MOE | 353 |
| 400322 | 1096 | 1109 | TTCCGAATAAACTC | 2-10-2 MOE | 354 |
| 400323 | 1147 | 1160 | GCCAGGGGCAGCAG | 2-10-2 MOE | 355 |
| 400324 | 1255 | 1268 | GAGTAGAGGCAGGC | 2-10-2 MOE | 356 |
| 400325 | 1334 | 1347 | CCCCAAAGTCCCCA | 2-10-2 MOE | 357 |
| 400326 | 1335 | 1348 | TCCCCAAAGTCCCC | 2-10-2 MOE | 358 |
| 400327 | 1336 | 1349 | GTCCCCAAAGTCCC | 2-10-2 MOE | 359 |
| 400328 | 1453 | 1466 | ACGTGGGCAGCAGC | 2-10-2 MOE | 360 |
| 400329 | 1454 | 1467 | CACGTGGGCAGCAG | 2-10-2 MOE | 361 |
| 400330 | 1455 | 1468 | CCACGTGGGCAGCA | 2-10-2 MOE | 362 |
| 400331 | 1456 | 1469 | GCCACGTGGGCAGC | 2-10-2 MOE | 363 |
| 400332 | 1569 | 1582 | CAGGGAACCAGGCC | 2-10-2 MOE | 364 |
| 400333 | 1570 | 1583 | TCAGGGAACCAGGC | 2-10-2 MOE | 365 |
| 400334 | 1571 | 1584 | CTCAGGGAACCAGG | 2-10-2 MOE | 366 |
| 400335 | 1572 | 1585 | CCTCAGGGAACCAG | 2-10-2 MOE | 367 |
| 400336 | 1573 | 1586 | TCCTCAGGGAACCA | 2-10-2 MOE | 368 |
| 400337 | 1574 | 1587 | GTCCTCAGGGAACC | 2-10-2 MOE | 369 |
| 400338 | 1575 | 1588 | GGTCCTCAGGGAAC | 2-10-2 MOE | 370 |
| 400339 | 1576 | 1589 | TGGTCCTCAGGGAA | 2-10-2 MOE | 371 |
| 400340 | 1577 | 1590 | CTGGTCCTCAGGGA | 2-10-2 MOE | 372 |
| 400341 | 1578 | 1591 | GCTGGTCCTCAGGG | 2-10-2 MOE | 373 |
| 400342 | 1621 | 1634 | GTGCTGGGGGGCAG | 2-10-2 MOE | 374 |
| 400343 | 1622 | 1635 | GGTGCTGGGGGGCA | 2-10-2 MOE | 375 |
| 400344 | 1623 | 1636 | GGGTGCTGGGGGGC | 2-10-2 MOE | 376 |
| 400345 | 1624 | 1637 | TGGGTGCTGGGGGG | 2-10-2 MOE | 377 |
| 400346 | 1738 | 1751 | GAGCAGCTCAGCAG | 2-10-2 MOE | 378 |
| 400347 | 1739 | 1752 | GGAGCAGCTCAGCA | 2-10-2 MOE | 379 |
| 400348 | 1740 | 1753 | TGGAGCAGCTCAGC | 2-10-2 MOE | 380 |
| 400349 | 1741 | 1754 | CTGGAGCAGCTCAG | 2-10-2 MOE | 381 |
| 400350 | 1834 | 1847 | CCCTCACCCCCAAA | 2-10-2 MOE | 382 |
| 400351 | 1835 | 1848 | ACCCTCACCCCCAA | 2-10-2 MOE | 383 |
| 400352 | 1836 | 1849 | CACCCTCACCCCCA | 2-10-2 MOE | 384 |
| 400353 | 1837 | 1850 | ACACCCTCACCCCC | 2-10-2 MOE | 385 |
| 400354 | 1838 | 1851 | GACACCCTCACCCC | 2-10-2 MOE | 386 |
| 400355 | 1839 | 1852 | AGACACCCTCACCC | 2-10-2 MOE | 387 |
| 400356 | 1840 | 1853 | TAGACACCCTCACC | 2-10-2 MOE | 388 |
| 400357 | 2083 | 2096 | TGGCAGCAGGAAGC | 2-10-2 MOE | 389 |
| 400358 | 2084 | 2097 | ATGGCAGCAGGAAG | 2-10-2 MOE | 390 |
| 400359 | 2085 | 2098 | CATGGCAGCAGGAA | 2-10-2 MOE | 391 |
| 400360 | 2086 | 2099 | GCATGGCAGCAGGA | 2-10-2 MOE | 392 |
| 400361 | 2316 | 2329 | GGCAGCAGATGGCA | 2-10-2 MOE | 393 |
| 400362 | 2317 | 2330 | CGGCAGCAGATGGC | 2-10-2 MOE | 394 |
| 400363 | 2318 | 2331 | CCGGCAGCAGATGG | 2-10-2 MOE | 395 |
| 400364 | 2319 | 2332 | TCCGGCAGCAGATG | 2-10-2 MOE | 396 |
| 400365 | 2320 | 2333 | CTCCGGCAGCAGAT | 2-10-2 MOE | 397 |
| 400366 | 2321 | 2334 | GCTCCGGCAGCAGA | 2-10-2 MOE | 398 |
| 400367 | 2322 | 2335 | GGCTCCGGCAGCAG | 2-10-2 MOE | 399 |
| 400368 | 2323 | 2336 | CGGCTCCGGCAGCA | 2-10-2 MOE | 400 |
| 400369 | 2324 | 2337 | CCGGCTCCGGCAGC | 2-10-2 MOE | 401 |
| 400370 | 2325 | 2338 | GCCGGCTCCGGCAG | 2-10-2 MOE | 402 |
| 400371 | 3543 | 3556 | AGTTACAAAAGCAA | 2-10-2 MOE | 403 |
| 403739 | 988 | 1001 | CGGCCGCTGACCAC | 2-10-2(6’S)-6’-甲基-亚甲基氧基BNA | 339 |
| 403740 | 1455 | 1468 | CCACGTGGGCAGCA | 2-10-2(6’S)-6’-甲基-亚甲基氧基BNA | 362 |
表7：靶向SEQ ID NO：4且具有1或2个错配的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 400323 | 349 | 362 | GCCAGGGGCAGCAG | 2-10-2 MOE | 355 |
| 400370 | 679 | 692 | GCCGGCTCCGGCAG | 2-10-2 MOE | 402 |
| 400361 | 1860 | 1873 | GGCAGCAGATGGCA | 2-10-2 MOE | 393 |
| 400323 | 1873 | 1886 | GCCAGGGGCAGCAG | 2-10-2 MOE | 355 |
| 400310 | 2257 | 2270 | TCCCGGCCGCTGAC | 2-10-2 MOE | 342 |
| 400361 | 2653 | 2666 | GGCAGCAGATGGCA | 2-10-2 MOE | 393 |
| 400350 | 2811 | 2824 | CCCTCACCCCCAAA | 2-10-2 MOE | 382 |
| 400351 | 2812 | 2825 | ACCCTCACCCCCAA | 2-10-2 MOE | 383 |
| 400352 | 2813 | 2826 | CACCCTCACCCCCA | 2-10-2 MOE | 384 |
| 400353 | 2814 | 2827 | ACACCCTCACCCCC | 2-10-2 MOE | 385 |
| 400334 | 2966 | 2979 | CTCAGGGAACCAGG | 2-10-2 MOE | 366 |
| 400332 | 3379 | 3392 | CAGGGAACCAGGCC | 2-10-2 MOE | 364 |
| 400340 | 3448 | 3461 | CTGGTCCTCAGGGA | 2-10-2 MOE | 372 |
| 400341 | 3449 | 3462 | GCTGGTCCTCAGGG | 2-10-2 MOE | 373 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸695-710。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸695-710的短反义化合物包含选自SEQ ID NO：329、330或331的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸695-710的短反义化合物选自Isis NO.400297、400298或400299。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸742-770。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸742-770的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 332或333的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸742-770的短反义化合物选自Isis NO.400300或400301。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸828-843。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸828-843的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 334、335或336的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸828-843的短反义化合物选自ISIS No.400302、400303或400304。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸937-1007。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸937-1007的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 337、338、339、340、341、342、343、344或345的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸937-1007的短反义化合物选自Isis NO.400305、400306、400307、400308、400309、400310、400311、400312、400313或403739。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸937-965。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸937-965的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 337或338的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸937-965的短反义化合物选自Isis NO.400305或400306。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸988-1007。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸988-1007的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 339、340、341、342、343、344或345的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：4的核苷酸937-1007的短反义化合物选自Isis NO.400307、400308、400309、400310、400311、400312、4003313或403739。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1160。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1160的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 346、347、348、349、350、351、352、353、354或355的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1160的短反义化合物选自ISIS NO.400314、400315、400316、400317、400318、400319、400320、400321、400322或400323。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1109。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1109的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 346、347、348、349、350、351、352、353或354的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1109的短反义化合物选自ISIS NO.400314、400315、400316、400317、400318、400319、400320、400321或400322。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1091。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1091的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 346、347、348、349或350的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1091的短反义化合物选自ISIS NO.400314、400315、400316、400317或400318。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1093-1109。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1093-1109的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 351、352、353或354的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1057-1109的短反义化合物选自ISIS NO.400319、400320、400321或400322。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1334-1349。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1334-1349的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 357、358或359的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1334-1349的短反义化合物选自ISIS NO 400325、400326或400327。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1453-1469。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1453-1469的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 360、361、362或363的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1453-1469的短反义化合物选自ISIS NO 400328、400329、400330、400331或403470。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1569-1591。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1569-1591的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 364、365、366、367、368、369、370、371、372或373的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1569-1591的短反义化合物选自ISIS NO 400332、400333、400334、400335、400336、400337、400338、400339、400340或400341。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1621-1637。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1621-1637的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 374、375、376或377的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1621-1637的短反义化合物选自ISIS NO 400342、400343、400344或400345。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1738-1754。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1738-1754的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 378、379、380或381的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1738-1754的短反义化合物选自ISIS NO 400346、400347、400348或400349。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸1834-1853。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸1834-1853的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 382、383、384、385、386、387或388的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：4的核苷酸1834-1853的短反义化合物选自ISIS NO 400350、400351、400352、400353、400354、400355或400356。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸2083-2099。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸2083-2099的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 389、390、391或392的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸2083-2099的短反义化合物选自ISIS NO400357、400358、400359或400360。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：4的核苷酸2316-2338。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸2316-2338的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 393、394、395、396、397、398、399、400、401或402的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：4的核苷酸2316-2338的短反义化合物选自ISIS NO 400361、400362、400363、400364、400365、400366、400367、400368、400369或400370。
在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向PCSK9核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物可具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。
在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节PCSK9的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向PCSK9核酸的短反义化合物，其中该靶向PCSK9核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物来调节PCSK9的表达的方法。
在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为8个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为9个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为10个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为11个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为12个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为13个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为14个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为15个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的方法包括使用长度为16个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节PCSK9的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PCSK9的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。
4.超氧化物歧化酶1(SOD1)
超氧化物歧化酶(SOD)能通过催化超氧化物向过氧化氢(H2O2)的歧化来提供对生物分子的氧化损害的抵抗(Fridovich，Annu.Rev.Biochem.，1995，64，97-112)。超氧化物歧化酶主要有两类。一类由具有含铜和锌的活性位点的一组酶组成，而另一类在活性位点具有锰或铁(Fridovich，Annu.Rev.Biochem.，1995，64，97-112)。
超氧化物歧化酶1基因中的突变与显性遗传形式的肌萎缩性侧索硬化(ALS，也称Lou Gehrig病)有关，这种病以上下运动神经元的选择性变性为特征(Cleveland and Liu，Nat.Med.，2000，6，1320-1321)。各种突变对超氧化物歧化酶1的有害作用很可能是通过增进毒性功能而不是损失超氧化物歧化酶1活性来介导的，因为在小鼠中完全不存在超氧化物歧化酶1时既不会缩短寿命也不会引起明显疾病(Al-Chalabi and Leigh，Curr.Opin.Neurol.，2000，13，397-405；Aliskyand Davidson，Hum.Gene Ther.，2000，11，2315-2329)。
已鉴定出人SOD1基因的100多种突变，这些突变总共造成大约20％的家族性肌萎缩性侧索硬化(ALS)病例。一些突变(例如美国最常见的A4V突变)是高度致死的，自疾病症状发作起仅能存活9个月。SOD1的其他突变以较慢的疾病进程显示。
定义
“SOD1”意指其表达待通过给予短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。
“SOD1核酸”意指任何编码SOD1的核酸。例如，在某些实施方案中，SOD1核酸包括但不限于编码SOD1的DNA序列、从编码SOD1的DNA转录的RNA序列和编码SOD1的mRNA序列。
“SOD1 mRNA”意指编码SOD1的mRNA。
SOD1治疗适应症
已发现在家族性ALS的动物模型中对超氧化物歧化酶1(SOD1)的反义抑制能同时降低SOD1 mRNA和蛋白质，且进一步导致疾病进展的减慢，更重要的是存活时间增加。因此，在某些实施方案中，本发明提供通过将靶向SOD1核酸的短反义化合物给予患有家族性ALS的个体，来减慢所述个体中的疾病进展的方法。在某些这种实施方案中，将靶向SOD1的短反义化合物直接递送到个体的脑脊髓液。在某些这种实施方案中，所述方法还包括增加患有家族性ALS的个体的存活时间。疾病进展的减慢由ALS疾病进展的一种或多种指征的改善来表示，所述指征包括但不限于经修改的ALS功能量表、肺功能试验和肌肉强度测量。
SOD1组合疗法
在某些实施方案中，将一种或多种包含靶向SOD1核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其他的药剂一起共给予。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物相同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物不同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成能治疗一种或多种本发明药物组合物的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物与另一药剂一起共给予，以治疗该另一药剂的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂同时给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂在不同时间给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂一起制备在单一剂型中。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂分开制备。
在某些实施方案中，共给予的药剂是烟酸。在某些这种实施方案中，烟酸选自速释烟酸、延释烟酸和缓释烟酸。
在某些实施方案中，共给予的药剂是纤维酸。在某些这种实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特和环丙贝特。
可与包含靶向SOD1的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂的更多实例，包括但不限于皮质类固醇(包括但不限于泼尼松)；免疫球蛋白(包括但不限于静脉用免疫球蛋白(IVIg)；镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎剂(包括但不限于非甾体抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂))；水杨酸盐；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病药物(例如双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能调节剂；利尿药物；激素(例如促合成代谢类甾醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕酮、生长抑素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松药剂(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药剂；镇静剂；毒橡树(oak)或毒漆树(sumac)产物；抗体和疫苗。
某些靶向SOD1核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有检索号NM_X02317.1(以SEQ ID NO：5并入本文中)的序列的SOD1核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：5的短反义化合物与SEQID NO：5有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：5的短反义化合物与SEQ ID NO：5有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：5的短反义化合物与SEQ ID NO：5有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：5的短反义化合物包含选自表8和9中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表8和9中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。由此，某SEQ ID NO所定义的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表8列举了靶向SEQ ID NO：5的短反义化合物的实例。表8列举了与SEQ ID NO：5有100％互补性的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物可具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。
表8：靶向SEQ ID NO：5的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQ IDNO |
| 387541 | 85 | 100 | GTCGCCCTTCAGCACG | 3-10-3 MOE | 406 |
| 387540 | 86 | 99 | TCGCCCTTCAGCAC | 2-10-2 MOE | 407 |
| 387539 | 87 | 98 | CGCCCTTCAGCA | 1-10-1 MOE | 408 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：5的核苷酸85-100。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：5的核苷酸85-100的短反义化合物包含选自SEQ ID NO：406、407或408的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：5的核苷酸85-100的短反义化合物选自Isis No.387541、387540或387539。
在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向SOD1核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节SOD1的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向SOD1核酸的短反义化合物，其中该靶向SOD1核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物来调节SOD1的表达的方法。
在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为8个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为9个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为10个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为11个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为12个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为13个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为14个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为15个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的方法包括使用长度为16个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节SOD1的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节SOD1的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向SOD1核酸的短反义化合物。
5.CRP
CRP(也称c-反应性蛋白和PTX1)是响应多种炎性细胞因子而在肝脏中产生的必需的人急性期反应物。这一最早在1930年鉴定的蛋白质是高度保守的，据认为是传染性或炎性病症的早期指征。血浆CRP水平会响应感染、局部缺血、创伤、烧伤和炎性病症而增加1,000倍。在患者接受脂质降低疗法(如抑制素疗法)的临床试验中已证明，LDL-C和CRP均降低的患者与仅有LDL-C降低患者相比，未来发展冠心病事件的风险减低。
定义
“CRP”意指其表达待通过短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。
“CRP核酸”意指任何编码CRP的核酸。例如，在某些实施方案中，CRP核酸包括但不限于编码CRP的DNA序列、从编码CRP的DNA转录的RNA序列和编码CRP的mRNA。
“CRP mRNA”意指编码CRP的mRNA。
CRP治疗适应症
在某些实施方案中，本发明提供调节个体中的CRP表达的方法，所述方法包括将靶向CRP核酸的短反义化合物给予该个体。在某些实施方案中，本发明提供治疗个体的方法，所述方法包括给予一种或多种包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物。在某些实施方案中，该个体患有高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病、一种或多种冠心病风险因素。在某些实施方案中，该个体患有急性冠状动脉综合征、血管损伤、动脉闭塞、不稳定型心绞痛、后(post)外周血管疾病、后心肌梗塞(MI)、血栓症、深静脉血栓、晚期肾病(ESRD)、慢性肾衰竭、补体激活、充血性心脏衰竭或系统性血管炎。在某些实施方案中，该个体患有中风。
在某些实施方案中，该个体已进行了选自可选(elective)支架植入、血管成形术、后经皮经腔血管成形术(PTCA)、心脏移植、肾脏透析或心肺旁路的手术。
在某些实施方案中，该个体患有炎性疾病。在某些这种实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、溃疡性大肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎。
脂质降低疗法的指导方针由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家方案III(ATPIII)于2001年建立并在2004年更新(Grundyet al.，Circulation，2004，110，227-239)。该指导方针包括通常在9-12小时禁食后获得完全脂蛋白概貌(profile)，以确定LDL-C、总胆固醇和HDL-C水平。根据最新制定的指导方针，130-159mg/dL、160-189mg/dL和大于或等于190mg/dL的LDL-C水平分别认为是临界高、高和极高水平。200-239mg/dL和大于或等于240mg/dL的总胆固醇水平分别认为是临界高和高水平。小于40mg/dL的HDL-C水平认为是低水平。
在某些实施方案中，该个体已被确定为需要进行脂质降低疗法。在某些这种实施方案中，根据由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家方案III(ATPIII)于2001年建立并在2004年更新(Grundyet al.，Circulation，2004，110，227-239)的指导方针，该个体已被确定为需要进行脂质降低疗法。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于190mg/dL。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于160mg/dL。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于130mg/dL。在某些实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体其LDL-C高于100mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于160mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于130mg/dL。在某些这种实施方案中，需要进行脂质降低疗法的该个体应保持LDL-C低于100mg/dL。在某些这种实施方案中，该个体应保持LDL-C低于70mg/dL。
在某些实施方案中，本发明提供降低个体中的CRP的方法。在某些这种实施方案中，CRP的降低为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％和至少100％。
在某些实施方案中，本发明提供的方法不降低HDL-C。在某些实施方案中，本发明提供的方法不导致脂质在肝脏中的积累。在某些实施方案中，本发明提供的方法不引起肝脂肪变性。
在某些实施方案中，本发明提供在降低受试者中的CRP浓度的同时又能降低与治疗相关的副作用的方法。在某些这种实施方案中，副作用是肝毒性。在某些这种实施方案中，副作用是异常肝功能。在某些这种实施方案中，副作用是丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。在某些这种实施方案中，副作用是天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。
在某些实施方案中，本发明提供降低没有因为脂质降低疗法而达到目标LDL-C水平的受试者中的CRP浓度的方法。在某些这种实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物是给予受试者的唯一脂质降低药剂。在某些这种实施方案中，受试者尚未遵医嘱接受(comply with)所推荐的脂质降低疗法。在某些这种实施方案中，本发明药物组合物与另外不同的脂质降低疗法一起共给予。在某些这种实施方案中，另外的脂质降低疗法是LDL-血浆分离置换法。在某些这种实施方案中，另外的脂质降低疗法是抑制素。在某些这种实施方案中，另外的脂质降低疗法是依折麦布。
在某些实施方案中，本发明提供降低不耐受抑制素的受试者中的CRP浓度的方法。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者的肌酸激酶浓度提高。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者肝功能异常。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者肌肉疼痛。在某些这种实施方案中，因为给予了抑制素，受试者发生中枢神经系统副作用。在某些实施方案中，受试者尚未遵医嘱接受所推荐的抑制素给予。
在某些实施方案中，本发明提供降低受试者中的冠心病风险的方法。在某些实施方案中，本发明提供减慢受试者中的动脉粥样硬化的进展的方法。在某些这种实施方案中，本发明提供停止受试者中的动脉粥样硬化的进展的方法。在某些这种实施方案中，本发明提供降低受试者中的动脉粥样斑块的大小和/或扩散的方法。在某些实施方案中，所提供的方法能减少受试者发展动脉粥样硬化的风险。
在某些实施方案中，所提供的方法能改进受试者中的心血管后果。在某些这种实施方案中，心血管后果的改进是发展冠心病的风险降低。在某些这种实施方案中，心血管后果的改进是一种或多种主要心血管事件的发生率的降低，所述事件包括但不限于死亡、心肌梗塞、再梗塞、中风、心源性休克、肺水肿、心动停止和房性心律失常。在某些这种实施方案中，心血管后果的改进由颈动脉内中膜厚度的改进得到证实。在某些这种实施方案中，颈动脉内中膜厚度的改进是厚度的降低。在某些这种实施方案中，颈动脉内中膜厚度的改进是中膜厚度增加的防止。
在某些实施方案中，包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物是供在治疗中使用。在某些实施方案中，所述治疗是个体中的CRP的降低。在某些实施方案中，所述治疗是对以下疾病的治疗：高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史或早发作冠心病。在某些实施方案中，所述治疗是CRP风险的降低。在某些实施方案中，所述治疗是动脉粥样硬化的预防。在某些实施方案中，所述治疗是冠心病的预防。在某些实施方案中，所述治疗是对以下疾病的治疗：急性冠状动脉综合征、慢性肾衰竭、血管损伤、动脉闭塞、动脉粥样硬化血栓形成、不稳定型心绞痛、后(post)外周血管疾病、后心肌梗塞(MI)、血栓症、深静脉血栓、晚期肾病(ESRD)、补体激活、充血性心脏衰竭或系统性血管炎。在某些实施方案中，所述治疗是对已进行了选自可选(elective)支架植入、血管成形术、后经皮经腔血管成形术(PTCA)、心脏移植、肾脏透析或心肺旁路的手术的个体的治疗。在某些实施方案中，所述治疗是对炎性疾病的治疗。
在某些实施方案中，将包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用以降低个体中的CRP的药物。在某些实施方案中，将包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用以降低冠心病风险的药物。在某些实施方案中，将靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用以治疗以下疾病的药物：高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、发展动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发作冠心病或一种或多种冠心病风险因素。
在某些实施方案中，将靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用以治疗以下疾病的药物：急性冠状动脉综合征、慢性肾衰竭、血管损伤、动脉闭塞、动脉粥样硬化血栓形成、不稳定型心绞痛、后(post)外周血管疾病、后心肌梗塞(MI)、血栓症、深静脉血栓、晚期肾病(ESRD)、补体激活、充血性心脏衰竭或系统性血管炎。在某些实施方案中，将靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用以治疗患有中风的个体的药物。
在某些实施方案中，将靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用以治疗已进行了选自可选(elective)支架植入、血管成形术、后经皮经腔血管成形术(PTCA)、心脏移植、肾脏透析或心肺旁路的手术的个体的药物。
在某些实施方案中，将靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用以治疗炎性疾病的药物。在某些实施方案中，将靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用以治疗炎性肠病、溃疡性大肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎的药物。
CRP组合疗法
在某些实施方案中，将一种或多种包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其他的药剂一起共给予。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂是脂质降低药剂。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物相同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物不同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成能治疗一种或多种本发明药物组合物的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物与另一药剂一起共给予，以治疗该另一药剂的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂同时给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂在不同时间给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂一起制备在单一剂型中。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂分开制备。
在某些实施方案中，可与包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂包括脂质降低药剂。在某些这种实施方案中，可与本发明药物组合物一起共给予的药剂包括但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和依折麦布。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物之前给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物之后给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物的同时给予。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量与单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量相同。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量低于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量高于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些这种实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。在某些这种实施方案中，抑制素选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和罗苏伐他汀。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是ISIS 301012。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是共配制在一起的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，共配制在一起的脂质降低药剂是依折麦布/辛伐他汀。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)。
在某些实施方案中，共给予的药剂是胆汁酸螯合剂。在某些这种实施方案中，胆汁酸螯合剂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑。
在某些实施方案中，共给予的药剂是烟酸。在某些这种实施方案中，烟酸选自速释烟酸、延释烟酸和缓释烟酸。
在某些实施方案中，共给予的药剂是纤维酸。在某些这种实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特和环丙贝特。
可与包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂的更多实例，包括但不限于皮质类固醇(包括但不限于泼尼松)；免疫球蛋白(包括但不限于静脉用免疫球蛋白(IVIg)；镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎剂(包括但不限于非甾体抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂))；水杨酸盐；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病药物(例如双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能调节剂；利尿药物；激素(例如促合成代谢类甾醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕酮、生长抑素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松药剂(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药剂；镇静剂；毒橡树(oak)或毒漆树(sumac)产物；抗体和疫苗。
在某些实施方案中，可将包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物结合脂质降低疗法来给予。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是治疗性的生活方式改变。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是LDL血浆分离置换法。
某些靶向CRP核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有检索号NM_000567.1(以SEQ ID NO：6并入本文中)的序列的CRP核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：6的短反义化合物与SEQ IDNO：6有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：6的短反义化合物与SEQ ID NO：6有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：6的短反义化合物与SEQ ID NO：6有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：6的短反义化合物包含选自表9中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表9中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。由此，某SEQ ID NO所定义的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表9列举了靶向SEQ ID NO：6的短反义化合物的实例。表9列举了与SEQ ID NO：6有100％互补性的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物可具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。
表9：靶向SEQ ID NO：6的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | Seq IDNO |
| 353506 | 1257 | 1272 | ACTCTGGACCCAAACC | 3-10-3 MOE | 409 |
| 353507 | 1258 | 1271 | CTCTGGACCCAAAC | 2-10-2 MOE | 410 |
| 353484 | 1305 | 1320 | CCATTTCAGGAGACCT | 3-10-3 MOE | 411 |
| 353485 | 1306 | 1319 | CATTTCAGGAGACC | 2-10-2 MOE | 412 |
在某些实施方案中，靶标区域是NM_000567.1的核苷酸1305-1320。在某些这种实施方案中，靶向NM_000567.1的核苷酸1305-1320的短反义化合物包含选自SEQ ID NO：1305或1306的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向NM_000567.1的核苷酸263-278的短反义化合物选自Isis NO.353484或353485。
在某些实施方案中，靶标区域是NM_000567.1的核苷酸1257-1272。在某些这种实施方案中，靶向NM_000567.1的核苷酸1257-1272的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 1257或1258的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向NM_000567.1的核苷酸428-483的短反义化合物选自Isis NO.353506或353507。
在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向CRP核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节CRP的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向CRP核酸的短反义化合物，其中该靶向CRP核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物来调节CRP的表达的方法。
在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为8个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为9个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为10个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为11个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为12个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为13个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为14个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为15个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的方法包括使用长度为16个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节CRP的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节CRP的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向CRP核酸的短反义化合物。
6.糖皮质类固醇受体(GCCR)
糖皮质类固醇是最早得到鉴定的类固醇激素之一，负责着多种生理功能，包括但不限于糖异生的刺激、周围组织中葡萄糖摄取和利用的降低、肝糖沉积的增加、免疫和炎症反应的抑制、细胞因子合成的抑制和各种发育事件的加速。糖皮质类固醇对于抗击应激来说还特别重要。应激诱导的糖皮质类固醇合成和释放的升高会导致各种应答，包括心室工作量的增加、炎性介质的抑制、细胞因子合成的抑制和葡萄糖产生的增加(Karin，Cell，1998，93，487-490)。
天然的糖皮质类固醇和它们的合成衍生物都是通过糖皮质类固醇受体来施加其作用，这种受体是受体的核激素超家族的遍在表达细胞质成员。人糖皮质类固醇受体也称核受体超家族3，组C，成员1；NR3C1；GCCR；GCR；GRL；糖皮质类固醇受体，淋巴细胞。其基因位于人染色体5q11-q13上，由9个外显子组成(Encio andDetera-Wadleigh，J Biol Chem，1991，266，7182-7188；Gehring et al.，Proc Natl Acad Sci USA，1985，82，3751-3755)。存在着多种形式的人糖皮质类固醇受体mRNA：含有外显子1-8和外显子9α的5.5kb人糖皮质类固醇受体αcDNA；含有外显子1-8和外显子9β的4.3kb人糖皮质类固醇受体βcDNA；和含有外显子1-8和整个外显子9的7.0kb人糖皮质类固醇受体αcDNA，其包括外显子9α、外显子9β和“J区”，“J区”侧翼是外显子9α和9β(Hollenberg et al.，Nature，1985，318，635-641；Oakley et al.，J Biol Chem，1996，271，9550-9559)。人糖皮质类固醇受体α是受体的主要同种型，是显示类固醇结合活性的同种型(Hollenberg et al.，Nature，1985，318，635-641)。另外，通过使用三个不同的启动子，可转录出三个不同的外显子1变体，一个外显子1变体的交替剪接可导致产生这一外显子的三个不同版本。因此，人糖皮质类固醇受体mRNA可含有5个不同版本的外显子1(Breslin et al.，MolEndocrinol，2001，15，1381-1395)。
对人糖皮质类固醇受体mRNA的α和β同种型的表达模式的研究揭示，α同种型的表达更为丰富。两种同种型都在类似的组织和细胞类型中表达，包括肺、肾脏、心脏、肝脏、骨骼肌、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和外周血单核细胞。仅有人糖皮质类固醇受体α在结肠中表达。在蛋白质水平上，在所有受检组织中都检测出α同种型，而β同种型却检测不出，这提示在生理条件下，默认的剪接途径是产生的途径α同种型(Pujols et al.，Am J Physiol Cell Physiol，2002，283，C1324-1331)。糖皮质类固醇受体的β同种型既不结合糖皮质类固醇激动剂，也不结合糖皮质类固醇拮抗剂。此外，β同种型主要定位在被转染细胞的细胞核中，不依赖于激素刺激。当两种同种型都在同一细胞中表达时，糖皮质类固醇受体β能抑制激素诱导的、糖皮质类固醇受体α介导的基因表达刺激，这提示β同种型起到糖皮质类固醇受体α活性的抑制剂的作用(Oakley et al.，J Biol Chem，1996，271，9550-9559)。除非另有指明，否则本文描述的人糖皮质类固醇受体定义为位于染色体5q11-q13上的基因的遍在产物。
转染了互补糖皮质类固醇受体反义RNA链的细胞系，显示出糖皮质类固醇受体mRNA水平减少和对糖皮质类固醇受体激动剂地塞米松的应答降低(Pepin and Barden，Mol Cell Biol，1991，11，1647-1653)。携有反义糖皮质类固醇受体基因构建物的转基因小鼠被用来研究糖皮质类固醇对下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈作用(Pepin etal.，Nature，1992，355，725-728)。在另一个对类似遗传工程改造的小鼠的研究中，能量摄取和支出、心脏和股外侧肌脂蛋白脂肪酶活性、以及心脏和棕色脂肪组织去甲肾上腺素都比对照小鼠低。相反，脂肪含量和总身体能量比对照小鼠显著高得多。这些结果提示，有缺陷的糖皮质类固醇受体西提哦能够可能会通过增加能量效率来影响能量平衡，且这些结果突出了下丘脑-垂体-肾上腺轴变化对肌肉脂蛋白脂肪酶活性的调节作用(Richard et al.，Am J Physiol，1993，265，R146-150)。
在被设计来评估焦虑、学习和记忆力的动物模型中，测量了糖皮质类固醇受体拮抗剂的对行为的影响。长期脑室内输注靶向糖皮质类固醇受体mRNA的反义寡脱氧核糖核苷酸的大鼠中糖皮质类固醇受体表达的减少，并没有干扰在Morris水迷宫实验中的空间巡航(Engelmann et al.，Eur J Pharmacol，1998，361，17-26)。向大鼠海马的齿状回中双侧输注靶向糖皮质类固醇受体mRNA的反义寡脱氧核糖核苷酸，降低了大鼠在Porsolt强迫游泳实验中的固定性(immobility)(Korte et al.，Eur J Pharmacol，1996，301，19-25)。
糖皮质类固醇常常是因为其在诸如过敏症、哮喘、类风湿性关节炎、AIDS、系统性红斑狼疮和退行性关节炎的疾病的治疗中的免疫抑制、抗炎作用而得到使用。基因表达的负调节，如由糖皮质类固醇受体与NF-kB的相互作用引起的负调节，据认为至少部分上是糖皮质类固醇在体内的抗炎作用的原因。白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1这三种细胞因子，是造成炎症应激过程中的大多数下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴刺激的原因。HPA轴与系统性交感神经性和肾上腺髓质系统是应激系统的外周组件，负责维持基础稳态和应激相关稳态。糖皮质类固醇作为HPA轴的末端产物，能抑制所有三种炎症细胞因子的产生，还能抑制它们对靶标组织的作用，例外的是白细胞介素-6，其与糖皮质类固醇协同作用来刺激急性期反应物的产生。糖皮质类固醇治疗能降低HPA轴的活性(Chrousos，N Engl J Med，1995，332，1351-1362)。
在一些情况中，患者会抗拒糖皮质类固醇治疗。这一对类固醇的抗性的一个原因在于糖皮质类固醇受体基因中存在的突变或多形性。已报道在NR3C1基因中共有15个错义、3个无义、3个移码、1个剪接位点和2个另路剪接突变(alternative splice mutation)以及16个多形性与糖皮质类固醇抗性有关(Bray and Cotton，Hum Mutat，2003，21，557-568)。在人类中进行的另外的研究提示了代谢综合征发生率和进展与糖皮质类固醇受体(GR)基因的等位基因之间的正相关性(Rosmond，Obes Res，2002，10，1078-1086)。
其他情形的糖皮质类固醇不敏感性与糖皮质类固醇受体同种型的表达的改变有关。对糖皮质类固醇抗性溃疡性大肠炎患者中的人糖皮质类固醇受体β同种型mRNA表达的研究揭示，这一mRNA的存在比在糖皮质类固醇敏感患者中显著更高，这提示人糖皮质类固醇受体βmRNA在外周血单核细胞中的表达可充当溃疡性大肠炎中的糖皮质类固醇应答的预报因子(Honda et al.，Gastroenterology，2000，118，859-866)。在明显众多的对糖皮质类固醇不敏感的哮喘患者中也观察到糖皮质类固醇受体β的表达增加。另外，在来自对糖皮质类固醇不敏感的患者转染的外周血单核细胞中，发现了由细胞因子引起的糖皮质类固醇受体的DNA结合能力的异常，且具有糖皮质类固醇受体β基因的HepG2细胞导致了糖皮质类固醇受体αDNA结合能力的显著降低(Leung et al.，J Exp Med，1997，186，1567-1574)。地塞米松结合研究证明，人糖皮质类固醇受体β并不改变糖皮质类固醇受体α对激素配体的亲和力，而是改变其结合GRE的能力(Bamberger et al.，J ClinInvest，1995，95，2435-2441)。总的来说，这些结果说明，糖皮质类固醇受体β通过与糖皮质类固醇受体α竞争GRE靶标位点，可充当生理上和病理生理上相关的对糖皮质类固醇作用的内源抑制剂。
在肝脏中，糖皮质类固醇激动剂通过激活糖皮质类固醇受体来增加肝脏葡萄糖产生，这随后会导致糖异生酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶的表达增加。通过糖异生，葡萄糖得以从非己糖前体如乳酸、丙酮酸和丙氨酸形成(Link，Curr Opin InvestigDrugs，2003，4，421-429)。已在糖尿病的啮齿动物模型中试验了类固醇糖皮质类固醇受体拮抗剂如RU 486。缺乏瘦蛋白受体基因的小鼠(称为db/db小鼠)，在遗传上是肥胖、患糖尿病和高胰岛素血症的。用RU 486治疗高血糖的db/db小鼠降低了血液葡萄糖大约49％，不影响血浆胰岛素水平。另外，与未治疗的小鼠相比，RU 486治疗降低了db/db小鼠中的糖皮质类固醇受体应答基因PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖转运蛋白2型和酪氨酸氨基转移酶的表达(Friedman et al.，J Biol Chem，1997，272，31475-31481)。RU 486还能通过降低血清胰岛素和血液葡萄糖水平来改善糖尿病、肥胖症和高胰岛素血症的ob/ob小鼠模型中的糖尿病(Gettys et al.，Int J Obes Relat Metab Disord，1997，21，865-873)。
由于糖异生的增加被认为是糖尿病中葡萄糖产生的增加的主要来源，已对多种可供抑制肝脏葡萄糖产生的治疗靶标作了研究。由于糖皮质类固醇受体的拮抗剂在动物模型中能够改善糖尿病，这种化合物是所探求的潜在治疗药物之一。不过，糖皮质类固醇受体拮抗剂具有有害的全身性作用，包括HPA轴的激活(Link，Curr Opin InvestigDrugs，2003，4，421-429)。HPA轴活性的增加与免疫相关炎症作用的抑制有关，该抑制会增加对传染原和肿瘤的易感性。与通过HPA轴或其靶标组织中的缺陷造成的免疫介导炎症的抑制有关的病症，包括Cushing综合征、慢性应激、慢性酒精中毒和抑郁型忧郁(Chrousos，NEngl J Med，1995，332，1351-1362)。因此，开放出肝脏特异性糖皮质类固醇受体拮抗剂会特别具有价值。已将类固醇糖皮质类固醇受体拮抗剂与胆汁酸进行缀合，以便将它们靶向肝脏(Apelqvist et al.，2000)。目前已知还没有能靶向糖皮质类固醇受体而又不出现不需要的外周影响的治疗药剂(Link，Curr Opin Investig Drugs，2003，4，421-429)。因此，对能够有效抑制肝脏糖皮质类固醇受体的药剂的需求仍长期存在。
定义
“糖皮质类固醇受体”是其表达待通过给予短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。糖皮质类固醇受体通常称为GCCR。
“GCCR核酸”意指任何编码GCCR的核酸。例如，在某些实施方案中，GCCR核酸包括但不限于编码GCCR的DNA序列、从编码GCCR的DNA转录的RNA序列和编码GCCR的mRNA序列。“GCCRmRNA”意指编码GCCR的mRNA。
治疗适应症
反义技术是降低特定基因产物的表达的有效手段，因此可用于多种用以调节糖皮质类固醇受体表达的治疗性、诊断性和研究性应用中。此外，在某些实施方案中，肝脏是在给予反义寡核苷酸发现存在最高浓度的组织之一(Geary et al.，Curr.Opin.Investig.Drugs，2001，2，562-573)。因此，在这种实施方案中，反义技术代表了引人注目的、对糖皮质类固醇受体的肝脏特异性抑制的方法。
在某些实施方案中，靶向编码糖皮质类固醇受体的核酸的短反义化合物被优先分布到肝脏。在某些实施方案中，短反义化合物与更长的母体化合物相比在肝脏中的效能提高。在某些实施方案中，靶标RNA主要在肝脏中表达。
对于治疗应用，通过给予一种或多种短反义化合物，来治疗怀疑患有可通过调节GCCR的表达进行治疗的疾病或病症的受试者。在非限制性实例中，所述方法包括将治疗有效量的短反义化合物给予动物的步骤。某些短反义化合物能抑制GCCR的活性和/或抑制GCCR的表达。在某些实施方案中，受试者中的GCCR的活性或表达被抑制达至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％。在某些实施方案中，受试者中的GCCR的活性或表达被抑制达至少30％。在某些实施方案中，受试者中的GCCR的活性或表达被抑制达至少50％或更多。
GCCR的表达的降低可例如在该动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝脏或任何其他体液、组织或器官中测量。在某些实施方案中，这种待分析流体、组织或器官当中所含的细胞包含有编码GCCR的核酸和/或它们含有GCCR蛋白本身。
还提供某些包含短反义化合物的药物和其他组合物。在某些实施方案中，短反义化合物是通过将有效量的某化合物加到合适的药物可接受稀释剂或载体，来在药物组合物中应用的。
在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选2-10-2和2-8-2。
在某些实施方案中，本文提供通过给予一种或多种靶向GCCR核酸的短反义化合物或包含这种化合物的药物组合物来治疗个体的方法。还提供通过给予靶向GCCR核酸的短反义化合物来治疗患有与GCCR活性有关的疾病或病症的受试者的方法。除了糖尿病特别是II型糖尿病外，与GCCR有关的疾病和病症包括但不限于肥胖症，代谢性综合征X，Cushing综合征，艾迪逊氏病，炎性疾病如哮喘、鼻炎和关节炎，过敏症，自身免疫疾病，免疫缺陷，厌食，恶病质，骨损失或骨脆弱以及创伤愈合。代谢性综合征、代谢性综合征X或简称综合征X，是指包括肥胖、血脂异常(特别是高血液甘油三酯)、葡萄糖不耐受、高血糖和高血压在内的一组风险因素。在某些实施方案中，将靶向GCCR的短反义化合物用来改善由系统性类固醇疗法引起的高血糖。此外，反义技术提供了抑制糖皮质类固醇受体β同种型的表达的手段，该同种型被证明在抗拒糖皮质类固醇治疗的患者中过量表达。
在某些实施方案中，本发明提供靶向编码GCCR的核酸、能调节糖皮质类固醇受体的表达的短反义化合物。还提供包含本发明化合物的药物和其他组合物。此外提供筛选糖皮质类固醇受体的调节剂的方法和调节糖皮质类固醇受体在细胞、组织或动物中的表达的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或动物与一个或多种本发明化合物或组合物进行接触。本文还给出治疗怀疑患有或易患上与糖皮质类固醇受体的表达有关的疾病或病症的动物(特别是人)的方法。这种方法包括将治疗或预防有效量的一种或多种本发明化合物或组合物给予需要治疗的人。
某些靶向GCCR核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有
检索号AC012634(以SEQ ID NO：8并入本文中)的核苷酸1-106000的序列的GCCR核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的短反义化合物与SEQ ID NO：8有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的短反义化合物与SEQ ID NO：8有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的短反义化合物与SEQ ID NO：8有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的短反义化合物包含选自表10和11中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表10和11中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。由此，某SEQ ID NO所定义的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含gapmer模体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含2-10-2 gapmer模体。
表10和11列举了靶向SEQ ID NO：8的短反义化合物的实例。表10列举了与SEQ ID NO：8有100％互补性的短反义化合物。表11列举了相对于SEQ ID NO：8具有一个或两个错配的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
表10：靶向SEQ ID NO：8的短反义化合物
| ISIS NO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQ IDNO |
| 371644 | 88142 | 88155 | TTTGGGAGGTGGTC | 2-10-2 MOE | 413 |
| 371645 | 88156 | 88169 | CACACCAGGCAGAG | 2-10-2 MOE | 414 |
| 371649 | 88212 | 88225 | CTTTACAGCTTCCA | 2-10-2 MOE | 415 |
| 371651 | 88242 | 88255 | CACTACCTTCCACT | 2-10-2 MOE | 416 |
| 371652 | 88248 | 88261 | AACACACACTACCT | 2-10-2 MOE | 417 |
| 371653 | 88256 | 88269 | CTCTTCAAAACACA | 2-10-2 MOE | 418 |
| 371665 | 92037 | 92050 | GTAATTGTGCTGTC | 2-10-2 MOE | 419 |
| 371669 | 92086 | 92099 | TTTTTCTTCGAATT | 2-10-2 MOE | 420 |
| 371671 | 92114 | 92127 | CATTTTCGATAGCG | 2-10-2 MOE | 421 |
| 371673 | 92142 | 92155 | ACCTTCCAGGTTCA | 2-10-2 MOE | 422 |
表11：靶向SEQ ID NO：8且具有1或2个错配的短反义化合物
| ISIS NO | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 371638 | 2039 | 2052 | ATAGGAAGCATAAA | 2-10-2 MOE | 423 |
| 371650 | 4949 | 4962 | TCTTTTAAAGAAGA | 2-10-2 MOE | 424 |
| 371673 | 10187 | 10200 | ACCTTCCAGGTTCA | 2-10-2 MOE | 422 |
| 371660 | 13465 | 13478 | AAGGATATTTTAAA | 2-10-2 MOE | 425 |
| 371660 | 14428 | 14441 | AAGGATATTTTAAA | 2-10-2 MOE | 425 |
| 371654 | 15486 | 15499 | GAACAAAAATTAAA | 2-10-2 MOE | 427 |
| 371661 | 16638 | 16651 | TTCCACAGATCTGT | 2-10-2 MOE | 428 |
| 371653 | 17892 | 17905 | CTCTTCAAAACACA | 2-10-2 MOE | 418 |
| 371679 | 18444 | 18457 | TTTATAAAGTAAAG | 2-10-2 MOE | 429 |
| 371645 | 19816 | 19829 | CACACCAGGCAGAG | 2-10-2 MOE | 414 |
| 371638 | 21555 | 21568 | ATAGGAAGCATAAA | 2-10-2 MOE | 423 |
| 371650 | 21775 | 21788 | TCTTTTAAAGAAGA | 2-10-2 MOE | 424 |
| 371679 | 21902 | 21915 | TTTATAAAGTAAAG | 2-10-2 MOE | 429 |
| 371655 | 22507 | 22520 | TACTGTGAGAAATA | 2-10-2 MOE | 433 |
| 371655 | 22722 | 22735 | TACTGTGAGAAATA | 2-10-2 MOE | 433 |
| 371672 | 25662 | 25675 | TTCCAGCTTGAAGA | 2-10-2 MOE | 435 |
| 371678 | 25926 | 25939 | GATCAGTTCTCATG | 2-10-2 MOE | 436 |
| 371655 | 26041 | 26054 | TACTGTGAGAAATA | 2-10-2 MOE | 433 |
| 371638 | 29770 | 29783 | ATAGGAAGCATAAA | 2-10-2 MOE | 423 |
| 371668 | 30551 | 30564 | TTATCAATGATGCA | 2-10-2 MOE | 439 |
| 371670 | 40584 | 40597 | GCATGCTGGACAGT | 2-10-2 MOE | 440 |
| 371654 | 43331 | 43344 | GAACAAAAATTAAA | 2-10-2 MOE | 427 |
| 371650 | 46024 | 46037 | TCTTTTAAAGAAGA | 2-10-2 MOE | 424 |
| 371659 | 50372 | 50385 | TTGCACCTGAACTA | 2-10-2 MOE | 443 |
| 371634 | 50565 | 50578 | CAGAATATATTTCT | 2-10-2 MOE | 444 |
| 371673 | 56942 | 56955 | ACCTTCCAGGTTCA | 2-10-2 MOE | 422 |
| 371654 | 62372 | 62385 | GAACAAAAATTAAA | 2-10-2 MOE | 427 |
| 371679 | 63537 | 63550 | TTTATAAAGTAAAG | 2-10-2 MOE | 429 |
| 371654 | 64908 | 64921 | GAACAAAAATTAAA | 2-10-2 MOE | 427 |
| 371661 | 65795 | 65808 | TTCCACAGATCTGT | 2-10-2 MOE | 428 |
| 371645 | 70997 | 71010 | CACACCAGGCAGAG | 2-10-2 MOE | 414 |
| 371661 | 77400 | 77413 | TTCCACAGATCTGT | 2-10-2 MOE | 428 |
| 371663 | 82329 | 82342 | ATAAGAGATTAAAA | 2-10-2 MOE | 450 |
| 371633 | 83426 | 83439 | TCCCCCTTCTCATT | 2-10-2 MOE | 451 |
| 371662 | 85873 | 85886 | GGGCATTGTTAAAA | 2-10-2 MOE | 452 |
| 371654 | 86476 | 86489 | GAACAAAAATTAAA | 2-10-2 MOE | 427 |
| 371679 | 86516 | 86529 | TTTATAAAGTAAAG | 2-10-2 MOE | 429 |
| 371641 | 88097 | 88110 | AGAACTCACATCTG | 2-10-2 MOE | 455 |
| 371642 | 88111 | 88124 | GAGCTGGACGGAGG | 2-10-2 MOE | 456 |
| 371646 | 88170 | 88183 | AAGCTTCATCGGAG | 2-10-2 MOE | 457 |
| 371647 | 88184 | 88197 | ATAATGGCATCCCG | 2-10-2 MOE | 458 |
| 371650 | 88226 | 88239 | TCTTTTAAAGAAGA | 2-10-2 MOE | 424 |
| 371673 | 91493 | 91506 | ACCTTCCAGGTTCA | 2-10-2 MOE | 422 |
| 371664 | 92030 | 92043 | TGCTGTCCTATAAG | 2-10-2 MOE | 460 |
| 371666 | 92044 | 92057 | CACAAAGGTAATTG | 2-10-2 MOE | 461 |
| 371667 | 92058 | 92071 | ATCATTTCTTCCAG | 2-10-2 MOE | 462 |
| 371668 | 92072 | 92085 | TTATCAATGATGCA | 2-10-2 MOE | 463 |
| 371670 | 92100 | 92113 | GCATGCTGGACAGT | 2-10-2 MOE | 440 |
| 371672 | 92128 | 92141 | TTCCAGCTTGAAGA | 2-10-2 MOE | 435 |
| 371674 | 92147 | 92160 | CCATTACCTTCCAG | 2-10-2 MOE | 466 |
| 371637 | 92983 | 92996 | GCATAAACAGGGTT | 2-10-2 MOE | 467 |
| 371654 | 93928 | 93941 | GAACAAAAATTAAA | 2-10-2 MOE | 427 |
| 371641 | 99772 | 99785 | AGAACTCACATCTG | 2-10-2 MOE | 455 |
| 371679 | 99883 | 99896 | TTTATAAAGTAAAG | 2-10-2 MOE | 429 |
| 371660 | 99933 | 99946 | AAGGATATTTTAAA | 2-10-2 MOE | 425 |
| 371635 | 105004 | 105017 | TATGAAAGGAATGT | 2-10-2 MOE | 472 |
| 371654 | 105028 | 105041 | GAACAAAAATTAAA | 2-10-2 MOE | 427 |
| 371676 | 106482 | 106495 | TTCCTTAAGCTTCC | 2-10-2 MOE | 474 |
| 371650 | 107838 | 107851 | TCTTTTAAAGAAGA | 2-10-2 MOE | 424 |
| 371673 | 110922 | 110935 | ACCTTCCAGGTTCA | 2-10-2 MOE | 422 |
| 371673 | 111580 | 111593 | ACCTTCCAGGTTCA | 2-10-2 MOE | 422 |
| 371634 | 114608 | 114621 | CAGAATATATTTCT | 2-10-2 MOE | 444 |
| 371638 | 115040 | 115053 | ATAGGAAGCATAAA | 2-10-2 MOE | 423 |
| 371660 | 116244 | 116257 | AAGGATATTTTAAA | 2-10-2 MOE | 425 |
| 371663 | 116657 | 116670 | ATAAGAGATTAAAA | 2-10-2 MOE | 450 |
| 371673 | 118068 | 118081 | ACCTTCCAGGTTCA | 2-10-2 MOE | 422 |
| 371666 | 118834 | 118847 | CACAAAGGTAATTG | 2-10-2 MOE | 461 |
| 371660 | 119858 | 119871 | AAGGATATTTTAAA | 2-10-2 MOE | 425 |
| 371660 | 120210 | 120223 | AAGGATATTTTAAA | 2-10-2 MOE | 425 |
| 371662 | 120876 | 120889 | GGGCATTGTTAAAA | 2-10-2 MOE | 452 |
| 371655 | 124004 | 124017 | TACTGTGAGAAATA | 2-10-2 MOE | 433 |
| 371656 | 124170 | 124183 | GAACAGTTAAACAT | 2-10-2 MOE | 485 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：8的核苷酸88142-88269。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：8的核苷酸88142-88269。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸88142-88269的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 413、414、415、416、417或418的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：8的核苷酸88142-88269的短反义化合物选自Isis NO.371644、371645、371649、371651、371652或371653。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：8的核苷酸88142-88169。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：8的核苷酸88142-88169。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸88142-88169的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 413或414的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的核苷酸88142-88169的短反义化合物选自Isis NO.371644或371645。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：8的核苷酸88242-88269。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：8的核苷酸88242-88269。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸88242-88269的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 416、417或418的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的核苷酸88242-88269的短反义化合物选自Isis NO.371651、371652或371653。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：8的核苷酸92037-92155。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：8的核苷酸92037-92155。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸92037-92155的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 419、420、421或422的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的核苷酸92037-92155的短反义化合物选自Isis NO.371665、371669、371671或171673。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：8的核苷酸92114-92155。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：8的核苷酸92114-92155。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸92114-92155的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 421或422的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：8的核苷酸92114-92155的短反义化合物选自Isis NO.371671或171673。
在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向GCCR核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节GCCR的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向GCCR核酸的短反义化合物，其中该靶向GCCR核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物来调节GCCR的表达的方法。
在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为8个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为9个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为10个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为11个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度12个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为13个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为14个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为15个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的方法包括使用长度为16个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节GCCR的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCCR的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向GCCR核酸的短反义化合物。
7.胰高血糖素受体(GCGR)
正常糖血的维持是一个谨慎调节的代谢事件。胰高血糖素这一负责在吸收后状态(postabsorbative state)维持血液葡萄糖水平的29氨基酸肽，能通过激活肝脏糖原分解、糖异生、刺激脂肪组织中的脂解作用和刺激胰岛素分泌，来增加葡萄糖从肝脏的释放。在高血压葡萄糖水平过程中，胰岛素会逆转胰高血糖素介导的肝脏糖原分解和糖异生的增强。在糖尿病患者中，胰岛素要么没有，要么不完全有效。虽然糖尿病的治疗在传统上集中在增加胰岛素水平，但胰高血糖素功能的拮抗已被认为是一种替代疗法由于胰高血糖素是通过凭籍胰高血糖素受体进行信号转导来发挥其生理作用，因此胰高血糖素受体已被认为是糖尿病的潜在治疗靶标(Madsen et al.，Curr.Pharm.Des.，1999，5，683-691)。
胰高血糖素受体属于具有七次跨膜结构域的G蛋白偶联受体的超家族。它还是能结合在结构上与胰高血糖素类似的肽的同源受体的更小亚家族的成员。编码人胰高血糖素受体的基因在1994年被克隆，对基因组序列的分析揭示了多个内含子和与大鼠胰高血糖素受体基因的82％同一性(Lok et al.，Gene，1994，140，203-209.；MacNeil et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，198，328-334)。大鼠胰高血糖素受体基因的克隆还导致了多种另路剪接变体的报道(Maget et al.，FEBS Lett.，1994，351，271-275)。人胰高血糖素受体基因定位在染色体17q25上(Menzel et al.，Genomics，1994，20，327-328)。在胰高血糖素受体基因中密码子40处Gly向Ser的错义突变导致对胰高血糖素的亲和力降低3倍(Fujisawa et al.，Diabetologia，1995，38，983-985)，且这一突变已被与几种疾病状态关联起来，包括非胰岛素依赖性糖尿病(Fujisawa et al.，Diabetologia，1995，38，983-985)、高血压(Chambers andMorris，Nat.Genet.，1996，12，122)和向心性肥胖(centraladiposity)(Siani et al.，Obes.Res.，2001，9，722-726)。
定义
“胰高血糖素受体”是其表达待通过给予短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。胰高血糖素受体通常称为GCGR，但也可称为GR、GGR、MGC138246、MGC93090。
“GCGR核酸”意指任何编码GCGR的核酸。例如，在某些实施方案中，GCGR核酸包括但不限于编码GCGR的GCGR(DNA)序列、从编码GCGR的DNA转录的RNA序列和编码GCGR的mRNA序列。“GCGR mRNA”意指编码GCGR蛋白的mRNA。
治疗适应症
反义技术是降低胰高血糖素受体(GCGR)表达的有效手段，已被证明在多种治疗性、诊断型和研究性应用中具有独特用途。由此，在某些实施方案中，本发明提供靶向编码胰高血糖素受体的核酸、能调节胰高血糖素受体的表达的短反义化合物。本文此外还提供能够抑制GCGR表达的短反义化合物。本文还提供治疗个体的方法，所述方法包括给予一种或多种包含靶向GCGR核酸的短反义化合物的药物组合物。在某些实施方案中，由于靶向GCGR核酸的短反义化合物能抑制GCGR表达，本文提供了通过给予一种或多种包含靶向GCGR核酸的短反义化合物的药物组合物，来治疗患有与GCGR活性有关的疾病或病症的受试者的方法。例如，本文提供治疗患有高血液葡萄糖、高血糖、前驱糖尿病、II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症和/或胰岛素抗性的受试者的方法。
本文还设想到包含一种或多种靶向GCGR的短反义化合物和任选的药物可接受载体、稀释剂、增强剂或赋形剂的药物组合物。某些本发明化合物还可用于制备用以治疗与GCGR介导的胰高血糖素作用有关的疾病和病症的药物。
本发明的某些实施方案包括降低组织或细胞中的GCGR的表达的方法，所述方法包括使所述细胞或组织与靶向编码GCGR的核酸的短反义化合物或者包含这种短反义化合物的药物组合物进行接触。在某些这种实施方案中，本发明提供降低受试者中的血液葡萄糖水平、血液甘油三酯水平或血液胆固醇水平的方法，所述方法包括将短反义化合物或药物组合物给予该受试者。血液水平可以是血浆水平或血清水平。还设想到的是改进动物中胰岛素敏感性的方法、提高GLP-1水平的方法和抑制肝脏葡萄糖输出的方法，这些方法包括将本发明的反义寡核苷酸或药物组合物给予所述动物。胰岛素敏感性的改进可由循环胰岛素水平的降低表示。
在某些实施方案中，本发明提供治疗患有与GCGR介导的胰高血糖素活性有关的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括将治疗或预防有效量的短反义化合物或药物组合物给予该受试者。在某些实施方案中，这种疾病或病症可能是代谢性疾病或病症。在某些实施方案中，该代谢性疾病或病症是糖尿病、高血糖、高脂血症、代谢性综合征X、肥胖症、原发性高胰高血糖素血症、胰岛素不足或胰岛素抗性。在一些实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。在一些实施方案中，肥胖症是膳食引起的。在一些实施方案中，高脂血症与血液脂质水平升高有关。脂质包括胆固醇和甘油三酯。在一个实施方案中，病症是肝脏脂肪变性。在一些实施方案中，脂肪变性是脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎。
在某些实施方案中，本发明提供使用本文描述的寡聚化合物，来预防或延迟动物中血液葡萄糖水平升高的发作的方法和保持动物中的β细胞功能的方法。
某些靶向GCGR的短反义化合物可用来调节有需要的受试者(如动物，包括但不限于人)中的GCGR的表达。在某些实施方案中，这种方法包括将有效量的能降低GCGR RNA的表达的短反义化合物给予所述动物的步骤。在某些实施方案中，短反义化合物能有效地降低GCGRRNA的水平或功能。由于GCGR mRNA水平的降低还会导致GCGR蛋白质表达产物的改变，还可对这种所产生的改变加以测量。某些能有效降低GCGR RNA或蛋白质表达产物的水平或功能的反义化合物，被认为是活性反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物能降低GCGR的表达，导致RNA降低达至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％。
此外提供筛选胰高血糖素受体的调节剂的方法和调节胰高血糖素受体在细胞、组织或动物中的表达的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或动物与一个或多种靶向GCGR的短反义化合物或与包含这种化合物的组合物进行接触。本文还给出治疗怀疑患有或易患上与胰高血糖素受体的表达有关的疾病或病症的动物(特别是人)的方法。某些这种方法包括将治疗或预防有效量的一种或多种本发明化合物或组合物给予需要治疗的人。
胰高血糖素受体的表达的降低可例如在该动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝脏或任何其他体液、组织或器官中测量。优选地，这种被分析流体、组织或器官当中所含的细胞含有编码胰高血糖素受体蛋白的核酸和/或胰高血糖素受体蛋白本身。
还提供包含短反义化合物的药物和其他组合物。在某些实施方案中，靶向编码GCGR的核酸短反义化合物是通过将有效量的某化合物加到合适的药物可接受稀释剂或载体，来在药物组合物中应用的。
靶向GCGR核酸的短反义化合物具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、2-10-2、3-10-3、3-8-3、1-1-10-2。
某些靶向GCGR核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有序列
检索号NM_000160.1(以SEQ ID NO：9并入本文中)的GCGR核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的短反义化合物与SEQ IDNO：9有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的短反义化合物与SEQ ID NO：9有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的短反义化合物与SEQ ID NO：9有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的短反义化合物包含选自表12和13中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表12和13中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。由此，某SEQ ID NO所定义的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含gapmer模体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含3-10-3 gapmer模体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含gapmer模体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含3-8-3 gapmer模体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含gapmer模体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含2-10-2 gapmer模体。
表12和13列举了靶向SEQ ID NO：9的短反义化合物的实例。表12列举了与SEQ ID NO：9有100％互补性的短反义化合物。表13列举了相对于SEQ ID NO：9具有一个或两个错配的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
表12：靶向SEQ ID NO：9的短反义化合物
| ISIS NO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQ ID NO |
| 338463 | 378 | 393 | TAGAGCTTCCACTTCT | 3-10-3 MOE | 486 |
| 338534 | 378 | 391 | GAGCTTCCACTTCT | 3-8-3 MOE | 487 |
| 327130 | 499 | 512 | TGTTGGCCGTGGTA | 3-8-3 MOE | 488 |
| 327131 | 500 | 513 | ATGTTGGCCGTGGT | 3-8-3 MOE | 489 |
| 327132 | 501 | 514 | GATGTTGGCCGTGG | 3-8-3 MOE | 490 |
| 327133 | 502 | 515 | AGATGTTGGCCGTG | 3-8-3 MOE | 491 |
| 327134 | 503 | 516 | GAGATGTTGGCCGT | 3-8-3 MOE | 492 |
| 327135 | 504 | 517 | GGAGATGTTGGCCG | 3-8-3 MOE | 493 |
| 327136 | 505 | 518 | AGGAGATGTTGGCC | 3-8-3 MOE | 494 |
| 327137 | 506 | 519 | CAGGAGATGTTGGC | 3-8-3 MOE | 495 |
| 327138 | 507 | 520 | GCAGGAGATGTTGG | 3-8-3 MOE | 496 |
| 327139 | 508 | 521 | GGCAGGAGATGTTG | 3-8-3 MOE | 497 |
| 327140 | 531 | 544 | GTGGTGCCAAGGCA | 3-8-3 MOE | 498 |
| 327141 | 532 | 545 | TGTGGTGCCAAGGC | 3-8-3 MOE | 499 |
| 327142 | 533 | 546 | TTGTGGTGCCAAGG | 3-8-3 MOE | 500 |
| 327143 | 534 | 547 | TTTGTGGTGCCAAG | 3-8-3 MOE | 501 |
| 327144 | 535 | 548 | CTTTGTGGTGCCAA | 3-8-3 MOE | 502 |
| 327145 | 536 | 549 | ACTTTGTGGTGCCA | 3-8-3 MOE | 503 |
| 327146 | 537 | 550 | CACTTTGTGGTGCC | 3-8-3 MOE | 504 |
| 327147 | 538 | 551 | GCACTTTGTGGTGC | 3-8-3 MOE | 505 |
| 327148 | 539 | 552 | TGCACTTTGTGGTG | 3-8-3 MOE | 506 |
| 327149 | 540 | 553 | TTGCACTTTGTGGT | 3-8-3 MOE | 507 |
| 327150 | 545 | 558 | CGGTGTTGCACTTT | 3-8-3 MOE | 508 |
| 327151 | 546 | 559 | GCGGTGTTGCACTT | 3-8-3 MOE | 509 |
| 327152 | 547 | 560 | AGCGGTGTTGCACT | 3-8-3 MOE | 510 |
| 327153 | 548 | 561 | AAGCGGTGTTGCAC | 3-8-3 MOE | 511 |
| 327154 | 549 | 562 | GAAGCGGTGTTGCA | 3-8-3 MOE | 512 |
| 327155 | 550 | 563 | CGAAGCGGTGTTGC | 3-8-3 MOE | 513 |
| 327156 | 551 | 564 | ACGAAGCGGTGTTG | 3-8-3 MOE | 514 |
| 327157 | 552 | 565 | CACGAAGCGGTGTT | 3-8-3 MOE | 515 |
| 327158 | 553 | 566 | ACACGAAGCGGTGT | 3-8-3 MOE | 516 |
| 327159 | 554 | 567 | AACACGAAGCGGTG | 3-8-3 MOE | 517 |
| 345897 | 684 | 697 | GCTGCTGTACATCT | 2-10-2 MOE | 518 |
| 327160 | 684 | 697 | GCTGCTGTACATCT | 3-8-3 MOE | 518 |
| 327161 | 685 | 698 | AGCTGCTGTACATC | 3-8-3 MOE | 520 |
| 327162 | 686 | 699 | AAGCTGCTGTACAT | 3-8-3 MOE | 521 |
| 327163 | 687 | 700 | GAAGCTGCTGTACA | 3-8-3 MOE | 522 |
| 327164 | 688 | 701 | GGAAGCTGCTGTAC | 3-8-3 MOE | 523 |
| 327165 | 689 | 702 | TGGAAGCTGCTGTA | 3-8-3 MOE | 524 |
| 327166 | 690 | 703 | CTGGAAGCTGCTGT | 3-8-3 MOE | 525 |
| 327167 | 691 | 704 | CCTGGAAGCTGCTG | 3-8-3 MOE | 526 |
| 327168 | 692 | 705 | ACCTGGAAGCTGCT | 3-8-3 MOE | 527 |
| 327169 | 693 | 706 | CACCTGGAAGCTGC | 3-8-3 MOE | 528 |
| 327170 | 694 | 707 | TCACCTGGAAGCTG | 3-8-3 MOE | 529 |
| 327171 | 695 | 708 | ATCACCTGGAAGCT | 3-8-3 MOE | 530 |
| 327172 | 696 | 709 | CATCACCTGGAAGC | 3-8-3 MOE | 531 |
| 327173 | 697 | 710 | ACATCACCTGGAAG | 3-8-3 MOE | 532 |
| 327174 | 698 | 711 | TACATCACCTGGAA | 3-8-3 MOE | 533 |
| 327175 | 699 | 712 | GTACATCACCTGGA | 3-8-3 MOE | 534 |
| 327176 | 700 | 713 | TGTACATCACCTGG | 3-8-3 MOE | 535 |
| 327177 | 701 | 714 | GTGTACATCACCTG | 3-8-3 MOE | 536 |
| 327178 | 869 | 882 | TAGCGGGTCCTGAG | 3-8-3 MOE | 537 |
| 327179 | 870 | 883 | GTAGCGGGTCCTGA | 3-8-3 MOE | 538 |
| 327180 | 871 | 884 | TGTAGCGGGTCCTG | 3-8-3 MOE | 539 |
| 327181 | 872 | 885 | CTGTAGCGGGTCCT | 3-8-3 MOE | 540 |
| 327182 | 873 | 886 | GCTGTAGCGGGTCC | 3-8-3 MOE | 541 |
| 327183 | 874 | 887 | GGCTGTAGCGGGTC | 3-8-3 MOE | 542 |
| 327184 | 875 | 888 | TGGCTGTAGCGGGT | 3-8-3 MOE | 543 |
| 327185 | 876 | 889 | CTGGCTGTAGCGGG | 3-8-3 MOE | 544 |
| 327186 | 877 | 890 | TCTGGCTGTAGCGG | 3-8-3 MOE | 545 |
| 327187 | 878 | 891 | TTCTGGCTGTAGCG | 3-8-3 MOE | 546 |
| 327188 | 955 | 968 | TGAACACCGCGGCC | 3-8-3 MOE | 547 |
| 327189 | 956 | 969 | ATGAACACCGCGGC | 3-8-3 MOE | 548 |
| 327190 | 957 | 970 | CATGAACACCGCGG | 3-8-3 MOE | 549 |
| 327191 | 958 | 971 | GCATGAACACCGCG | 3-8-3 MOE | 550 |
| 327192 | 959 | 972 | TGCATGAACACCGC | 3-8-3 MOE | 551 |
| 327193 | 960 | 973 | TTGCATGAACACCG | 3-8-3 MOE | 552 |
| 327194 | 961 | 974 | ATTGCATGAACACC | 3-8-3 MOE | 553 |
| 327195 | 962 | 975 | TATTGCATGAACAC | 3-8-3 MOE | 554 |
| 327196 | 963 | 976 | ATATTGCATGAACA | 3-8-3 MOE | 555 |
| 327197 | 964 | 977 | CATATTGCATGAAC | 3-8-3 MOE | 556 |
| 327198 | 1019 | 1032 | AGGTTGTGCAGGTA | 3-8-3 MOE | 557 |
| 327199 | 1020 | 1033 | CAGGTTGTGCAGGT | 3-8-3 MOE | 558 |
| 327200 | 1021 | 1034 | GCAGGTTGTGCAGG | 3-8-3 MOE | 559 |
| 327201 | 1022 | 1035 | AGCAGGTTGTGCAG | 3-8-3 MOE | 560 |
| 327202 | 1023 | 1036 | CAGCAGGTTGTGCA | 3-8-3 MOE | 561 |
| 327203 | 1024 | 1037 | CCAGCAGGTTGTGC | 3-8-3 MOE | 562 |
| 327204 | 1025 | 1038 | CCCAGCAGGTTGTG | 3-8-3 MOE | 563 |
| 327205 | 1026 | 1039 | GCCCAGCAGGTTGT | 3-8-3 MOE | 564 |
| 327206 | 1027 | 1040 | GGCCCAGCAGGTTG | 3-8-3 MOE | 565 |
| 327207 | 1028 | 1041 | AGGCCCAGCAGGTT | 3-8-3 MOE | 566 |
| 338491 | 1160 | 1175 | TGTCATTGCTGGTCCA | 3-10-3 MOE | 567 |
| 338562 | 1160 | 1173 | TCATTGCTGGTCCA | 3-8-3 MOE | 568 |
| 338498 | 1307 | 1322 | TGGCCAGCCGGAACTT | 3-10-3 MOE | 569 |
| 338569 | 1307 | 1320 | GCCAGCCGGAACTT | 3-8-3 MOE | 570 |
| 338499 | 1329 | 1344 | GGGATGAGGGTCAGCG | 3-10-3 MOE | 571 |
| 338570 | 1329 | 1342 | GATGAGGGTCAGCG | 3-8-3 MOE | 572 |
| 385067 | 1364 | 1377 | AAGGCAAAGACCAC | 3-8-3 MOE | 573 |
| 338573 | 1401 | 1414 | GGAGCGCAGGGTGC | 3-8-3 MOE | 574 |
| 338580 | 1487 | 1500 | TGCACCTCCTTGTT | 3-8-3 MOE | 575 |
表13：靶向SEQ ID NO：9且具有1或2个错配的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQID NO |
| 338577 | 158 | 171 | CAGCAGACCCTGGA | 3-8-3 MOE | 576 |
| 338458 | 237 | 252 | ACATCTGGCAGAGGTT | 3-10-3 MOE | 577 |
| 338529 | 237 | 250 | ATCTGGCAGAGGTT | 3-8-3 MOE | 578 |
| 338466 | 318 | 333 | CAGGCCAGCAGGAGTA | 3-10-3 MOE | 579 |
| 338537 | 318 | 331 | GGCCAGCAGGAGTA | 3-8-3 MOE | 580 |
| 338533 | 364 | 377 | CAAACAAAAAGTCC | 3-8-3 MOE | 582 |
| 338462 | 364 | 379 | CTCAAACAAAAAGTCC | 3-10-3 MOE | 581 |
| 338535 | 397 | 410 | GGTGACATTGGTCA | 3-8-3 MOE | 584 |
| 338464 | 397 | 412 | GTGGTGACATTGGTCA | 3-10-3 MOE | 583 |
| 338466 | 470 | 485 | CAGGCCAGCAGGAGTA | 3-10-3 MOE | 579 |
| 338537 | 470 | 483 | GGCCAGCAGGAGTA | 3-8-3 MOE | 580 |
| 385048 | 497 | 510 | TTGGCAGTGGTGTT | 3-8-3 MOE | 587 |
| 385049 | 500 | 513 | ATGTTGGCAGTGGT | 3-8-3 MOE | 588 |
| 338467 | 503 | 518 | AGGAAATGTTGGCAGT | 3-10-3 MOE | 589 |
| 338538 | 503 | 516 | GAAATGTTGGCAGT | 3-8-3 MOE | 590 |
| 385050 | 506 | 519 | CAGGAAATGTTGGC | 3-8-3 MOE | 591 |
| 385051 | 509 | 522 | GGGCAGGAAATGTT | 3-8-3 MOE | 592 |
| 385052 | 523 | 536 | AAGGTAGGTACCAG | 3-8-3 MOE | 593 |
| 385053 | 526 | 539 | ACCAAGGTAGGTAC | 3-8-3 MOE | 594 |
| 385056 | 535 | 548 | CTTTGTGGCACCAA | 3-8-3 MOE | 595 |
| 385057 | 538 | 551 | GCACTTTGTGGCAC | 3-8-3 MOE | 596 |
| 338539 | 539 | 552 | TGCACTTTGTGGCA | 3-8-3 MOE | 597 |
| 385058 | 541 | 554 | GCTGCACTTTGTGG | 3-8-3 MOE | 598 |
| 385059 | 544 | 557 | GGTGCTGCACTTTG | 3-8-3 MOE | 599 |
| 385060 | 547 | 560 | GGCGGTGCTGCACT | 3-8-3 MOE | 600 |
| 385063 | 556 | 569 | TGAACACTAGGCGG | 3-8-3 MOE | 601 |
| 385064 | 559 | 572 | TCTTGAACACTAGG | 3-8-3 MOE | 602 |
| 338469 | 561 | 576 | CACCTCTTGAACACTA | 3-10-3 MOE | 603 |
| 338540 | 561 | 574 | CCTCTTGAACACTA | 3-8-3 MOE | 604 |
| 385065 | 562 | 575 | ACCTCTTGAACACT | 3-8-3 MOE | 605 |
| 385066 | 565 | 578 | CACACCTCTTGAAC | 3-8-3 MOE | 606 |
| 338541 | 590 | 603 | CCTCGAACCCACTG | 3-8-3 MOE | 607 |
| 338473 | 658 | 673 | CTTCTGGACCTCGATC | 3-10-3 MOE | 608 |
| 338544 | 658 | 671 | TCTGGACCTCGATC | 3-8-3 MOE | 609 |
| 338474 | 681 | 696 | CTGCTATACATCTTGG | 3-10-3 MOE | 610 |
| 338545 | 681 | 694 | GCTATACATCTTGG | 3-8-3 MOE | 611 |
| 338475 | 703 | 718 | CACGGTGTACATCACC | 3-10-3 MOE | 612 |
| 338546 | 703 | 716 | CGGTGTACATCACC | 3-8-3 MOE | 613 |
| 338547 | 718 | 731 | ACAGACTGTAGCCC | 3-8-3 MOE | 615 |
| 338476 | 718 | 733 | GGACAGACTGTAGCCC | 3-10-3 MOE | 614 |
| 338550 | 889 | 902 | CATCGCCAATCTTC | 3-8-3 MOE | 617 |
| 338479 | 889 | 904 | GTCATCGCCAATCTTC | 3-10-3 MOE | 616 |
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| 338509 | 1487 | 1502 | CCTGCACCTCCTTGTT | 3-10-3 MOE | 680 |
| 338580 | 1610 | 1623 | TGCACCTCCTTGTT | 3-8-3 MOE | 575 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸378-391。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸378-391。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸378-391的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 486或487的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸378-391的短反义化合物选自IsisNo 338463或338534。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸499-521。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸499-521。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸499-521的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 488、489、490、491、492、493、494、495、496或497的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸499-521的短反义化合物选自Isis No 327130、327131、327132、327133、327134、327135、327136、327137、327138或327139。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸531-553。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸531-553。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸531-553的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 498、499、500、501、502、503、504、505、506或507的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸531-553的短反义化合物选自Isis No 327140、327141、327142、327143、327144、327145、327146、327147、327148或327149。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸545-567。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸545-567。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸545-567的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 508、509、510、511、512、513、514、515、516或517的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸545-567的短反义化合物选自Isis No 327150、327151、327152、327153、327154、327155、327156、327157、327158或327159。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸531-567。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸531-567。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸531-567的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516或517的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸531-567的短反义化合物选自Isis No 327140、327141、327142、327143、327144、327145、327146、327147、327148、327149、327150、327151、327152、327153、327154、327155、327156、327157、327158或327159。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸684-714。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸684-714。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸684-714的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 518、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535或536的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸684-714的短反义化合物选自Isis No 345897、327160、327161、327162、327163、327164、327165、327166、327167、327168、327169、327170、327171、327172、327173、327174、327175、327176或327177。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸869-891。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸869-891。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸869-891的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 537、538、539、540、541、542、543、544、545或546的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸869-891的短反义化合物选自Isis No 327178、327179、327180、327181、327182、327183、327184、327185、327186或327187。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸955-977。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸955-977。9.在某些这种实施方案中，靶向核苷酸955-977的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 547、548、549、550、551、552、553、554、555或556的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：9的核苷酸955-977的短反义化合物选自Isis No 327188、327189、327190、327191、327192、327193、327194、327195、327196或327197。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸1019-1041。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1019-1041。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1019-1041的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 557、558、559、560、561、562、563、564、565或566的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1019-1041的短反义化合物选自Isis No327198、327199、327200、327201、327202、327203、327204、327205、327206或327207。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸1160-1175。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1160-1175。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1160-1175的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 567或568的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1160-1175的短反义化合物选自Isis No 338491或338562。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸1307-1377。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1307-1377。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1307-1377的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 569、570、571、572或573的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1307-1377的短反义化合物选自Isis No 338498、338569、338499、338570或385067。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：9的核苷酸1307-1414。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1307-1414。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1307-1414的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 569、570、571、572、573或574的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：9的核苷酸1307-1414的短反义化合物选自Isis No 338498、338569、338499、338570、385067或338573。
在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向GCGR核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节GCGR的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向GCGR核酸的短反义化合物，其中该靶向GCGR核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物来调节GCGR的表达的方法。
在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为8个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为9个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为10个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为11个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为12个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为13个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为14个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为15个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的方法包括使用长度为16个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节GCGR的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节GCGR的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向GCGR核酸的短反义化合物。
8.DGAT2
二酰基甘油转移酶2(也称DGAT2、二酰基甘油O-转移酶2、乙酰-CoA：二酰基甘油乙酰转移酶2)已被证实涉及甘油三酯(也称三酰基甘油)从食物的吸收过程。
甘油三酯从食物的吸收是一个非常有效率的过程，它是通过一系列步骤进行的，在这些步骤中膳食三酰基甘油在肠腔中水解，然后在肠细胞当中被再合成。三酰基甘油的再合成可通过单酰基甘油途径进行，该途径由单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)催化二酰甘油从单酰基甘油和脂肪酰基-CoA的合成开始。二酰基甘油的另选合成法由甘油磷酸途径提供，该途径涉及到将两分子的脂肪酰基-CoA与甘油-3-磷酸偶联。在任一情况中，二酰基甘油然后都在由两种二酰基甘油酰基转移酶之一催化的反应中与另一分子的脂肪酰基-CoA发生酰化，形成甘油三酯(Farese et al.，Curr.Opin.Lipidol.，2000，11，229-234)。
由二酰基甘油酰基转移酶催化的反应是甘油三酯合成中的最后且唯一关键的步骤。由此，二酰基甘油酰基转移酶涉及到肠道脂肪吸收、脂蛋白装配、血浆甘油三酯浓度调节和脂肪细胞中的脂肪储藏。第一种二酰基甘油酰基转移酶即二酰基甘油转移酶1是在1960年鉴定的，编码这个蛋白质的人和小鼠基因在1998年被分离(Cases et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1998，95，13018-13023；Oelkers et al.，J.Biol.Chem.，1998，273，26765-26771)。缺乏二酰基甘油酰基转移酶1的小鼠能存活，且仍可通过其他生物途径合成甘油三酯，这提示存在着多种甘油三酯合成机制(Smith et al.，Nat.Genet.，2000，25，87-90)。
第二种二酰基甘油转移酶即二酰基甘油转移酶2(也称DGAT2、二酰基甘油O-转移酶2、酰基-CoA：二酰基甘油酰基转移酶2)随后在真菌被孢霉(Mortierella)、人和小鼠中鉴定出来(Cases et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，38870-38876；Lardizabal et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，38862-38869)。酶学测定表明，这一新近鉴定的蛋白质的确具有二酰基甘油转移酶活性，这一活性可利用多种长链脂肪酰基-CoA底物(Cases et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，38870-38876)。
二酰基甘油转移酶2是其序列与二酰基甘油转移酶1无关的基因的家族的成员。除了与二酰基甘油转移酶1相比在序列上不同外，体外测定还证明二酰基甘油转移酶2在较低浓度的氯化镁和油酰-CoA下具有较高的活性(Cases et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，38870-38876)。二酰基甘油转移酶2的预测蛋白质序列含有至少一个推定的跨膜结构域、三个潜在的N-连接糖基化位点、六个潜在的蛋白激酶C磷酸化共有位点、以及与存在于酰基转移酶中的推定甘油磷酸化位点共同的序列(Cases et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，38870-38876)。国际放射杂交图谱委员会(International RadiationHybrid Mapping Consortium)已将人二酰基甘油转移酶2定位到染色体11q13.3。
在人组织中，在肝脏和白色脂肪组织中检测到最高水平的二酰基甘油转移酶2，在乳腺、睾丸和外周血白细胞中水平较低(Cases et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，38870-38876)。在人组织中检测到2.4和1.8千碱基的两种mRNA，而小鼠组织中的主要二酰基甘油转移酶2mRNA是2.4千碱基。除了肝脏和白色脂肪组织外，二酰基甘油转移酶2还在小鼠小肠的所有节段中表达，其中在近端肠道(proximalintestine)中表达较高，在远端肠道(distal intstine)中表达较低(Cases etal.，J.Biol.Chem.，2001，276，38870-38876)。
在大鼠肝脏的出生后发育过程中，二酰基甘油转移酶活性显示出独特的模式。由于mRNA表达与活性模式之间没有相关性，翻译后修饰可能参与大鼠发育过程中二酰基甘油转移酶2活性的调节(Waterman et al.，J.Lipid.Res.，2002，43，1555-1562)。
二酰基甘油转移酶2mRNA优先通过胰岛素治疗来上调，这由测量培养的小鼠脂肪细胞的细胞膜部分的二酰基甘油活性的体外测定得到证实(Meegalla et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2002，298，317-323)。在禁食的小鼠中，二酰基甘油转移酶2表达被极大地降低，再次喂食时急剧增加。乙酰-CoA羧化酶和脂肪酸合酶这两种参与脂肪酸合成的酶，其表达模式以相似的方式响应禁食和再喂食。这些结果结合二酰基甘油转移酶2在肝脏中表达丰富的这一观测结果，提示二酰基甘油转移酶2与内源脂肪酸合成途径有紧密联系(Meegalla etal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2002，298，317-323)。
对在二酰基甘油酰基转移酶1基因中具有破坏的小鼠的研究提供了这样的证据，即二酰基甘油酰基转移酶2有助于甘油三酯合成。在野生型小鼠和二酰基甘油转移酶1缺陷型小鼠中的肠道各阶段中，二酰基甘油转移酶2mRNA表达的水平相似(Buhman et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，25474-25479)。Buhman等使用氯化镁来区别二酰基甘油转移酶1和2活性，观察到在二酰基甘油转移酶1缺陷型小鼠中，二酰基甘油转移酶活性在近端肠道中降低到50％，在远端肠道中降低到10-15％(Buhman et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，25474-25479)。
另外，在二酰基甘油转移酶1缺陷型小鼠的肝脏或脂肪组织中，即使在几个星期的高脂肪膳食后，二酰基甘油转移酶2mRNA水平也不被上调(Cases et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，38870-38876；Chen etal.，J.Clin.Invest.，2002，109，1049-1055)。但是，在ob/ob小鼠(其在瘦蛋白基因中具有会导致肥胖症的突变)中，二酰基甘油转移酶2比在野生型小鼠中有更高度的表达，这提示二酰基甘油转移酶2可能部分上造成这些小鼠中所存在的高度积累的脂肪团。此外，瘦蛋白和二酰基甘油转移酶1的组合突变，会导致白色脂肪组织中的二酰基甘油转移酶2表达与二酰基甘油转移酶1缺陷型小鼠的相同组织中的水平相比升高三倍(Chen et al.，J.Clin.Invest.，2002，109，1049-1055)。二酰基甘油转移酶2mRNA还在这些小鼠的皮肤中得到上调(Chen et al.，J.Clin.Invest.，2002，109，175-181)。这些数据提示，瘦蛋白通常会下调二酰基甘油转移酶2表达，且二酰基甘油转移酶2在这些小鼠的白色脂肪组织中的上调可给仍出现在瘦蛋白缺陷型/二酰基甘油转移酶1缺陷型小鼠中的甘油三酯合成提供另选的途径(Chen et al.，J.Clin.Invest.，2002，109，1049-1055)。
二酰基甘油酰基转移酶1剔除小鼠显示出引人注意的表现型，即它们精瘦，能抵抗膳食诱导的肥胖症，组织甘油三酯水平降低，对胰岛素和瘦蛋白的敏感性提高。由于二酰基甘油转移酶2还参与甘油三酯合成，对二酰基甘油转移酶2的干扰还可类似地导致体脂肪含量降低。
定义
“DGAT2”意指其表达待通过给予短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。
“DGAT2核酸”意指任何编码DGAT2的核酸。例如，在某些实施方案中，DGAT2核酸包括但不限于编码DGAT2的DNA序列、从编码DGAT2的DNA转录的RNA序列和编码DGAT2的mRNA序列。“DGAT2 mRNA”意指编码DGAT2的mRNA。
治疗适应症
反义技术是降低DGAT2表达的有效手段，已被证明在多种治疗性、诊断型和研究性应用中具有独特用途。由此，在某些实施方案中，本发明提供靶向编码DGAT2的核酸、能调节DGAT2的表达的短反义化合物。本文此外还提供能够有效抑制DGAT2表达的短反义化合物。
在某些实施方案中，通过给予一种或多种靶向编码DGAT2的核酸的短反义化合物，来治疗怀疑患有与DGAT2有关的疾病或病症的受试者。例如，在非限制性实施方案中，这种丰富包括将治疗有效量的短反义化合物给予该动物的步骤。在某些这种实施方案中，短反义化合物能有效抑制DGAT2的活性或抑制DGAT2的表达。在一个实施方案中，DGAT2在受试者中的活性或表达被抑制至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％和至少100％。在某些实施方案中，DGAT2在受试者中的活性或表达被抑制约30％。更优选地，DGAT2在受试者中的活性或表达被抑制50％或更多。
DGAT2的表达的降低可例如在该动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝脏或任何其他体液、组织或器官中测量。优选地，这种被分析流体、组织或器官当中所含的细胞含有编码DGAT2的核酸和/或DGAT2蛋白本身。
在某些实施方案中，还提供包含本发明化合物的药物和其他组合物。例如，靶向DGAT2核酸的短反义化合物可通过将有效量的某化合物加到合适的药物可接受稀释剂或载体，来在药物组合物中应用。
某些靶向DGAT2的短反义化合物可具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-10-1、2-10-2和3-10-3。
本文提供通过给予一种或多种靶向DGAT2核酸的短反义化合物或包含这种化合物的药物组合物来治疗个体的方法。还提供通过给予靶向DGAT2核酸的短反义化合物来治疗患有与DGAT2活性有关的疾病或病症的受试者的方法。与DGAT2有关的疾病或病症包括但不限于心血管疾病、肥胖症、糖尿病、胆固醇血症和肝脏脂肪变性。
某些靶向DGAT2核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有
检索号NM_032564.2(以SEQ ID NO：10并入本文中)的序列的DGAT2核酸。
在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的短反义化合物与SEQID NO：10有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：10的短反义化合物与SEQ ID NO：10有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的短反义化合物与SEQ IDNO：10有100％互补性。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的短反义化合物包含选自表14和15中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表14和15中每个SEQ ID NO给出的核苷酸序列独立于任何对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。由此，包含表14和15中给出的核苷酸序列的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表14和15列举了靶向SEQ ID NO：10的短反义化合物的实例。表14列举了与SEQ ID NO：10有100％互补性的短反义化合物。表15列举了相对于SEQ ID NO：10具有一个或两个错配的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2 MOE”意指2-10-2 gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
表14：靶向SEQ ID NO：10的短反义化合物
| ISIS NO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQID NO |
| 372556 | 231 | 244 | ATGAGGGTCTTCAT | 2-10-2 MOE | 681 |
| 372557 | 249 | 262 | ACCCCGGAGTAGGC | 2-10-2 MOE | 682 |
| 382601 | 249 | 260 | CCCGGAGTAGGC | 1-10-1 MOE | 683 |
| 372480 | 251 | 266 | CAGGACCCCGGAGTAG | 3-10-3 MOE | 684 |
| 372481 | 252 | 267 | GCAGGACCCCGGAGTA | 3-10-3 MOE | 685 |
| 372558 | 252 | 265 | AGGACCCCGGAGTA | 2-10-2 MOE | 686 |
| 372559 | 253 | 266 | CAGGACCCCGGAGT | 2-10-2 MOE | 687 |
| 382603 | 331 | 342 | CAGACCCCTCGC | 1-10-1 MOE | 688 |
| 382604 | 361 | 372 | AGAGGATGCTGG | 1-10-1 MOE | 689 |
| 372485 | 392 | 407 | GAGCCAGGTGACAGAG | 3-10-3 MOE | 690 |
| 372563 | 393 | 406 | AGCCAGGTGACAGA | 2-10-2 MOE | 691 |
| 382605 | 397 | 408 | TGAGCCAGGTGA | 1-10-1 MOE | 692 |
| 372565 | 414 | 427 | TTTTCCACCTTGGA | 2-10-2 MOE | 693 |
| 382606 | 482 | 493 | CTGCAGGCCACT | 1-10-1 MOE | 694 |
| 372497 | 651 | 666 | TCACCAGCTGGATGGG | 3-10-3 MOE | 695 |
| 372498 | 652 | 667 | TTCACCAGCTGGATGG | 3-10-3 MOE | 696 |
| 372575 | 652 | 665 | CACCAGCTGGATGG | 2-10-2 MOE | 697 |
| 372576 | 653 | 666 | TCACCAGCTGGATG | 2-10-2 MOE | 698 |
| 382607 | 655 | 666 | TCACCAGCTGGA | 1-10-1 MOE | 699 |
| 372499 | 656 | 671 | TGTCTTCACCAGCTGG | 3-10-3 MOE | 700 |
| 372577 | 657 | 670 | GTCTTCACCAGCTG | 2-10-2 MOE | 701 |
| 372500 | 659 | 674 | GTGTGTCTTCACCAGC | 3-10-3 MOE | 702 |
| 372578 | 660 | 673 | TGTGTCTTCACCAG | 2-10-2 MOE | 703 |
| 372501 | 661 | 676 | TTGTGTGTCTTCACCA | 3-10-3 MOE | 704 |
| 372579 | 662 | 675 | TGTGTGTCTTCACC | 2-10-2 MOE | 705 |
| 372502 | 664 | 679 | AGGTTGTGTGTCTTCA | 3-10-3 MOE | 706 |
| 372580 | 665 | 678 | GGTTGTGTGTCTTC | 2-10-2 MOE | 707 |
| 372503 | 666 | 681 | GCAGGTTGTGTGTCTT | 3-10-3 MOE | 708 |
| 372581 | 667 | 680 | CAGGTTGTGTGTCT | 2-10-2 MOE | 709 |
| 372504 | 669 | 684 | TCAGCAGGTTGTGTGT | 3-10-3 MOE | 710 |
| 372582 | 670 | 683 | CAGCAGGTTGTGTG | 2-10-2 MOE | 711 |
| 372505 | 671 | 686 | GGTCAGCAGGTTGTGT | 3-10-3 MOE | 712 |
| 372506 | 672 | 687 | TGGTCAGCAGGTTGTG | 3-10-3 MOE | 713 |
| 372583 | 672 | 685 | GTCAGCAGGTTGTG | 2-10-2 MOE | 714 |
| 372584 | 673 | 686 | GGTCAGCAGGTTGT | 2-10-2 MOE | 715 |
| 372507 | 676 | 691 | CTGGTGGTCAGCAGGT | 3-10-3 MOE | 716 |
| 372585 | 677 | 690 | TGGTGGTCAGCAGG | 2-10-2 MOE | 717 |
| 382608 | 680 | 691 | CTGGTGGTCAGC | 1-10-1 MOE | 718 |
| 372508 | 681 | 696 | AGTTCCTGGTGGTCAG | 3-10-3 MOE | 719 |
| 372586 | 682 | 695 | GTTCCTGGTGGTCA | 2-10-2 MOE | 720 |
| 372509 | 684 | 699 | TATAGTTCCTGGTGGT | 3-10-3 MOE | 721 |
| 372587 | 685 | 698 | ATAGTTCCTGGTGG | 2-10-2 MOE | 722 |
| 372510 | 686 | 701 | GATATAGTTCCTGGTG | 3-10-3 MOE | 723 |
| 372588 | 687 | 700 | ATATAGTTCCTGGT | 2-10-2 MOE | 724 |
| 372511 | 691 | 706 | CCAAAGATATAGTTCC | 3-10-3 MOE | 725 |
| 372512 | 692 | 707 | TCCAAAGATATAGTTC | 3-10-3 MOE | 726 |
| 372589 | 692 | 705 | CAAAGATATAGTTC | 2-10-2 MOE | 727 |
| 372590 | 693 | 706 | CCAAAGATATAGTT | 2-10-2 MOE | 728 |
| 382609 | 724 | 735 | CCAGGCCCATGA | 1-10-1 MOE | 729 |
| 372514 | 725 | 740 | GGCACCCAGGCCCATG | 3-10-3 MOE | 730 |
| 372592 | 726 | 739 | GCACCCAGGCCCAT | 2-10-2 MOE | 731 |
| 372515 | 730 | 745 | CAGAAGGCACCCAGGC | 3-10-3 MOE | 732 |
| 372593 | 731 | 744 | AGAAGGCACCCAGG | 2-10-2 MOE | 733 |
| 382610 | 851 | 862 | CCAGACATCAGG | 1-10-1 MOE | 734 |
| 382611 | 867 | 878 | GACAGGGCAGAT | 1-10-1 MOE | 735 |
| 382602 | 868 | 879 | TGACAGGGCAGA | 1-10-1 MOE | 736 |
| 382612 | 911 | 922 | CCACTCCCATTC | 1-10-1 MOE | 737 |
| 372524 | 965 | 980 | GCCAGGCATGGAGCTC | 3-10-3 MOE | 738 |
| 372602 | 966 | 979 | CCAGGCATGGAGCT | 2-10-2 MOE | 739 |
| 382613 | 968 | 979 | CCAGGCATGGAG | 1-10-1 MOE | 740 |
| 382614 | 987 | 998 | CAGGGTGACTGC | 1-10-1 MOE | 741 |
| 372525 | 989 | 1004 | GTTCCGCAGGGTGACT | 3-10-3 MOE | 742 |
| 372603 | 990 | 1003 | TTCCGCAGGGTGAC | 2-10-2 MOE | 743 |
| 372526 | 992 | 1007 | GCGGTTCCGCAGGGTG | 3-10-3 MOE | 744 |
| 372604 | 993 | 1006 | CGGTTCCGCAGGGT | 2-10-2 MOE | 745 |
| 372530 | 1106 | 1121 | TCGGCCCCAGGAGCCC | 3-10-3 MOE | 746 |
| 372608 | 1107 | 1120 | CGGCCCCAGGAGCC | 2-10-2 MOE | 747 |
| 372531 | 1109 | 1124 | CCATCGGCCCCAGGAG | 3-10-3 MOE | 748 |
| 372609 | 1110 | 1123 | CATCGGCCCCAGGA | 2-10-2 MOE | 749 |
| 372532 | 1112 | 1127 | GACCCATCGGCCCCAG | 3-10-3 MOE | 750 |
| 372610 | 1113 | 1126 | ACCCATCGGCCCCA | 2-10-2 MOE | 751 |
| 372533 | 1117 | 1132 | TTCTGGACCCATCGGC | 3-10-3 MOE | 752 |
| 382615 | 1117 | 1128 | GGACCCATCGGC | 1-10-1 MOE | 753 |
| 372611 | 1118 | 1131 | TCTGGACCCATCGG | 2-10-2 MOE | 754 |
| 372536 | 1199 | 1214 | CACCAGCCCCCAGGTG | 3-10-3 MOE | 755 |
| 372614 | 1200 | 1213 | ACCAGCCCCCAGGT | 2-10-2 MOE | 756 |
| 372537 | 1204 | 1219 | TAGGGCACCAGCCCCC | 3-10-3 MOE | 757 |
| 372615 | 1205 | 1218 | AGGGCACCAGCCCC | 2-10-2 MOE | 758 |
| 372538 | 1209 | 1224 | TGGAGTAGGGCACCAG | 3-10-3 MOE | 759 |
| 372616 | 1210 | 1223 | GGAGTAGGGCACCA | 2-10-2 MOE | 760 |
| 382616 | 1215 | 1226 | CTTGGAGTAGGG | 1-10-1 MOE | 761 |
| 372539 | 1218 | 1233 | TGATGGGCTTGGAGTA | 3-10-3 MOE | 762 |
| 372617 | 1219 | 1232 | GATGGGCTTGGAGT | 2-10-2 MOE | 763 |
| 372540 | 1293 | 1308 | TGTGGTACAGGTCGAT | 3-10-3 MOE | 764 |
| 372618 | 1294 | 1307 | GTGGTACAGGTCGA | 2-10-2 MOE | 765 |
| 382617 | 1294 | 1305 | GGTACAGGTCGA | 1-10-1 MOE | 766 |
| 372541 | 1295 | 1310 | GGTGTGGTACAGGTCG | 3-10-3 MOE | 767 |
| 372619 | 1296 | 1309 | GTGTGGTACAGGTC | 2-10-2 MOE | 768 |
| 372542 | 1298 | 1313 | CATGGTGTGGTACAGG | 3-10-3 MOE | 769 |
| 372620 | 1299 | 1312 | ATGGTGTGGTACAG | 2-10-2 MOE | 770 |
| 372543 | 1300 | 1315 | TACATGGTGTGGTACA | 3-10-3 MOE | 771 |
| 372621 | 1301 | 1314 | ACATGGTGTGGTAC | 2-10-2 MOE | 772 |
| 372544 | 1303 | 1318 | ATGTACATGGTGTGGT | 3-10-3 MOE | 773 |
| 372622 | 1304 | 1317 | TGTACATGGTGTGG | 2-10-2 MOE | 774 |
| 382618 | 1313 | 1324 | GCCTCCATGTAC | 1-10-1 MOE | 775 |
| 382619 | 1325 | 1336 | AGCTTCACCAGG | 1-10-1 MOE | 776 |
| 382620 | 1383 | 1394 | GTTCACCTCCAG | 1-10-1 MOE | 777 |
表15：靶向SEQ ID NO：10且具有1或2个错配的短反义化合物
| ISIS NO | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQID NO |
| 372608 | 151 | 164 | CGGCCCCAGGAGCC | 2-10-2 MOE | 747 |
| 372474 | 156 | 171 | CATGCCCCAGCCGCCG | 3-10-3 MOE | 778 |
| 372552 | 157 | 170 | ATGCCCCAGCCGCC | 2-10-2 MOE | 779 |
| 382609 | 167 | 178 | CCAGGCCCATGA | 1-10-1 MOE | 729 |
| 372478 | 230 | 245 | GATGAGGGTCTTCATG | 3-10-3 MOE | 780 |
| 372479 | 248 | 263 | GACCCCGGAGTAGGCA | 3-10-3 MOE | 781 |
| 382611 | 317 | 328 | GACAGGGCAGAT | 1-10-1 MOE | 735 |
| 372483 | 352 | 367 | ATGCTGGAGCCAGTGC | 3-10-3 MOE | 782 |
| 372561 | 353 | 366 | TGCTGGAGCCAGTG | 2-10-2 MOE | 783 |
| 372562 | 373 | 386 | GTCTTGGAGGGCCG | 2-10-2 MOE | 784 |
| 382602 | 388 | 399 | TGACAGGGCAGA | 1-10-1 MOE | 736 |
| 372613 | 392 | 405 | CCCAGGTGTCAGAG | 2-10-2 MOE | 785 |
| 372486 | 412 | 427 | TTTTCCACCTTGGATC | 3-10-3 MOE | 786 |
| 372564 | 413 | 426 | TTTCCACCTTGGAT | 2-10-2 MOE | 787 |
| 372487 | 413 | 428 | TTTTTCCACCTTGGAT | 3-10-3 MOE | 788 |
| 372488 | 418 | 433 | AGGTGTTTTTCCACCT | 3-10-3 MOE | 789 |
| 372566 | 419 | 432 | GGTGTTTTTCCACC | 2-10-2 MOE | 790 |
| 372489 | 459 | 474 | CCAGGAAGGATAGGAC | 3-10-3 MOE | 791 |
| 372567 | 460 | 473 | CAGGAAGGATAGGA | 2-10-2 MOE | 792 |
| 382612 | 475 | 486 | CCACTCCCATTC | 1-10-1 MOE | 737 |
| 372490 | 483 | 498 | TGACACTGCAGGCCAC | 3-10-3 MOE | 793 |
| 372568 | 484 | 497 | GACACTGCAGGCCA | 2-10-2 MOE | 794 |
| 372491 | 492 | 507 | ACATGAGGATGACACT | 3-10-3 MOE | 795 |
| 372569 | 493 | 506 | CATGAGGATGACAC | 2-10-2 MOE | 796 |
| 372492 | 503 | 518 | GCAGAAGGTGTACATG | 3-10-3 MOE | 797 |
| 372570 | 504 | 517 | CAGAAGGTGTACAT | 2-10-2 MOE | 798 |
| 372493 | 512 | 527 | GCAGTCAGTGCAGAAG | 3-10-3 MOE | 799 |
| 372571 | 513 | 526 | CAGTCAGTGCAGAA | 2-10-2 MOE | 800 |
| 372496 | 612 | 627 | ACACGGCCCAGTTTCG | 3-10-3 MOE | 801 |
| 372574 | 613 | 626 | CACGGCCCAGTTTC | 2-10-2 MOE | 802 |
| 372513 | 717 | 732 | GGCCCATGATGCCATG | 3-10-3 MOE | 803 |
| 372591 | 718 | 731 | GCCCATGATGCCAT | 2-10-2 MOE | 804 |
| 372516 | 732 | 747 | TACAGAAGGCACCCAG | 3-10-3 MOE | 805 |
| 372594 | 733 | 746 | ACAGAAGGCACCCA | 2-10-2 MOE | 806 |
| 372518 | 812 | 827 | GAAGTTGCCAGCCAAT | 3-10-3 MOE | 807 |
| 372596 | 813 | 826 | AAGTTGCCAGCCAA | 2-10-2 MOE | 808 |
| 372560 | 863 | 876 | CAGGGCAGATCCTT | 2-10-2 MOE | 809 |
| 372519 | 887 | 902 | CAAGTAGTCTATGGTG | 3-10-3 MOE | 810 |
| 372597 | 888 | 901 | AAGTAGTCTATGGT | 2-10-2 MOE | 811 |
| 372520 | 894 | 909 | TGGAAAGCAAGTAGTC | 3-10-3 MOE | 812 |
| 372598 | 895 | 908 | GGAAAGCAAGTAGT | 2-10-2 MOE | 813 |
| 372527 | 1013 | 1028 | GGCCAGCTTTACAAAG | 3-10-3 MOE | 814 |
| 372605 | 1014 | 1027 | GCCAGCTTTACAAA | 2-10-2 MOE | 815 |
| 372606 | 1020 | 1033 | CGCAGGGCCAGCTT | 2-10-2 MOE | 816 |
| 372529 | 1052 | 1067 | AAAGGAATAGGTGGGA | 3-10-3 MOE | 817 |
| 372607 | 1053 | 1066 | AAGGAATAGGTGGG | 2-10-2 MOE | 818 |
| 372534 | 1144 | 1159 | GCGAAACCAATATACT | 3-10-3 MOE | 819 |
| 372612 | 1145 | 1158 | CGAAACCAATATAC | 2-10-2 MOE | 820 |
| 372535 | 1192 | 1207 | CCCCAGGTGTCAGAGG | 3-10-3 MOE | 821 |
| 372613 | 1193 | 1206 | CCCAGGTGTCAGAG | 2-10-2 MOE | 822 |
| 372545 | 1332 | 1347 | GATTGTCAAAGAGCTT | 3-10-3 MOE | 823 |
| 372623 | 1333 | 1346 | ATTGTCAAAGAGCT | 2-10-2 MOE | 824 |
| 372546 | 1342 | 1357 | TTGGTCTTGTGATTGT | 3-10-3 MOE | 825 |
| 372624 | 1343 | 1356 | TGGTCTTGTGATTG | 2-10-2 MOE | 826 |
| 372547 | 1352 | 1367 | AAGGCCGAATTTGGTC | 3-10-3 MOE | 827 |
| 372625 | 1353 | 1366 | AGGCCGAATTTGGT | 2-10-2 MOE | 828 |
| 382601 | 1617 | 1628 | CCCGGAGTAGGC | 1-10-1 MOE | 683 |
| 382606 | 1971 | 1982 | CTGCAGGCCACT | 1-10-1 MOE | 694 |
| 382612 | 1988 | 1999 | CCACTCCCATTC | 1-10-1 MOE | 737 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸231-267。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸231-267。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸231-267的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 681、682、683、684、685、686或687的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸231-267的短反义化合物选自Isis No 372556、372557、382601、372480、372481、372558或372559。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸249-267。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸249-267。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸249-267的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 683、684、685、686或687的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸249-267的短反义化合物选自Isis No 382601、372480、372481、372558或372559。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸331-493。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸331-493。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸331-493的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 688、689、690、691、692、693或694的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸331-493的短反义化合物选自Isis No 382603、382604、372485、372563、382605、372565或382606。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸331-427。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸331-427。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸331-427的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 688、689、690、691、692或693的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸331-427的短反义化合物选自Isis No 382603、382604、372485、372563、382605或372565。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸392-408。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸392-408。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸392-408的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 690、691或692的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸392-408的短反义化合物选自Isis No 372485、372563或382605。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸651-707。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸651-707。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸651-707的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727或728的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸651-707的短反义化合物选自Isis No372497、372498、372575、372576、382607、372499、372577、372500、372578、372501、372579、372502、372580、372503、372581、372504、372582、372505、372506、372583、372584、372507、372585、382608、372508、372586、372509、372587、372510、372588、372511、372512、372589或372590。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸724-745。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸724-745。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸724-745的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 729、730、731、732或733的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸724-745的短反义化合物选自Isis No 382609、372514、372592、372515或372593。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸651-745。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸651-745。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸651-745的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732或733的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸651-745的短反义化合物选自Isis No 372497、372498、372575、372576、382607、372499、372577、372500、372578、372501、372579、372502、372580、372503、372581、372504、372582、372505、372506、372583、372584、372507、372585、382608、372508、372586、372509、372587、372510、372588、372511、372512、372589、372590、382609、372514、372592、372515或372593。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸851-922。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸851-922。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸851-922的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 734、735、736或737的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸851-922的短反义化合物选自Isis No 382610、382611、382602或382612。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸851-879。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸851-879。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸851-879的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 734、735或736的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸851-879的短反义化合物选自Isis No 382610、382611或382602。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸965-1007。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸965-1007。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸965-1007的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 738、739、740、741、742、743、744或745的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸965-1007的短反义化合物选自Isis No 372524、372602、382613、382614、372525、372603、372526或372604。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸965-979。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸965-979。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸965-979的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 738、739或740的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸965-979的短反义化合物选自Isis No 372524、372602或382613。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸987-1007。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸987-1007。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸987-1007的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 741、742、743、744或745的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸987-1007的短反义化合物选自Isis No 382614、372525、372603、372526或372604。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸1106-1132。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1106-1132。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1106-1132的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 746、747、748、749、750、751、752、753或754的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：10的核苷酸1106-1132的短反义化合物选自Isis No 372530、372608、372531、372609、372532、372610、372533、382615或372611。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸1199-1233。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1199-1233。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1199-1233的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 755、756、757、758、759、760、761、762或763的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：10的核苷酸1199-1233的短反义化合物选自Isis No 372536、372614、372537、372615、372538、372616、382616、372539或372617。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1394。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1394。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1293-1394的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776或777的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1394的短反义化合物选自Isis No 372540、372618、382617、372541、372619、372542、372620、372543、372621、372544、372622、382618、382619或382620。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1336。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1336。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1293-1336的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775或776的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1336的短反义化合物选自Isis No 372540、372618、382617、372541、372619、372542、372620、372543、372621、372544、372622、382618或382619。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1324。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1324。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1293-1324的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774或775的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：10的核苷酸1293-1324的短反义化合物选自Isis No 372540、372618、382617、372541、372619、372542、372620、372543、372621、372544、372622或382618。
在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向DGAT2核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是19个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节DGAT2的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向DGAT2核酸的短反义化合物，其中该靶向DGAT2核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物来调节DGAT2的表达的方法。
在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为8个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为9个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为10个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为11个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为12个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为13个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为14个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为15个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的方法包括使用长度为16个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节DGAT2的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节DGAT2的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。
9.PTP1B
PTP1B(也称蛋白磷酸酶1B和PTPN1)是内质网(ER)相关酶，最初是作为人胎盘的主要蛋白质酪氨酸磷酸酶被分离(Tonks et al.，J.Biol.Chem.，1988，263，6731-6737；Tonks et al.，J.Biol.Chem.，1988，263，6722-6730)。
已经明确了PTP1B在胰岛素受体介导的信号转导中的必要调节作用。在某些情况中，PTP1B在体外和在完整细胞中都能与活化的胰岛素受体发生相互作用并将其去磷酸化，导致信号转导途径的下调(Goldstein et al.，Mol.Cell.Biochem，1998，182，91-99；Seely et al.，Diabetes，1996，45，1379-1385)。此外，PTP1B能调节胰岛素的促有丝分裂作用(Goldstein et al.，Mol.Cell.Biochem，1998，182，91-99)。在过量表达PTP1B的大鼠脂肪细胞中，GLUT4葡萄糖转运蛋白的易位被抑制，这暗示PTP1B也是葡萄糖转运的负调节因子(Chen etal.，J.Biol.Chem.，1997，272，8026-8031)。
缺乏PTP1B基因的小鼠剔除模型也显示PTP1B对胰岛素信号转导的负调节。带有被破坏的PTP1B基因的小鼠显示出胰岛素敏感性增加和胰岛素受体磷酸化增加。PTP1B-/-小鼠当被给予高脂肪膳食时，会抗拒体重增加和保持胰岛素敏感性(Elchebly et al.，Science，1999，283，1544-1548)。这些研究明显确立PTP1B是糖尿病和肥胖症治疗中的治疗靶标。
糖尿病和肥胖症(现在有时总称为“糖胖症(diabesity)”)是互相关联的。大多数人类肥胖症与胰岛素抗性和瘦蛋白抗性有关。事实上，肥胖症可能比糖尿病本身对胰岛素作用的影响更大(Sindelka et al.，Physiol Res.，2002，51，85-91)。综合征X或代谢性综合征是这样一组病症的新术语，该组病症当一起出现时可表明有发展糖尿病和心血管疾病的倾向。这些症状，包括高血压、高甘油三酯、低HDL和肥胖症，在一些个体中倾向于一起出现。由于PTP1B在糖尿病和肥胖症中的作用，它已被认为是包括糖尿病、肥胖症和代谢性综合征在内的多种代谢性病症的治疗靶标。通过改进血液葡萄糖控制，PTP1B的抑制剂还可用于减慢、预防、延迟或改善糖尿病的后遗症，这些后遗症包括视网膜病、神经病、心血管并发症和肾病。
在细胞周期过程中受到差异调节(Schievella et al.，Cell.GrowthDiffer.，1993，4，239-246)的PTP1B，在胰岛素敏感性组织中被表达成两种不同的同种型，这两种同种型是由pre-mRNA的另路剪接(alternate splicing)产生(Shifrin和Neel，J.Biol.Chem.，1993，268，25376-25384)。另路剪接的产物的比例受生长因子如胰岛素的影响，在各种受检组织中各不相同(Sell和Reese，Mol.Genet.Metab.，1999，66，189-192)。在这些研究中，各变体的水平与血浆胰岛素浓度和体脂肪百分率相关。这些变体因此可用作慢性高胰岛素血症和II型糖尿病患者的生物标志。
定义
“蛋白质酪氨酸磷酸酶1B”是其表达待通过给予短反义化合物进行调节的基因产物或蛋白质。蛋白质酪氨酸磷酸酶1B通常称为PTP1B，但也可称为蛋白质酪氨酸磷酸酶；PTPN1；RKPTP；蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体型1。
“PTP1B核酸”意指任何编码PTP1B的核酸。例如，在某些实施方案中，PTP1B核酸包括但不限于编码PTP1B的DNA序列、从编码PTP1B的DNA转录的RNA序列和编码PTP1B的mRNA序列。
“PTP1B mRNA”意指编码PTP1B蛋白的mRNA。
治疗适应症
反义技术是降低PTP1B表达的有效手段，已被证明在多种治疗性、诊断型和研究性应用中具有独特用途。由此，在某些实施方案中，本发明提供靶向编码PTP1B的核酸、能调节PTP1B的表达的短反义化合物。本文此外还提供能够有效抑制PTP1B表达的短反义化合物。
在某些治疗中，通过给予一种或多种靶向编码PTP1B的核酸的短反义化合物，来治疗怀疑患有可通过调节PTP1B的表达进行治疗的疾病或病症的受试者。例如，在非限制性实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的短反义化合物给予动物的步骤。本发明的短反义化合物能有效抑制PTP1B的活性和/或抑制PTP1B的表达。在一个实施方案中，受试者中的PTP1B的活性或表达被抑制达至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％。在某些实施方案中，受试者中的PTP1B的活性或表达被抑制达约30％。在某些实施方案中，受试者中的PTP1B的活性或表达被抑制达至少50％或更多。
PTP1B的表达的降低可例如在该动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝脏或任何其他体液、组织或器官中测量。优选地，所述被分析流体、组织或器官当中所含的细胞含有编码PTP1B的核酸和/或PTP1B蛋白本身。
还提供某些包含本发明化合物的药物和其他组合物。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物是通过将有效量的某化合物加到合适的药物可接受稀释剂或载体，来在药物组合物中应用的。
靶向PTP1B核酸的短反义化合物可具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。
在某些实施方案中，本文提供通过给予一种或多种靶向PTP1B核酸的短反义化合物或包含这种化合物的药物组合物来治疗个体的方法。还提供通过给予靶向PTP1B核酸的短反义化合物来治疗患有与PTP1B活性有关的疾病或病症的受试者的方法。与PTP1B有关的疾病和病症包括但不限于高血液葡萄糖或高血糖、前驱糖尿病、糖尿病、II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症和胰岛素抗性。因此，本文提供通过给予靶向PTP1B核酸的短反义化合物，来治疗高血液葡萄糖或高血糖、前驱糖尿病、糖尿病、II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症和胰岛素抗性的方法。
在某些实施方案中，本发明提供用以通过将PTP1B表达的短反义抑制剂给予受试者，来降低该受试者中的血液葡萄糖或者来预防或延迟该受试者中血液葡萄糖水平升高的发作的组合物和方法。
在某些实施方案中，本发明提供用以通过将PTP1B表达的短反义抑制剂给予受试者，来改进该受试者中的胰岛素敏感性或者来预防或延迟该受试者中胰岛素抗性的发作的组合物和方法。
在某些实施方案中，本发明提供用以通过将靶向PTP1B核酸的短反义化合物给予受试者，来治疗该受试者中的代谢性病症或者来预防或延迟该受试者中代谢性病症的发作的组合物和方法。这种代谢性病症可以是任何与PTP1B表达有关的代谢性病症，包括但不限于糖尿病和肥胖症。还提供降低肥胖症(adiposity)的方法。也提供治疗其中代谢率提高的肥胖症(obesity)的方法。
在某些实施方案中，受试者患有II型糖尿病。在某些实施方案中，受试者显示出高HbA1c水平。在某些实施方案中，HbA1c水平为至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％或至少约11％。在优选的实施方案中，HbA1c水平减少到约7％或低于约7％。在某些实施方案中，受试者显示出高体重指数。在某些实施方案中，高体重指数大于25kg/m2。在某些实施方案中，受试者显示出高血糖或高血压葡萄糖水平。在一个具体的实施方案中，血液葡萄糖水平是禁食血压葡萄糖水平。在某些实施方案中，高禁食血压葡萄糖水平是130mg/dL。在某些实施方案中，受试者在治疗开始前显示出高血糖或显示出禁食血液葡萄糖水平高于约130mg/dL、基线HbA1c水平至少约7％或体重指数大于25kg/m2或它们的任何组合。
在某些实施方案中，提供了通过给予靶向PTP1B核酸的短反义化合物来降低一种或多种这种水平的方法。例如，提供了通过将靶向PTP1B的短反义化合物给予受试者，来降低受试者中的禁食葡萄糖水平、HbA1c水平或体重指数水平或它们的任何组合的方法。禁食葡萄糖可以是禁食血液葡萄糖、禁食血清葡萄糖或禁食血浆葡萄糖。在一些实施方案中，禁食血浆葡萄糖水平降低至少约25mg/dL或至少约10mg/dL。在某些实施方案中，所述受试者在接受葡萄糖减低药剂如胰岛素、磺酰脲或二甲双胍的治疗方案情况下，不能达到正常的葡萄糖水平。
在某些实施方案中，本发明提供改变脂质水平的方法。某些这种方法是通过将靶向PTP1B核酸的短反义化合物给予受试者，来降低该受试者中的胆固醇、LDL和/或VLDL水平或它们的任何组合。在某些实施方案中，受试者中的HDL水平是通过将靶向PTP1B核酸的短反义化合物给予该受试者来提高的。在某些实施方案中，受试者中的LDL∶HDL比和/或总胆固醇∶HDL比是通过将靶向PTP1B核酸的短反义化合物给予该受试者来降低的。在某些实施方案中，受试者中的HDL∶LDL比和/或总HDL∶胆固醇比是通过将靶向PTP1B核酸的短反义化合物给予该受试者来提高的。在某些实施方案中，受试者中的脂质谱(lipid profile)是通过将靶向PTP1B核酸的短反义化合物给予该受试者，以提高HDL、降低LDL、降低VLDL、降低甘油三酯、降低载脂蛋白B水平或降低总胆固醇水平或它们的组合，从而得到改进的。在这种实施方案中，受试者是动物，包括人。
组合疗法
在某些实施方案中，将一种或多种包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其他的药剂一起共给予。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物相同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与所述一种或多种本发明药物组合物不同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成能治疗一种或多种本发明药物组合物的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物与另一药剂一起共给予，以治疗该另一药剂的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂同时给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂在不同时间给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂一起制备在单一剂型中。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂分开制备。
在某些实施方案中，可与包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂包括葡萄糖降低药剂和疗法。在一些实施方案中，葡萄糖降低药剂是PPAR激动剂(γ激动剂、二元(dual)激动剂或泛(pan)激动剂)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌素、SGLT2抑制剂、人支链淀粉类似物、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、美格列奈、噻唑烷二酮或磺酰脲。
在一些实施方案中，葡萄糖降低药剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，GLP-1类似物是毒蜥外泌肽-4或利拉鲁肽(liraglutide)。
在其他实施方案中，葡萄糖降低药剂是磺酰脲。在一些实施方案中，磺酰脲是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列美脲、格列吡嗪、格列苯脲或格列齐特。
在一些实施方案中，葡萄糖降低药剂是双胍。在一些实施方案中，双胍是二甲双胍，且在一些实施方案中，血压葡萄糖水平出现降低，而乳酸性酸中毒却没有如同单独用二甲双胍治疗后所观察到的乳酸性酸中毒那样出现增加。
在一些实施方案中，葡萄糖降低药剂是美格列奈。在一些实施方案中，美格列奈是那格列奈或瑞格列奈。
在一些实施方案中，葡萄糖降低药剂是噻唑烷二酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮是吡格列酮、罗西格列酮或曲格列酮。在一些实施方案中，血液葡萄糖水平出现降低，但体重增加没有象单独罗西格列酮治疗所观察到的那样高。
在一些实施方案中，葡萄糖降低药剂是α-葡萄糖苷酶抑制剂。在一些实施方案中，α-葡萄糖苷酶抑制剂是阿卡波糖或米格列醇。
在某一实施方案中，共给予的葡萄糖降低药剂是ISIS 113715。
在某一实施方案中，葡萄糖降低疗法是治疗性的生活方式改变。
在某些这种实施方案中，将葡萄糖降低药剂在给予本发明药物组合物之前给予。在某些这种实施方案中，将葡萄糖降低药剂在给予本发明药物组合物之后给予。在某些这种实施方案中，将葡萄糖降低药剂在给予本发明药物组合物的同时给予。在某些这种实施方案中，共给予的葡萄糖降低药剂的剂量与单独给予葡萄糖降低药剂时所给予的剂量相同。在某些这种实施方案中，共给予的葡萄糖降低药剂的剂量低于单独给予葡萄糖降低药剂时所给予的剂量。在某些这种实施方案中，共给予的葡萄糖降低药剂的剂量高于单独给予葡萄糖降低药剂时所给予的剂量。
在某些实施方案中，可与包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂包括脂质降低药剂。这种脂质降低药剂在本申请的其他地方论述到，在这里是关系到PTP1B而被包括。这种脂质降低药剂可如上对葡萄糖降低药剂所述进行给予。
在某些实施方案中，可与包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物一起共给予的药剂包括抗肥胖症药剂。这种抗肥胖症药剂可如上对葡萄糖降低药剂所述进行给予。
还提供的是通过注射来给予靶向PTP1B核酸的短反义化合物的方法，该方法还包括在注射部位给予局部用类固醇。
药物
本文还提供靶向PTP1B核酸的短反义化合物用于制备用以降低血液葡萄糖水平(包括禁食葡萄糖水平)和HbA1c水平、体重指数水平或它们的任何组合的药物的用途。该药物可在负荷期(loading period)和维持期给予。在一些实施方案中，该药物通过皮下或静脉内给予。在其他实施方案中，所述药物的给予是每天至少一次、每个星期至少一次或每个月至少一次。在一个具体的实施方案中，该药物中存在的短反义化合物是以低于更长序列特别是20个或20个以上核碱基的序列的短反义化合物的剂量来给予。可将该药物给予显示高血液葡萄糖或高血糖、前驱糖尿病、糖尿病、II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症和胰岛素抗性的受试者。
短反义化合物的其他方面和优点在本文中有介绍。本文所公开的、特别是对其他靶标而言的所有方面和优点，适用于包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的组合物和它们的使用方法。
某些靶向PTP1B核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有
检索号NM_002827.2(以SEQ ID NO：11并入本文中)的序列或者
检索号NT_011362.9(以SEQ ID NO：12并入本文中)的序列的核苷酸14178000-1425600的PTP1B核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的短反义化合物与SEQ ID NO：11有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的短反义化合物与SEQ ID NO：11有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的短反义化合物与SEQ ID NO：11有100％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：12的短反义化合物与SEQ ID NO：12有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQID NO：12的短反义化合物与SEQ ID NO：12有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：12的短反义化合物与SEQ IDNO：12有100％互补性。
在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的短反义化合物包含选自表16和17中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：12的短反义化合物包含选自表18和19中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表16、17、18和19每一个中给出的每个核苷酸序列独立于任何对糖部分、单聚连键或核碱基的修饰。由此，包含表16、17、18和19中给出的某核苷酸序列的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表16和17列举了靶向SEQ ID NO：11的短反义化合物的实例。表16列举了与SEQ ID NO：11有100％互补性的短反义化合物。表17列举了相对于SEQ ID NO：11具有一个或两个错配的短反义化合物。表18列举了与SEQ ID NO：12有100％互补性的短反义化合物。表19列举了相对于SEQ ID NO：12具有1或2个错配的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2MOE”意指2-10-2gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
表16：靶向SEQ ID NO：11的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 147022 | 177 | 188 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147023 | 178 | 189 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147024 | 179 | 190 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147019 | 195 | 206 | TCGATCTCCTCG | 1-10-1MOE | 877 |
| 147020 | 196 | 207 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 147021 | 197 | 208 | TGTCGATCTCCT | 1-10-1MOE | 882 |
| 147022 | 198 | 209 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147023 | 199 | 210 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147024 | 200 | 211 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147025 | 201 | 212 | GCCTTGTCGATC | 1-10-1MOE | 865 |
| 147026 | 202 | 213 | AGCCTTGTCGAT | 1-10-1MOE | 835 |
| 147027 | 203 | 214 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 204 | 215 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147073 | 204 | 215 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147029 | 205 | 216 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147030 | 206 | 217 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147036 | 212 | 223 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147037 | 213 | 224 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147038 | 214 | 225 | CGCCCAGTTCCC | 1-10-1MOE | 855 |
| 147039 | 215 | 226 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147040 | 216 | 227 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147041 | 217 | 228 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147073 | 311 | 322 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147042 | 323 | 334 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147043 | 324 | 335 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 325 | 336 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147045 | 326 | 337 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147046 | 327 | 338 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147047 | 328 | 339 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147051 | 332 | 343 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147052 | 333 | 344 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147053 | 334 | 345 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147054 | 335 | 346 | TAATCCGACTGT | 1-10-1MOE | 871 |
| 147055 | 336 | 347 | TTAATCCGACTG | 1-10-1MOE | 884 |
| 147056 | 337 | 348 | TTTAATCCGACT | 1-10-1MOE | 887 |
| 147057 | 338 | 349 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147058 | 339 | 350 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147059 | 340 | 351 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147060 | 341 | 352 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147061 | 342 | 353 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147045 | 679 | 690 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147046 | 680 | 691 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147045 | 787 | 798 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147046 | 788 | 799 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147066 | 816 | 827 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 404131 | 992 | 1005 | ACCTTCGATCACAG | 2-10-2MOE | 831 |
| 147062 | 1024 | 1035 | CACTGACGAGTC | 1-10-1MOE | 841 |
| 147063 | 1025 | 1036 | GCACTGACGAGT | 1-10-1MOE | 862 |
| 147064 | 1026 | 1037 | TGCACTGACGAG | 1-10-1MOE | 880 |
| 147065 | 1027 | 1038 | CTGCACTGACGA | 1-10-1MOE | 857 |
| 147066 | 1028 | 1039 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147067 | 1029 | 1040 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147068 | 1030 | 1041 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147069 | 1031 | 1042 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147070 | 1032 | 1043 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147071 | 1033 | 1044 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147072 | 1034 | 1045 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147073 | 1035 | 1046 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147067 | 1199 | 1210 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147040 | 1288 | 1299 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147040 | 1396 | 1407 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147022 | 1868 | 1879 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147023 | 1869 | 1880 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147024 | 1870 | 1881 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147019 | 1886 | 1897 | TCGATCTCCTCG | 1-10-1MOE | 877 |
| 147020 | 1887 | 1898 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 147021 | 1888 | 1899 | TGTCGATCTCCT | 1-10-1MOE | 882 |
| 147022 | 1889 | 1900 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147023 | 1890 | 1901 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147025 | 1892 | 1903 | GCCTTGTCGATC | 1-10-1MOE | 865 |
| 147027 | 1894 | 1905 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 1895 | 1906 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147030 | 1897 | 1908 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147037 | 1904 | 1915 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147038 | 1905 | 1916 | CGCCCAGTTCCC | 1-10-1MOE | 855 |
| 147040 | 1907 | 1918 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147041 | 1908 | 1919 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147022 | 1976 | 1987 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147023 | 1977 | 1988 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147024 | 1978 | 1989 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147020 | 1995 | 2006 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 147021 | 1996 | 2007 | TGTCGATCTCCT | 1-10-1MOE | 882 |
| 147022 | 1997 | 2008 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147023 | 1998 | 2009 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147024 | 1999 | 2010 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147025 | 2000 | 2011 | GCCTTGTCGATC | 1-10-1MOE | 865 |
| 147026 | 2001 | 2012 | AGCCTTGTCGAT | 1-10-1MOE | 835 |
| 147027 | 2002 | 2013 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 2003 | 2014 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147029 | 2004 | 2015 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147030 | 2005 | 2016 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147036 | 2011 | 2022 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147037 | 2012 | 2023 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147038 | 2013 | 2024 | CGCCCAGTTCCC | 1-10-1MOE | 855 |
| 147039 | 2014 | 2025 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147040 | 2015 | 2026 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147041 | 2016 | 2027 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 404199 | 2366 | 2379 | GGTCATGCACAGGC | 2-10-2MOE | 867 |
| 404134 | 2369 | 2382 | TCAGGTCATGCACA | 2-10-2MOE | 873 |
| 404132 | 2548 | 2561 | CCTTGGAATGTCTG | 2-10-2MOE | 852 |
| 147020 | 2613 | 2624 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 147020 | 2721 | 2732 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 404133 | 3289 | 3302 | TATTCCATGGCCAT | 2-10-2MOE | 872 |
| 147032 | 6220 | 6231 | GTTCCCAGCCTT | 1-10-1MOE | 870 |
| 147033 | 6221 | 6232 | AGTTCCCAGCCT | 1-10-1MOE | 836 |
| 147034 | 6222 | 6233 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147044 | 6288 | 6299 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147045 | 6289 | 6300 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147032 | 6329 | 6340 | GTTCCCAGCCTT | 1-10-1MOE | 870 |
| 147033 | 6330 | 6341 | AGTTCCCAGCCT | 1-10-1MOE | 836 |
| 147034 | 6331 | 6342 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147044 | 6397 | 6408 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147045 | 6398 | 6409 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147058 | 7057 | 7068 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147059 | 7058 | 7069 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147060 | 7059 | 7070 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147058 | 7166 | 7177 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147059 | 7167 | 7178 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147041 | 8084 | 8095 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147041 | 8192 | 8203 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147027 | 8630 | 8641 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 8631 | 8642 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147027 | 8738 | 8749 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 8739 | 8750 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147043 | 10957 | 10968 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 10958 | 10969 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147043 | 11065 | 11076 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 11066 | 11077 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147071 | 11605 | 11616 | CTGA TCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147070 | 11611 | 11622 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147071 | 11612 | 11623 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147072 | 12294 | 12305 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147072 | 12299 | 12310 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147030 | 12805 | 12816 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147031 | 12806 | 12817 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147053 | 12939 | 12950 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147030 | 12986 | 12997 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147031 | 12987 | 12998 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147053 | 13120 | 13131 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147051 | 13162 | 13173 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147061 | 13316 | 13327 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147047 | 13339 | 13350 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147029 | 14058 | 14069 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147029 | 14239 | 14250 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147067 | 15560 | 15571 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147068 | 15561 | 15572 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147067 | 15742 | 15753 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147069 | 15744 | 15755 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147042 | 16561 | 16572 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147042 | 16727 | 16738 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147030 | 17619 | 17630 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147064 | 17762 | 17773 | TGCACTGACGAG | 1-10-1MOE | 880 |
| 147030 | 17787 | 17798 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147064 | 17930 | 17941 | TGCACTGACGAG | 1-10-1MOE | 880 |
| 147042 | 19201 | 19212 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147042 | 19369 | 19380 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147027 | 21190 | 21201 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 21191 | 21202 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147027 | 21358 | 21369 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 21359 | 21370 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147070 | 22021 | 22032 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147070 | 22189 | 22200 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147047 | 22606 | 22617 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147043 | 24318 | 24329 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 24319 | 24330 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147045 | 24320 | 24331 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147046 | 24321 | 24332 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147043 | 24486 | 24497 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 24487 | 24498 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147046 | 24489 | 24500 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147047 | 24490 | 24501 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147040 | 25065 | 25076 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147041 | 25066 | 25077 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147046 | 25160 | 25171 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147039 | 25232 | 25243 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147040 | 25233 | 25244 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147041 | 25234 | 25245 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147046 | 25328 | 25339 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147057 | 25508 | 25519 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147061 | 25512 | 25523 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147057 | 25676 | 25687 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147069 | 28878 | 28889 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147070 | 28879 | 28890 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147053 | 30133 | 30144 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147053 | 30278 | 30289 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147054 | 30864 | 30875 | TAATCCGACTGT | 1-10-1MOE | 871 |
| 147043 | 30985 | 30996 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147054 | 31011 | 31022 | TAATCCGACTGT | 1-10-1MOE | 871 |
| 147043 | 31133 | 31144 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147036 | 32233 | 32244 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147072 | 32372 | 32383 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147072 | 32520 | 32531 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147069 | 33056 | 33067 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147070 | 33057 | 33068 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147071 | 33058 | 33069 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147051 | 33126 | 33137 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147070 | 33205 | 33216 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147071 | 33206 | 33217 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147051 | 33274 | 33285 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147046 | 33318 | 33329 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147049 | 33321 | 33332 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147051 | 33323 | 33334 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147046 | 33466 | 33477 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147047 | 33467 | 33478 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147051 | 33471 | 33482 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147046 | 33640 | 33651 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147051 | 33645 | 33656 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147046 | 33788 | 33799 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147051 | 33793 | 33804 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147059 | 35437 | 35448 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147060 | 35438 | 35449 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147060 | 35586 | 35597 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147021 | 36093 | 36104 | TGTCGATCTCCT | 1-10-1MOE | 882 |
| 147061 | 36250 | 36261 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147061 | 36398 | 36409 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147073 | 37485 | 37496 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147073 | 37633 | 37644 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147043 | 40214 | 40225 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147061 | 40353 | 40364 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147043 | 40362 | 40373 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147061 | 40501 | 40512 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147031 | 42527 | 42538 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147032 | 42528 | 42539 | GTTCCCAGCCTT | 1-10-1MOE | 870 |
| 147034 | 42530 | 42541 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147031 | 42675 | 42686 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147032 | 42676 | 42687 | GTTCCCA GCCTT | 1-10-1MOE | 870 |
| 147033 | 42677 | 42688 | AGTTCCCAGCCT | 1-10-1MOE | 836 |
| 147034 | 42678 | 42689 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147074 | 43848 | 43859 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147074 | 43996 | 44007 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147051 | 45402 | 45413 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147051 | 45550 | 45561 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147074 | 46125 | 46136 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147057 | 46313 | 46324 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147058 | 46314 | 46325 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147059 | 46315 | 46326 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147061 | 46317 | 46328 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147057 | 46461 | 46472 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147059 | 46463 | 46474 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147061 | 46465 | 46476 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147058 | 47413 | 47424 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147073 | 48221 | 48232 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147073 | 48369 | 48380 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147074 | 48370 | 48381 | CCACTGA TCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147027 | 48566 | 48577 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147027 | 48714 | 48725 | CAGCCTTGTCGA | 1-10-1MOE | 843 |
| 147028 | 48715 | 48726 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147067 | 49050 | 49061 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147068 | 49051 | 49062 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147067 | 49198 | 49209 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147073 | 49524 | 49535 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147073 | 49672 | 49683 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147074 | 49673 | 49684 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147036 | 50421 | 50432 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147036 | 52292 | 52303 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147037 | 52293 | 52304 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147036 | 52438 | 52449 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147037 | 52439 | 52450 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147034 | 53148 | 53159 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147034 | 53294 | 53305 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147042 | 53445 | 53456 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147043 | 53446 | 53457 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 53447 | 53458 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147042 | 53591 | 53602 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147030 | 53592 | 53603 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147043 | 53592 | 53603 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147031 | 53593 | 53604 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147044 | 53593 | 53604 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147030 | 53738 | 53749 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147031 | 53739 | 53750 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147040 | 53783 | 53794 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147041 | 53784 | 53795 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147041 | 53930 | 53941 | AGCCGCCCAGTT | 1-10-1MOE | 834 |
| 147042 | 55008 | 55019 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147043 | 55009 | 55020 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147042 | 55154 | 55165 | GGTCAAAAGGGC | 1-10-1MOE | 866 |
| 147043 | 55155 | 55166 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147058 | 55281 | 55292 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147058 | 55427 | 55438 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147019 | 55682 | 55693 | TCGATCTCCTCG | 1-10-1MOE | 877 |
| 147021 | 55684 | 55695 | TGTCGATCTCCT | 1-10-1MOE | 882 |
| 147021 | 55830 | 55841 | TGTCGATCTCCT | 1-10-1MOE | 882 |
| 147054 | 56275 | 56286 | TAATCCGACTGT | 1-10-1MOE | 871 |
| 147055 | 56276 | 56287 | TTAATCCGACTG | 1-10-1MOE | 884 |
| 147056 | 56277 | 56288 | TTTAATCCGACT | 1-10-1MOE | 887 |
| 147058 | 56279 | 56290 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147059 | 56280 | 56291 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147060 | 56281 | 56292 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147061 | 56282 | 56293 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147051 | 56418 | 56429 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147053 | 56420 | 56431 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147054 | 56421 | 56432 | TAATCCGACTGT | 1-10-1MOE | 871 |
| 147055 | 56422 | 56433 | TTAATCCGACTG | 1-10-1MOE | 884 |
| 147056 | 56423 | 56434 | TTTAATCCGACT | 1-10-1MOE | 887 |
| 147057 | 56424 | 56435 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147058 | 56425 | 56436 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147061 | 56428 | 56439 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147045 | 57118 | 57129 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147045 | 57264 | 57275 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147046 | 57265 | 57276 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147071 | 58028 | 58039 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147071 | 58174 | 58185 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147043 | 61111 | 61122 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147071 | 61130 | 61141 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147020 | 61226 | 61237 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 147043 | 61257 | 61268 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147071 | 61276 | 61287 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147035 | 61277 | 61288 | CCAGTTCCCAGC | 1-10-1MOE | 847 |
| 147036 | 61278 | 61289 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147037 | 61279 | 61290 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147038 | 61280 | 61291 | CGCCCAGTTCCC | 1-10-1MOE | 855 |
| 147039 | 61281 | 61292 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147040 | 61282 | 61293 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147071 | 61309 | 61320 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147020 | 61372 | 61383 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 147034 | 61422 | 61433 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147035 | 61423 | 61434 | CCAGTTCCCAGC | 1-10-1MOE | 847 |
| 147036 | 61424 | 61435 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147037 | 61425 | 61436 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147038 | 61426 | 61437 | CGCCCAGTTCCC | 1-10-1MOE | 855 |
| 147040 | 61428 | 61439 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147071 | 61455 | 61466 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147073 | 62003 | 62014 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147073 | 62149 | 62160 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147066 | 63065 | 63076 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147068 | 63067 | 63078 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147069 | 63146 | 63157 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147062 | 63207 | 63218 | CACTGACGAGTC | 1-10-1MOE | 841 |
| 147066 | 63211 | 63222 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147057 | 64054 | 64065 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147036 | 64538 | 64549 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147037 | 64539 | 64550 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147037 | 64685 | 64696 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147066 | 64864 | 64875 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147067 | 64865 | 64876 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147066 | 65010 | 65021 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147067 | 65011 | 65022 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147045 | 65017 | 65028 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147045 | 65163 | 65174 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147046 | 65164 | 65175 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147068 | 65408 | 65419 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147071 | 65411 | 65422 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147069 | 65549 | 65560 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147068 | 65554 | 65565 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147071 | 65557 | 65568 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147029 | 67741 | 67752 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147030 | 67742 | 67753 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147031 | 67743 | 67754 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147028 | 67886 | 67897 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147029 | 67887 | 67898 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147030 | 67888 | 67899 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147031 | 67889 | 67900 | TTCCCAGCCTTG | 1-10-1MOE | 885 |
| 147043 | 68867 | 68878 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 68868 | 68879 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147045 | 68869 | 68880 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147043 | 69013 | 69024 | TGGTCAAAAGGG | 1-10-1MOE | 881 |
| 147044 | 69014 | 69025 | GTGGTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 869 |
| 147045 | 69015 | 69026 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147046 | 69016 | 69027 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147071 | 69519 | 69530 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147072 | 69520 | 69531 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147073 | 69521 | 69532 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147071 | 69665 | 69676 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147072 | 69666 | 69677 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147073 | 69667 | 69678 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147074 | 69668 | 69679 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147066 | 69869 | 69880 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147066 | 70015 | 70026 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147023 | 70465 | 70476 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147023 | 70611 | 70622 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147062 | 70615 | 70626 | CACTGACGAGTC | 1-10-1MOE | 841 |
| 147063 | 70616 | 70627 | GCACTGACGAGT | 1-10-1MOE | 862 |
| 147064 | 70617 | 70628 | TGCACTGACGAG | 1-10-1MOE | 880 |
| 147065 | 70618 | 70629 | CTGCACTGACGA | 1-10-1MOE | 857 |
| 147066 | 70619 | 70630 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147063 | 70762 | 70773 | GCACTGACGAGT | 1-10-1MOE | 862 |
| 147064 | 70763 | 70774 | TGCACTGACGAG | 1-10-1MOE | 880 |
| 147065 | 70764 | 70775 | CTGCACTGACGA | 1-10-1MOE | 857 |
| 147066 | 70765 | 70776 | CCTGCACTGACG | 1-10-1MOE | 851 |
| 147072 | 70998 | 71009 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147073 | 70999 | 71010 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147072 | 71144 | 71155 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147073 | 71145 | 71156 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147074 | 71146 | 71157 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147037 | 71351 | 71362 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147038 | 71352 | 71363 | CGCCCAGTTCCC | 1-10-1MOE | 855 |
| 147039 | 71353 | 71364 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147037 | 71497 | 71508 | GCCCAGTTCCCA | 1-10-1MOE | 863 |
| 147038 | 71498 | 71509 | CGCCCAGTTCCC | 1-10-1MOE | 855 |
| 147039 | 71499 | 71510 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147061 | 71641 | 71652 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147061 | 71787 | 71798 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
表17：靶向SEQ ID NO：11且具有1或2个错配的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQ IDNO |
| 147022 | 177 | 188 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147023 | 178 | 189 | CTTGTCGATCTC | 1-10-1MOE | 859 |
| 147020 | 196 | 207 | GTCGATCTCCTC | 1-10-1MOE | 868 |
| 147022 | 198 | 209 | TTGTCGATCTCC | 1-10-1MOE | 886 |
| 147024 | 200 | 211 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147026 | 202 | 213 | AGCCTTGTCGAT | 1-10-1MOE | 835 |
| 147028 | 204 | 215 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147029 | 205 | 216 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147030 | 206 | 217 | TCCCAGCCTTGT | 1-10-1MOE | 874 |
| 147036 | 212 | 223 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147073 | 311 | 322 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147046 | 327 | 338 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147047 | 328 | 339 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 329 | 340 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147049 | 330 | 341 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147050 | 331 | 342 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147051 | 332 | 343 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147052 | 333 | 344 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147053 | 334 | 345 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147054 | 335 | 346 | TAATCCGACTGT | 1-10-1MOE | 871 |
| 147055 | 336 | 347 | TTAATCCGACTG | 1-10-1MOE | 884 |
| 147056 | 337 | 348 | TTTAATCCGACT | 1-10-1MOE | 887 |
| 147057 | 338 | 349 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147058 | 339 | 350 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147060 | 341 | 352 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147061 | 342 | 353 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147062 | 1024 | 1035 | CACTGACGAGTC | 1-10-1MOE | 841 |
| 147063 | 1025 | 1036 | GCACTGACGAGT | 1-10-1MOE | 862 |
| 147068 | 1030 | 1041 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147071 | 1033 | 1044 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147073 | 1035 | 1046 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147074 | 1036 | 1047 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147067 | 1091 | 1102 | TCCTGCACTGAC | 1-10-1MOE | 876 |
| 147024 | 1891 | 1902 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147026 | 1893 | 1904 | AGCCTTGTCGAT | 1-10-1MOE | 835 |
| 147029 | 1896 | 1907 | CCCAGCCTTGTC | 1-10-1MOE | 848 |
| 147036 | 1903 | 1914 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147039 | 1906 | 1917 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147019 | 1994 | 2005 | TCGATCTCCTCG | 1-10-1MOE | 877 |
| 401385 | 2815 | 2828 | CCCAGTGGGTTTGA | 2-10-2MOE | 890 |
| 147033 | 5265 | 5276 | AGTTCCCAGCCT | 1-10-1MOE | 836 |
| 147033 | 5373 | 5384 | AGTTCCCAGCCT | 1-10-1MOE | 836 |
| 147060 | 7168 | 7179 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147053 | 10527 | 10538 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147053 | 10635 | 10646 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147070 | 11604 | 11615 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147071 | 11612 | 11623 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147072 | 12294 | 12305 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147072 | 12299 | 12310 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147052 | 12938 | 12949 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147052 | 13119 | 13130 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147047 | 13158 | 13169 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 13159 | 13170 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147049 | 13160 | 13171 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147048 | 13340 | 13351 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147049 | 13341 | 13352 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147051 | 13343 | 13354 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147061 | 13497 | 13508 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147069 | 15562 | 15573 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147068 | 15743 | 15754 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147049 | 17181 | 17192 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147049 | 17349 | 17360 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147047 | 22438 | 22449 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147047 | 24322 | 24333 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147045 | 24488 | 24499 | TGTGGTCAAAAG | 1-10-1MOE | 883 |
| 147039 | 25064 | 25075 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147057 | 25508 | 25519 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147057 | 25676 | 25687 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147061 | 25680 | 25691 | TGCAATTTAATC | 1-10-1MOE | 879 |
| 147069 | 28731 | 28742 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147052 | 30132 | 30143 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147052 | 30277 | 30288 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147036 | 32085 | 32096 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147072 | 32520 | 32531 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147071 | 33058 | 33069 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147050 | 33125 | 33136 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147069 | 33204 | 33215 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147050 | 33273 | 33284 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147047 | 33319 | 33330 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147050 | 33322 | 33333 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147052 | 33324 | 33335 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147049 | 33469 | 33480 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147050 | 33470 | 33481 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147052 | 33472 | 33483 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147047 | 33641 | 33652 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147047 | 33789 | 33800 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147059 | 35585 | 35596 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147021 | 36241 | 36252 | TGTCGATCTCCT | 1-10-1MOE | 882 |
| 147073 | 37633 | 37644 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147033 | 42529 | 42540 | AGTTCCCAGCCT | 1-10-1MOE | 836 |
| 147050 | 45401 | 45412 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147050 | 45549 | 45560 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147074 | 46125 | 46136 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147057 | 46313 | 46324 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147058 | 46462 | 46473 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147058 | 47413 | 47424 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147058 | 47561 | 47572 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147073 | 48221 | 48232 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147073 | 48369 | 48380 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147028 | 48567 | 48578 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147068 | 49199 | 49210 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147036 | 50273 | 50284 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147040 | 53929 | 53940 | GCCGCCCAGTTC | 1-10-1MOE | 864 |
| 147047 | 54769 | 54780 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 54770 | 54781 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147047 | 54915 | 54926 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 54916 | 54927 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147019 | 55828 | 55839 | TCGATCTCCTCG | 1-10-1MOE | 877 |
| 147047 | 56268 | 56279 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 56269 | 56280 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147049 | 56270 | 56281 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147050 | 56271 | 56282 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147051 | 56272 | 56283 | TCCGACTGTGGT | 1-10-1MOE | 875 |
| 147052 | 56273 | 56284 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147053 | 56274 | 56285 | AATCCGACTGTG | 1-10-1MOE | 829 |
| 147056 | 56277 | 56288 | TTTAATCCGACT | 1-10-1MOE | 887 |
| 147057 | 56278 | 56289 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147047 | 56414 | 56425 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 56415 | 56426 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147049 | 56416 | 56427 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147050 | 56417 | 56428 | CCGACTGTGGTC | 1-10-1MOE | 889 |
| 147052 | 56419 | 56430 | ATCCGACTGTGG | 1-10-1MOE | 837 |
| 147057 | 56424 | 56435 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147058 | 56425 | 56436 | AATTTAATCCGA | 1-10-1MOE | 830 |
| 147059 | 56426 | 56437 | CAATTTAATCCG | 1-10-1MOE | 840 |
| 147060 | 56427 | 56438 | GCAATTTAATCC | 1-10-1MOE | 861 |
| 147046 | 57119 | 57130 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147071 | 58174 | 58185 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147071 | 61130 | 61141 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147034 | 61276 | 61287 | CAGTTCCCAGCC | 1-10-1MOE | 844 |
| 147071 | 61309 | 61320 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147039 | 61427 | 61438 | CCGCCCAGTTCC | 1-10-1MOE | 850 |
| 147071 | 61455 | 61466 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147073 | 62003 | 62014 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147062 | 63061 | 63072 | CACTGACGAGTC | 1-10-1MOE | 841 |
| 147068 | 63213 | 63224 | ATCCTGCACTGA | 1-10-1MOE | 838 |
| 147069 | 63292 | 63303 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147057 | 64054 | 64065 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147057 | 64200 | 64211 | ATTTAATCCGAC | 1-10-1MOE | 839 |
| 147070 | 64427 | 64438 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147070 | 64573 | 64584 | TGATCCTGCACT | 1-10-1MOE | 878 |
| 147036 | 64684 | 64695 | CCCAGTTCCCAG | 1-10-1MOE | 849 |
| 147046 | 65018 | 65029 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147071 | 65557 | 65568 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147069 | 65695 | 65706 | GATCCTGCACTG | 1-10-1MOE | 860 |
| 147047 | 66163 | 66174 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147047 | 66309 | 66320 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147028 | 67740 | 67751 | CCAGCCTTGTCG | 1-10-1MOE | 846 |
| 147046 | 68870 | 68881 | CTGTGGTCAAAA | 1-10-1MOE | 858 |
| 147047 | 68871 | 68882 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 68872 | 68883 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147049 | 68873 | 68884 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147047 | 69017 | 69028 | ACTGTGGTCAAA | 1-10-1MOE | 833 |
| 147048 | 69018 | 69029 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147049 | 69019 | 69030 | CGACTGTGGTCA | 1-10-1MOE | 854 |
| 147071 | 69519 | 69530 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147073 | 69521 | 69532 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147071 | 69665 | 69676 | CTGATCCTGCAC | 1-10-1MOE | 856 |
| 147072 | 69666 | 69677 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147024 | 70466 | 70477 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147024 | 70612 | 70623 | CCTTGTCGATCT | 1-10-1MOE | 853 |
| 147062 | 70761 | 70772 | CACTGACGAGTC | 1-10-1MOE | 841 |
| 147072 | 70998 | 71009 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147073 | 70999 | 71010 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147072 | 71144 | 71155 | ACTGATCCTGCA | 1-10-1MOE | 832 |
| 147073 | 71145 | 71156 | CACTGATCCTGC | 1-10-1MOE | 842 |
| 147048 | 71366 | 71377 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
| 147048 | 71512 | 71523 | GACTGTGGTCAA | 1-10-1MOE | 888 |
表18：靶向SEQ ID NO：12的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SeqIDNO |
| 398163 | 20 | 31 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 384545 | 23 | 34 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147705 | 159 | 170 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147703 | 245 | 256 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 398090 | 283 | 296 | TTGTTCTTAGGAAG | 2-10-2MOE | 972 |
| 147704 | 285 | 296 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
| 147705 | 291 | 302 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147709 | 311 | 322 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147733 | 349 | 360 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147707 | 360 | 371 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
| 147708 | 366 | 377 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 390030 | 381 | 392 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147709 | 386 | 397 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147081 | 393 | 404 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 398091 | 393 | 406 | GGGCTTCTTCCATT | 2-10-2MOE | 979 |
| 398166 | 395 | 406 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147709 | 418 | 429 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147711 | 425 | 436 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147712 | 461 | 472 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147713 | 466 | 477 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
| 147714 | 471 | 482 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147715 | 496 | 507 | GTTGAGCATGAC | 1-10-1MOE | 1077 |
| 147716 | 521 | 532 | TTAACGAGCCTT | 1-10-1MOE | 949 |
| 147717 | 574 | 585 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 607 | 618 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147708 | 612 | 623 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147718 | 621 | 632 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147746 | 625 | 636 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398167 | 704 | 715 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 705 | 718 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 147723 | 715 | 726 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 398093 | 758 | 771 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398168 | 760 | 771 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147738 | 780 | 791 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 398094 | 848 | 861 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
| 398169 | 849 | 860 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 398164 | 873 | 884 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147735 | 973 | 984 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147737 | 984 | 995 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 368369 | 1025 | 1040 | TCCTGCACTGACGAGT | 3-10-3MOE | 893 |
| 368372 | 1031 | 1046 | CACTGATCCTGCACTG | 3-10-3MOE | 894 |
| 368353 | 1033 | 1046 | CACTGATCCTGCAC | 2-10-2MOE | 1007 |
| 368354 | 1035 | 1048 | TCCACTGATCCTGC | 2-10-2MOE | 1024 |
| 368388 | 1035 | 1050 | CTTCCACTGATCCTTA | 3-10-3MOE | 895 |
| 368355 | 1036 | 1049 | TTCCACTGATCCTG | 2-10-2MOE | 1025 |
| 368356 | 1037 | 1050 | CTTCCACTGATCCT | 2-10-2MOE | 1027 |
| 368376 | 1037 | 1052 | TCCTTCCACTGATCCT | 3-10-3MOE | 1028 |
| 147076 | 1038 | 1049 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 368357 | 1038 | 1051 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 147077 | 1039 | 1050 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 368358 | 1039 | 1052 | TCCTTCCACTGATC | 2-10-2MOE | 1031 |
| 368378 | 1039 | 1054 | GCTCCTTCCACTGATC | 3-10-3MOE | 1032 |
| 368359 | 1041 | 1054 | GCTCCTTCCACTGA | 2-10-2MOE | 1033 |
| 147080 | 1042 | 1053 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 1043 | 1054 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 368360 | 1043 | 1056 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 368380 | 1043 | 1058 | GAAAGCTCCTTCCACT | 3-10-3MOE | 896 |
| 147082 | 1044 | 1055 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 368381 | 1045 | 1060 | GGGAAAGCTCCTTCCA | 3-10-3MOE | 1037 |
| 147739 | 1107 | 1118 | CGTTTGGGTGGC | 1-10-1MOE | 1023 |
| 147741 | 1165 | 1176 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398097 | 1194 | 1207 | GGCAGTCTTTATCC | 2-10-2MOE | 897 |
| 147742 | 1273 | 1284 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 147743 | 1388 | 1399 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147744 | 1392 | 1403 | AGGAAGGGCTTC | 1-10-1MOE | 1043 |
| 147745 | 1398 | 1409 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398157 | 1455 | 1468 | GGAAACATACCCTG | 2-10-2MOE | 1045 |
| 398167 | 1475 | 1486 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 1476 | 1489 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 368357 | 1596 | 1609 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 398160 | 1691 | 1704 | GAATAGGTTAAGGC | 2-10-2MOE | 1048 |
| 398163 | 1711 | 1722 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 147746 | 1750 | 1761 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 389949 | 1777 | 1788 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 398161 | 1790 | 1803 | AACAATGTGTTGTA | 2-10-2MOE | 1049 |
| 147746 | 1799 | 1810 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398163 | 1819 | 1830 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 389950 | 1848 | 1859 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 398164 | 1889 | 1900 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147702 | 1917 | 1928 | CTGGTAAATAGC | 1-10-1MOE | 898 |
| 147088 | 1971 | 1982 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 398102 | 2003 | 2016 | CTACCTGAGGATTT | 2-10-2MOE | 899 |
| 398103 | 2010 | 2023 | CCCAGTACTACCTG | 2-10-2MOE | 900 |
| 147737 | 2386 | 2397 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398095 | 2407 | 2420 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 398106 | 2441 | 2454 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 147745 | 2497 | 2508 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 147712 | 2499 | 2510 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147712 | 2607 | 2618 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147745 | 2689 | 2700 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398167 | 2706 | 2717 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 2707 | 2720 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 398166 | 2966 | 2977 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147091 | 2992 | 3003 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147092 | 2993 | 3004 | TGTTCCCTCTAC | 1-10-1MOE | 901 |
| 389949 | 3008 | 3019 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147087 | 3149 | 3160 | CCTCTACACCAG | 1-10-1MOE | 982 |
| 147088 | 3150 | 3161 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 398113 | 3160 | 3173 | AGGAGGTTAAACCA | 2-10-2MOE | 905 |
| 147087 | 3257 | 3268 | CCTCTACACCAG | 1-10-1MOE | 982 |
| 147088 | 3258 | 3269 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 147737 | 3591 | 3602 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147737 | 3617 | 3628 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147079 | 3637 | 3648 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 3638 | 3649 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 398095 | 3638 | 3651 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 398106 | 3672 | 3685 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 398107 | 3678 | 3691 | TATTCCTGGAAAAC | 2-10-2MOE | 902 |
| 147691 | 3806 | 3817 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147683 | 3848 | 3859 | GCTTACGATTGT | 1-10-1MOE | 922 |
| 147738 | 3853 | 3864 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 398167 | 3926 | 3937 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398109 | 3945 | 3958 | CAAGAAGTGTGGTT | 2-10-2MOE | 903 |
| 398167 | 4034 | 4045 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398110 | 4083 | 4096 | GTTCCCTTTGCAGG | 2-10-2MOE | 952 |
| 398111 | 4168 | 4181 | GTGAAAATGCTGGC | 2-10-2MOE | 904 |
| 147706 | 4238 | 4249 | GCTGACATCTCG | 1-10-1MOE | 1071 |
| 398112 | 4282 | 4295 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 147746 | 4315 | 4326 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398113 | 4391 | 4404 | AGGAGGTTAAACCA | 2-10-2MOE | 905 |
| 398115 | 4484 | 4497 | AGTAAATATTGGCT | 2-10-2MOE | 1076 |
| 390030 | 4491 | 4502 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 4537 | 4548 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147703 | 5034 | 5045 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 147684 | 5035 | 5046 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 398125 | 5075 | 5088 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 147696 | 5083 | 5094 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147684 | 5143 | 5154 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 147712 | 5366 | 5377 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147714 | 5416 | 5427 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 398128 | 5443 | 5456 | CTAAATTTAGTTCA | 2-10-2MOE | 911 |
| 147712 | 5474 | 5485 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147746 | 5498 | 5509 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147714 | 5524 | 5535 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147736 | 5600 | 5611 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147085 | 5762 | 5773 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 147679 | 5825 | 5836 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 390030 | 6803 | 6814 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398142 | 6885 | 6898 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 398142 | 6994 | 7007 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 398166 | 7306 | 7317 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147684 | 7551 | 7562 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 147085 | 8308 | 8319 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 147085 | 8416 | 8427 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 398163 | 8473 | 8484 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 147718 | 8523 | 8534 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147718 | 8631 | 8642 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147691 | 8806 | 8817 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147728 | 8835 | 8846 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147728 | 8943 | 8954 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398169 | 8946 | 8957 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 147742 | 9060 | 9071 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 404136 | 9162 | 9175 | TAAGTGTCCCTTTG | 2-10-2MOE | 910 |
| 147746 | 9963 | 9974 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 9966 | 9977 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 9969 | 9980 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 9991 | 10002 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 10071 | 10082 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 10074 | 10085 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 10077 | 10088 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 390030 | 10170 | 10181 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147084 | 10220 | 10231 | CTACACCAGGTC | 1-10-1MOE | 993 |
| 390030 | 10278 | 10289 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147085 | 10329 | 10340 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 147711 | 10684 | 10695 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147711 | 10792 | 10803 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 398128 | 11333 | 11346 | CTAAATTTAGTTCA | 2-10-2MOE | 911 |
| 147707 | 11960 | 11971 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
| 147707 | 11965 | 11976 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
| 147090 | 12013 | 12024 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 398096 | 12146 | 12159 | GGAGAAGCGCAGCT | 2-10-2MOE | 1015 |
| 398166 | 12214 | 12225 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 398135 | 12308 | 12321 | GACTACATTTTACA | 2-10-2MOE | 912 |
| 147741 | 12389 | 12400 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398125 | 12431 | 12444 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 147714 | 12585 | 12596 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147718 | 12594 | 12605 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 398125 | 12612 | 12625 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 147737 | 12803 | 12814 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147746 | 12876 | 12887 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147691 | 12900 | 12911 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398137 | 13111 | 13124 | TGTGTCCCTCAGTC | 2-10-2MOE | 914 |
| 398138 | 13254 | 13267 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 398137 | 13292 | 13305 | TGTGTCCCTCAGTC | 2-10-2MOE | 914 |
| 398138 | 13435 | 13448 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 389764 | 14020 | 14031 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 389948 | 14067 | 14078 | CCGTTGGACCCC | 1-10-1MOE | 915 |
| 389948 | 14248 | 14259 | CCGTTGGACCCC | 1-10-1MOE | 915 |
| 147738 | 14279 | 14290 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147698 | 14572 | 14583 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147717 | 14750 | 14761 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 14932 | 14943 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 398167 | 15374 | 15385 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147736 | 16444 | 16455 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147746 | 16510 | 16521 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147738 | 16590 | 16601 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147746 | 16676 | 16687 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398167 | 16797 | 16808 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398144 | 16911 | 16924 | GACAGCTTCTATAA | 2-10-2MOE | 916 |
| 389764 | 17096 | 17107 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 147709 | 17238 | 17249 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147709 | 17406 | 17417 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147695 | 17466 | 17477 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147746 | 17497 | 17508 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147088 | 17539 | 17550 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 147711 | 17808 | 17819 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147711 | 17976 | 17987 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 398139 | 18049 | 18062 | AGTGACTGACCACA | 2-10-2MOE | 917 |
| 398139 | 18217 | 18230 | AGTGACTGACCACA | 2-10-2MOE | 917 |
| 398140 | 18596 | 18609 | GTAGCATAGAGCCT | 2-10-2MOE | 918 |
| 398140 | 18764 | 18777 | GTAGCATAGAGCCT | 2-10-2MOE | 918 |
| 398167 | 18927 | 18938 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398141 | 18947 | 18960 | CAGATCTTGTCAAG | 2-10-2MOE | 919 |
| 398167 | 19095 | 19106 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398141 | 19115 | 19128 | CAGATCTTGTCAAG | 2-10-2MOE | 919 |
| 147746 | 19207 | 19218 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147711 | 19508 | 19519 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147729 | 19554 | 19565 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147718 | 19617 | 19628 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 390030 | 19618 | 19629 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147701 | 19671 | 19682 | CCATGGCGGGAC | 1-10-1MOE | 921 |
| 147711 | 19676 | 19687 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147718 | 19785 | 19796 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147079 | 20515 | 20526 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 389764 | 20620 | 20631 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
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| 147078 | 20682 | 20693 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 20683 | 20694 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 20704 | 20715 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 20705 | 20716 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 389965 | 20788 | 20799 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 147746 | 20870 | 20881 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 21038 | 21049 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147717 | 21080 | 21091 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147076 | 21222 | 21233 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 398094 | 21441 | 21454 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
| 147746 | 21633 | 21644 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147738 | 21884 | 21895 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147683 | 21939 | 21950 | GCTTACGATTGT | 1-10-1MOE | 922 |
| 147743 | 22213 | 22224 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147736 | 22759 | 22770 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147736 | 22927 | 22938 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398142 | 23008 | 23021 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 398147 | 23784 | 23797 | CTACAGGACAATAC | 2-10-2MOE | 957 |
| 398147 | 23952 | 23965 | CTACAGGACAATAC | 2-10-2MOE | 957 |
| 147713 | 24434 | 24445 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
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| 147713 | 24602 | 24613 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
| 389965 | 24711 | 24722 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 147746 | 25384 | 25395 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398143 | 25505 | 25518 | GTCAGTCCCAGCTA | 2-10-2MOE | 924 |
| 147691 | 25610 | 25621 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398130 | 25672 | 25685 | TTAGTATGACAGCT | 2-10-2MOE | 925 |
| 147746 | 25810 | 25821 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 25978 | 25989 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 26172 | 26183 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398151 | 26718 | 26731 | TCAGTGTAGGAAGA | 2-10-2MOE | 926 |
| 147728 | 26917 | 26928 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398152 | 27708 | 27721 | TGAATATACAGATG | 2-10-2MOE | 927 |
| 147698 | 28629 | 28640 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 389965 | 28714 | 28725 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 28714 | 28725 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 389764 | 28861 | 28872 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 390030 | 29945 | 29956 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147744 | 30654 | 30665 | AGGAAGGGCTTC | 1-10-1MOE | 1043 |
| 147093 | 30836 | 30847 | TTGTTCCCTCTA | 1-10-1MOE | 929 |
| 147746 | 30957 | 30968 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 31105 | 31116 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 390030 | 31477 | 31488 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 384545 | 31829 | 31840 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 384545 | 31977 | 31988 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 401382 | 32094 | 32107 | TCTACCTGAGTCCA | 2-10-2MOE | 930 |
| 147089 | 32387 | 32398 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 389950 | 32949 | 32960 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 398165 | 33002 | 33013 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147081 | 33073 | 33084 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147082 | 33074 | 33085 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 389950 | 33097 | 33108 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 147736 | 33160 | 33171 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147081 | 33221 | 33232 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 368360 | 33221 | 33234 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 147082 | 33222 | 33233 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 398138 | 33244 | 33257 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 147746 | 33250 | 33261 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398138 | 33392 | 33405 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 401383 | 33588 | 33601 | GATCACCTTCAGAG | 2-10-2MOE | 932 |
| 147746 | 33886 | 33897 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 34606 | 34617 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398165 | 34704 | 34715 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147717 | 34745 | 34756 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147746 | 34754 | 34765 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398165 | 34852 | 34863 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147717 | 34893 | 34904 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 401384 | 34905 | 34918 | TGAACACATCACTA | 2-10-2MOE | 933 |
| 147738 | 35391 | 35402 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147736 | 35396 | 35407 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147738 | 35539 | 35550 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147691 | 35554 | 35565 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147691 | 35702 | 35713 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147746 | 35814 | 35825 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 401385 | 36109 | 36122 | CCCAGTGGGTTTGA | 2-10-2MOE | 890 |
| 147691 | 36360 | 36371 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147746 | 36416 | 36427 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147731 | 36620 | 36631 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147714 | 37881 | 37892 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147714 | 38029 | 38040 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147681 | 38512 | 38523 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 401386 | 38516 | 38529 | TAATTGATGTCAAT | 2-10-2MOE | 935 |
| 401387 | 38518 | 38531 | AGTAATTGATGTCA | 2-10-2MOE | 936 |
| 401388 | 38520 | 38533 | ACAGTAATTGATGT | 2-10-2MOE | 937 |
| 401389 | 38522 | 38535 | TTACAGTAATTGAT | 2-10-2MOE | 938 |
| 401390 | 38524 | 38537 | ACTTACAGTAATTG | 2-10-2MOE | 939 |
| 401391 | 38526 | 38539 | AGACTTACAGTAAT | 2-10-2MOE | 940 |
| 401392 | 38528 | 38541 | TCAGACTTACAGTA | 2-10-2MOE | 941 |
| 401393 | 38530 | 38543 | AATCAGACTTACAG | 2-10-2MOE | 942 |
| 401394 | 38532 | 38545 | TGAATCAGACTTAC | 2-10-2MOE | 943 |
| 401395 | 38534 | 38547 | AATGAATCAGACTT | 2-10-2MOE | 944 |
| 147738 | 38909 | 38920 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147738 | 39057 | 39068 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 390030 | 39249 | 39260 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 39397 | 39408 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 401396 | 39488 | 39501 | TGCAGGATGTTGAG | 2-10-2MOE | 945 |
| 147717 | 39545 | 39556 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147746 | 39641 | 39652 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147717 | 39693 | 39704 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147746 | 39729 | 39740 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 39877 | 39888 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 40185 | 40196 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 40478 | 40489 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398166 | 40589 | 40600 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147735 | 40662 | 40673 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147746 | 40706 | 40717 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398166 | 40737 | 40748 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147746 | 40854 | 40865 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 401397 | 41012 | 41025 | CTGGTCAGCATTGA | 2-10-2MOE | 946 |
| 147718 | 41070 | 41081 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147718 | 41218 | 41229 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147717 | 41221 | 41232 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 41369 | 41380 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 41599 | 41610 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 41747 | 41758 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 401398 | 41768 | 41781 | CAAAGTCCCTTAGC | 2-10-2MOE | 947 |
| 390030 | 42056 | 42067 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398153 | 42157 | 42170 | ATTTCTCTTACAGG | 2-10-2MOE | 948 |
| 398153 | 42305 | 42318 | ATTTCTCTTACAGG | 2-10-2MOE | 948 |
| 147710 | 42691 | 42702 | TATAGCTCCTCT | 1-10-1MOE | 994 |
| 147079 | 43322 | 43333 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 43323 | 43334 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147716 | 43477 | 43488 | TTAACGAGCCTT | 1-10-1MOE | 949 |
| 147746 | 43992 | 44003 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147736 | 44137 | 44148 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 384545 | 44242 | 44253 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147687 | 44354 | 44365 | CGACACGGGAAC | 1-10-1MOE | 950 |
| 384545 | 44390 | 44401 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 398110 | 44713 | 44726 | GTTCCCTTTGCAGG | 2-10-2MOE | 952 |
| 147705 | 45092 | 45103 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147705 | 45240 | 45251 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147074 | 45977 | 45988 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147075 | 45978 | 45989 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 147076 | 45979 | 45990 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 147076 | 46127 | 46138 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 401399 | 46247 | 46260 | ATTAGCCATATCTC | 2-10-2MOE | 953 |
| 147705 | 46555 | 46566 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147714 | 46685 | 46696 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147705 | 46703 | 46714 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 390030 | 46859 | 46870 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 46933 | 46944 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
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| 147681 | 47132 | 47143 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
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| 147082 | 51634 | 51645 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
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| 147082 | 51780 | 51791 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
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| 398167 | 53870 | 53881 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
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| 147703 | 54283 | 54294 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 390030 | 54409 | 54420 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147704 | 54965 | 54976 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
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| 147705 | 55117 | 55128 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147083 | 55206 | 55217 | TACACCAGGTCA | 1-10-1MOE | 973 |
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| 147084 | 55353 | 55364 | CTACACCAGGTC | 1-10-1MOE | 993 |
| 147705 | 55524 | 55535 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147685 | 55602 | 55613 | GGCTGACATTCA | 1-10-1MOE | 975 |
| 401404 | 55638 | 55651 | TGAGCTACAGTAGG | 2-10-2MOE | 974 |
| 147685 | 55748 | 55759 | GGCTGACATTCA | 1-10-1MOE | 975 |
| 147712 | 55819 | 55830 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147712 | 55965 | 55976 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147707 | 56300 | 56311 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
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| 390030 | 56321 | 56332 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147709 | 56326 | 56337 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
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| 401405 | 56408 | 56421 | TGGTCAACTGAAAG | 2-10-2MOE | 976 |
| 147707 | 56446 | 56457 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
| 147708 | 56452 | 56463 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147709 | 56472 | 56483 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 398091 | 56479 | 56492 | GGGCTTCTTCCATT | 2-10-2MOE | 979 |
| 401406 | 56570 | 56583 | GGTGTGGATAACAG | 2-10-2MOE | 980 |
| 368366 | 56664 | 56677 | CTGATCCTTAGAAG | 2-10-2MOE | 1019 |
| 398148 | 57157 | 57170 | TCATAACTATTAAG | 2-10-2MOE | 981 |
| 147082 | 57220 | 57231 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 398148 | 57303 | 57316 | TCATAACTATTAAG | 2-10-2MOE | 981 |
| 147082 | 57366 | 57377 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 147743 | 57758 | 57769 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 398093 | 57963 | 57976 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398093 | 58109 | 58122 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 147735 | 58279 | 58290 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147087 | 58821 | 58832 | CCTCTACACCAG | 1-10-1MOE | 982 |
| 147087 | 58967 | 58978 | CCTCTACACCAG | 1-10-1MOE | 982 |
| 390030 | 59180 | 59191 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 59326 | 59337 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147711 | 59357 | 59368 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147743 | 59382 | 59393 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147711 | 59503 | 59514 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147711 | 59675 | 59686 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 401407 | 59710 | 59723 | CAGCTTAGGCAGAG | 2-10-2MOE | 983 |
| 147712 | 59711 | 59722 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147713 | 59716 | 59727 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
| 147714 | 59721 | 59732 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147695 | 59722 | 59733 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147715 | 59746 | 59757 | GTTGAGCATGAC | 1-10-1MOE | 1077 |
| 147711 | 59821 | 59832 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 390030 | 59847 | 59858 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147712 | 59857 | 59868 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147713 | 59862 | 59873 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
| 147714 | 59867 | 59878 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 390030 | 59993 | 60004 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 389949 | 60471 | 60482 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147746 | 60619 | 60630 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147689 | 61113 | 61124 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 398105 | 61267 | 61280 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147680 | 61473 | 61484 | GTATGCACTGCT | 1-10-1MOE | 988 |
| 147080 | 61757 | 61768 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147078 | 61901 | 61912 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 61902 | 61913 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147088 | 62215 | 62226 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 401408 | 62600 | 62613 | CAATGAAGCACAGG | 2-10-2MOE | 989 |
| 147688 | 62843 | 62854 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147746 | 63102 | 63113 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 63248 | 63259 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 401409 | 63430 | 63443 | ATTCTTAACACAGA | 2-10-2MOE | 991 |
| 147682 | 63483 | 63494 | CGGGTACTATGG | 1-10-1MOE | 992 |
| 147084 | 63677 | 63688 | CTACACCAGGTC | 1-10-1MOE | 993 |
| 147710 | 64847 | 64858 | TATAGCTCCTCT | 1-10-1MOE | 994 |
| 147710 | 64993 | 65004 | TATAGCTCCTCT | 1-10-1MOE | 994 |
| 147746 | 65151 | 65162 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 401410 | 65263 | 65276 | CATTTAGGGTCTAA | 2-10-2MOE | 995 |
| 147717 | 65862 | 65873 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 65895 | 65906 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147708 | 65900 | 65911 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147718 | 65909 | 65920 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147717 | 66008 | 66019 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 66041 | 66052 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147708 | 66046 | 66057 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147718 | 66055 | 66066 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 401411 | 66123 | 66136 | AGCCGCCTGAAGTG | 2-10-2MOE | 999 |
| 147697 | 66497 | 66508 | CCCCAGCAGCGG | 1-10-1MOE | 1000 |
| 368377 | 66562 | 66577 | CTCCTTCCACTGATCC | 3-10-3MOE | 1030 |
| 147077 | 66563 | 66574 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
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| 147082 | 67578 | 67589 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 401412 | 67637 | 67650 | TAAATCCTCTAGCA | 2-10-2MOE | 1003 |
| 147091 | 67729 | 67740 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147742 | 67737 | 67748 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
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| 147712 | 68673 | 68684 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
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| 147711 | 68906 | 68917 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 389965 | 69271 | 69282 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389965 | 69417 | 69428 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
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| 398092 | 69758 | 69771 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
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| 398167 | 69903 | 69914 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398093 | 69957 | 69970 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398094 | 70047 | 70060 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
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| 147735 | 70710 | 70721 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147737 | 70721 | 70732 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 404131 | 70729 | 70742 | ACCTTCGATCACAG | 2-10-2MOE | 831 |
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| 368376 | 71001 | 71016 | TCCTTCCACTGATCCT | 3-10-3MOE | 1028 |
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| 368377 | 71002 | 71017 | CTCCTTCCACTGATCC | 3-10-3MOE | 1030 |
| 147077 | 71003 | 71014 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 368358 | 71003 | 71016 | TCCTTCCACTGATC | 2-10-2MOE | 1031 |
| 368378 | 71003 | 71018 | GCTCCTTCCACTGATC | 3-10-3MOE | 1032 |
| 147078 | 71004 | 71015 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
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| 368379 | 71005 | 71020 | AAGCTCCTTCCACTGA | 3-10-3MOE | 1034 |
| 147080 | 71006 | 71017 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147082 | 71008 | 71019 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 401413 | 71019 | 71032 | TGCAGCCATGTACT | 2-10-2MOE | 1022 |
| 147738 | 71067 | 71078 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147739 | 71071 | 71082 | CGTTTGGGTGGC | 1-10-1MOE | 1023 |
| 147741 | 71129 | 71140 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
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| 147075 | 71147 | 71158 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
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| 368357 | 71148 | 71161 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
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| 147077 | 71149 | 71160 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 368358 | 71149 | 71162 | TCCTTCCACTGATC | 2-10-2MOE | 1031 |
| 368378 | 71149 | 71164 | GCTCCTTCCACTGATC | 3-10-3MOE | 1032 |
| 147078 | 71150 | 71161 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 368359 | 71151 | 71164 | GCTCCTTCCACTGA | 2-10-2MOE | 1033 |
| 368379 | 71151 | 71166 | AAGCTCCTTCCACTGA | 3-10-3MOE | 1034 |
| 368360 | 71153 | 71166 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 147082 | 71154 | 71165 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
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| 390030 | 71986 | 71997 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 72132 | 72143 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147711 | 72300 | 72311 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 401414 | 72347 | 72360 | TTGCAATGTCTGGC | 2-10-2MOE | 1038 |
| 147741 | 72400 | 72411 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 401415 | 72415 | 72428 | GATTTATCTGGCTG | 2-10-2MOE | 1039 |
| 147711 | 72446 | 72457 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147742 | 72575 | 72586 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 147743 | 72690 | 72701 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147744 | 72694 | 72705 | AGGAAGGGCTTC | 1-10-1MOE | 1043 |
| 147745 | 72700 | 72711 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 147742 | 72721 | 72732 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 147743 | 72836 | 72847 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147744 | 72840 | 72851 | AGGAAGGGCTTC | 1-10-1MOE | 1043 |
| 368357 | 72898 | 72911 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 147078 | 72900 | 72911 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 398157 | 72903 | 72916 | GGAAACATACCCTG | 2-10-2MOE | 1045 |
| 368357 | 73044 | 73057 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 147077 | 73045 | 73056 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 147746 | 73052 | 73063 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 73101 | 73112 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398160 | 73139 | 73152 | GAATAGGTTAAGGC | 2-10-2MOE | 1048 |
| 147746 | 73198 | 73209 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398161 | 73238 | 73251 | AACAATGTGTTGTA | 2-10-2MOE | 1049 |
| 147088 | 73419 | 73430 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 404140 | 73457 | 73470 | GCACACAGCTGAGG | 2-10-2MOE | 1051 |
| 404139 | 73459 | 73472 | GTGCACACAGCTGA | 2-10-2MOE | 1052 |
| 399301 | 73461 | 73474 | GTGTGCACACAGCT | 2-10-2MOE | 1542 |
| 404137 | 73463 | 73476 | CAGTGTGCACACAG | 2-10-2MOE | 1053 |
| 404138 | 73465 | 73478 | CTCAGTGTGCACAC | 2-10-2MOE | 1054 |
| 147741 | 73705 | 73716 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 404135 | 73858 | 73871 | CATTTCCATGGCCA | 2-10-2MOE | 1056 |
| 398167 | 74008 | 74019 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 74009 | 74022 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 398162 | 74114 | 74127 | ACCAAACAGTTCAG | 2-10-2MOE | 1057 |
| 147745 | 74137 | 74148 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398167 | 74154 | 74165 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 74155 | 74168 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 389949 | 74310 | 74321 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147740 | 74485 | 74496 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 389950 | 74527 | 74538 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 398101 | 74656 | 74669 | TTTGATAAAGCCCT | 2-10-2MOE | 1064 |
| 398104 | 74805 | 74818 | CAAGAAGACCTTAC | 2-10-2MOE | 1065 |
| 147737 | 74893 | 74904 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398105 | 74894 | 74907 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147737 | 74919 | 74930 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398106 | 74974 | 74987 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 404199 | 75045 | 75058 | GGTCATGCACAGGC | 2-10-2MOE | 867 |
| 404134 | 75048 | 75061 | TCAGGTCATGCACA | 2-10-2MOE | 873 |
| 398106 | 75120 | 75133 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 147738 | 75155 | 75166 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 404132 | 75227 | 75240 | CCTTGGAATGTCTG | 2-10-2MOE | 852 |
| 147738 | 75301 | 75312 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 398166 | 75499 | 75510 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147746 | 75617 | 75628 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147706 | 75686 | 75697 | GCTGACATCTCG | 1-10-1MOE | 1071 |
| 398112 | 75730 | 75743 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 147746 | 75763 | 75774 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398115 | 75786 | 75799 | AGTAAATATTGGCT | 2-10-2MOE | 1076 |
| 390030 | 75839 | 75850 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398114 | 75916 | 75929 | AGGCATATAGCAGA | 2-10-2MOE | 1075 |
| 398115 | 75932 | 75945 | AGTAAATATTGGCT | 2-10-2MOE | 1076 |
| 404133 | 75968 | 75981 | TATTCCATGGCCAT | 2-10-2MOE | 872 |
| 147715 | 77045 | 77056 | GTTGAGCATGAC | 1-10-1MOE | 1077 |
| 147715 | 77190 | 77201 | GTTGAGCATGAC | 1-10-1MOE | 1077 |
| 147693 | 77385 | 77396 | GTGCGCTCCCAT | 1-10-1MOE | 1078 |
| 398173 | 40201 | 40212 | CAGCCTGGGCAC | 1-10-1MOE | 1543 |
| 398173 | 72764 | 72775 | CA GCCTGGGCA C | 1-10-1MOE | 1543 |
| 399096 | 1986 | 1999 | TGCTCGAACTCCTT | 2-10-2MOE | 1544 |
| 399102 | 52822 | 52835 | GAAGTCACTGGCTT | 2-10-2MOE | 1545 |
| 399103 | 52824 | 52837 | GGGAAGTCACTGGC | 2-10-2MOE | 1546 |
| 399113 | 59827 | 59840 | GTTAGGCAAAGGGC | 2-10-2MOE | 1547 |
| 399132 | 69977 | 69990 | GGGCTGAGTGACCC | 2-10-2MOE | 1548 |
| 399173 | 74592 | 74605 | ATGCTAGTGCACTA | 2-10-2MOE | 1549 |
| 399208 | 75900 | 75913 | AGCTCGCTACCTCT | 2-10-2MOE | 1550 |
| 399276 | 27559 | 27572 | GAGGTATCCCATCT | 2-10-2MOE | 1551 |
| 399315 | 74039 | 74052 | GGCAACTTCAACCT | 2-10-2MOE | 1552 |
表19：靶向SEQ ID NO：12且具有1或2个错配的短反义化合物
| ISISNO. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SeqIDNO |
| 398163 | 20 | 31 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 384545 | 23 | 34 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147733 | 26 | 37 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147721 | 59 | 70 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147700 | 110 | 121 | GCGCTAGGCCGC | 1-10-1MOE | 1110 |
| 384545 | 130 | 141 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147705 | 159 | 170 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147701 | 167 | 178 | CCATGGCGGGAC | 1-10-1MOE | 921 |
| 398164 | 198 | 209 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147730 | 199 | 210 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147702 | 226 | 237 | CTGGTAAATAGC | 1-10-1MOE | 898 |
| 147703 | 245 | 256 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 147705 | 266 | 277 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 398165 | 283 | 294 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147704 | 285 | 296 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
| 147705 | 291 | 302 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147709 | 311 | 322 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147733 | 349 | 360 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147707 | 360 | 371 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
| 147708 | 366 | 377 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 390030 | 381 | 392 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147709 | 386 | 397 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147081 | 393 | 404 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 398091 | 393 | 406 | GGGCTTCTTCCATT | 2-10-2MOE | 979 |
| 398166 | 395 | 406 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147712 | 461 | 472 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147713 | 466 | 477 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
| 147714 | 471 | 482 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147710 | 502 | 513 | TATAGCTCCTCT | 1-10-1MOE | 994 |
| 147736 | 551 | 562 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147717 | 574 | 585 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 607 | 618 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147710 | 609 | 620 | TATAGCTCCTCT | 1-10-1MOE | 994 |
| 147708 | 612 | 623 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147718 | 621 | 632 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147746 | 625 | 636 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147736 | 658 | 669 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147720 | 676 | 687 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 147721 | 683 | 694 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 398167 | 704 | 715 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 705 | 718 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 147722 | 709 | 720 | AAAGTCAGGCCA | 1-10-1MOE | 1130 |
| 147723 | 715 | 726 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147746 | 733 | 744 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398093 | 758 | 771 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398168 | 760 | 771 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147725 | 761 | 772 | CTCGGACTTTGA | 1-10-1MOE | 1119 |
| 147726 | 766 | 777 | TGACTCTCGGAC | 1-10-1MOE | 1120 |
| 147738 | 780 | 791 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147727 | 807 | 818 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147728 | 846 | 857 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398094 | 848 | 861 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
| 398169 | 849 | 860 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 147729 | 863 | 874 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 398095 | 866 | 879 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 398164 | 873 | 884 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147730 | 874 | 885 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147731 | 880 | 891 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147732 | 885 | 896 | GGGTCTTTCCTC | 1-10-1MOE | 1122 |
| 147738 | 888 | 899 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147733 | 906 | 917 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 398096 | 971 | 984 | GGAGAAGCGCAGCT | 2-10-2MOE | 1015 |
| 147735 | 973 | 984 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147736 | 978 | 989 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147729 | 979 | 990 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147737 | 984 | 995 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 368349 | 1025 | 1038 | CTGCACTGACGAGT | 2-10-2MOE | 1017 |
| 368369 | 1025 | 1040 | TCCTGCACTGACGAGT | 3-10-3MOE | 893 |
| 368350 | 1027 | 1040 | TCCTGCACTGACGA | 2-10-2MOE | 1079 |
| 368370 | 1027 | 1042 | GATCCTGCACTGACGA | 3-10-3MOE | 1080 |
| 368351 | 1029 | 1042 | GATCCTGCACTGAC | 2-10-2MOE | 1081 |
| 368371 | 1029 | 1044 | CTGATCCTGCACTGAC | 3-10-3MOE | 1082 |
| 368352 | 1031 | 1044 | CTGATCCTGCACTG | 2-10-2MOE | 1105 |
| 368372 | 1031 | 1046 | CACTGATCCTGCACTG | 3-10-3MOE | 894 |
| 368353 | 1033 | 1046 | CACTGATCCTGCAC | 2-10-2MOE | 1007 |
| 368373 | 1033 | 1048 | TCCACTGATCCTGCAC | 3-10-3MOE | 1083 |
| 368354 | 1035 | 1048 | TCCACTGATCCTGC | 2-10-2MOE | 1024 |
| 368368 | 1035 | 1048 | TCCACTGATCCTTA | 2-10-2MOE | 1127 |
| 368374 | 1035 | 1050 | CTTCCACTGATCCTGC | 3-10-3MOE | 1126 |
| 368388 | 1035 | 1050 | CTTCCACTGATCCTTA | 3-10-3MOE | 895 |
| 147074 | 1036 | 1047 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 368355 | 1036 | 1049 | TTCCACTGATCCTG | 2-10-2MOE | 1025 |
| 368375 | 1036 | 1051 | CCTTCCACTGATCCTG | 3-10-3MOE | 1020 |
| 147075 | 1037 | 1048 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 368356 | 1037 | 1050 | CTTCCACTGATCCT | 2-10-2MOE | 1027 |
| 368376 | 1037 | 1052 | TCCTTCCACTGATCCT | 3-10-3MOE | 1028 |
| 147076 | 1038 | 1049 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 368357 | 1038 | 1051 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 368377 | 1038 | 1053 | CTCCTTCCA CTGATCC | 3-10-3MOE | 1030 |
| 147077 | 1039 | 1050 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 368358 | 1039 | 1052 | TCCTTCCACTGATC | 2-10-2MOE | 1031 |
| 368378 | 1039 | 1054 | GCTCCTTCCACTGATC | 3-10-3MOE | 1032 |
| 147078 | 1040 | 1051 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 1041 | 1052 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 368359 | 1041 | 1054 | GCTCCTTCCACTGA | 2-10-2MOE | 1033 |
| 368379 | 1041 | 1056 | AAGCTCCTTCCACTGA | 3-10-3MOE | 1034 |
| 147080 | 1042 | 1053 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 1043 | 1054 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 368360 | 1043 | 1056 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 368380 | 1043 | 1058 | GAAAGCTCCTTCCACT | 3-10-3MOE | 896 |
| 147082 | 1044 | 1055 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 368361 | 1045 | 1058 | GAAAGCTCCTTCCA | 2-10-2MOE | 962 |
| 368381 | 1045 | 1060 | GGGAAAGCTCCTTCCA | 3-10-3MOE | 1037 |
| 147729 | 1087 | 1098 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147738 | 1103 | 1114 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147739 | 1107 | 1118 | CGTTTGGGTGGC | 1-10-1MOE | 1023 |
| 147740 | 1124 | 1135 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 398117 | 1164 | 1177 | TTTCCACTTGGGTG | 2-10-2MOE | 960 |
| 147741 | 1165 | 1176 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398097 | 1194 | 1207 | GGCAGTCTTTATCC | 2-10-2MOE | 897 |
| 398098 | 1272 | 1285 | TAACTTCAGTGTCT | 2-10-2MOE | 1131 |
| 398117 | 1272 | 1285 | TTTCCACTTGGGTG | 2-10-2MOE | 960 |
| 147742 | 1273 | 1284 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 147698 | 1293 | 1304 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147743 | 1388 | 1399 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 398099 | 1388 | 1401 | GAAGGGCTTCCAGT | 2-10-2MOE | 1132 |
| 147744 | 1392 | 1403 | AGGAAGGGCTTC | 1-10-1MOE | 1043 |
| 398100 | 1395 | 1408 | TGACCAGGAAGGGC | 2-10-2MOE | 1133 |
| 147745 | 1398 | 1409 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398157 | 1455 | 1468 | GGAAACATACCCTG | 2-10-2MOE | 1045 |
| 147745 | 1458 | 1469 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398167 | 1475 | 1486 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398118 | 1564 | 1577 | CGCGAGATATCTAA | 2-10-2MOE | 1084 |
| 147697 | 1575 | 1586 | CCCCAGCAGCGG | 1-10-1MOE | 1000 |
| 147076 | 1596 | 1607 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 368357 | 1596 | 1609 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 147077 | 1597 | 1608 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 147078 | 1598 | 1609 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 398118 | 1672 | 1685 | CGCGAGATATCTAA | 2-10-2MOE | 1084 |
| 398158 | 1681 | 1694 | AGGCCCTGAGATTA | 2-10-2MOE | 1134 |
| 147697 | 1683 | 1694 | CCCCAGCAGCGG | 1-10-1MOE | 1000 |
| 398159 | 1686 | 1699 | GGTTAAGGCCCTGA | 2-10-2MOE | 1135 |
| 398160 | 1691 | 1704 | GAATAGGTTAAGGC | 2-10-2MOE | 1048 |
| 398163 | 1711 | 1722 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 147733 | 1717 | 1728 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147089 | 1747 | 1758 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147090 | 1748 | 1759 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 147746 | 1750 | 1761 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 389949 | 1777 | 1788 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 398161 | 1790 | 1803 | AACAATGTGTTGTA | 2-10-2MOE | 1049 |
| 147746 | 1799 | 1810 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147700 | 1801 | 1812 | GCGCTAGGCCGC | 1-10-1MOE | 1110 |
| 147740 | 1806 | 1817 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 398163 | 1819 | 1830 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 147733 | 1825 | 1836 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 389950 | 1848 | 1859 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 147701 | 1858 | 1869 | CCATGGCGGGAC | 1-10-1MOE | 921 |
| 398164 | 1889 | 1900 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147730 | 1890 | 1901 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147700 | 1909 | 1920 | GCGCTAGGCCGC | 1-10-1MOE | 1110 |
| 398119 | 1920 | 1933 | CGCACCTGGTAAAT | 2-10-2MOE | 1085 |
| 147685 | 1957 | 1968 | GGCTGACATTCA | 1-10-1MOE | 975 |
| 147701 | 1966 | 1977 | CCATGGCGGGAC | 1-10-1MOE | 921 |
| 398120 | 1966 | 1979 | GTTCAAGCGGCCTA | 2-10-2MOE | 1086 |
| 398101 | 1977 | 1990 | TTTGATAAAGCCCT | 2-10-2MOE | 1064 |
| 398164 | 1997 | 2008 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147730 | 1998 | 2009 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147702 | 2025 | 2036 | CTGGTAAATAGC | 1-10-1MOE | 898 |
| 398119 | 2028 | 2041 | CGCACCTGGTAAAT | 2-10-2MOE | 1085 |
| 398120 | 2074 | 2087 | GTTCAAGCGGCCTA | 2-10-2MOE | 1086 |
| 398105 | 2099 | 2112 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147736 | 2204 | 2215 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147741 | 2257 | 2268 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398104 | 2272 | 2285 | CAAGAAGACCTTAC | 2-10-2MOE | 1065 |
| 147737 | 2360 | 2371 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398105 | 2361 | 2374 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147737 | 2386 | 2397 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398095 | 2407 | 2420 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 398106 | 2441 | 2454 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 398107 | 2447 | 2460 | TATTCCTGGAAAAC | 2-10-2MOE | 902 |
| 398121 | 2474 | 2487 | GTGCCTAGCACAGA | 2-10-2MOE | 1097 |
| 147745 | 2497 | 2508 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 147712 | 2499 | 2510 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 398108 | 2544 | 2557 | GGAATGTCTGAGTT | 2-10-2MOE | 1136 |
| 147691 | 2575 | 2586 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398121 | 2582 | 2595 | GTGCCTAGCACAGA | 2-10-2MOE | 1097 |
| 147738 | 2622 | 2633 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 398162 | 2666 | 2679 | ACCAAACAGTTCAG | 2-10-2MOE | 1057 |
| 147745 | 2689 | 2700 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398167 | 2706 | 2717 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 2707 | 2720 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 398109 | 2714 | 2727 | CAAGAAGTGTGGTT | 2-10-2MOE | 903 |
| 398110 | 2852 | 2865 | GTTCCCTTTGCA GG | 2-10-2MOE | 952 |
| 147091 | 2854 | 2865 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147723 | 2924 | 2935 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 398111 | 2937 | 2950 | GTGAAAATGCTGGC | 2-10-2MOE | 904 |
| 398166 | 2966 | 2977 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147089 | 2978 | 2989 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147090 | 2979 | 2990 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 147706 | 3007 | 3018 | GCTGACATCTCG | 1-10-1MOE | 1071 |
| 389949 | 3008 | 3019 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147723 | 3032 | 3043 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147740 | 3037 | 3048 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 398112 | 3051 | 3064 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 389950 | 3079 | 3090 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 147746 | 3084 | 3095 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398122 | 3148 | 3161 | CCCTTTACACAAGT | 2-10-2MOE | 1087 |
| 147089 | 3151 | 3162 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147090 | 3152 | 3163 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 398113 | 3160 | 3173 | AGGAGGTTAAACCA | 2-10-2MOE | 905 |
| 147685 | 3188 | 3199 | GGCTGACATTCA | 1-10-1MOE | 975 |
| 398101 | 3208 | 3221 | TTTGATAAAGCCCT | 2-10-2MOE | 1064 |
| 398102 | 3234 | 3247 | CTACCTGAGGATTT | 2-10-2MOE | 899 |
| 398123 | 3235 | 3248 | CTCAAAATAGATTT | 2-10-2MOE | 1088 |
| 398114 | 3237 | 3250 | AGGCATATAGCAGA | 2-10-2MOE | 1075 |
| 398103 | 3241 | 3254 | CCCAGTACTACCTG | 2-10-2MOE | 900 |
| 398115 | 3253 | 3266 | AGTAAATATTGGCT | 2-10-2MOE | 1076 |
| 398122 | 3256 | 3269 | CCCTTTACACAAGT | 2-10-2MOE | 1087 |
| 147089 | 3259 | 3270 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147090 | 3260 | 3271 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 398116 | 3266 | 3279 | TAATGACCTGATGA | 2-10-2MOE | 1137 |
| 390030 | 3306 | 3317 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398123 | 3343 | 3356 | CTCAAAATAGATTT | 2-10-2MOE | 1088 |
| 147736 | 3435 | 3446 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398104 | 3503 | 3516 | CAAGAAGACCTTAC | 2-10-2MOE | 1065 |
| 147737 | 3591 | 3602 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398105 | 3592 | 3605 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147719 | 3608 | 3619 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147737 | 3617 | 3628 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 401398 | 3621 | 3634 | CAAAGTCCCTTAGC | 2-10-2MOE | 947 |
| 147079 | 3637 | 3648 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 3638 | 3649 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 398095 | 3638 | 3651 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 398106 | 3672 | 3685 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 147733 | 3687 | 3698 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147731 | 3688 | 3699 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147719 | 3716 | 3727 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147745 | 3728 | 3739 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 147683 | 3740 | 3751 | GCTTACGATTGT | 1-10-1MOE | 922 |
| 147079 | 3745 | 3756 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 3746 | 3757 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 398108 | 3775 | 3788 | GGAATGTCTGAGTT | 2-10-2MOE | 1136 |
| 147733 | 3795 | 3806 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147731 | 3796 | 3807 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147691 | 3806 | 3817 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147738 | 3853 | 3864 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 398167 | 3926 | 3937 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147691 | 3978 | 3989 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398167 | 4034 | 4045 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147091 | 4085 | 4096 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147691 | 4086 | 4097 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398111 | 4168 | 4181 | GTGAAAATGCTGGC | 2-10-2MOE | 904 |
| 398166 | 4197 | 4208 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147091 | 4223 | 4234 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147092 | 4224 | 4235 | TGTTCCCTCTAC | 1-10-1MOE | 901 |
| 398112 | 4282 | 4295 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 147746 | 4315 | 4326 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398113 | 4391 | 4404 | AGGAGGTTAAACCA | 2-10-2MOE | 905 |
| 147723 | 4422 | 4433 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 398114 | 4468 | 4481 | AGGCATATAGCAGA | 2-10-2MOE | 1075 |
| 398115 | 4484 | 4497 | AGTAAATATTGGCT | 2-10-2MOE | 1076 |
| 390030 | 4491 | 4502 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398116 | 4497 | 4510 | TAATGACCTGATGA | 2-10-2MOE | 1137 |
| 147723 | 4530 | 4541 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 390030 | 4599 | 4610 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398124 | 4761 | 4774 | CACATGAGCTATTC | 2-10-2MOE | 1089 |
| 398124 | 4869 | 4882 | CACATGAGCTATTC | 2-10-2MOE | 1089 |
| 147703 | 4926 | 4937 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 147692 | 4928 | 4939 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147696 | 4975 | 4986 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147703 | 5034 | 5045 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 147692 | 5036 | 5047 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147098 | 5173 | 5184 | AGTTGTTGTTCC | 1-10-1MOE | 1112 |
| 398125 | 5183 | 5196 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 398126 | 5216 | 5229 | GTGAAGTGAGTCAT | 2-10-2MOE | 1090 |
| 147098 | 5281 | 5292 | AGTTGTTGTTCC | 1-10-1MOE | 1112 |
| 398127 | 5283 | 5296 | GGTCACTCAAGATG | 2-10-2MOE | 1091 |
| 398126 | 5324 | 5337 | GTGAAGTGAGTCAT | 2-10-2MOE | 1090 |
| 398128 | 5335 | 5348 | CTAAATTTAGTTCA | 2-10-2MOE | 911 |
| 398127 | 5391 | 5404 | GGTCACTCAAGATG | 2-10-2MOE | 1091 |
| 398128 | 5443 | 5456 | CTAAATTTAGTTCA | 2-10-2MOE | 911 |
| 147712 | 5474 | 5485 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147736 | 5600 | 5611 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147746 | 5606 | 5617 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398129 | 5628 | 5641 | TTTGAGGAGCTATT | 2-10-2MOE | 1106 |
| 147085 | 5654 | 5665 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 147736 | 5708 | 5719 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398129 | 5736 | 5749 | TTTGAGGAGCTATT | 2-10-2MOE | 1106 |
| 147679 | 5934 | 5945 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 147723 | 6229 | 6240 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147723 | 6338 | 6349 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 390030 | 6803 | 6814 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398142 | 6885 | 6898 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 390030 | 6912 | 6923 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398142 | 6994 | 7007 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 147695 | 7054 | 7065 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147695 | 7163 | 7174 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 398166 | 7197 | 7208 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 398166 | 7306 | 7317 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147684 | 7442 | 7453 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 398130 | 7694 | 7707 | TTAGTATGACAGCT | 2-10-2MOE | 925 |
| 398131 | 7711 | 7724 | GGACTCACTCAGCA | 2-10-2MOE | 1092 |
| 398130 | 7802 | 7815 | TTAGTATGACAGCT | 2-10-2MOE | 925 |
| 398125 | 7804 | 7817 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 398131 | 7819 | 7832 | GGACTCACTCAGCA | 2-10-2MOE | 1092 |
| 390030 | 7877 | 7888 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398125 | 7912 | 7925 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 390030 | 7985 | 7996 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398132 | 8031 | 8044 | TCAGGGCTACTCAT | 2-10-2MOE | 1093 |
| 398132 | 8139 | 8152 | TCAGGGCTACTCAT | 2-10-2MOE | 1093 |
| 147684 | 8148 | 8159 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 147684 | 8256 | 8267 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 398163 | 8365 | 8376 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 398166 | 8447 | 8458 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 398163 | 8473 | 8484 | ATGTCAACCGGC | 1-10-1MOE | 908 |
| 398166 | 8555 | 8566 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147718 | 8631 | 8642 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147691 | 8698 | 8709 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147691 | 8806 | 8817 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147728 | 8835 | 8846 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147727 | 8876 | 8887 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147728 | 8943 | 8954 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398169 | 8946 | 8957 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 147727 | 8984 | 8995 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147742 | 9060 | 9071 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 398133 | 9112 | 9125 | CAGCACTAGATTCA | 2-10-2MOE | 1094 |
| 384545 | 9135 | 9146 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147742 | 9168 | 9179 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 398133 | 9220 | 9233 | CAGCACTAGATTCA | 2-10-2MOE | 1094 |
| 384545 | 9243 | 9254 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 398125 | 9368 | 9381 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 398125 | 9476 | 9489 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 401409 | 9516 | 9529 | ATTCTTAACACAGA | 2-10-2MOE | 991 |
| 147096 | 9594 | 9605 | TTGTTGTTCCCT | 1-10-1MOE | 1107 |
| 147733 | 9597 | 9608 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147720 | 9689 | 9700 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 147096 | 9702 | 9713 | TTGTTGTTCCCT | 1-10-1MOE | 1107 |
| 147733 | 9705 | 9716 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147720 | 9797 | 9808 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 147746 | 9963 | 9974 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 9966 | 9977 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 9969 | 9980 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 9991 | 10002 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 10071 | 10082 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 10074 | 10085 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 10077 | 10088 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 10099 | 10110 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398134 | 10153 | 10166 | TAGCTTAATGTAAC | 2-10-2MOE | 1095 |
| 147085 | 10221 | 10232 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 398134 | 10261 | 10274 | TAGCTTAATGTAAC | 2-10-2MOE | 1095 |
| 390030 | 10278 | 10289 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147084 | 10328 | 10339 | CTACACCAGGTC | 1-10-1MOE | 993 |
| 147711 | 10684 | 10695 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 398128 | 11333 | 11346 | CTAAATTTAGTTCA | 2-10-2MOE | 911 |
| 398128 | 11340 | 11353 | CTAAATTTAGTTCA | 2-10-2MOE | 911 |
| 147730 | 11783 | 11794 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147731 | 11789 | 11800 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147730 | 11790 | 11801 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147731 | 11796 | 11807 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147707 | 11960 | 11971 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
| 147090 | 12008 | 12019 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 147091 | 12009 | 12020 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147091 | 12014 | 12025 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 398096 | 12141 | 12154 | GGAGAAGCGCAGCT | 2-10-2MOE | 1015 |
| 147735 | 12143 | 12154 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 398096 | 12146 | 12159 | GGAGAAGCGCAGCT | 2-10-2MOE | 1015 |
| 147735 | 12148 | 12159 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 398166 | 12209 | 12220 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 398166 | 12214 | 12225 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 398135 | 12303 | 12316 | GACTACATTTTACA | 2-10-2MOE | 912 |
| 147741 | 12389 | 12400 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 147741 | 12394 | 12405 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398125 | 12431 | 12444 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 147714 | 12585 | 12596 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147718 | 12594 | 12605 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 398125 | 12612 | 12625 | CAGTAAGGAATTTT | 2-10-2MOE | 913 |
| 147737 | 12803 | 12814 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147746 | 12876 | 12887 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147691 | 12900 | 12911 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398136 | 12915 | 12928 | TTGTGACATCTAGG | 2-10-2MOE | 1096 |
| 147737 | 12984 | 12995 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147746 | 13057 | 13068 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147691 | 13081 | 13092 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398136 | 13096 | 13109 | TTGTGACATCTAGG | 2-10-2MOE | 1096 |
| 398138 | 13254 | 13267 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 398138 | 13435 | 13448 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 147691 | 13488 | 13499 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147681 | 13659 | 13670 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 147691 | 13669 | 13680 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 389965 | 13839 | 13850 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 13839 | 13850 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 147681 | 13840 | 13851 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 389965 | 14020 | 14031 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 14020 | 14031 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 389948 | 14067 | 14078 | CCGTTGGACCCC | 1-10-1MOE | 915 |
| 147736 | 14123 | 14134 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 389948 | 14248 | 14259 | CCGTTGGACCCC | 1-10-1MOE | 915 |
| 147738 | 14279 | 14290 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147736 | 14304 | 14315 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147731 | 14411 | 14422 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147738 | 14461 | 14472 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147692 | 14475 | 14486 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147731 | 14593 | 14604 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 389950 | 14614 | 14625 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 147692 | 14657 | 14668 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147717 | 14750 | 14761 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147698 | 14754 | 14765 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 389950 | 14796 | 14807 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 398112 | 14863 | 14876 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 398121 | 14875 | 14888 | GTGCCTAGCACAGA | 2-10-2MOE | 1097 |
| 147717 | 14932 | 14943 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 398112 | 15045 | 15058 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 398121 | 15057 | 15070 | GTGCCTAGCACAGA | 2-10-2MOE | 1097 |
| 147730 | 15117 | 15128 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147730 | 15299 | 15310 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 401407 | 15339 | 15352 | CAGCTTAGGCAGAG | 2-10-2MOE | 983 |
| 398167 | 15556 | 15567 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147736 | 16444 | 16455 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147746 | 16510 | 16521 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147738 | 16590 | 16601 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147736 | 16610 | 16621 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398167 | 16631 | 16642 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 401411 | 16657 | 16670 | AGCCGCCTGAAGTG | 2-10-2MOE | 999 |
| 147746 | 16676 | 16687 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398144 | 16745 | 16758 | GACAGCTTCTATAA | 2-10-2MOE | 916 |
| 147738 | 16756 | 16767 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 398167 | 16797 | 16808 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398144 | 16911 | 16924 | GACAGCTTCTATAA | 2-10-2MOE | 916 |
| 389965 | 17096 | 17107 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 17096 | 17107 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 389965 | 17264 | 17275 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 17264 | 17275 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 147709 | 17406 | 17417 | CCATTTTTATCA | 1-10-1MOE | 978 |
| 147745 | 17443 | 17454 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 147746 | 17497 | 17508 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147720 | 17589 | 17600 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 147745 | 17611 | 17622 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 147695 | 17634 | 17645 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147746 | 17665 | 17676 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147088 | 17707 | 17718 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 147720 | 17757 | 17768 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 147711 | 17808 | 17819 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147711 | 17976 | 17987 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 398139 | 18049 | 18062 | AGTGACTGACCACA | 2-10-2MOE | 917 |
| 398139 | 18217 | 18230 | AGTGACTGACCACA | 2-10-2MOE | 917 |
| 398140 | 18596 | 18609 | GTAGCATAGAGCCT | 2-10-2MOE | 918 |
| 398140 | 18764 | 18777 | GTAGCATAGAGCCT | 2-10-2MOE | 918 |
| 398167 | 18927 | 18938 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398167 | 19095 | 19106 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147724 | 19147 | 19158 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147746 | 19207 | 19218 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147724 | 19315 | 19326 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147740 | 19348 | 19359 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 147746 | 19375 | 19386 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147729 | 19386 | 19397 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147701 | 19503 | 19514 | CCATGGCGGGAC | 1-10-1MOE | 921 |
| 147711 | 19508 | 19519 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147740 | 19516 | 19527 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 147718 | 19617 | 19628 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 390030 | 19618 | 19629 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147679 | 19635 | 19646 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 147711 | 19676 | 19687 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147694 | 19747 | 19758 | CAGCCTACCAGT | 1-10-1MOE | 1098 |
| 147718 | 19785 | 19796 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 390030 | 19786 | 19797 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147679 | 19803 | 19814 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 147698 | 19852 | 19863 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147694 | 19915 | 19926 | CAGCCTACCAGT | 1-10-1MOE | 1098 |
| 147704 | 20011 | 20022 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
| 147698 | 20020 | 20031 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 398142 | 20485 | 20498 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 147078 | 20514 | 20525 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 20515 | 20526 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 20516 | 20527 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 398143 | 20561 | 20574 | GTCAGTCCCAGCTA | 2-10-2MOE | 924 |
| 389965 | 20620 | 20631 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 20620 | 20631 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 398142 | 20653 | 20666 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 147078 | 20682 | 20693 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 20683 | 20694 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 20684 | 20695 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147080 | 20704 | 20715 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 20705 | 20716 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 398143 | 20729 | 20742 | GTCAGTCCCAGCTA | 2-10-2MOE | 924 |
| 389965 | 20788 | 20799 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 20788 | 20799 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 147746 | 20870 | 20881 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147080 | 20872 | 20883 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 20873 | 20884 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147746 | 21038 | 21049 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147717 | 21080 | 21091 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147076 | 21222 | 21233 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 147076 | 21390 | 21401 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 398094 | 21441 | 21454 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
| 147746 | 21465 | 21476 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398094 | 21609 | 21622 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
| 398169 | 21610 | 21621 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 147746 | 21633 | 21644 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147738 | 21884 | 21895 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147743 | 22045 | 22056 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147738 | 22052 | 22063 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147683 | 22107 | 22118 | GCTTACGATTGT | 1-10-1MOE | 922 |
| 147743 | 22213 | 22224 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147681 | 22566 | 22577 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 389950 | 22619 | 22630 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 147681 | 22734 | 22745 | ATGTCATTAAA C | 1-10-1MOE | 965 |
| 147736 | 22759 | 22770 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 389950 | 22787 | 22798 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 389949 | 22794 | 22805 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147736 | 22927 | 22938 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 389949 | 22962 | 22973 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 398144 | 22962 | 22975 | GACAGCTTCTATAA | 2-10-2MOE | 916 |
| 398142 | 23008 | 23021 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 147727 | 23019 | 23030 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 398169 | 23064 | 23075 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 398144 | 23130 | 23143 | GACAGCTTCTATAA | 2-10-2MOE | 916 |
| 398145 | 23154 | 23167 | ACATGTCAGTAATT | 2-10-2MOE | 1099 |
| 398142 | 23176 | 23189 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 147727 | 23187 | 23198 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147735 | 23243 | 23254 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 398145 | 23322 | 23335 | ACATGTCAGTAATT | 2-10-2MOE | 1099 |
| 147735 | 23411 | 23422 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 398146 | 23478 | 23491 | CTCATGGACACAAA | 2-10-2MOE | 1100 |
| 398146 | 23646 | 23659 | CTCATGGACACAAA | 2-10-2MOE | 1100 |
| 398147 | 23784 | 23797 | CTACAGGACAATAC | 2-10-2MOE | 957 |
| 398114 | 23853 | 23866 | AGGCATATAGCAGA | 2-10-2MOE | 1075 |
| 398147 | 23952 | 23965 | CTACAGGACAATAC | 2-10-2MOE | 957 |
| 398114 | 24021 | 24034 | AGGCATATAGCAGA | 2-10-2MOE | 1075 |
| 147702 | 24319 | 24330 | CTGGTAAATAGC | 1-10-1MOE | 898 |
| 147702 | 24487 | 24498 | CTGGTAAATAGC | 1-10-1MOE | 898 |
| 389965 | 24543 | 24554 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 24543 | 24554 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 147713 | 24602 | 24613 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
| 389965 | 24711 | 24722 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 24711 | 24722 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 147684 | 24918 | 24929 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 147684 | 25086 | 25097 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 398148 | 25152 | 25165 | TCATAACTATTAAG | 2-10-2MOE | 981 |
| 398144 | 25192 | 25205 | GACAGCTTCTATAA | 2-10-2MOE | 916 |
| 147746 | 25216 | 25227 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147736 | 25313 | 25324 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398148 | 25320 | 25333 | TCATAACTATTAAG | 2-10-2MOE | 981 |
| 398143 | 25337 | 25350 | GTCAGTCCCAGCTA | 2-10-2MOE | 924 |
| 398144 | 25360 | 25373 | GACAGCTTCTATAA | 2-10-2MOE | 916 |
| 147746 | 25384 | 25395 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147691 | 25442 | 25453 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147736 | 25481 | 25492 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398130 | 25504 | 25517 | TTAGTATGACAGCT | 2-10-2MOE | 925 |
| 147691 | 25610 | 25621 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147721 | 25662 | 25673 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 398130 | 25672 | 25685 | TTAGTATGACAGCT | 2-10-2MOE | 925 |
| 147688 | 25750 | 25761 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147746 | 25810 | 25821 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147721 | 25830 | 25841 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147688 | 25918 | 25929 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147746 | 25978 | 25989 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 26172 | 26183 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 26340 | 26351 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398149 | 26492 | 26505 | GGAAGTTTTCAAGT | 2-10-2MOE | 1101 |
| 398150 | 26526 | 26539 | GAATCTGGAGGTAA | 2-10-2MOE | 1102 |
| 398149 | 26641 | 26654 | GGAAGTTTTCAAGT | 2-10-2MOE | 1101 |
| 398150 | 26675 | 26688 | GAATCTGGAGGTAA | 2-10-2MOE | 1102 |
| 147729 | 26712 | 26723 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 398151 | 26718 | 26731 | TCAGTGTAGGAAGA | 2-10-2MOE | 926 |
| 147729 | 26861 | 26872 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 398151 | 26867 | 26880 | TCAGTGTAGGAAGA | 2-10-2MOE | 926 |
| 147728 | 26917 | 26928 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147728 | 27066 | 27077 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147076 | 27258 | 27269 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 147731 | 27267 | 27278 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147076 | 27407 | 27418 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 147731 | 27416 | 27427 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 398152 | 27559 | 27572 | TGAATATACAGATG | 2-10-2MOE | 927 |
| 398152 | 27708 | 27721 | TGAATATACAGATG | 2-10-2MOE | 927 |
| 147696 | 28265 | 28276 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147696 | 28414 | 28425 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147698 | 28481 | 28492 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147720 | 28662 | 28673 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 389965 | 28714 | 28725 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 28714 | 28725 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 389965 | 28861 | 28872 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 28861 | 28872 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 398153 | 28980 | 28993 | ATTTCTCTTACAGG | 2-10-2MOE | 948 |
| 398153 | 29126 | 29139 | ATTTCTCTTACAGG | 2-10-2MOE | 948 |
| 147719 | 29570 | 29581 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 398154 | 29692 | 29705 | AGCCCCTTGGCCGT | 2-10-2MOE | 1103 |
| 147719 | 29715 | 29726 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 398155 | 29785 | 29798 | TGTTTTTACACAGA | 2-10-2MOE | 970 |
| 398154 | 29837 | 29850 | A GCCCCTTGGCCGT | 2-10-2MOE | 1103 |
| 401384 | 29905 | 29918 | TGAACACATCACTA | 2-10-2MOE | 933 |
| 398155 | 29930 | 29943 | TGTTTTTACACAGA | 2-10-2MOE | 970 |
| 390030 | 29945 | 29956 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 30090 | 30101 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398156 | 30141 | 30154 | GAATACTTCAAATC | 2-10-2MOE | 1104 |
| 398156 | 30286 | 30299 | GAATACTTCAAATC | 2-10-2MOE | 1104 |
| 389948 | 30384 | 30395 | CCGTTGGACCCC | 1-10-1MOE | 915 |
| 389948 | 30530 | 30541 | CCGTTGGACCCC | 1-10-1MOE | 915 |
| 398142 | 30591 | 30604 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 147744 | 30654 | 30665 | AGGAAGGGCTTC | 1-10-1MOE | 1043 |
| 147093 | 30689 | 30700 | TTGTTCCCTCTA | 1-10-1MOE | 929 |
| 398142 | 30738 | 30751 | CCAGCACACTGGAA | 2-10-2MOE | 923 |
| 147744 | 30801 | 30812 | AGGAAGGGCTTC | 1-10-1MOE | 1043 |
| 398168 | 31082 | 31093 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147746 | 31105 | 31116 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398168 | 31230 | 31241 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 390030 | 31329 | 31340 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147736 | 31458 | 31469 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 390030 | 31477 | 31488 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147736 | 31606 | 31617 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147698 | 31713 | 31724 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 384545 | 31829 | 31840 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147698 | 31861 | 31872 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147723 | 31941 | 31952 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 384545 | 31977 | 31988 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147692 | 32061 | 32072 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147723 | 32089 | 32100 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147692 | 32209 | 32220 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147089 | 32535 | 32546 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 401396 | 32569 | 32582 | TGCAGGATGTTGAG | 2-10-2MOE | 945 |
| 147730 | 32714 | 32725 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 398165 | 32854 | 32865 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147730 | 32862 | 32873 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 389950 | 32949 | 32960 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 398165 | 33002 | 33013 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147736 | 33012 | 33023 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 368352 | 33056 | 33069 | CTGATCCTGCACTG | 2-10-2MOE | 1105 |
| 147081 | 33073 | 33084 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 368360 | 33073 | 33086 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 147082 | 33074 | 33085 | AGCTCCTTCCA C | 1-10-1MOE | 1036 |
| 389950 | 33097 | 33108 | CCCTGAAGGTTC | 1-10-1MOE | 1063 |
| 147736 | 33160 | 33171 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 368352 | 33204 | 33217 | CTGATCCTGCACTG | 2-10-2MOE | 1105 |
| 147081 | 33221 | 33232 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147082 | 33222 | 33233 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 398138 | 33244 | 33257 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 147746 | 33250 | 33261 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398138 | 33392 | 33405 | AACATCAAGCTTGA | 2-10-2MOE | 931 |
| 147746 | 33398 | 33409 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147732 | 33652 | 33663 | GGGTCTTTCCTC | 1-10-1MOE | 1122 |
| 147724 | 33733 | 33744 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147732 | 33800 | 33811 | GGGTCTTTCCTC | 1-10-1MOE | 1122 |
| 147724 | 33881 | 33892 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147719 | 33976 | 33987 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147746 | 34034 | 34045 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398129 | 34045 | 34058 | TTTGAGGAGCTATT | 2-10-2MOE | 1106 |
| 147719 | 34124 | 34135 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147721 | 34156 | 34167 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 398129 | 34193 | 34206 | TTTGAGGAGCTATT | 2-10-2MOE | 1106 |
| 147721 | 34304 | 34315 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147746 | 34606 | 34617 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398165 | 34704 | 34715 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147746 | 34754 | 34765 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398165 | 34852 | 34863 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147717 | 34893 | 34904 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147719 | 34976 | 34987 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147092 | 34987 | 34998 | TGTTCCCTCTAC | 1-10-1MOE | 901 |
| 147719 | 35124 | 35135 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147092 | 35135 | 35146 | TGTTCCCTCTAC | 1-10-1MOE | 901 |
| 147736 | 35248 | 35259 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147738 | 35391 | 35402 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147736 | 35396 | 35407 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147738 | 35539 | 35550 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147691 | 35554 | 35565 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147691 | 35702 | 35713 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147746 | 35814 | 35825 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147733 | 35889 | 35900 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147733 | 35923 | 35934 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147746 | 35962 | 35973 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147726 | 35978 | 35989 | TGACTCTCGGAC | 1-10-1MOE | 1120 |
| 147733 | 36037 | 36048 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147733 | 36071 | 36082 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 147726 | 36126 | 36137 | TGACTCTCGGAC | 1-10-1MOE | 1120 |
| 147736 | 36359 | 36370 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147691 | 36360 | 36371 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147736 | 36507 | 36518 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147691 | 36508 | 36519 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147746 | 36564 | 36575 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147723 | 36575 | 36586 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147731 | 36620 | 36631 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147723 | 36723 | 36734 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147731 | 36768 | 36779 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 398169 | 37174 | 37185 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 147688 | 37380 | 37391 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147688 | 37528 | 37539 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147714 | 37881 | 37892 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147714 | 38029 | 38040 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147681 | 38364 | 38375 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 147736 | 38766 | 38777 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147738 | 38909 | 38920 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147736 | 38914 | 38925 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147738 | 39057 | 39068 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 390030 | 39249 | 39260 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 39397 | 39408 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147717 | 39545 | 39556 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 39693 | 39704 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147746 | 39729 | 39740 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 39789 | 39800 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147691 | 39829 | 39840 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147746 | 39877 | 39888 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147691 | 39977 | 39988 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147727 | 39983 | 39994 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147727 | 40131 | 40142 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147746 | 40333 | 40344 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147719 | 40457 | 40468 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147679 | 40467 | 40478 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 147746 | 40478 | 40489 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147741 | 40565 | 40576 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398166 | 40589 | 40600 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147719 | 40605 | 40616 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147679 | 40615 | 40626 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 147746 | 40626 | 40637 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147735 | 40662 | 40673 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147746 | 40706 | 40717 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147741 | 40713 | 40724 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398166 | 40737 | 40748 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147735 | 40810 | 40821 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147746 | 40854 | 40865 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147718 | 41218 | 41229 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147717 | 41221 | 41232 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 41369 | 41380 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147723 | 41627 | 41638 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147717 | 41747 | 41758 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147723 | 41775 | 41786 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 390030 | 41908 | 41919 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 390030 | 42056 | 42067 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398153 | 42157 | 42170 | ATTTCTCTTACAGG | 2-10-2MOE | 948 |
| 398153 | 42305 | 42318 | ATTTCTCTTACAGG | 2-10-2MOE | 948 |
| 147690 | 42423 | 42434 | TGAAGTTAATTC | 1-10-1MOE | 1138 |
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| 147690 | 42571 | 42582 | TGAAGTTAATTC | 1-10-1MOE | 1138 |
| 147695 | 42669 | 42680 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147078 | 43321 | 43332 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
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| 147079 | 43470 | 43481 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 43471 | 43482 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
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| 147743 | 44371 | 44382 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 384545 | 44390 | 44401 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147728 | 44589 | 44600 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
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| 147728 | 44729 | 44740 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147728 | 44737 | 44748 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 389948 | 44776 | 44787 | CCGTTGGACCCC | 1-10-1MOE | 915 |
| 147720 | 44851 | 44862 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 398110 | 44861 | 44874 | GTTCCCTTTGCAGG | 2-10-2MOE | 952 |
| 147728 | 44877 | 44888 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147705 | 45092 | 45103 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147705 | 45240 | 45251 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147681 | 45337 | 45348 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 147681 | 45485 | 45496 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
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| 147096 | 45808 | 45819 | TTGTTGTTCCCT | 1-10-1MOE | 1107 |
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| 147075 | 46126 | 46137 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 147076 | 46127 | 46138 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 147705 | 46555 | 46566 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
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| 147705 | 46703 | 46714 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147714 | 46833 | 46844 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 390030 | 47007 | 47018 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
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| 147746 | 47171 | 47182 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
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| 147089 | 47611 | 47622 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
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| 401384 | 47689 | 47702 | TGAACACATCACTA | 2-10-2MOE | 933 |
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| 147099 | 47770 | 47781 | GAGTTGTTGTTC | 1-10-1MOE | 1108 |
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| 147100 | 47919 | 47930 | CGAGTTGTTGTT | 1-10-1MOE | 1109 |
| 390030 | 47995 | 48006 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
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| 147691 | 48393 | 48404 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147731 | 48488 | 48499 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147691 | 48541 | 48552 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398147 | 48887 | 48900 | CTACAGGACAATAC | 2-10-2MOE | 957 |
| 398147 | 49035 | 49048 | CTACAGGACAATAC | 2-10-2MOE | 957 |
| 147074 | 49525 | 49536 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 398168 | 49742 | 49753 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 384545 | 49858 | 49869 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 398168 | 49890 | 49901 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147724 | 49974 | 49985 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 384545 | 50006 | 50017 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
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| 147687 | 50102 | 50113 | CGACACGGGAAC | 1-10-1MOE | 950 |
| 147724 | 50122 | 50133 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147687 | 50250 | 50261 | CGACACGGGAAC | 1-10-1MOE | 950 |
| 398117 | 50389 | 50402 | TTTCCACTTGGGTG | 2-10-2MOE | 960 |
| 147736 | 50436 | 50447 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147736 | 50582 | 50593 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398168 | 50703 | 50714 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 401397 | 50822 | 50835 | CTGGTCAGCATTGA | 2-10-2MOE | 946 |
| 147746 | 51019 | 51030 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147708 | 51101 | 51112 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147746 | 51165 | 51176 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 51185 | 51196 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147708 | 51247 | 51258 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147081 | 51287 | 51298 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147082 | 51288 | 51299 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 147746 | 51324 | 51335 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 51331 | 51342 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147728 | 51376 | 51387 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147729 | 51406 | 51417 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147081 | 51433 | 51444 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147082 | 51434 | 51445 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 147728 | 51492 | 51503 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147728 | 51522 | 51533 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147729 | 51552 | 51563 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 368360 | 51633 | 51646 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 147082 | 51634 | 51645 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 368361 | 51635 | 51648 | GAAAGCTCCTTCCA | 2-10-2MOE | 962 |
| 147728 | 51638 | 51649 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147695 | 51644 | 51655 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147736 | 51713 | 51724 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147684 | 51721 | 51732 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 147081 | 51779 | 51790 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 368360 | 51779 | 51792 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 147082 | 51780 | 51791 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 368361 | 51781 | 51794 | GAAAGCTCCTTCCA | 2-10-2MOE | 962 |
| 147695 | 51790 | 51801 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147736 | 51859 | 51870 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147077 | 51988 | 51999 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 147079 | 51990 | 52001 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147746 | 52064 | 52075 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147681 | 52085 | 52096 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 147077 | 52134 | 52145 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 147079 | 52136 | 52147 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147691 | 52166 | 52177 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147719 | 52252 | 52263 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147691 | 52312 | 52323 | GA GGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147719 | 52398 | 52409 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147728 | 52428 | 52439 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147729 | 52483 | 52494 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 398167 | 52527 | 52538 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147682 | 52571 | 52582 | CGGGTACTATGG | 1-10-1MOE | 992 |
| 147728 | 52574 | 52585 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 147724 | 52615 | 52626 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147729 | 52629 | 52640 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147703 | 52670 | 52681 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 398167 | 52673 | 52684 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398165 | 52708 | 52719 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147704 | 52710 | 52721 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
| 147705 | 52716 | 52727 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147724 | 52761 | 52772 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 398167 | 52762 | 52773 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147703 | 52816 | 52827 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 398165 | 52854 | 52865 | GTTCTTAGGAAG | 1-10-1MOE | 968 |
| 147704 | 52856 | 52867 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
| 147705 | 52862 | 52873 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 398167 | 52908 | 52919 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147689 | 53063 | 53074 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 147727 | 53111 | 53122 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147727 | 53158 | 53169 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147689 | 53209 | 53220 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 147727 | 53257 | 53268 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147727 | 53304 | 53315 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147680 | 53638 | 53649 | GTATGCACTGCT | 1-10-1MOE | 988 |
| 147722 | 53650 | 53661 | AAAGTCAGGCCA | 1-10-1MOE | 1130 |
| 147083 | 53703 | 53714 | TACACCAGGTCA | 1-10-1MOE | 973 |
| 147085 | 53705 | 53716 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 147086 | 53706 | 53717 | CTCTACACCAGG | 1-10-1MOE | 969 |
| 398167 | 53724 | 53735 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147684 | 53747 | 53758 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 147680 | 53784 | 53795 | GTATGCACTGCT | 1-10-1MOE | 988 |
| 147722 | 53796 | 53807 | AAAGTCAGGCCA | 1-10-1MOE | 1130 |
| 147085 | 53851 | 53862 | TCTACACCAGGT | 1-10-1MOE | 961 |
| 398167 | 53870 | 53881 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147684 | 53893 | 53904 | ACCCAGTCAGGG | 1-10-1MOE | 964 |
| 398155 | 54026 | 54039 | TGTTTTTACACAGA | 2-10-2MOE | 970 |
| 147703 | 54137 | 54148 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 398155 | 54172 | 54185 | TGTTTTTACACAGA | 2-10-2MOE | 970 |
| 147705 | 54275 | 54286 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147703 | 54283 | 54294 | TGGCTTCATGTC | 1-10-1MOE | 971 |
| 147705 | 54421 | 54432 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147727 | 54853 | 54864 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
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| 147704 | 54965 | 54976 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
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| 147705 | 55524 | 55535 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 147712 | 55819 | 55830 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147712 | 55965 | 55976 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
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| 147707 | 56446 | 56457 | TAGTCATTATCT | 1-10-1MOE | 977 |
| 147708 | 56452 | 56463 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 390030 | 56467 | 56478 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147081 | 56479 | 56490 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
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| 398166 | 56481 | 56492 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 368366 | 56518 | 56531 | CTGATCCTTAGAAG | 2-10-2MOE | 1019 |
| 147743 | 57612 | 57623 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147700 | 57709 | 57720 | GCGCTAGGCCGC | 1-10-1MOE | 1110 |
| 147743 | 57758 | 57769 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147700 | 57855 | 57866 | GCGCTAGGCCGC | 1-10-1MOE | 1110 |
| 398093 | 57963 | 57976 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398168 | 57965 | 57976 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147698 | 58105 | 58116 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 398093 | 58109 | 58122 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398168 | 58111 | 58122 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147698 | 58251 | 58262 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147735 | 58279 | 58290 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147735 | 58425 | 58436 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 404135 | 58946 | 58959 | CATTTCCATGGCCA | 2-10-2MOE | 1056 |
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| 147743 | 59382 | 59393 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147711 | 59503 | 59514 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147743 | 59528 | 59539 | AGGGCTTCCAGT | 1-10-1MOE | 1042 |
| 147695 | 59576 | 59587 | TCATTCCCCACT | 1-10-1MOE | 984 |
| 147713 | 59716 | 59727 | CTCCCACACCAT | 1-10-1MOE | 985 |
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| 147716 | 59771 | 59782 | TTAACGAGCCTT | 1-10-1MOE | 949 |
| 147712 | 59857 | 59868 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147714 | 59867 | 59878 | TTCTGCTCCCAC | 1-10-1MOE | 986 |
| 147715 | 59892 | 59903 | GTTGAGCATGAC | 1-10-1MOE | 1077 |
| 147716 | 59917 | 59928 | TTAA CGAGCCTT | 1-10-1MOE | 949 |
| 390030 | 59993 | 60004 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147690 | 60270 | 60281 | TGAAGTTAATTC | 1-10-1MOE | 1138 |
| 389949 | 60325 | 60336 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147690 | 60416 | 60427 | TGAAGTTAATTC | 1-10-1MOE | 1138 |
| 389949 | 60471 | 60482 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147746 | 60619 | 60630 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 384545 | 60676 | 60687 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147746 | 60765 | 60776 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 384545 | 60822 | 60833 | CAAGTAGGATGT | 1-10-1MOE | 951 |
| 147689 | 60967 | 60978 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 147689 | 61008 | 61019 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 147689 | 61049 | 61060 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 398105 | 61121 | 61134 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147689 | 61154 | 61165 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 147689 | 61195 | 61206 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 398105 | 61267 | 61280 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147692 | 61365 | 61376 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147692 | 61511 | 61522 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147680 | 61619 | 61630 | GTATGCACTGCT | 1-10-1MOE | 988 |
| 147078 | 61755 | 61766 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 61756 | 61767 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 61757 | 61768 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147078 | 61901 | 61912 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 61902 | 61913 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 61903 | 61914 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147088 | 62361 | 62372 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 401384 | 62573 | 62586 | TGAACACATCACTA | 2-10-2MOE | 933 |
| 147688 | 62697 | 62708 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147746 | 63102 | 63113 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147721 | 63225 | 63236 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147742 | 63226 | 63237 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 147746 | 63248 | 63259 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147682 | 63337 | 63348 | CGGGTACTATGG | 1-10-1MOE | 992 |
| 147721 | 63371 | 63382 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147742 | 63372 | 63383 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 147688 | 63401 | 63412 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147097 | 63449 | 63460 | GTTGTTGTTCCC | 1-10-1MOE | 1111 |
| 147098 | 63450 | 63461 | AGTTGTTGTTCC | 1-10-1MOE | 1112 |
| 401409 | 63458 | 63471 | ATTCTTAACACAGA | 2-10-2MOE | 991 |
| 147084 | 63531 | 63542 | CTACACCAGGTC | 1-10-1MOE | 993 |
| 147688 | 63547 | 63558 | TCCCAAACAAAT | 1-10-1MOE | 990 |
| 147097 | 63595 | 63606 | GTTGTTGTTCCC | 1-10-1MOE | 1111 |
| 147098 | 63596 | 63607 | AGTTGTTGTTCC | 1-10-1MOE | 1112 |
| 147721 | 64086 | 64097 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147721 | 64232 | 64243 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147692 | 64233 | 64244 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147692 | 64379 | 64390 | CTCACCTTCATG | 1-10-1MOE | 1113 |
| 147729 | 64633 | 64644 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 401403 | 64746 | 64759 | TTTCCTAGGAGGTG | 2-10-2MOE | 967 |
| 147729 | 64779 | 64790 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147746 | 65151 | 65162 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147746 | 65297 | 65308 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147689 | 65302 | 65313 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 147689 | 65448 | 65459 | CAGAGAAGGTCT | 1-10-1MOE | 987 |
| 147717 | 65862 | 65873 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 65895 | 65906 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147729 | 66000 | 66011 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147717 | 66008 | 66019 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147717 | 66041 | 66052 | ATCTTCAGAGAT | 1-10-1MOE | 996 |
| 147708 | 66046 | 66057 | TTGATATAGTCA | 1-10-1MOE | 997 |
| 147718 | 66055 | 66066 | TAATATGACTTG | 1-10-1MOE | 998 |
| 147729 | 66146 | 66157 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 147089 | 66236 | 66247 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
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| 147727 | 66293 | 66304 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147093 | 66319 | 66330 | TTGTTCCCTCTA | 1-10-1MOE | 929 |
| 147094 | 66320 | 66331 | GTTGTTCCCTCT | 1-10-1MOE | 1115 |
| 147089 | 66382 | 66393 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 368363 | 66427 | 66440 | CTTAGAAGGCAGCA | 2-10-2MOE | 1114 |
| 147727 | 66439 | 66450 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147719 | 66441 | 66452 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147093 | 66465 | 66476 | TTGTTCCCTCTA | 1-10-1MOE | 929 |
| 147094 | 66466 | 66477 | GTTGTTCCCTCT | 1-10-1MOE | 1115 |
| 147075 | 66561 | 66572 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 368357 | 66562 | 66575 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 147076 | 66562 | 66573 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 368377 | 66562 | 66577 | CTCCTTCCACTGATCC | 3-10-3MOE | 1030 |
| 147077 | 66563 | 66574 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 368358 | 66563 | 66576 | TCCTTCCACTGATC | 2-10-2MOE | 1031 |
| 147078 | 66564 | 66575 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 66565 | 66576 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 66566 | 66577 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 66567 | 66578 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147719 | 66587 | 66598 | CCAACTCCAACT | 1-10-1MOE | 1116 |
| 147075 | 66707 | 66718 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 368377 | 66708 | 66723 | CTCCTTCCACTGATCC | 3-10-3MOE | 1030 |
| 147076 | 66708 | 66719 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 368357 | 66708 | 66721 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 147077 | 66709 | 66720 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 147078 | 66710 | 66721 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 147079 | 66711 | 66722 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 66712 | 66723 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 66713 | 66724 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147089 | 66842 | 66853 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147089 | 66988 | 66999 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147075 | 66999 | 67010 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 147075 | 67145 | 67156 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 147705 | 67213 | 67224 | CGGTTTTTGTTC | 1-10-1MOE | 1002 |
| 401413 | 67301 | 67314 | TGCAGCCATGTACT | 2-10-2MOE | 1022 |
| 147737 | 67309 | 67320 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147080 | 67430 | 67441 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147737 | 67455 | 67466 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147080 | 67576 | 67587 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147082 | 67578 | 67589 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 147090 | 67582 | 67593 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 147091 | 67583 | 67594 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147742 | 67591 | 67602 | AACTTCAGTGTC | 1-10-1MOE | 1041 |
| 147090 | 67728 | 67739 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 147698 | 68036 | 68047 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147698 | 68182 | 68193 | CCCGCCACCACC | 1-10-1MOE | 928 |
| 147681 | 68267 | 68278 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 147721 | 68386 | 68397 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147681 | 68413 | 68424 | ATGTCATTAAAC | 1-10-1MOE | 965 |
| 147712 | 68527 | 68538 | ACACCATCTCCC | 1-10-1MOE | 1005 |
| 147721 | 68532 | 68543 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147711 | 68760 | 68771 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147711 | 68906 | 68917 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
| 147696 | 69045 | 69056 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147696 | 69191 | 69202 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147723 | 69194 | 69205 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147723 | 69210 | 69221 | GACTCCAAA GTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 389965 | 69271 | 69282 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 69271 | 69282 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 147723 | 69340 | 69351 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147723 | 69356 | 69367 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 398101 | 69357 | 69370 | TTTGATAAAGCCCT | 2-10-2MOE | 1064 |
| 389965 | 69417 | 69428 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 69417 | 69428 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 398101 | 69503 | 69516 | TTTGATAAAGCCCT | 2-10-2MOE | 1064 |
| 368353 | 69519 | 69532 | CACTGATCCTGCAC | 2-10-2MOE | 1007 |
| 147074 | 69522 | 69533 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 147081 | 69631 | 69642 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 368353 | 69665 | 69678 | CACTGATCCTGCAC | 2-10-2MOE | 1007 |
| 147720 | 69729 | 69740 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 147721 | 69736 | 69747 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 398167 | 69757 | 69768 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147722 | 69762 | 69773 | AAAGTCAGGCCA | 1-10-1MOE | 1130 |
| 147723 | 69768 | 69779 | GACTCCAAA GTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147080 | 69776 | 69787 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 147081 | 69777 | 69788 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 398093 | 69811 | 69824 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398168 | 69813 | 69824 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147725 | 69814 | 69825 | CTCGGACTTTGA | 1-10-1MOE | 1119 |
| 147726 | 69819 | 69830 | TGACTCTCGGAC | 1-10-1MOE | 1120 |
| 147727 | 69860 | 69871 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147720 | 69875 | 69886 | GATCTCTCGAGT | 1-10-1MOE | 1117 |
| 147721 | 69882 | 69893 | AATGCAGGATCT | 1-10-1MOE | 1118 |
| 147728 | 69899 | 69910 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398094 | 69901 | 69914 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
| 398167 | 69903 | 69914 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 398092 | 69904 | 69917 | AGTCAGGCCATGTG | 2-10-2MOE | 1060 |
| 147722 | 69908 | 69919 | AAAGTCAGGCCA | 1-10-1MOE | 1130 |
| 147723 | 69914 | 69925 | GACTCCAAAGTC | 1-10-1MOE | 892 |
| 147729 | 69916 | 69927 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 398095 | 69919 | 69932 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 398093 | 69957 | 69970 | TCGGACTTTGAAAA | 2-10-2MOE | 1009 |
| 398168 | 69959 | 69970 | TCGGACTTTGAA | 1-10-1MOE | 1008 |
| 147725 | 69960 | 69971 | CTCGGACTTTGA | 1-10-1MOE | 1119 |
| 147726 | 69965 | 69976 | TGACTCTCGGAC | 1-10-1MOE | 1120 |
| 147704 | 69991 | 70002 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
| 147727 | 70006 | 70017 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147728 | 70045 | 70056 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398094 | 70047 | 70060 | ATCAGCCAGACAGA | 2-10-2MOE | 1010 |
| 398169 | 70048 | 70059 | TCAGCCAGACAG | 1-10-1MOE | 909 |
| 147729 | 70062 | 70073 | GTAAGAGGCAGG | 1-10-1MOE | 920 |
| 398095 | 70065 | 70078 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 147704 | 70137 | 70148 | TTGTTCTTAGGA | 1-10-1MOE | 1012 |
| 147697 | 70161 | 70172 | CCCCAGCAGCGG | 1-10-1MOE | 1000 |
| 147697 | 70307 | 70318 | CCCCAGCAGCGG | 1-10-1MOE | 1000 |
| 147728 | 70450 | 70461 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398164 | 70464 | 70475 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147730 | 70465 | 70476 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 147731 | 70471 | 70482 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147732 | 70476 | 70487 | GGGTCTTTCCTC | 1-10-1MOE | 1122 |
| 147733 | 70497 | 70508 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 398096 | 70562 | 70575 | GGAGAAGCGCAGCT | 2-10-2MOE | 1015 |
| 147735 | 70564 | 70575 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147736 | 70569 | 70580 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147737 | 70575 | 70586 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 147728 | 70596 | 70607 | GCCAGACAGAAG | 1-10-1MOE | 1013 |
| 398164 | 70610 | 70621 | TTGTCGATCTGC | 1-10-1MOE | 1014 |
| 147730 | 70611 | 70622 | CTTGTCCATCAG | 1-10-1MOE | 1121 |
| 368349 | 70616 | 70629 | CTGCACTGACGAGT | 2-10-2MOE | 1017 |
| 147731 | 70617 | 70628 | TTTCCTCTTGTC | 1-10-1MOE | 934 |
| 147732 | 70622 | 70633 | GGGTCTTTCCTC | 1-10-1MOE | 1122 |
| 147733 | 70643 | 70654 | TTCTTGATGTCC | 1-10-1MOE | 891 |
| 398096 | 70708 | 70721 | GGAGAAGCGCAGCT | 2-10-2MOE | 1015 |
| 147735 | 70710 | 70721 | GGAGAAGCGCAG | 1-10-1MOE | 1016 |
| 147736 | 70715 | 70726 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147737 | 70721 | 70732 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 389764 | 70784 | 70795 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 389965 | 70784 | 70795 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389965 | 70930 | 70941 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 70930 | 70941 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 368386 | 70995 | 71010 | CACTGATCCTTAGAAG | 3-10-3MOE | 1123 |
| 368367 | 70997 | 71010 | CACTGATCCTTAGA | 2-10-2MOE | 1124 |
| 368387 | 70997 | 71012 | TCCACTGATCCTTAGA | 3-10-3MOE | 1125 |
| 368354 | 70999 | 71012 | TCCACTGATCCTGC | 2-10-2MOE | 1024 |
| 368374 | 70999 | 71014 | CTTCCACTGATCCTGC | 3-10-3MOE | 1126 |
| 368368 | 70999 | 71012 | TCCACTGATCCTTA | 2-10-2MOE | 1127 |
| 368388 | 70999 | 71014 | CTTCCACTGATCCTTA | 3-10-3MOE | 895 |
| 368355 | 71000 | 71013 | TTCCACTGATCCTG | 2-10-2MOE | 1025 |
| 147074 | 71000 | 71011 | CCACTGATCCTG | 1-10-1MOE | 845 |
| 368375 | 71000 | 71015 | CCTTCCACTGATCCTG | 3-10-3MOE | 1020 |
| 147075 | 71001 | 71012 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 368376 | 71001 | 71016 | TCCTTCCACTGATCCT | 3-10-3MOE | 1028 |
| 147076 | 71002 | 71013 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 368357 | 71002 | 71015 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 368377 | 71002 | 71017 | CTCCTTCCACTGATCC | 3-10-3MOE | 1030 |
| 147077 | 71003 | 71014 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 368378 | 71003 | 71018 | GCTCCTTCCACTGATC | 3-10-3MOE | 1032 |
| 147078 | 71004 | 71015 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 368359 | 71005 | 71018 | GCTCCTTCCACTGA | 2-10-2MOE | 1033 |
| 368379 | 71005 | 71020 | AAGCTCCTTCCACTGA | 3-10-3MOE | 1034 |
| 147079 | 71005 | 71016 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 147080 | 71006 | 71017 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 368360 | 71007 | 71020 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 368380 | 71007 | 71022 | GAAAGCTCCTTCCACT | 3-10-3MOE | 896 |
| 147081 | 71007 | 71018 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 147082 | 71008 | 71019 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 368361 | 71009 | 71022 | GAAAGCTCCTTCCA | 2-10-2MOE | 962 |
| 368381 | 71009 | 71024 | GGGAAAGCTCCTTCCA | 3-10-3MOE | 1037 |
| 147738 | 71067 | 71078 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147739 | 71071 | 71082 | CGTTTGGGTGGC | 1-10-1MOE | 1023 |
| 147740 | 71088 | 71099 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 147741 | 71129 | 71140 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 368366 | 71141 | 71154 | CTGATCCTTAGAAG | 2-10-2MOE | 1019 |
| 368386 | 71141 | 71156 | CACTGATCCTTAGAAG | 3-10-3MOE | 1123 |
| 368367 | 71143 | 71156 | CACTGATCCTTAGA | 2-10-2MOE | 1124 |
| 368387 | 71143 | 71158 | TCCACTGATCCTTAGA | 3-10-3MOE | 1125 |
| 368374 | 71145 | 71160 | CTTCCACTGATCCTGC | 3-10-3MOE | 1126 |
| 368354 | 71145 | 71158 | TCCACTGATCCTGC | 2-10-2MOE | 1024 |
| 368368 | 71145 | 71158 | TCCACTGATCCTTA | 2-10-2MOE | 1127 |
| 368388 | 71145 | 71160 | CTTCCACTGATCCTTA | 3-10-3MOE | 895 |
| 368355 | 71146 | 71159 | TTCCACTGATCCTG | 2-10-2MOE | 1025 |
| 368375 | 71146 | 71161 | CCTTCCACTGATCCTG | 3-10-3MOE | 1020 |
| 147075 | 71147 | 71158 | TCCACTGATCCT | 1-10-1MOE | 1026 |
| 368356 | 71147 | 71160 | CTTCCACTGATCCT | 2-10-2MOE | 1027 |
| 368376 | 71147 | 71162 | TCCTTCCACTGATCCT | 3-10-3MOE | 1028 |
| 147076 | 71148 | 71159 | TTCCACTGATCC | 1-10-1MOE | 1029 |
| 368357 | 71148 | 71161 | CCTTCCACTGATCC | 2-10-2MOE | 1046 |
| 368377 | 71148 | 71163 | CTCCTTCCACTGATCC | 3-10-3MOE | 1030 |
| 147077 | 71149 | 71160 | CTTCCACTGATC | 1-10-1MOE | 1047 |
| 368358 | 71149 | 71162 | TCCTTCCACTGATC | 2-10-2MOE | 1031 |
| 368378 | 71149 | 71164 | GCTCCTTCCACTGATC | 3-10-3MOE | 1032 |
| 147078 | 71150 | 71161 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
| 368359 | 71151 | 71164 | GCTCCTTCCACTGA | 2-10-2MOE | 1033 |
| 147079 | 71151 | 71162 | TCCTTCCACTGA | 1-10-1MOE | 1001 |
| 368379 | 71151 | 71166 | AAGCTCCTTCCACTGA | 3-10-3MOE | 1034 |
| 147080 | 71152 | 71163 | CTCCTTCCACTG | 1-10-1MOE | 1021 |
| 368380 | 71153 | 71168 | GAAAGCTCCTTCCACT | 3-10-3MOE | 896 |
| 147081 | 71153 | 71164 | GCTCCTTCCACT | 1-10-1MOE | 1006 |
| 368360 | 71153 | 71166 | AAGCTCCTTCCACT | 2-10-2MOE | 1035 |
| 147082 | 71154 | 71165 | AGCTCCTTCCAC | 1-10-1MOE | 1036 |
| 368381 | 71155 | 71170 | GGGAAAGCTCCTTCCA | 3-10-3MOE | 1037 |
| 368361 | 71155 | 71168 | GAAAGCTCCTTCCA | 2-10-2MOE | 962 |
| 398097 | 71158 | 71171 | GGCAGTCTTTATCC | 2-10-2MOE | 897 |
| 147738 | 71213 | 71224 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147739 | 71217 | 71228 | CGTTTGGGTGGC | 1-10-1MOE | 1023 |
| 147740 | 71234 | 71245 | TGTGAGGCTCCA | 1-10-1MOE | 1062 |
| 147741 | 71275 | 71286 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398097 | 71304 | 71317 | GGCAGTCTTTATCC | 2-10-2MOE | 897 |
| 147727 | 71702 | 71713 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 147727 | 71848 | 71859 | CAGTGGACCACA | 1-10-1MOE | 1128 |
| 390030 | 71986 | 71997 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147102 | 72015 | 72026 | TGCGAGTTGTTG | 1-10-1MOE | 1129 |
| 390030 | 72132 | 72143 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 147102 | 72161 | 72172 | TGCGAGTTGTTG | 1-10-1MOE | 1129 |
| 147722 | 72199 | 72210 | AAAGTCAGGCCA | 1-10-1MOE | 1130 |
| 147696 | 72232 | 72243 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147741 | 72254 | 72265 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 147722 | 72345 | 72356 | AAAGTCAGGCCA | 1-10-1MOE | 1130 |
| 147696 | 72378 | 72389 | TGGATGATTGGC | 1-10-1MOE | 906 |
| 147741 | 72400 | 72411 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 147711 | 72446 | 72457 | AAGGGCCCTGGG | 1-10-1MOE | 1040 |
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| 147078 | 73046 | 73057 | CCTTCCACTGAT | 1-10-1MOE | 1044 |
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| 147746 | 73101 | 73112 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
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| 398160 | 73139 | 73152 | GAATAGGTTAAGGC | 2-10-2MOE | 1048 |
| 147746 | 73198 | 73209 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398161 | 73238 | 73251 | AACAATGTGTTGTA | 2-10-2MOE | 1049 |
| 147746 | 73247 | 73258 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 147088 | 73273 | 73284 | CCCTCTACACCA | 1-10-1MOE | 1050 |
| 398105 | 73401 | 73414 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 398105 | 73547 | 73560 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147741 | 73559 | 73570 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 147741 | 73705 | 73716 | CACCCACTGGTG | 1-10-1MOE | 1055 |
| 398162 | 73968 | 73981 | ACCAAACAGTTCAG | 2-10-2MOE | 1057 |
| 147745 | 73991 | 74002 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
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| 398162 | 74114 | 74127 | ACCAAACAGTTCAG | 2-10-2MOE | 1057 |
| 147745 | 74137 | 74148 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398167 | 74154 | 74165 | CAGGCCATGTGG | 1-10-1MOE | 1059 |
| 147089 | 74280 | 74291 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147090 | 74281 | 74292 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
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| 147089 | 74426 | 74437 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147090 | 74427 | 74438 | TTCCCTCTACAC | 1-10-1MOE | 955 |
| 389949 | 74456 | 74467 | GCGCGAGCCCGA | 1-10-1MOE | 1061 |
| 147685 | 74490 | 74501 | GGCTGACATTCA | 1-10-1MOE | 975 |
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| 398102 | 74536 | 74549 | CTACCTGAGGATTT | 2-10-2MOE | 899 |
| 398103 | 74543 | 74556 | CCCAGTACTACCTG | 2-10-2MOE | 900 |
| 147685 | 74636 | 74647 | GGCTGACATTCA | 1-10-1MOE | 975 |
| 398102 | 74682 | 74695 | CTACCTGAGGATTT | 2-10-2MOE | 899 |
| 398103 | 74689 | 74702 | CCCAGTACTACCTG | 2-10-2MOE | 900 |
| 147736 | 74737 | 74748 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 398104 | 74805 | 74818 | CAAGAAGACCTTAC | 2-10-2MOE | 1065 |
| 147736 | 74883 | 74894 | AGGTAGGAGAAG | 1-10-1MOE | 963 |
| 147737 | 74893 | 74904 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398105 | 74894 | 74907 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147737 | 74919 | 74930 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398095 | 74940 | 74953 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 398104 | 74951 | 74964 | CAAGAAGACCTTAC | 2-10-2MOE | 1065 |
| 398106 | 74974 | 74987 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 398107 | 74980 | 74993 | TATTCCTGGAAAAC | 2-10-2MOE | 902 |
| 147745 | 75030 | 75041 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 147737 | 75039 | 75050 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398105 | 75040 | 75053 | TGCACAGGCAGGTT | 2-10-2MOE | 1066 |
| 147737 | 75065 | 75076 | ACAGCCAGGTAG | 1-10-1MOE | 1067 |
| 398108 | 75077 | 75090 | GGAATGTCTGAGTT | 2-10-2MOE | 1136 |
| 398095 | 75086 | 75099 | CATCAGCAAGAGGC | 2-10-2MOE | 1011 |
| 147691 | 75108 | 75119 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 398106 | 75120 | 75133 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 398107 | 75126 | 75139 | TATTCCTGGAAAAC | 2-10-2MOE | 902 |
| 147738 | 75155 | 75166 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 147745 | 75176 | 75187 | TTGACCAGGAAG | 1-10-1MOE | 1058 |
| 398108 | 75223 | 75236 | GGAATGTCTGAGTT | 2-10-2MOE | 1136 |
| 398109 | 75247 | 75260 | CAAGAAGTGTGGTT | 2-10-2MOE | 903 |
| 147691 | 75254 | 75265 | GAGGTGGGAAAA | 1-10-1MOE | 966 |
| 147738 | 75301 | 75312 | TGGGTGGCCGGG | 1-10-1MOE | 1069 |
| 398110 | 75385 | 75398 | GTTCCCTTTGCAGG | 2-10-2MOE | 952 |
| 147091 | 75387 | 75398 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 398109 | 75393 | 75406 | CAAGAAGTGTGGTT | 2-10-2MOE | 903 |
| 398111 | 75470 | 75483 | GTGAAAATGCTGGC | 2-10-2MOE | 904 |
| 401385 | 75494 | 75507 | CCCAGTGGGTTTGA | 2-10-2MOE | 890 |
| 398166 | 75499 | 75510 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147091 | 75525 | 75536 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147092 | 75526 | 75537 | TGTTCCCTCTAC | 1-10-1MOE | 901 |
| 398110 | 75531 | 75544 | GTTCCCTTTGCAGG | 2-10-2MOE | 952 |
| 147091 | 75533 | 75544 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147706 | 75540 | 75551 | GCTGA CATCTCG | 1-10-1MOE | 1071 |
| 398112 | 75584 | 75597 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 398111 | 75616 | 75629 | GTGAAAATGCTGGC | 2-10-2MOE | 904 |
| 147746 | 75617 | 75628 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398166 | 75645 | 75656 | GGGCTTCTTCCA | 1-10-1MOE | 1070 |
| 147091 | 75671 | 75682 | GTTCCCTCTACA | 1-10-1MOE | 1004 |
| 147092 | 75672 | 75683 | TGTTCCCTCTAC | 1-10-1MOE | 901 |
| 398113 | 75693 | 75706 | AGGAGGTTAAACCA | 2-10-2MOE | 905 |
| 398112 | 75730 | 75743 | CAGCCTGGCACCTA | 2-10-2MOE | 1072 |
| 147746 | 75763 | 75774 | TAAAAACAACAA | 1-10-1MOE | 1073 |
| 398114 | 75770 | 75783 | AGGCATATAGCAGA | 2-10-2MOE | 1075 |
| 398115 | 75786 | 75799 | AGTAAATATTGGCT | 2-10-2MOE | 1076 |
| 398116 | 75799 | 75812 | TAATGACCTGATGA | 2-10-2MOE | 1137 |
| 398113 | 75839 | 75852 | AGGAGGTTAAACCA | 2-10-2MOE | 905 |
| 390030 | 75839 | 75850 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398115 | 75932 | 75945 | AGTAAATATTGGCT | 2-10-2MOE | 1076 |
| 398116 | 75945 | 75958 | TAATGACCTGATGA | 2-10-2MOE | 1137 |
| 398106 | 75982 | 75995 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 390030 | 75985 | 75996 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398106 | 76127 | 76140 | TGGAAAACTGCACC | 2-10-2MOE | 1068 |
| 147690 | 76196 | 76207 | TGAAGTTAATTC | 1-10-1MOE | 1138 |
| 147690 | 76341 | 76352 | TGAAGTTAATTC | 1-10-1MOE | 1138 |
| 147724 | 76740 | 76751 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147089 | 76873 | 76884 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147679 | 76881 | 76892 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 147724 | 76885 | 76896 | GAAATTGAGGAA | 1-10-1MOE | 1139 |
| 147089 | 77018 | 77029 | TCCCTCTACACC | 1-10-1MOE | 956 |
| 147679 | 77026 | 77037 | CAAAAGGATCCC | 1-10-1MOE | 907 |
| 147693 | 77240 | 77251 | GTGCGCTCCCAT | 1-10-1MOE | 1078 |
| 147697 | 77759 | 77770 | CCCCAGCAGCGG | 1-10-1MOE | 1000 |
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸177-190。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸177-190。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸177-190的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 886、859或853的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸177-190的短反义化合物选自Isis No 147022、147023或147024。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸195-228。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸195-228。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸195-228的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 877、868、882、886、859、853、865、835、843、846、842、848、874、849、863、855、850、864或834的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸195-228的短反义化合物选自Isis No 147019、147020、147021、147022、147023、147024、147025、147026、147027、147028、147073、147029、147030、147036、147037、147038、147039、147040或147041。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸323-353。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸323-353。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸323-353的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 866、881、869、883、858、833、875、837、829、871、884、887、839、830、840、861或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸323-353的短反义化合物选自Isis No 147042、147043、147044、147045、147046、147047、147051、147052、147053、147054、147055、147056、147057、147058、147059、147060或147061。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸322-353。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸177-190。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸322-353的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 842、866、881、869、883、858、833、875、837、829、871、884、887、839、830、840、861或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸322-353的短反义化合物选自Isis No 147073、147042、147043、147044、147045、147046、147047、147051、147052、147053、147054、147055、147056、147057、147058、147059、147060或147061。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸679-799。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸679-799。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸679-799的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 883、858、883或858的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：11的核苷酸679-799的短反义化合物选自Isis No 147045、147046、147045或147046。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸679-827。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸679-827。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸679-827的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 883、858、883、858或851的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸679-827的短反义化合物选自Isis No 147045、147046、147045、147046或147066。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸1024-1046。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1024-1046。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1024-1046的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 841、862、880、857、851、876、838、860、878、856、832或842的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1024-1046的短反义化合物选自Isis No 147062、147063、147064、147065、147066、147067、147068、147069、147070、147071、147072或147073。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸992-1046。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸992-1046。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸992-1046的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 831、841、862、880、857、851、876、838、860、878、856、832或842的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸992-1046的短反义化合物选自Isis No 404131、147062、147063、147064、147065、147066、147067、147068、147069、147070、147071、147072或147073。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸1868-1881。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1868-1881。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1868-1881的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 886、859或853的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1868-1881的短反义化合物选自Isis No 147022、147023或147024。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸1886-1919。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1886-1919。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1886-1919的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 877、868、882、886、859、865、843、846、874、863、855、864或834的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1886-1919的短反义化合物选自Isis No 147019、147020、147021、147022、147023、147025、147027、147028、147030、147037、147038、147040或147041。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸1869-1919。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1869-1919。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1869-1919的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 859、853、877、868、882、886、859、865、843、846、874、863、855、864或834的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1869-1919的短反义化合物选自Isis No 147023、147024、147019、147020、147021、147022、147023、147025、147027、147028、147030、147037、147038、147040或147041。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸1976-1989。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1976-1989。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1976-1989的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 886、859或853的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1976-1989的短反义化合物选自Isis No 147022、147023或147024。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸1995-2027。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1995-2027。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸1995-2027的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 868、882、886、859、853、865、835、843、846、848、874、849、863、855、850、864或834的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸1995-2027的短反义化合物选自Isis No 147020、147021、147022、147023、147024、147025、147026、147027、147028、147029、147030、147036、147037、147038、147039、147040或147041。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸2366-2382。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸2366-2382。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸2366-2382的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 867或873的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸2366-2382的短反义化合物选自Isis No 404199或404134。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸6220-6233。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6220-6233。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸6220-6233的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 870、836或844的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6220-6233的短反义化合物选自Isis No 147032、147033或147034。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸6288-6300。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6288-6300。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸6288-6300的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 869或883的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6288-6300的短反义化合物选自Isis No 147044或147045。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸6329-6342。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6329-6342。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸6329-6342的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 870、836或844的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6329-6342的短反义化合物选自Isis No 147032、147033或147034。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸6397-6409。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6397-6409。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸6397-6409的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 869或883的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸6397-6409的短反义化合物选自Isis No 147044或147045。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸7057-7178。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸7057-7178。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸7057-7178的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 830、840、861、830或840的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸7057-7178的短反义化合物选自Isis No 147058、147059、147060、147058或147059。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸8630-8750。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸8630-8750。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸8630-8750的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 843、846、843或846的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸8630-8750的短反义化合物选自Isis No 147027、147028、147027或147028。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸10957-11077。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸10957-11077。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸10957-11077的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 881、869、881或869的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸10957-11077的短反义化合物选自Isis No 147043、147044、147043或147044。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸11605-11623。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸11605-11623。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸11605-11623的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 856、878或856的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸11605-11623的短反义化合物选自Isis No 147071、147070或147071。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸12805-12817。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸12805-12817。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸12805-12817的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 874或885的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸12805-12817的短反义化合物选自Isis No 147030或147031。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸12986-12998。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸12986-12998。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸12986-12998的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 874或885的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸12986-12998的短反义化合物选自Isis No 147030或147031。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸15560-15572。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸15560-15572。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸15560-15572的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 876或838的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸15560-15572的短反义化合物选自Isis No 147067或147068。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸17787-17941。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸17787-17941。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸17787-17941的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 874或880的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸17787-17941的短反义化合物选自Isis No 147030或147064。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸21190-21202。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸21190-21202。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸21190-21202的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 843或846的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸21190-21202的短反义化合物选自Isis No 147027或147028。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸21358-21370。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸21358-21370。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸21358-21370的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 843或846的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸21358-21370的短反义化合物选自Isis No 017027或147028。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸24318-24332。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸24318-24332。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸24318-24332的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 881、869、883或858的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸24318-24332的短反义化合物选自Isis No 147043、147044、147045或147046。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸24486-24501。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸24486-24501。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸24486-24501的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 881、869、858或833的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸24486-24501的短反义化合物选自Isis No 147043、147044、147046或147047。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸25065-25077。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25065-25077。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸25065-25077的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 864或834的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25065-25077的短反义化合物选自Isis No 147040或147041。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸25232-25245。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25232-25245。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸25232-25245的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 850、864或834的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25232-25245的短反义化合物选自Isis No 147039、147040或147041。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸25508-25523。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25508-25523。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸25508-25523的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 839或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25508-25523的短反义化合物选自Isis No 147057或147061。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸25676-28890。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25676-28890。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸25676-28890的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 839、860或878的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸25676-28890的短反义化合物选自Isis No 147057、147069或147070。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸33056-33069。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33056-33069。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸33056-33069的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 860、878或856的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33056-33069的短反义化合物选自Isis No 147069、147070或147071。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸33205-33217。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33205-33217。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸33205-33217的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 878或856的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33205-33217的短反义化合物选自Isis No 14707或147071。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸33318-33334。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33318-33334。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸33318-33334的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 858、854或875的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33318-33334的短反义化合物选自Isis No 147046、147049或147051。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸33466-33482。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33466-33482。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸33466-33482的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 858、833或875的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33466-33482的短反义化合物选自Isis No 147046、147047或147051。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸33640-33656。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33640-33656。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸33640-33656的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 858或875的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33640-33656的短反义化合物选自Isis No 147046或147051。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸33788-33804。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33788-33804。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸33788-33804的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 858或875的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸33788-33804的短反义化合物选自Isis No 147046或147051。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸35437-35449。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸35437-35449。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸35437-35449的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 840或861的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸35437-35449的短反义化合物选自Isis No 147059或147060。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸40353-40373。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸40353-40373。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸40353-40373的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 879或881的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸40353-40373的短反义化合物选自Isis No 147061或147043。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸42527-42541。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸42527-42541。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸42527-42541的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 885、870或844的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸42527-42541的短反义化合物选自Isis No 147031、147032或147034。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸42675-42689。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸42675-42689。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸42675-42689的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 885、870、836或844的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸42675-42689的短反义化合物选自Isis No 147031、147032、147033或147034。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸46313-46328。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸46313-46328。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸46313-46328的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 839、830、840或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸46313-46328的短反义化合物选自Isis No 147057、147058、147059或147061。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸46461-46476。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸46461-46476。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸46461-46476的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 839、840或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸46461-46476的短反义化合物选自Isis No 147057、147059或147061。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸48369-48381。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸48369-48381。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸48369-48381的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 842或845的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸48369-48381的短反义化合物选自Isis No 147073或147074。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸48714-48726。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸48714-48726。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸48714-48726的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 843或846的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸48714-48726的短反义化合物选自Isis No 147027或147028。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸49050-49062。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸49050-49062。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸49050-49062的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 876或838的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸49050-49062的短反义化合物选自Isis No 147067或147068。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸49672-49684。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸49672-49684。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸49672-49684的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 842或845的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸49672-49684的短反义化合物选自Isis No 147073或147074。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸52292-52304。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸52292-52304。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸52292-52304的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 849或863的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸52292-52304的短反义化合物选自Isis No 147036或147037。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸52438-52450。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸52438-52450。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸52438-52450的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 849或863的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸52438-52450的短反义化合物选自Isis No 147036或147037。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸53445-53458。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53445-53458。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸53445-53458的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 866、881或869的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53445-53458的短反义化合物选自Isis No 147042、147043或147044。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸53591-53604。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53591-53604。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸53591-53604的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 866、874、881、885或869的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53591-53604的短反义化合物选自Isis No 147042、147030、147043、147031或147044。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸53738-53750。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53738-53750。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸53738-53750的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 874或885的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53738-53750的短反义化合物选自Isis No 147030或147031。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸53783-53795。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53783-53795。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸53783-53795的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 864或834的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸53783-53795的短反义化合物选自Isis No 147040或147041。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸55008-55020。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸55008-55020。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸55008-55020的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 866或881的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸55008-55020的短反义化合物选自Isis No 147042或147043。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸55154-55166。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸55154-55166。在某些这种实施方案中，靶向核苷酸55154-55166的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 866或881的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸55154-55166的短反义化合物选自Isis No 147042或147043。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸55682-55695。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸55682-55695。在某些实施方案中，靶向核苷酸55682-55695的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 877或882的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸55682-55695的短反义化合物选自Isis No 147019或147021。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸56275-56293。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸56275-56293。在某些实施方案中，靶向核苷酸56275-56293的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 871、884、887、830、840、861或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸56275-56293的短反义化合物选自Isis No 147054、147055、147056、147058、147059、147060或147061。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸56418-56439。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸56418-56439。在某些实施方案中，靶向核苷酸56418-56439的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 875、829、871、884、887、839、830或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸56418-56439的短反义化合物选自Isis No 147051、147053、147054、147055、147056、147057、147058或147061。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸57264-57276。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸57264-57276。在某些实施方案中，靶向核苷酸57264-57276的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 883或858的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸57264-57276的短反义化合物选自Isis No 147045或147046。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸61276-61293。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸61276-61293。在某些实施方案中，靶向核苷酸61276-61293的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 856、847、849、863、855、850或864的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸61276-61293的短反义化合物选自Isis No 147071、147035、147036、147037、147038、147039或147040。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸61257-61320。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸61257-61320。在某些实施方案中，靶向核苷酸61257-61320的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 881、856、847、849、863、855、850、864或886的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：11的核苷酸61257-61320的短反义化合物选自Isis No 147043、147071、147035、147036、147037、147038、147039、147040或147071。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸61422-61439。11.在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸61422-61439。在某些实施方案中，靶向核苷酸61422-61439的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 844、847、849、863、855或864的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：11的核苷酸61422-61439的短反义化合物选自Isis No 147034、147035、147036、147037、147038或147040。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸61422-61466。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸61422-61466。在某些实施方案中，靶向核苷酸61422-61466的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 844、847、849、863、855、864或856的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸61422-61466的短反义化合物选自Isis No 147034、147035、147036、147037、147038、147040或147071。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸63065-63078。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸63065-63078。在某些实施方案中，靶向核苷酸63065-63078的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 851或838的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸63065-63078的短反义化合物选自Isis No 147066或147068。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸63207-63222。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸63207-63222。在某些实施方案中，靶向核苷酸63207-63222的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 841或851的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸63207-63222的短反义化合物选自Isis No 147062或147066。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸64538-64550。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸64538-64550。在某些实施方案中，靶向核苷酸64538-64550的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 849或863的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸64538-64550的短反义化合物选自Isis No 147036或147037。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸64864-64876。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸64864-64876。在某些实施方案中，靶向核苷酸64864-64876的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 851或876的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸64864-64876的短反义化合物选自Isis No 147066或147067。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸65010-65028。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65010-65028。在某些实施方案中，靶向核苷酸65010-65028的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 851、876或883的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65010-65028的短反义化合物选自Isis No 147066、147067或147045。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸65163-65175。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65163-65175。在某些实施方案中，靶向核苷酸65163-65175的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 883或858的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65163-65175的短反义化合物选自Isis No 147045或147046。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸65408-65422。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65408-65422。在某些实施方案中，靶向核苷酸65408-65422的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 883或856的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65408-65422的短反义化合物选自Isis No 147068或147071。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸65549-65568。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65549-65568。在某些实施方案中，靶向核苷酸65549-65568的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 860、838或856的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸65549-65568的短反义化合物选自Isis No 147069、147068或147071。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸67741-67754。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸67741-67754。在某些实施方案中，靶向核苷酸67741-67754的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 848、874或885的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸67741-67754的短反义化合物选自Isis No 147029、147030或147031。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸67886-67900。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸67886-67900。在某些实施方案中，靶向核苷酸67886-67900的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 846、848、874或885的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸67886-67900的短反义化合物选自Isis No 147028、147029、147030或147031。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸68867-68880。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸68867-68880。在某些实施方案中，靶向核苷酸68867-68880的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 881、869或883的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸68867-68880的短反义化合物选自Isis No 147043、147044或147045。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸69013-69532。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸69013-69532。在某些实施方案中，靶向核苷酸69013-69532的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 881、869、883、858、856、832或842的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸69013-69532的短反义化合物选自Isis No 147043、147044、147045、147046、147071、147072或147073。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸69665-69880。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸69665-69880。在某些实施方案中，靶向核苷酸69665-69880的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 856、832、842、845或851的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸69665-69880的短反义化合物选自Isis No 147071、147072、147073、147074或147066。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸70611-70630。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸70611-70630。在某些实施方案中，靶向核苷酸70611-70630的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 859、841、862、880、857或851的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸70611-70630的短反义化合物选自Isis No 147023、147062、147063、147064、147065或147066。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸70762-70776。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸70762-70776。在某些实施方案中，靶向核苷酸70762-70776的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 862、880、857或851的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸70762-70776的短反义化合物选自Isis No 147063、147064、147065或147066。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸70998-71010。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸70998-71010。在某些实施方案中，靶向核苷酸70998-71010的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 832或842的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸70998-71010的短反义化合物选自Isis No 147072或147073。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸71144-714364。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸71144-714364。在某些实施方案中，靶向核苷酸71144-714364的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 832、842、845、863、855或850的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ IDNO：11的核苷酸71144-714364的短反义化合物选自Isis No 147072、147073、147074、147037、147038或147039。
在某些实施方案中，靶标区域是SEQ ID NO：11的核苷酸71497-71652。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQ ID NO：11的核苷酸71497-71652。在某些实施方案中，靶向核苷酸71497-71652的短反义化合物包含选自SEQ ID NO 863、855、850或879的核苷酸序列。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：11的核苷酸71497-71652的短反义化合物选自Isis No 147037、147038、147039或147061。
在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是8-16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是10-14个核苷酸。在某些实施方案中，这种短反义化合物是短反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物是短gapmer。在某些这种实施方案中，靶向PTP1B核酸的短gapmer在其中的一个或多个翼区中包含至少一个高亲和力修饰。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物在每个翼区中包含1-3个高亲和力修饰。在某些这种实施方案中，翼区的核苷或核苷酸包含2’修饰。在某些这种实施方案中，翼区的单体是BNA。在某些这种实施方案中，翼区的单体选自α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA和氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA。在某些实施方案中，翼区的单体在2’位置包含选自以下的取代基：烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，翼区的单体是2’MOE核苷酸。
在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物在5’翼区和3’翼区之间包含间隔。在某些实施方案中，间隔包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单体。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔的单体是未经修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，间隔修饰(如果有的话)导致产生这样的反义化合物，当结合其靶标核酸时，该化合物能支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。
在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物具有一样的单聚连键。在某些这种实施方案中，这些连键都是硫代磷酸酯连键。在某些实施方案中，连键都是磷酸二酯连键。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物具有混合骨架。
在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是8个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是9个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是10个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是11个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是12个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是13个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是14个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是15个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物其长度是16个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。
在某些实施方案中，本发明提供调节PTP1B的表达的方法。在某些实施方案中，这种方法包括使用一种或多种靶向PTP1B核酸的短反义化合物，其中该靶向PTP1B核酸的短反义化合物为约8至约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即约8至约16个连接的单体)。本领域普通技术人员会认识到，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物来调节PTP1B的表达的方法。
在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为8个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为9个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为10个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为11个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为12个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为13个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为14个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为15个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的方法包括使用长度为16个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。
在某些实施方案中，调节PTP1B的表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调节PTP1B的表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。
10.PTEN
在某些实施方案中，本发明提供靶向编码PTEN的核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，将这种化合物用来调节细胞的PTEN表达。在某些这种实施方案中，将靶向PTEN核酸的短反义化合物给予动物。在某些实施方案中，靶向PTEN核酸的短反义化合物可用于研究PTEN，用于研究某些核酸酶和/或用于评估反义活性。在某些这种实施方案中，靶向PTEN核酸的短反义化合物可用于评估某些模体和/或化学修饰。在某些实施方案中，将靶向PTEN核酸的短反义化合物给予动物会导致可测量的表型变化。
靶向PTEN的短反义化合物可具有任何一种或多种本文所概述的短反义化合物特性或特征。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物具有选自以下的模体(翼区-脱氧间隔-翼区)：1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。
某些靶向PTEN核酸的短反义化合物
在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有
检索号No.NM_000314.4(以SEQ ID NO：14并入本文中)的序列的PTEN核酸。在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有
检索号No.NT_033890.3(以SEQ ID NO：15并入本文中)的序列的核苷酸8063255-8167140的序列的PTEN核酸。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：14的短反义化合物与SEQ ID NO：14有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：14的短反义化合物与SEQ ID NO：14有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQID NO：14的短反义化合物与SEQ ID NO：14有100％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：15的短反义化合物与SEQ ID NO：15有至少90％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：15的短反义化合物与SEQ ID NO：15有至少95％互补性。在某些这种实施方案中，靶向SEQ ID NO：15的短反义化合物与SEQ ID NO：15有100％互补性。
在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：14的短反义化合物包含选自表20和21中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。在某些实施方案中，靶向SEQ ID NO：15的短反义化合物包含选自表22和23中给出的核苷酸序列的核苷酸序列。
表20、21、22和23中给出的每个核苷酸序列独立于任何对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。由此，包含表20、21、22和23中给出的核苷酸序列的短反义化合物可独立地包含一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰。Isis号码(Isis NO.)所描述的反义化合物表示了核碱基序列与一个或多个对糖部分、核苷间连键或核碱基的修饰的组合。
表20列举了与SEQ ID NO：14有100％互补性的短反义化合物。表22列举了与SEQ ID NO：15有100％互补性的短反义化合物。标以“gapmer模体”的纵列表示每个短反义化合物的翼区-间隔-翼区模体。间隔区段包含2’-脱氧核糖核苷酸，每个翼区区段的每个核苷酸包含经2’-修饰的糖。具体的经2’-修饰的糖还在“gapmer模体”纵列中表示。例如，“2-10-2MOE”意指2-10-2gapmer模体，其中10个2’-脱氧核糖核苷酸的间隔区段两侧接有2个核苷酸的翼区区段，其中翼区区段的核苷酸是2’-MOE核苷酸。核苷间连键是硫代磷酸酯。短反义化合物包含替代未经修饰的胞嘧啶的5-甲基胞苷，除非gapmer模体纵列中列有“未经修饰的胞嘧啶”，在这种情况下所表示的胞嘧啶是未经修饰的胞嘧啶。例如，“5-mC仅在间隔中”表示间隔区段具有5-甲基胞苷，而翼区区段具有未经修饰的胞嘧啶。
经2’-修饰的核苷酸及其缩写包括：2’-O-甲氧基乙基(MOE)；2’-O-甲基(OMe)；2’-O-(2，2，3，3，3-五氟丙基)(PentaF)；2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代(2’-MOE-4’-硫代)；(R)-CMOE-BNA。如表20和22所示，翼区可包含有包含超过一种类型的2’取代基的单体。例如，1-2-10-2MOE/PentaF/MOE表示一个经MOE修饰的核苷酸接上两个经PentaF修饰的核苷酸再接上10个脱氧核糖核苷酸的间隔再接上两个经PentaF修饰的核苷酸。例如，1-1-10-22’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA表示5’-最末端核苷酸是2’-(丁基乙酰胺)-棕榈酰胺，第二个核苷酸是亚甲基氧基BNA核苷酸，3’翼区是亚甲基氧基BNA。除非另有指明，否则胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶，核苷间连键是硫代磷酸酯。
表20：靶向SEQ ID NO：14的短反义化合物
| ISISNo | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 390092 | 5530 | 5541 | AGAATGAGACTT | 1-10-1MOE | 1514 |
| 390091 | 5435 | 5446 | TGAGGCATTATC | 1-10-1MOE | 1522 |
| 390090 | 5346 | 5357 | AGAGTATCTGAA | 1-10-1MOE | 1227 |
| 390088 | 5162 | 5173 | CACATTAACAGT | 1-10-1MOE | 1511 |
| 390087 | 5126 | 5137 | GTGGCAACCACA | 1-10-1MOE | 1501 |
| 390085 | 5031 | 5042 | ATTTGATGCTGC | 1-10-1MOE | 1505 |
| 390084 | 4982 | 4993 | CAAAGAATGGTG | 1-10-1MOE | 1215 |
| 390082 | 4910 | 4921 | AGGACTTGGGAT | 1-10-1MOE | 1503 |
| 390080 | 4833 | 4844 | TGCTGCA CATCC | 1-10-1MOE | 1150 |
| 392067 | 4832 | 4845 | CTGCTGCACATCCA | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1510 |
| 390078 | 4714 | 4725 | CTTTCAGTCATA | 1-10-1MOE | 1520 |
| 390077 | 4693 | 4704 | GTCAAATTCTAT | 1-10-1MOE | 1252 |
| 390076 | 4599 | 4610 | TTCCAATGACTA | 1-10-1MOE | 1506 |
| 390075 | 4576 | 4587 | GTAAGCAAGGCT | 1-10-1MOE | #N/A |
| 390074 | 4533 | 4544 | ACCCTCATTCAG | 1-10-1MOE | 1513 |
| 390068 | 4191 | 4202 | GTAAATCCTAAG | 1-10-1MOE | 1515 |
| 390064 | 4001 | 4012 | ACCACAGCTAGT | 1-10-1MOE | 1498 |
| 390063 | 3977 | 3988 | CACCAATAAGTT | 1-10-1MOE | 1219 |
| 390058 | 3828 | 3839 | AGTAGTTGTACT | 1-10-1MOE | 1192 |
| 390056 | 3793 | 3804 | GGGCATATCAAA | 1-10-1MOE | 1521 |
| 390054 | 3705 | 3716 | AACACTGCACAT | 1-10-1MOE | 1493 |
| 390052 | 3623 | 3634 | GACAATTTCTAC | 1-10-1MOE | 1492 |
| 390050 | 3503 | 3514 | GTATTCAAGTAA | 1-10-1MOE | 1140 |
| 390049 | 3479 | 3490 | GTTAATGACATT | 1-10-1MOE | 1491 |
| 390047 | 3428 | 3439 | TGTGTAAGGTCA | 1-10-1MOE | 1490 |
| 390041 | 3175 | 3186 | TTAGCACTGGCC | 1-10-1MOE | 1489 |
| 398076 | 3171 | 3182 | CACTGGCCTTGA | 1-10-1MOE | 1488 |
| 398009 | 3170 | 3183 | GCACTGGCCTTGAT | 2-10-2MOE | 1487 |
| 398075 | 3111 | 3122 | AAATCATTGTCA | 1-10-1MOE | 1233 |
| 398008 | 3110 | 3123 | TAAATCATTGTCAA | 2-10-2MOE | 1486 |
| 398074 | 2913 | 2924 | GCACCAATATGC | 1-10-1MOE | 1248 |
| 398007 | 2912 | 2925 | AGCACCAATATGCT | 2-10-2MOE | 1247 |
| 398073 | 2681 | 2692 | TTAGCCAACTGC | 1-10-1MOE | 1485 |
| 398006 | 2680 | 2693 | CTTAGCCAACTGCA | 2-10-2MOE | 1484 |
| 390033 | 2679 | 2690 | AGCCAACTGCAA | 1-10-1MOE | 1483 |
| 398072 | 2671 | 2682 | GCAAACTTATCT | 1-10-1MOE | 1482 |
| 398005 | 2670 | 2683 | TGCAAACTTATCTG | 2-10-2MOE | 1481 |
| 390030 | 2534 | 2545 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398071 | 2533 | 2544 | TTATAAAACTGG | 1-10-1MOE | 1480 |
| 398004 | 2532 | 2545 | TTTATAAAACTGGA | 2-10-2MOE | 1479 |
| 390029 | 2510 | 2521 | AAAGTGCCATCT | 1-10-1MOE | 1478 |
| 390028 | 2491 | 2502 | TCCTAATTGAAT | 1-10-1MOE | 1477 |
| 398070 | 2481 | 2492 | ATTTTAAATGTC | 1-10-1MOE | 1476 |
| 398003 | 2480 | 2493 | AATTTTAAATGTCC | 2-10-2MOE | 1475 |
| 390027 | 2455 | 2466 | AGGTATATACAT | 1-10-1MOE | 1206 |
| 398069 | 2451 | 2462 | ATATACATGACA | 1-10-1MOE | 1474 |
| 398002 | 2450 | 2463 | TATATACATGACAC | 2-10-2MOE | 1473 |
| 398068 | 2440 | 2451 | ACAGCTACACAA | 1-10-1MOE | 1472 |
| 398001 | 2439 | 2452 | CACAGCTACACAAC | 2-10-2MOE | 1471 |
| 390026 | 2438 | 2449 | AGCTACACAACC | 1-10-1MOE | 1470 |
| 390025 | 2406 | 2417 | GTGTCAAAACCC | 1-10-1MOE | 1211 |
| 398067 | 2405 | 2416 | TGTCAAAACCCT | 1-10-1MOE | 1210 |
| 398000 | 2404 | 2417 | GTGTCAAAACCCTG | 2-10-2MOE | 1469 |
| 398066 | 2372 | 2383 | AGATTGGTCAGG | 1-10-1MOE | 1468 |
| 397999 | 2371 | 2384 | AAGATTGGTCAGGA | 2-10-2MOE | 1467 |
| 398065 | 2349 | 2360 | GTTCCTATAACT | 1-10-1MOE | 1466 |
| 397998 | 2348 | 2361 | TGTTCCTATAACTG | 2-10-2MOE | 1465 |
| 398064 | 2331 | 2342 | CTGACACAATGT | 1-10-1MOE | 1464 |
| 397997 | 2330 | 2343 | TCTGACACAATGTC | 2-10-2MOE | 1463 |
| 398063 | 2321 | 2332 | GTCCTATTGCCA | 1-10-1MOE | 1205 |
| 397996 | 2320 | 2333 | TGTCCTATTGCCAT | 2-10-2MOE | 1462 |
| 390022 | 2286 | 2297 | CAGTTTATTCAA | 1-10-1MOE | 1142 |
| 336221 | 2230 | 2243 | TCAGACTTTTGTAA | 3-8-3MOE | 1461 |
| 336220 | 2224 | 2237 | TTTTGTAATTTGTG | 3-8-3MOE | 1460 |
| 336219 | 2209 | 2222 | ATGCTGATCTTCAT | 3-8-3MOE | 1459 |
| 390021 | 2203 | 2214 | CTTCATCAAAAG | 1-10-1MOE | 1458 |
| 336218 | 2201 | 2214 | CTTCATCAAAAGGT | 3-8-3MOE | 1457 |
| 389779 | 2201 | 2212 | TCATCAAAAGGT | 1-9-2MOE | 1176 |
| 389979 | 2201 | 2212 | TCATCAAAAGGT | 1-10-1MOE | 1176 |
| 397995 | 2200 | 2213 | TTCATCAAAAGGTT | 2-10-2MOE | 1456 |
| 336217 | 2192 | 2205 | AAGGTTCATTCTCT | 3-8-3MOE | 1455 |
| 390020 | 2183 | 2194 | TCTGGATCAGAG | 1-10-1MOE | 1149 |
| 336216 | 2182 | 2195 | CTCTGGATCAGAGT | 3-8-3MOE | 1454 |
| 336215 | 2169 | 2182 | TCAGTGGTGTCAGA | 3-8-3MOE | 1453 |
| 398062 | 2166 | 2177 | GGTGTCAGAATA | 1-10-1MOE | 1255 |
| 397994 | 2165 | 2178 | TGGTGTCAGAATAT | 2-10-2MOE | 1452 |
| 390019 | 2163 | 2174 | GTCAGAATATCT | 1-10-1MOE | 1173 |
| 336214 | 2157 | 2170 | GAATATCTATAATG | 3-8-3MOE | 1573 |
| 398061 | 2151 | 2162 | ATAATGATCAGG | 1-10-1MOE | 1451 |
| 397993 | 2150 | 2163 | TATAATGATCAGGT | 2-10-2MOE | 1450 |
| 336213 | 2146 | 2159 | ATGATCAGGTTCAT | 3-8-3MOE | 1449 |
| 389778 | 2144 | 2155 | TCAGGTTCATTG | 1-9-2MOE | 1448 |
| 389978 | 2144 | 2155 | TCAGGTTCATTG | 1-10-1MOE | 1448 |
| 398060 | 2137 | 2148 | CATTGTCACTAA | 1-10-1MOE | 1447 |
| 336212 | 2136 | 2149 | TCATTGTCACTAAC | 3-8-3MOE | 1446 |
| 397992 | 2136 | 2149 | TCATTGTCACTAAC | 2-10-2MOE | 1446 |
| 336211 | 2112 | 2125 | ACAGAAGTTGAACT | 3-8-3MOE | 1445 |
| 390017 | 2111 | 2122 | GAAGTTGAACTG | 1-10-1MOE | 1444 |
| 398059 | 2108 | 2119 | GTTGAACTGCTA | 1-10-1MOE | 1443 |
| 397991 | 2107 | 2120 | AGTTGAACTGCTAG | 2-10-2MOE | 1442 |
| 336210 | 2104 | 2117 | TGAACTGCTAGCCT | 3-8-3MOE | 1441 |
| 335340 | 2104 | 2118 | TTGAACTGCTAGCCT | 1-10-4MOE | 1440 |
| 335339 | 2103 | 2117 | TGAACTGCTAGCCTC | 1-10-4MOE | 1439 |
| 335338 | 2102 | 2116 | GAACTGCTAGCCTCT | 1-10-4MOE | 1438 |
| 335337 | 2101 | 2115 | AACTGCTAGCCTCTG | 1-10-4MOE | 1437 |
| 335336 | 2100 | 2114 | ACTGCTAGCCTCTGG | 1-10-4MOE | 1436 |
| 390430 | 2099 | 2111 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰 | 1163 |
| 390431 | 2099 | 2111 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰翼区中C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1163 |
| 390432 | 2099 | 2111 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE | 1163 |
| 390433 | 2099 | 2111 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰Nt6为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1163 |
| 390434 | 2099 | 2111 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE | 1163 |
| 胞嘧啶未经修饰Nt 7为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | |||||
| 390435 | 2099 | 2111 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰Nt9为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1163 |
| 335335 | 2099 | 2113 | CTGCTAGCCTCTGGA | 1-10-4MOE | 1435 |
| 389777 | 2098 | 2109 | TAGCCTCTGGAT | 1-9-2MOE | 1434 |
| 389954 | 2098 | 2109 | TAGCCTCTGGAT | 1-10-1MOE | 1434 |
| 335334 | 2098 | 2112 | TGCTAGCCTCTGGAT | 1-10-4MOE | 1433 |
| 331429 | 2097 | 2110 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2MOE | 1431 |
| 335349 | 2097 | 2110 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2MOE | 1431 |
| 335367 | 2097 | 2110 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1431 |
| 335378 | 2097 | 2110 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1431 |
| 392061 | 2097 | 2110 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1431 |
| 383991 | 2097 | 2109 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-22’-(乙酰氨基-丁基-乙酰胺基)-胆固醇/MOE | 1432 |
| 383992 | 2097 | 2109 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-22’-(乙酰氨基-丁基-乙酰胺基)-胆酸/MOE | 1432 |
| 386970 | 2097 | 2109 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-2MOE | 1432 |
| 390578 | 2097 | 2109 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰翼区中的T为2-硫代胸腺嘧啶 | 1432 |
| 390614 | 2097 | 2109 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-2PentaF | 1432 |
| 335333 | 2097 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATT | 1-10-4MOE | 1430 |
| 386683 | 2097 | 2109 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-22’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/MOE | 1432 |
| 371975 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 3-10-2MOE | 1429 |
| 335341 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE | 1428 |
| 335350 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE | 1428 |
| 335368 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA翼区中为磷酸二酯连键 | 1428 |
| 335379 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA | 1428 |
| 383739 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE间隔中为5-甲基胞嘧啶 | 1428 |
| 384071 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3OMe | 1428 |
| 间隔中为5-甲基胞嘧啶 | |||||
| 384073 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA间隔中为5-甲基胞嘧啶 | 1428 |
| 390576 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE间隔中为5-甲基胞嘧啶翼区中的T为2-硫代胸腺嘧啶 | 1428 |
| 390580 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE翼区中的嘧啶为5-噻唑间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390581 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 391863 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 391864 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 391865 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 375560 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3MOE | 1429 |
| 391172 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 391175 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3亚甲基氧基BNA | 1429 |
| 391449 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3MOE胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 392054 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 392055 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3MOE间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 362977 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 2-12-2MOE | 1428 |
| 386770 | 2096 | 2109 | TAGCCTCTGGATTT | 1-11-2MOE | 1427 |
| 390577 | 2096 | 2109 | TAGCCTCTGGATTT | 1-10-3MOE胞嘧啶未经修饰翼区中的T为2-硫代胸腺嘧啶 | 1427 |
| 335332 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 1-10-4MOE | 1429 |
| 390579 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-1-1-10-3MOE/4’-硫代 | 1428 |
| /2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰翼区中为磷酸二酯连键 | |||||
| 391173 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3(5’R)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 391174 | 2096 | 2110 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 390607 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390609 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-2-1MOE/MOE/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 384072 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/pentaF/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390606 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/pentaF/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390608 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/pentaF/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 391869 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3亚甲基氧基BNA/(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA/(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 385036 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3OMe/2’-O-甲基-4’-硫代/2’-O-甲基-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 385871 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3OMe/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代/2’-O-[(2-甲氧基)乙 | 1428 |
| 基]-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰 | |||||
| 386682 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-32’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/MOE/MOE | 1428 |
| 390582 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰翼区中为磷酸二酯连键 | 1428 |
| 391868 | 2096 | 2111 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3(5’R)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA/(5’R)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 336209 | 2095 | 2108 | AGCCTCTGGATTTG | 3-8-3MOE | 1425 |
| 335331 | 2095 | 2109 | TAGCCTCTGGATTTG | 1-10-4MOE | 1426 |
| 335376 | 2095 | 2109 | TAGCCTCTGGATTTG | 1-10-4亚甲基氧基BNA | 1426 |
| 335377 | 2095 | 2109 | TAGCCTCTGGATTTG | 1-10-4亚甲基氧基BNA3’翼区中为磷酸二酯 | 1426 |
| 335330 | 2094 | 2108 | AGCCTCTGGATTTGA | 1-10-4MOE | 1424 |
| 336208 | 2079 | 2092 | GGCTCCTCTACTGT | 3-8-3MOE | 1423 |
| 336207 | 2073 | 2086 | TCTACTGTTTTTGT | 3-8-3MOE | 1422 |
| 336206 | 2047 | 2060 | CACCTTAAAATTTG | 3-8-3MOE | 1518 |
| 389776 | 2046 | 2057 | CTTAAAATTTGG | 1-9-2MOE | 1421 |
| 389977 | 2046 | 2057 | CTTAAAATTTGG | 1-10-1MOE | 1421 |
| 397990 | 2045 | 2058 | CCTTAAAATTTGGA | 2-10-2MOE | 1420 |
| 336205 | 2043 | 2056 | TTAAAATTTGGAGA | 3-8-3MOE | 1419 |
| 398058 | 2029 | 2040 | AGTATCGGTTGG | 1-10-1MOE | 1418 |
| 336204 | 2028 | 2041 | AAGTATCGGTTGGC | 3-8-3MOE | 1417 |
| 397989 | 2028 | 2041 | AA GTATCGGTTGGC | 2-10-2MOE | 1417 |
| 336203 | 2002 | 2015 | TGCTTTGTCAAGAT | 3-8-3MOE | 1416 |
| 389775 | 2002 | 2013 | CTTTGTCAAGAT | 1-9-2MOE | 1177 |
| 389976 | 2002 | 2013 | CTTTGTCAAGAT | 1-10-1MOE | 1177 |
| 397988 | 2001 | 2014 | GCTTTGTCAAGATC | 2-10-2MOE | 1415 |
| 336202 | 1959 | 1972 | TCCTTGTCATTATC | 3-8-3MOE | 1414 |
| 389774 | 1945 | 1956 | CACGCTCTATAC | 1-9-2MOE | 1413 |
| 389975 | 1945 | 1956 | CACGCTCTATAC | 1-10-1MOE | 1413 |
| 336201 | 1944 | 1957 | GCACGCTCTATACT | 3-8-3MOE | 1412 |
| 336200 | 1929 | 1942 | CAAATGCTATCGAT | 3-8-3MOE | 1411 |
| 389773 | 1904 | 1915 | AGACTTCCATTT | 1-9-2MOE | 1410 |
| 389974 | 1904 | 1915 | AGACTTCCATTT | 1-10-1MOE | 1410 |
| 336199 | 1902 | 1915 | AGACTTCCATTTTC | 3-8-3MOE | 1409 |
| 336198 | 1884 | 1897 | TTTTCTGAGGTTTC | 3-8-3MOE | 1408 |
| 398057 | 1878 | 1889 | GGTTTCCTCTGG | 1-10-1MOE | 1407 |
| 397987 | 1877 | 1890 | AGGTTTCCTCTGGT | 2-10-2MOE | 1406 |
| 336197 | 1873 | 1886 | TTCCTCTGGTCCTG | 3-8-3MOE | 1405 |
| 390015 | 1868 | 1879 | GGTCCTGGTATG | 1-10-1MOE | 1404 |
| 398056 | 1865 | 1876 | CCTGGTATGAAG | 1-10-1MOE | 1403 |
| 336196 | 1864 | 1877 | TCCTGGTATGAAGA | 3-8-3MOE | 1402 |
| 397986 | 1864 | 1877 | TCCTGGTATGAAGA | 2-10-2MOE | 1402 |
| 398055 | 1849 | 1860 | TATTTACCCAAA | 1-10-1MOE | 1401 |
| 397985 | 1848 | 1861 | GTATTTACCCAAAA | 2-10-2MOE | 1400 |
| 336195 | 1847 | 1860 | TATTTACCCAAAAG | 3-8-3MOE | 1399 |
| 389772 | 1846 | 1857 | TTACCCAAAAGT | 1-9-2MOE | 1398 |
| 389973 | 1846 | 1857 | TTACCCAAAAGT | 1-10-1MOE | 1398 |
| 336194 | 1838 | 1851 | AAAAGTGAAACATT | 3-8-3MOE | 1145 |
| 398054 | 1836 | 1847 | GTGAAACATTTT | 1-10-1MOE | 1144 |
| 397984 | 1835 | 1848 | AGTGAAACATTTTG | 2-10-2MOE | 1397 |
| 336193 | 1828 | 1841 | CATTTTGTCCTTTT | 3-8-3MOE | 1182 |
| 336192 | 1810 | 1823 | CATCTTGTTCTGTT | 3-8-3MOE | 1396 |
| 336191 | 1800 | 1813 | TGTTTGTGGAAGAA | 3-8-3MOE | 1395 |
| 398053 | 1796 | 1807 | TGGAAGAACTCT | 1-10-1MOE | 1394 |
| 397983 | 1795 | 1808 | GTGGAAGAACTCTA | 2-10-2MOE | 1393 |
| 389771 | 1794 | 1805 | GAAGAACTCTAC | 1-9-2MOE | 1392 |
| 389972 | 1794 | 1805 | GAAGAACTCTAC | 1-10-1MOE | 1392 |
| 336190 | 1789 | 1802 | GAACTCTACTTTGA | 3-8-3MOE | 1391 |
| 336189 | 1773 | 1786 | TCACCACACACAGG | 3-8-3MOE | 1390 |
| 336188 | 1754 | 1767 | GCTGAGGGAACTCA | 3-8-3MOE | 1389 |
| 398052 | 1751 | 1762 | GGGAACTCAAAG | 1-10-1MOE | 1388 |
| 389770 | 1750 | 1761 | GGAACTCAAAGT | 1-9-2MOE | 1386 |
| 389971 | 1750 | 1761 | GGAACTCAAAGT | 1-10-1MOE | 1386 |
| 397982 | 1750 | 1763 | AGGGAACTCAAAGT | 2-10-2MOE | 1387 |
| 336187 | 1747 | 1760 | GAACTCAAAGTACA | 3-8-3MOE | 1385 |
| 390012 | 1745 | 1756 | TCAAAGTACATG | 1-10-1MOE | 1384 |
| 336186 | 1688 | 1701 | TCTTCACCTTTAGC | 3-8-3MOE | 1383 |
| 398051 | 1684 | 1695 | CCTTTAGCTGGC | 1-10-1MOE | 1220 |
| 397981 | 1683 | 1696 | ACCTTTAGCTGGCA | 2-10-2MOE | 1382 |
| 336185 | 1677 | 1690 | AGCTGGCAGACCAC | 3-8-3MOE | 1381 |
| 389769 | 1676 | 1687 | TGGCAGACCACA | 1-9-2MOE | 1249 |
| 389970 | 1676 | 1687 | TGGCAGACCACA | 1-10-1MOE | 1249 |
| 392060 | 1675 | 1688 | CTGGCAGACCACAA | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1380 |
| 398050 | 1672 | 1683 | AGACCACAAACT | 1-10-1MOE | 1379 |
| 397980 | 1671 | 1684 | CAGACCACAAACTG | 2-10-2MOE | 1378 |
| 390011 | 1658 | 1669 | GGATTGCAAGTT | 1-10-1MOE | 1238 |
| 336184 | 1655 | 1668 | GATTGCAAGTTCCG | 3-8-3MOE | 1508 |
| 336183 | 1644 | 1657 | CCGCCACTGAACAT | 3-8-3MOE | 1377 |
| 390010 | 1643 | 1654 | CCACTGAACATT | 1-10-1MOE | 1240 |
| 398049 | 1641 | 1652 | ACTGAACATTGG | 1-10-1MOE | 1376 |
| 397979 | 1640 | 1653 | CACTGAACATTGGA | 2-10-2MOE | 1375 |
| 336182 | 1633 | 1646 | CATTGGAATAGTTT | 3-8-3MOE | 1374 |
| 389768 | 1630 | 1641 | GAATAGTTTCAA | 1-9-2MOE | 1373 |
| 389969 | 1630 | 1641 | GAATAGTTTCAA | 1-10-1MOE | 1373 |
| 398048 | 1626 | 1637 | AGTTTCAAACAT | 1-10-1MOE | 1372 |
| 397978 | 1625 | 1638 | TAGTTTCAAACATC | 2-10-2MOE | 1371 |
| 336181 | 1623 | 1636 | GTTTCAAACATCAT | 3-8-3MOE | 1370 |
| 398047 | 1614 | 1625 | CATCTTGTGAAA | 1-10-1MOE | 1369 |
| 336180 | 1613 | 1626 | TCATCTTGTGAAAC | 3-8-3MOE | 1368 |
| 390009 | 1613 | 1624 | ATCTTGTGAAAC | 1-10-1MOE | 1175 |
| 397977 | 1613 | 1626 | TCATCTTGTGAAAC | 2-10-2MOE | 1368 |
| 390007 | 1563 | 1574 | CAGGTAGCTATA | 1-10-1MOE | 1367 |
| 336179 | 1561 | 1574 | CAGGTAGCTATAAT | 3-8-3MOE | 1366 |
| 336178 | 1541 | 1554 | CATAGCGCCTCTGA | 3-8-3MOE | 1365 |
| 336177 | 1534 | 1547 | CCTCTGACTGGGAA | 3-8-3MOE | 1364 |
| 389767 | 1534 | 1545 | TCTGACTGGGAA | 1-9-2MOE | 1151 |
| 389968 | 1534 | 1545 | TCTGACTGGGAA | 1-10-1MOE | 1151 |
| 335344 | 1503 | 1516 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE | 1363 |
| 335355 | 1503 | 1516 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE翼区中为磷酸二酯连键 | 1363 |
| 335370 | 1503 | 1516 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2亚甲基氧基BNA翼区中为磷酸二酯连键 | 1363 |
| 335381 | 1503 | 1516 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1363 |
| 335411 | 1503 | 1516 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE3’C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1363 |
| 335412 | 1503 | 1516 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE5’翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1363 |
| 335413 | 1503 | 1516 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1363 |
| 336176 | 1502 | 1515 | CTCTGGTCCTTACT | 3-8-3MOE | 1361 |
| 335345 | 1502 | 1517 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE | 1362 |
| 335356 | 1502 | 1517 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE翼区中为磷酸二酯连键 | 1362 |
| 335371 | 1502 | 1517 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3亚甲基氧基BNA翼区中为磷酸二酯连键 | 1362 |
| 335382 | 1502 | 1517 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3亚甲基氧基BNA | 1362 |
| 335414 | 1502 | 1517 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE3’翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1362 |
| 335415 | 1502 | 1517 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE5’翼区中的C为为9-(氨基乙氧基) | 1362 |
| 吩噁嗪 | |||||
| 335416 | 1502 | 1517 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1362 |
| 336175 | 1495 | 1508 | CCTTACTTCCCCAT | 3-8-3MOE | 1360 |
| 336174 | 1472 | 1485 | GGGCCTCTTGTGCC | 3-8-3MOE | 1359 |
| 336173 | 1465 | 1478 | TTGTGCCTTTAAAA | 3-8-3MOE | 1358 |
| 398046 | 1465 | 1476 | GTGCCTTTAAAA | 1-10-1MOE | 1199 |
| 389766 | 1464 | 1475 | TGCCTTTAAAAA | 1-9-2MOE | 1217 |
| 389967 | 1464 | 1475 | TGCCTTTAAAAA | 1-10-1MOE | 1217 |
| 397976 | 1464 | 1477 | TGTGCCTTTAAAAA | 2-10-2MOE | 1357 |
| 336172 | 1437 | 1450 | AATAAATATGCACA | 3-8-3MOE | 1356 |
| 398045 | 1423 | 1434 | TCATTACACCAG | 1-10-1MOE | 1355 |
| 336171 | 1422 | 1435 | ATCATTACACCAGT | 3-8-3MOE | 1354 |
| 389765 | 1422 | 1433 | CATTACACCAGT | 1-9-2MOE | 1353 |
| 389966 | 1422 | 1433 | CATTACACCAGT | 1-10-1MOE | 1353 |
| 397975 | 1422 | 1435 | ATCATTACACCAGT | 2-10-2MOE | 1354 |
| 390005 | 1400 | 1411 | CCAGCTTTACAG | 1-10-1MOE | 1352 |
| 336170 | 1392 | 1405 | TTACAGTGAATTGC | 3-8-3MOE | 1351 |
| 398044 | 1382 | 1393 | GCTGCAACATGA | 1-10-1MOE | 1350 |
| 336169 | 1381 | 1394 | TGCTGCAACATGAT | 3-8-3MOE | 1349 |
| 389764 | 1381 | 1392 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 389965 | 1381 | 1392 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 397974 | 1381 | 1394 | TGCTGCAACATGAT | 2-10-2MOE | 1349 |
| 336168 | 1362 | 1375 | TCTTCACTTAGCCA | 3-8-3MOE | 1348 |
| 390004 | 1362 | 1373 | TTCACTTAGCCA | 1-10-1MOE | 1208 |
| 336167 | 1353 | 1366 | AGCCATTGGTCAAG | 3-8-3MOE | 1347 |
| 398043 | 1345 | 1356 | CAAGATCTTCAC | 1-10-1MOE | 1244 |
| 336166 | 1344 | 1357 | TCAAGATCTTCACA | 3-8-3MOE | 1346 |
| 390003 | 1344 | 1355 | AAGATCTTCACA | 1-10-1MOE | 1243 |
| 397973 | 1344 | 1357 | TCAAGATCTTCACA | 2-10-2MOE | 1346 |
| 336165 | 1329 | 1342 | AAGGGTTTGATAAG | 3-8-3MOE | 1345 |
| 390002 | 1322 | 1333 | ATAAGTTCTAGC | 1-10-1MOE | 1344 |
| 336164 | 1318 | 1331 | AAGTTCTAGCTGTG | 3-8-3MOE | 1343 |
| 398042 | 1305 | 1316 | TGGGTTATGGTC | 1-10-1MOE | 1214 |
| 336163 | 1304 | 1317 | GTGGGTTATGGTCT | 3-8-3MOE | 1342 |
| 397972 | 1304 | 1317 | GTGGGTTATGGTCT | 2-10-2MOE | 1342 |
| 398089 | 1298 | 1309 | TGGTCTTCAAAA | 1-10-1MOE | 1341 |
| 389763 | 1296 | 1307 | GTCTTCAAAAGG | 1-9-2MOE | 1197 |
| 389964 | 1296 | 1307 | GTCTTCAAAAGG | 1-10-1MOE | 1197 |
| 398041 | 1294 | 1305 | CTTCAAAAGGAT | 1-10-1MOE | 1196 |
| 336162 | 1293 | 1306 | TCTTCAAAAGGATA | 3-8-3MOE | 1340 |
| 397971 | 1293 | 1306 | TCTTCAAAAGGATA | 2-10-2MOE | 1340 |
| 398040 | 1279 | 1290 | GTGCAACTCTGC | 1-10-1MOE | 1236 |
| 336161 | 1278 | 1291 | TGTGCAACTCTGCA | 3-8-3MOE | 1235 |
| 397970 | 1278 | 1291 | TGTGCAACTCTGCA | 2-10-2MOE | 1235 |
| 398039 | 1264 | 1275 | TAAATTTGGCGG | 1-10-1MOE | 1339 |
| 397969 | 1263 | 1276 | TTAAATTTGGCGGT | 2-10-2MOE | 1338 |
| 336160 | 1261 | 1274 | AAATTTGGCGGTGT | 3-8-3MOE | 1337 |
| 336159 | 1253 | 1266 | CGGTGTCATAATGT | 3-8-3MOE | 1336 |
| 398038 | 1252 | 1263 | TGTCATAATGTC | 1-10-1MOE | 1200 |
| 390000 | 1251 | 1262 | GTCATAATGTCT | 1-10-1MOE | 1194 |
| 397968 | 1251 | 1264 | GTGTCATAATGTCT | 2-10-2MOE | 1195 |
| 336158 | 1227 | 1240 | AGATTGTATATCTT | 3-8-3MOE | 1335 |
| 389762 | 1220 | 1231 | ATCTTGTAATGG | 1-9-2MOE | 1334 |
| 389963 | 1220 | 1231 | ATCTTGTAATGG | 1-10-1MOE | 1334 |
| 336157 | 1215 | 1228 | TTGTAATGGTTTTT | 3-8-3MOE | 1333 |
| 336156 | 1202 | 1215 | TATGCTTTGAATCC | 3-8-3MOE | 1332 |
| 389998 | 1199 | 1210 | TTTGAATCCAAA | 1-10-1MOE | 1331 |
| 397967 | 1198 | 1211 | CTTTGAATCCAAAA | 2-10-2MOE | 1330 |
| 336155 | 1190 | 1203 | CCAAAAACCTTACT | 3-8-3MOE | 1500 |
| 336154 | 1176 | 1189 | ACATCATCAATATT | 3-8-3MOE | 1329 |
| 389761 | 1171 | 1182 | CAATATTGTTCC | 1-9-2MOE | 1328 |
| 389962 | 1171 | 1182 | CAATATTGTTCC | 1-10-1MOE | 1328 |
| 398037 | 1170 | 1181 | AATATTGTTCCT | 1-10-1MOE | 1202 |
| 397966 | 1169 | 1182 | CAATATTGTTCCTG | 2-10-2MOE | 1327 |
| 336153 | 1164 | 1177 | TTGTTCCTGTATAC | 3-8-3MOE | 1326 |
| 336152 | 1149 | 1162 | CCTTCAAGTCTTTC | 3-8-3MOE | 1325 |
| 389996 | 1141 | 1152 | TTTCTGCAGGAA | 1-10-1MOE | 1165 |
| 336151 | 1138 | 1151 | TTCTGCAGGAAATC | 3-8-3MOE | 1324 |
| 398036 | 1138 | 1149 | CTGCAGGAAATC | 1-10-1MOE | 1323 |
| 397965 | 1137 | 1150 | TCTGCAGGAAATCC | 2-10-2MOE | 1322 |
| 389760 | 1129 | 1140 | ATCCCATAGCAA | 1-9-2MOE | 1321 |
| 389961 | 1129 | 1140 | ATCCCATAGCAA | 1-10-1MOE | 1321 |
| 398035 | 1126 | 1137 | CCATAGCAATAA | 1-10-1MOE | 1320 |
| 336150 | 1125 | 1138 | CCCATAGCAATAAT | 3-8-3MOE | 1319 |
| 397964 | 1125 | 1138 | CCCATAGCAATAAT | 2-10-2MOE | 1319 |
| 336149 | 1110 | 1123 | TTTGGATAAATATA | 3-8-3MOE | 1496 |
| 389995 | 1106 | 1117 | TAAATATAGGTC | 1-10-1MOE | 1516 |
| 336148 | 1100 | 1113 | TATAGGTCAAGTCT | 3-8-3MOE | 1495 |
| 398034 | 1099 | 1110 | AGGTCAAGTCTA | 1-10-1MOE | 1300 |
| 397963 | 1098 | 1111 | TAGGTCAAGTCTAA | 2-10-2MOE | 1494 |
| 389994 | 1095 | 1106 | CAAGTCTAAGTC | 1-10-1MOE | 1299 |
| 336147 | 1090 | 1103 | GTCTAAGTCGAATC | 3-8-3MOE | 1298 |
| 389993 | 1083 | 1094 | GAATCCATCCTC | 1-10-1MOE | 1297 |
| 336146 | 1080 | 1093 | AATCCATCCTCTTG | 3-8-3MOE | 1296 |
| 398033 | 1077 | 1088 | ATCCTCTTGATA | 1-10-1MOE | 1198 |
| 397962 | 1076 | 1089 | CATCCTCTTGATAT | 2-10-2MOE | 1295 |
| 336145 | 1070 | 1083 | CTTGATATCTCCTT | 3-8-3MOE | 1294 |
| 336144 | 1057 | 1070 | TTTGTTTCTGCTAA | 3-8-3MOE | 1293 |
| 389759 | 1056 | 1067 | GTTTCTGCTAAC | 1-9-2MOE | 1292 |
| 389960 | 1056 | 1067 | GTTTCTGCTAAC | 1-10-1MOE | 1292 |
| 392059 | 1055 | 1068 | TGTTTCTGCTAACG | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1291 |
| 336143 | 1044 | 1057 | ACGATCTCTTTGAT | 3-8-3MOE | 1290 |
| 398032 | 1038 | 1049 | TTTGATGATGGC | 1-10-1MOE | 1222 |
| 397961 | 1037 | 1050 | CTTTGATGATGGCT | 2-10-2MOE | 1289 |
| 389992 | 1036 | 1047 | TGATGATGGCTG | 1-10-1MOE | 1288 |
| 336142 | 1032 | 1045 | ATGATGGCTGTCAT | 3-8-3MOE | 1287 |
| 389991 | 1021 | 1032 | TGTCTGGGAGCC | 1-10-1MOE | 1286 |
| 392058 | 1020 | 1033 | ATGTCTGGGAGCCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1285 |
| 397960 | 1020 | 1033 | ATGTCTGGGAGCCT | 2-10-2MOE | 1285 |
| 389990 | 1007 | 1018 | TGGCTGAAGAAA | 1-10-1MOE | 1284 |
| 397959 | 1006 | 1019 | GTGGCTGAAGAAAA | 2-10-2MOE | 1283 |
| 398031 | 987 | 998 | GAGAGATGGCAG | 1-10-1MOE | 1282 |
| 397958 | 986 | 999 | AGAGAGATGGCAGA | 2-10-2MOE | 1281 |
| 389758 | 983 | 994 | GATGGCAGAAGC | 1-9-2MOE | 1280 |
| 389959 | 983 | 994 | GATGGCAGAAGC | 1-10-1MOE | 1280 |
| 398030 | 976 | 987 | GAAGCTGCTGGT | 1-10-1MOE | 1143 |
| 397957 | 975 | 988 | AGAAGCTGCTGGTG | 2-10-2MOE | 1279 |
| 389989 | 953 | 964 | TTCTGCAGGATG | 1-10-1MOE | 1170 |
| 389757 | 941 | 952 | GAAATGGCTCTG | 1-9-2MOE | 1278 |
| 389958 | 941 | 952 | GAAATGGCTCTG | 1-10-1MOE | 1278 |
| 397956 | 940 | 953 | GGAAATGGCTCTGG | 2-10-2MOE | 1277 |
| 398029 | 931 | 942 | TGGACTTGGCGG | 1-10-1MOE | 1186 |
| 397955 | 930 | 943 | CTGGACTTGGCGGT | 2-10-2MOE | 1276 |
| 398028 | 914 | 925 | GATGCCCCTCGC | 1-10-1MOE | 1275 |
| 397954 | 913 | 926 | TGATGCCCCTCGCT | 2-10-2MOE | 1274 |
| 398027 | 883 | 894 | GGACCGCAGCCG | 1-10-1MOE | 1155 |
| 397953 | 882 | 895 | TGGACCGCAGCCGG | 2-10-2MOE | 1273 |
| 389756 | 874 | 885 | CCGGGTAATGGC | 1-9-2MOE | 1272 |
| 389957 | 874 | 885 | CCGGGTAATGGC | 1-10-1MOE | 1272 |
| 398026 | 867 | 878 | ATGGCTGCTGCG | 1-10-1MOE | 1160 |
| 397952 | 866 | 879 | AATGGCTGCTGCGG | 2-10-2MOE | 1271 |
| 389987 | 848 | 859 | CTGGATGGTTGC | 1-10-1MOE | 1270 |
| 389755 | 806 | 817 | AGAGGCCTGGCA | 1-9-2MOE | 1269 |
| 389956 | 806 | 817 | AGAGGCCTGGCA | 1-10-1MOE | 1269 |
| 389985 | 584 | 595 | ATGGTGACAGGC | 1-10-1MOE | 1268 |
| 398025 | 581 | 592 | GTGACAGGCGAC | 1-10-1MOE | 1267 |
| 397951 | 580 | 593 | GGTGACAGGCGACT | 2-10-2MOE | 1266 |
| 389754 | 312 | 323 | TGCTCACAGGCG | 1-9-2MOE | 1158 |
| 389955 | 312 | 323 | TGCTCACAGGCG | 1-10-1MOE | 1158 |
| 398024 | 231 | 242 | CAGCGGCTCAAC | 1-10-1MOE | 1265 |
| 397950 | 230 | 243 | ACAGCGGCTCAACT | 2-10-2MOE | 1264 |
| 389982 | 205 | 216 | CATGGCTGCAGC | 1-10-1MOE | 1161 |
| 392056 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1263 |
| 394424 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2MOE | 1263 |
| 396007 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(R)-CMOEBNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396008 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(S)-CMOEBNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396009 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2α-L-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396566 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2氧基氨基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396567 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2N-甲基-氧基氨基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396568 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(6R)-6-甲基亚甲基氧基BNA | 1263 |
| 胞嘧啶未经修饰 | |||||
| 397913 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2OMe间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 401974 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2OMe胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 403737 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA翼区中为5-噻唑核碱基 | 1263 |
| 404121 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中为5-甲基胞嘧啶3’末端THF硫代磷酸酯 | 1263 |
| 404228 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中为5-甲基胞嘧啶5’-末端反向脱碱基(5’-terminal reverseabasic) | 1263 |
| 396024 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(6’S)-6’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396569 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396577 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA/2’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396576 | 204 | 217 | TCATGGCTGCAGCT | 1-1-10-22’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 398023 | 191 | 202 | CCGAGAGGAGAG | 1-10-1MOE | 1262 |
| 397949 | 190 | 203 | TCCGAGAGGAGAGA | 2-10-2MOE | 1261 |
| 398022 | 126 | 137 | AAGAGTCCCGCC | 1-10-1MOE | 1260 |
| 397948 | 125 | 138 | AAAGAGTCCCGCCA | 2-10-2MOE | 1259 |
表22：靶向SEQ ID NO：15的短反义化合物
| ISIS No. | 5’靶标位点 | 3’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQID NO | ||
| 397948 | 525 | 538 | AAAGAGTCCCGCCA | 2-10-2MOE | 259 | ||
| 398022 | 526 | 537 | AAGAGTCCCGCC | 1-10-1MOE | 260 | ||
| 397949 | 590 | 603 | TCCGAGAGGAGAGA | 2-10-2MOE | 261 | ||
| 398023 | 591 | 602 | CCGAGAGGAGAG | 1-10-1MOE | 262 | ||
| 394424 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2MOE | 263 | ||
| 397913 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2OMe间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1263 | ||
| 401974 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2Ome胞嘧啶未经修饰 | 1263 | ||
| 403737 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA翼区中为5-噻唑核碱基 | 1263 | ||
| 392056 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1263 | ||
| 396576 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 1-1-10-22’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1263 | ||
| 396577 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA/2’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1263 | ||
| 404121 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中为5-甲基胞嘧啶3’末端THF硫代磷酸酯 | 1263 | ||
| 404228 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中为5-甲基胞嘧啶5’-末端反向脱碱基 | 1263 | ||
| 396007 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(R)-CMOEBNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 | ||
| 396008 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(S)-CMOEBNA | 1263 | ||
| 胞嘧啶未经修饰 | |||||
| 396009 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2α-L-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396024 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(6’S)-6’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396566 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2氧基氨基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396567 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2N-甲基-氧基氨基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396568 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(6R)-6-甲基亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 396569 | 604 | 617 | TCATGGCTGCAGCT | 2-10-2(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1263 |
| 389982 | 605 | 616 | CATGGCTGCAGC | 1-10-1MOE | 1161 |
| 397950 | 630 | 643 | ACAGCGGCTCAACT | 2-10-2MOE | 1264 |
| 398024 | 631 | 642 | CAGCGGCTCAAC | 1-10-1MOE | 1265 |
| 389955 | 712 | 723 | TGCTCACAGGCG | 1-10-1MOE | 1158 |
| 389754 | 712 | 723 | TGCTCACAGGCG | 1-9-2MOE | 1158 |
| 397951 | 980 | 993 | GGTGACAGGCGACT | 2-10-2MOE | 1266 |
| 398025 | 981 | 992 | GTGACAGGCGAC | 1-10-1MOE | 1267 |
| 389985 | 984 | 995 | ATGGTGACAGGC | 1-10-1MOE | 1268 |
| 389956 | 1206 | 1217 | AGAGGCCTGGCA | 1-10-1MOE | 1269 |
| 389755 | 1206 | 1217 | AGAGGCCTGGCA | 1-9-2MOE | 1269 |
| 389987 | 1248 | 1259 | CTGGATGGTTGC | 1-10-1MOE | 1270 |
| 397952 | 1266 | 1279 | AATGGCTGCTGCGG | 2-10-2MOE | 1271 |
| 398026 | 1267 | 1278 | ATGGCTGCTGCG | 1-10-1MOE | 1160 |
| 389957 | 1274 | 1285 | CCGGGTAATGGC | 1-10-1MOE | 1272 |
| 389756 | 1274 | 1285 | CCGGGTAATGGC | 1-9-2MOE | 1272 |
| 397953 | 1282 | 1295 | TGGACCGCAGCCGG | 2-10-2MOE | 1273 |
| 398027 | 1283 | 1294 | GGACCGCAGCCG | 1-10-1MOE | 1155 |
| 397954 | 1313 | 1326 | TGATGCCCCTCGCT | 2-10-2MOE | 1274 |
| 398028 | 1314 | 1325 | GATGCCCCTCGC | 1-10-1MOE | 1275 |
| 397955 | 1330 | 1343 | CTGGACTTGGCGGT | 2-10-2MOE | 1276 |
| 398029 | 1331 | 1342 | TGGACTTGGCGG | 1-10-1MOE | 1186 |
| 397956 | 1340 | 1353 | GGAAATGGCTCTGG | 2-10-2MOE | 1277 |
| 389958 | 1341 | 1352 | GAAATGGCTCTG | 1-10-1MOE | 1278 |
| 389757 | 1341 | 1352 | GAAATGGCTCTG | 1-9-2MOE | 1278 |
| 389989 | 1353 | 1364 | TTCTGCAGGATG | 1-10-1MOE | 1170 |
| 397957 | 1375 | 1388 | AGAAGCTGCTGGTG | 2-10-2MOE | 1279 |
| 398030 | 1376 | 1387 | GAAGCTGCTGGT | 1-10-1MOE | 1143 |
| 389959 | 1383 | 1394 | GATGGCAGAAGC | 1-10-1MOE | 1280 |
| 389758 | 1383 | 1394 | GATGGCAGAAGC | 1-9-2MOE | 1280 |
| 397958 | 1386 | 1399 | AGAGAGATGGCAGA | 2-10-2MOE | 1281 |
| 398031 | 1387 | 1398 | GAGAGATGGCAG | 1-10-1MOE | 1282 |
| 397959 | 1406 | 1419 | GTGGCTGAAGAAAA | 2-10-2MOE | 1283 |
| 389990 | 1407 | 1418 | TGGCTGAAGAAA | 1-10-1MOE | 1284 |
| 397960 | 1420 | 1433 | ATGTCTGGGAGCCT | 2-10-2MOE | 1285 |
| 392058 | 1420 | 1433 | ATGTCTGGGAGCCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA翼区中为5-甲基胞嘧啶 | 1285 |
| 389991 | 1421 | 1432 | TGTCTGGGAGCC | 1-10-1MOE | 1286 |
| 336142 | 1432 | 1445 | ATGATGGCTGTCAT | 3-8-3MOE | 1287 |
| 389992 | 1436 | 1447 | TGATGATGGCTG | 1-10-1MOE | 1288 |
| 397961 | 1437 | 1450 | CTTTGATGATGGCT | 2-10-2MOE | 1289 |
| 398032 | 1438 | 1449 | TTTGATGATGGC | 1-10-1MOE | 1222 |
| 336143 | 1444 | 1457 | ACGATCTCTTTGAT | 3-8-3MOE | 1290 |
| 392059 | 1455 | 1468 | TGTTTCTGCTAACG | 2-10-2亚甲基氧基BNA翼区中为5-甲基胞嘧啶 | 1291 |
| 389960 | 1456 | 1467 | GTTTCTGCTAAC | 1-10-1MOE | 1292 |
| 389759 | 1456 | 1467 | GTTTCTGCTAAC | 1-9-2MOE | 1292 |
| 336144 | 1457 | 1470 | TTTGTTTCTGCTAA | 3-8-3MOE | 1293 |
| 336145 | 1470 | 1483 | CTTGATATCTCCTT | 3-8-3MOE | 1294 |
| 397962 | 1476 | 1489 | CATCCTCTTGATAT | 2-10-2MOE | 1295 |
| 398033 | 1477 | 1488 | ATCCTCTTGATA | 1-10-1MOE | 1198 |
| 336146 | 1480 | 1493 | AATCCATCCTCTTG | 3-8-3MOE | 1296 |
| 389993 | 1483 | 1494 | GAATCCATCCTC | 1-10-1MOE | 1297 |
| 336147 | 1490 | 1503 | GTCTAAGTCGAATC | 3-8-3MOE | 1298 |
| 389994 | 1495 | 1506 | CAAGTCTAAGTC | 1-10-1MOE | 1299 |
| 398034 | 1499 | 1510 | AGGTCAAGTCTA | 1-10-1MOE | 1300 |
| 398010 | 1500 | 1513 | TACAGGTCAAGTCT | 2-10-2MOE | 1166 |
| 398077 | 1501 | 1512 | ACAGGTCAAGTC | 1-10-1MOE | 1167 |
| 398011 | 1512 | 1525 | CGCAGAAATGGATA | 2-10-2MOE | 1301 |
| 398078 | 1513 | 1524 | GCAGAAATGGAT | 1-10-1MOE | 1302 |
| 398012 | 1570 | 1583 | TTCGCATCCGTCTA | 2-10-2MOE | 1303 |
| 398079 | 1571 | 1582 | TCGCATCCGTCT | 1-10-1MOE | 1304 |
| 398013 | 1663 | 1676 | CCCTAGGTTGAATA | 2-10-2MOE | 1305 |
| 398080 | 1664 | 1675 | CCTAGGTTGAAT | 1-10-1MOE | 1306 |
| 398014 | 2025 | 2038 | GTTATGCAAATCAG | 2-10-2MOE | 1307 |
| 398081 | 2026 | 2037 | TTATGCAAATCA | 1-10-1MOE | 1308 |
| 398015 | 2620 | 2633 | TGACTCAGTAAATT | 2-10-2MOE | 1309 |
| 398082 | 2621 | 2632 | GACTCAGTAAAT | 1-10-1MOE | 1310 |
| 398016 | 2655 | 2668 | TTAAAATTCTTGGG | 2-10-2MOE | 1311 |
| 398083 | 2656 | 2667 | TAAAATTCTTGG | 1-10-1MOE | 1312 |
| 398017 | 2687 | 2700 | CCTAACTTTTAGAC | 2-10-2MOE | 1313 |
| 398084 | 2688 | 2699 | CTAACTTTTAGA | 1-10-1MOE | 1314 |
| 398018 | 2745 | 2758 | ACCTGAAACTGCAA | 2-10-2MOE | 1315 |
| 398085 | 2746 | 2757 | CCTGAAACTGCA | 1-10-1MOE | 1157 |
| 398019 | 13166 | 13179 | GTGTCAAAACCACT | 2-10-2MOE | 1316 |
| 398086 | 13167 | 13178 | TGTCAAAACCAC | 1-10-1MOE | 1204 |
| 398020 | 14675 | 14688 | CCTATTCCCACTGA | 2-10-2MOE | 1317 |
| 398087 | 14676 | 14687 | CTATTCCCACTG | 1-10-1MOE | 1318 |
| 390033 | 15351 | 15362 | AGCCAACTGCAA | 1-10-1MOE | 1483 |
| 398021 | 30985 | 30998 | TTGGATAAATATCT | 2-10-2MOE | 1168 |
| 398088 | 30986 | 30997 | TGGATAAATATC | 1-10-1MOE | 1169 |
| 397964 | 31001 | 31014 | CCCATAGCAATAAT | 2-10-2MOE | 1319 |
| 336150 | 31001 | 31014 | CCCATAGCAATAAT | 3-8-3MOE | 1319 |
| 398035 | 31002 | 31013 | CCATAGCAATAA | 1-10-1MOE | 1320 |
| 389961 | 31005 | 31016 | ATCCCATAGCAA | 1-10-1MOE | 1321 |
| 389760 | 31005 | 31016 | ATCCCATAGCAA | 1-9-2MOE | 1321 |
| 397965 | 31013 | 31026 | TCTGCAGGAAATCC | 2-10-2MOE | 1322 |
| 398036 | 31014 | 31025 | CTGCAGGAAATC | 1-10-1MOE | 1323 |
| 336151 | 31014 | 31027 | TTCTGCAGGAAATC | 3-8-3MOE | 1324 |
| 389996 | 31017 | 31028 | TTTCTGCAGGAA | 1-10-1MOE | 1165 |
| 336152 | 31025 | 31038 | CCTTCAAGTCTTTC | 3-8-3MOE | 1325 |
| 336153 | 31040 | 31053 | TTGTTCCTGTATAC | 3-8-3MOE | 1326 |
| 397966 | 31045 | 31058 | CAATATTGTTCCTG | 2-10-2MOE | 1327 |
| 398037 | 31046 | 31057 | AATATTGTTCCT | 1-10-1MOE | 1202 |
| 389962 | 31047 | 31058 | CAATATTGTTCC | 1-10-1MOE | 1328 |
| 389761 | 31047 | 31058 | CAATATTGTTCC | 1-9-2MOE | 1328 |
| 336154 | 31052 | 31065 | ACATCATCAATATT | 3-8-3MOE | 1329 |
| 389977 | 31480 | 31491 | CTTAAAATTTGG | 1-10-1MOE | 1421 |
| 389776 | 31480 | 31491 | CTTAAAATTTGG | 1-9-2MOE | 1421 |
| 397967 | 62446 | 62459 | CTTTGAATCCAAAA | 2-10-2MOE | 1330 |
| 389998 | 62447 | 62458 | TTTGAATCCAAA | 1-10-1MOE | 1331 |
| 336156 | 62450 | 62463 | TATGCTTTGAATCC | 3-8-3MOE | 1332 |
| 336157 | 62463 | 62476 | TTGTAATGGTTTTT | 3-8-3MOE | 1333 |
| 389963 | 62468 | 62479 | ATCTTGTAATGG | 1-10-1MOE | 1334 |
| 389762 | 62468 | 62479 | ATCTTGTAATGG | 1-9-2MOE | 1334 |
| 336158 | 62475 | 62488 | AGATTGTATATCTT | 3-8-3MOE | 1335 |
| 390000 | 67987 | 67998 | GTCATAATGTCT | 1-10-1MOE | 1194 |
| 397968 | 67987 | 68000 | GTGTCATAATGTCT | 2-10-2MOE | 1195 |
| 398038 | 67988 | 67999 | TGTCATAATGTC | 1-10-1MOE | 1200 |
| 336159 | 67989 | 68002 | CGGTGTCATAATGT | 3-8-3MOE | 1336 |
| 336160 | 67997 | 68010 | AAATTTGGCGGTGT | 3-8-3MOE | 1337 |
| 397969 | 67999 | 68012 | TTAAATTTGGCGGT | 2-10-2MOE | 1338 |
| 398039 | 68000 | 68011 | TAAATTTGGCGG | 1-10-1MOE | 1339 |
| 397971 | 69952 | 69965 | TCTTCAAAAGGATA | 2-10-2MOE | 1340 |
| 336162 | 69952 | 69965 | TCTTCAAAAGGATA | 3-8-3MOE | 1340 |
| 398041 | 69953 | 69964 | CTTCAAAAGGAT | 1-10-1MOE | 1196 |
| 389964 | 69955 | 69966 | GTCTTCAAAA GG | 1-10-1MOE | 1197 |
| 389763 | 69955 | 69966 | GTCTTCAAAAGG | 1-9-2MOE | 1197 |
| 398089 | 69957 | 69968 | TGGTCTTCAAAA | 1-10-1MOE | 1341 |
| 397972 | 69963 | 69976 | GTGGGTTATGGTCT | 2-10-2MOE | 1342 |
| 336163 | 69963 | 69976 | GTGGGTTATGGTCT | 3-8-3MOE | 1342 |
| 398042 | 69964 | 69975 | TGGGTTATGGTC | 1-10-1MOE | 1214 |
| 336164 | 69977 | 69990 | AAGTTCTAGCTGTG | 3-8-3MOE | 1343 |
| 390002 | 69981 | 69992 | ATAAGTTCTAGC | 1-10-1MOE | 1344 |
| 336165 | 69988 | 70001 | AAGGGTTTGATAAG | 3-8-3MOE | 1345 |
| 390003 | 70003 | 70014 | AAGATCTTCACA | 1-10-1MOE | 1243 |
| 397973 | 70003 | 70016 | TCAAGATCTTCACA | 2-10-2MOE | 1346 |
| 336166 | 70003 | 70016 | TCAAGATCTTCACA | 3-8-3MOE | 1346 |
| 398043 | 70004 | 70015 | CAAGATCTTCAC | 1-10-1MOE | 1244 |
| 336167 | 70012 | 70025 | AGCCATTGGTCAAG | 3-8-3MOE | 1347 |
| 390004 | 70021 | 70032 | TTCACTTAGCCA | 1-10-1MOE | 1208 |
| 336168 | 70021 | 70034 | TCTTCACTTAGCCA | 3-8-3MOE | 1348 |
| 389965 | 70040 | 70051 | CTGCAACATGAT | 1-10-1MOE | 1018 |
| 389764 | 70040 | 70051 | CTGCAACATGAT | 1-9-2MOE | 1018 |
| 397974 | 70040 | 70053 | TGCTGCAACATGAT | 2-10-2MOE | 1349 |
| 336169 | 70040 | 70053 | TGCTGCAACATGAT | 3-8-3MOE | 1349 |
| 398044 | 70041 | 70052 | GCTGCAACATGA | 1-10-1MOE | 1350 |
| 336170 | 70051 | 70064 | TTACAGTGAATTGC | 3-8-3MOE | 1351 |
| 390005 | 70059 | 70070 | CCAGCTTTACAG | 1-10-1MOE | 1352 |
| 389966 | 70081 | 70092 | CATTACACCAGT | 1-10-1MOE | 1353 |
| 389765 | 70081 | 70092 | CATTACACCAGT | 1-9-2MOE | 1353 |
| 397975 | 70081 | 70094 | ATCATTACACCAGT | 2-10-2MOE | 1354 |
| 336171 | 70081 | 70094 | ATCATTACACCAGT | 3-8-3MOE | 1354 |
| 398045 | 70082 | 70093 | TCATTACACCAG | 1-10-1MOE | 1355 |
| 336172 | 70096 | 70109 | AATAAATATGCACA | 3-8-3MOE | 1356 |
| 389967 | 70123 | 70134 | TGCCTTTAAAAA | 1-10-1MOE | 1217 |
| 389766 | 70123 | 70134 | TGCCTTTAAAAA | 1-9-2MOE | 1217 |
| 397976 | 70123 | 70136 | TGTGCCTTTAAAAA | 2-10-2MOE | 1357 |
| 398046 | 70124 | 70135 | GTGCCTTTAAAA | 1-10-1MOE | 1199 |
| 336173 | 70124 | 70137 | TTGTGCCTTTAAAA | 3-8-3MOE | 1358 |
| 336174 | 70131 | 70144 | GGGCCTCTTGTGCC | 3-8-3MOE | 1359 |
| 336175 | 70154 | 70167 | CCTTACTTCCCCAT | 3-8-3MOE | 1360 |
| 335345 | 70161 | 70176 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE | 1362 |
| 335356 | 70161 | 70176 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE翼区中为磷酸二酯连键 | 1362 |
| 335414 | 70161 | 70176 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE3’翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1362 |
| 335415 | 70161 | 70176 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE5’翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1362 |
| 335416 | 70161 | 70176 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3MOE翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1362 |
| 336176 | 70161 | 70174 | CTCTGGTCCTTACT | 3-8-3MOE | 1361 |
| 335371 | 70161 | 70176 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3亚甲基氧基BNA翼区中为磷酸二酯连键 | 1362 |
| 335382 | 70161 | 70176 | GTCTCTGGTCCTTACT | 3-10-3亚甲基氧基BNA | 1362 |
| 335344 | 70162 | 70175 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE | 1363 |
| 335355 | 70162 | 70175 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE翼区中为磷酸二酯连键 | 1363 |
| 335411 | 70162 | 70175 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE3’C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1363 |
| 335412 | 70162 | 70175 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE第二个C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1363 |
| 335413 | 70162 | 70175 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2MOE第二个和3’末端的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1363 |
| 335370 | 70162 | 70175 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2亚甲基氧基BNA翼区中为磷酸二酯连键 | 1363 |
| 335381 | 70162 | 70175 | TCTCTGGTCCTTAC | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1363 |
| 398068 | 79799 | 79810 | ACAGCTACACAA | 1-10-1MOE | 1472 |
| 389968 | 89056 | 89067 | TCTGACTGGGAA | 1-10-1MOE | 1151 |
| 389767 | 89056 | 89067 | TCTGACTGGGAA | 1-9-2MOE | 1151 |
| 336177 | 89056 | 89069 | CCTCTGACTGGGAA | 3-8-3MOE | 1364 |
| 336178 | 89063 | 89076 | CATAGCGCCTCTGA | 3-8-3MOE | 1365 |
| 336179 | 89083 | 89096 | CAGGTAGCTATAAT | 3-8-3MOE | 1366 |
| 390007 | 89085 | 89096 | CAGGTAGCTATA | 1-10-1MOE | 1367 |
| 390009 | 89135 | 89146 | ATCTTGTGAAAC | 1-10-1MOE | 1175 |
| 397977 | 89135 | 89148 | TCATCTTGTGAAAC | 2-10-2MOE | 1368 |
| 336180 | 89135 | 89148 | TCATCTTGTGAAAC | 3-8-3MOE | 1368 |
| 398047 | 89136 | 89147 | CATCTTGTGAAA | 1-10-1MOE | 1369 |
| 336181 | 89145 | 89158 | GTTTCAAACATCAT | 3-8-3MOE | 1370 |
| 397978 | 89147 | 89160 | TAGTTTCAAACATC | 2-10-2MOE | 1371 |
| 398048 | 89148 | 89159 | AGTTTCAAACAT | 1-10-1MOE | 1372 |
| 389969 | 89152 | 89163 | GAATAGTTTCAA | 1-10-1MOE | 1373 |
| 389768 | 89152 | 89163 | GAATAGTTTCAA | 1-9-2MOE | 1373 |
| 336182 | 89155 | 89168 | CATTGGAATAGTTT | 3-8-3MOE | 1374 |
| 397979 | 89162 | 89175 | CACTGAACATTGGA | 2-10-2MOE | 1375 |
| 398049 | 89163 | 89174 | ACTGAACATTGG | 1-10-1MOE | 1376 |
| 390010 | 89165 | 89176 | CCACTGAACATT | 1-10-1MOE | 1240 |
| 336183 | 89166 | 89179 | CCGCCACTGAACAT | 3-8-3MOE | 1377 |
| 397980 | 94786 | 94799 | CAGACCACAAACTG | 2-10-2MOE | 1378 |
| 398050 | 94787 | 94798 | AGACCACAAACT | 1-10-1MOE | 1379 |
| 392060 | 94790 | 94803 | CTGGCAGACCACAA | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1380 |
| 389970 | 94791 | 94802 | TGGCAGACCACA | 1-10-1MOE | 1249 |
| 389769 | 94791 | 94802 | TGGCAGACCACA | 1-9-2MOE | 1249 |
| 336185 | 94792 | 94805 | AGCTGGCAGACCAC | 3-8-3MOE | 1381 |
| 397981 | 94798 | 94811 | ACCTTTAGCTGGCA | 2-10-2MOE | 1382 |
| 398051 | 94799 | 94810 | CCTTTAGCTGGC | 1-10-1MOE | 1220 |
| 336186 | 94803 | 94816 | TCTTCACCTTTAGC | 3-8-3MOE | 1383 |
| 390012 | 94860 | 94871 | TCAAAGTACATG | 1-10-1MOE | 1384 |
| 336187 | 94862 | 94875 | GAACTCAAAGTACA | 3-8-3MOE | 1385 |
| 389971 | 94865 | 94876 | GGAACTCAAAGT | 1-10-1MOE | 1386 |
| 389770 | 94865 | 94876 | GGAACTCAAAGT | 1-9-2MOE | 1386 |
| 397982 | 94865 | 94878 | AGGGAACTCAAAGT | 2-10-2MOE | 1387 |
| 398052 | 94866 | 94877 | GGGAACTCAAAG | 1-10-1MOE | 1388 |
| 336188 | 94869 | 94882 | GCTGAGGGAACTCA | 3-8-3MOE | 1389 |
| 336189 | 94888 | 94901 | TCACCACACACAGG | 3-8-3MOE | 1390 |
| 336190 | 94904 | 94917 | GAACTCTACTTTGA | 3-8-3MOE | 1391 |
| 389972 | 94909 | 94920 | GAAGAACTCTAC | 1-10-1MOE | 1392 |
| 389771 | 94909 | 94920 | GAAGAACTCTAC | 1-9-2MOE | 1392 |
| 397983 | 94910 | 94923 | GTGGAAGAACTCTA | 2-10-2MOE | 1393 |
| 398053 | 94911 | 94922 | TGGAAGAACTCT | 1-10-1MOE | 1394 |
| 336191 | 94915 | 94928 | TGTTTGTGGAAGAA | 3-8-3MOE | 1395 |
| 336192 | 94925 | 94938 | CATCTTGTTCTGTT | 3-8-3MOE | 1396 |
| 397984 | 97824 | 97837 | AGTGAAACATTTTG | 2-10-2MOE | 1397 |
| 398054 | 97825 | 97836 | GTGAAACATTTT | 1-10-1MOE | 1144 |
| 336194 | 97827 | 97840 | AAAAGTGAAACATT | 3-8-3MOE | 1145 |
| 389973 | 97835 | 97846 | TTACCCAAAAGT | 1-10-1MOE | 1398 |
| 389772 | 97835 | 97846 | TTACCCAAAAGT | 1-9-2MOE | 1398 |
| 336195 | 97836 | 97849 | TATTTACCCAAAAG | 3-8-3MOE | 1399 |
| 397985 | 97837 | 97850 | GTATTTACCCAAAA | 2-10-2MOE | 1400 |
| 398055 | 97838 | 97849 | TATTTACCCAAA | 1-10-1MOE | 1401 |
| 397986 | 97853 | 97866 | TCCTGGTATGAAGA | 2-10-2MOE | 1402 |
| 336196 | 97853 | 97866 | TCCTGGTATGAAGA | 3-8-3MOE | 1402 |
| 398056 | 97854 | 97865 | CCTGGTATGAAG | 1-10-1MOE | 1403 |
| 390015 | 97857 | 97868 | GGTCCTGGTATG | 1-10-1MOE | 1404 |
| 336197 | 97862 | 97875 | TTCCTCTGGTCCTG | 3-8-3MOE | 1405 |
| 397987 | 97866 | 97879 | AGGTTTCCTCTGGT | 2-10-2MOE | 1406 |
| 398057 | 97867 | 97878 | GGTTTCCTCTGG | 1-10-1MOE | 1407 |
| 336198 | 97873 | 97886 | TTTTCTGAGGTTTC | 3-8-3MOE | 1408 |
| 336199 | 97891 | 97904 | AGACTTCCATTTTC | 3-8-3MOE | 1409 |
| 389974 | 97893 | 97904 | AGACTTCCATTT | 1-10-1MOE | 1410 |
| 389773 | 97893 | 97904 | AGACTTCCATTT | 1-9-2MOE | 1410 |
| 336200 | 97918 | 97931 | CAAATGCTATCGAT | 3-8-3MOE | 1411 |
| 336201 | 97933 | 97946 | GCACGCTCTATACT | 3-8-3MOE | 1412 |
| 389975 | 97934 | 97945 | CACGCTCTATAC | 1-10-1MOE | 1413 |
| 389774 | 97934 | 97945 | CACGCTCTATAC | 1-9-2MOE | 1413 |
| 336202 | 97948 | 97961 | TCCTTGTCATTATC | 3-8-3MOE | 1414 |
| 397988 | 97990 | 98003 | GCTTTGTCAAGATC | 2-10-2MOE | 1415 |
| 389976 | 97991 | 98002 | CTTTGTCAAGAT | 1-10-1MOE | 1177 |
| 389775 | 97991 | 98002 | CTTTGTCAAGAT | 1-9-2MOE | 1177 |
| 336203 | 97991 | 98004 | TGCTTTGTCAAGAT | 3-8-3MOE | 1416 |
| 397989 | 98017 | 98030 | AAGTATCGGTTGGC | 2-10-2MOE | 1417 |
| 336204 | 98017 | 98030 | AAGTATCGGTTGGC | 3-8-3MOE | 1417 |
| 398058 | 98018 | 98029 | AGTATCGGTTGG | 1-10-1MOE | 1418 |
| 336205 | 98032 | 98045 | TTAAAATTTGGAGA | 3-8-3MOE | 1419 |
| 397990 | 98034 | 98047 | CCTTAAAATTTGGA | 2-10-2MOE | 1420 |
| 389977 | 98035 | 98046 | CTTAAAATTTGG | 1-10-1MOE | 1421 |
| 389776 | 98035 | 98046 | CTTAAAATTTGG | 1-9-2MOE | 1421 |
| 336207 | 102230 | 102243 | TCTACTGTTTTTGT | 3-8-3MOE | 1422 |
| 336208 | 102236 | 102249 | GGCTCCTCTACTGT | 3-8-3MOE | 1423 |
| 335330 | 102251 | 102265 | AGCCTCTGGATTTGA | 1-10-4MOE | 1424 |
| 335331 | 102252 | 102266 | TAGCCTCTGGATTTG | 1-10-4MOE | 1426 |
| 336209 | 102252 | 102265 | AGCCTCTGGATTTG | 3-8-3MOE | 1425 |
| 335377 | 102252 | 102266 | TAGCCTCTGGATTTG | 1-10-4亚甲基氧基BNA3’翼区中为磷酸二酯 | 1426 |
| 335376 | 102252 | 102266 | TAGCCTCTGGATTTG | 1-10-4亚甲基氧基BNA | 1426 |
| 390577 | 102253 | 102266 | TAGCCTCTGGATTT | 1-10-3MOE胞嘧啶未经修饰 | 1427 |
| 翼区中的T为2-硫代胸腺嘧啶 | |||||
| 335332 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 1-10-4MOE | 1429 |
| 386770 | 102253 | 102266 | TAGCCTCTGGATTT | 1-11-2MOE | 1427 |
| 375560 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3MOE | 1429 |
| 391449 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3MOE胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 392055 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3MOE间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 362977 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 2-12-2MOE | 1428 |
| 371975 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 3-10-2MOE | 1429 |
| 386556 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE | 1428 |
| 335341 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE | 1428 |
| 335350 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE | 1428 |
| 383739 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE间隔中为5-甲基胞嘧啶 | 1428 |
| 390576 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE间隔中为5-甲基胞嘧啶翼区中的T为2-硫代胸腺嘧啶 | 1428 |
| 390580 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE翼区中的嘧啶为5-噻唑间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390581 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 391096 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE | 1428 |
| 391098 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE | 1428 |
| 391863 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 384071 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3OMe间隔中为5-甲基胞嘧啶 | 1428 |
| 385036 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3OMe/2’-O-甲基-4’-硫代/2’-O-甲基-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 335368 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA翼区中为磷酸二酯连键 | 1428 |
| 391864 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未 | 1428 |
| 经修饰 | |||||
| 392054 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 391172 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 391865 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 391868 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3(5’R)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA/(5’R)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 391869 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3亚甲基氧基BNA/(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA/(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 384073 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA间隔中为5-甲基胞嘧啶 | 1428 |
| 335379 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3亚甲基氧基BNA | 1428 |
| 390579 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-1-1-10-3MOE/4’硫代/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰翼区中为磷酸二酯连键 | 1428 |
| 390582 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/4’硫代/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰翼区中为磷酸二酯连键 | 1428 |
| 390606 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/pentaF/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰翼区中为磷酸二酯 | 1428 |
| 连键 | |||||
| 384072 | 102253 | 102268 | GCTA GCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/pentaF/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 385871 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3OMe/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代/2’-O-[(2-甲氧基)乙基]-4’-硫代翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390607 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-3MOE/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390608 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-3MOE/pentaF/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 390609 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 3-10-2-1MOE/MOE/pentaF翼区中的胞嘧啶未经修饰 | 1428 |
| 386682 | 102253 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATTT | 1-2-10-32’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/MOE/MOE | 1428 |
| 391173 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3(5’R)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 391174 | 102253 | 102267 | CTAGCCTCTGGATTT | 2-10-3(5’S)-5’-甲基-亚甲基氧基BNA胞嘧啶未经修饰 | 1429 |
| 386970 | 102254 | 102266 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-2MOE | 1432 |
| 390578 | 102254 | 102266 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰翼区中的T为2-硫代胸腺嘧啶 | 1432 |
| 335333 | 102254 | 102268 | GCTAGCCTCTGGATT | 1-10-4MOE | 1430 |
| 331429 | 102254 | 102267 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2MOE | 1431 |
| 335349 | 102254 | 102267 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2MOE | 1431 |
| 335367 | 102254 | 102267 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2亚甲基氧基BNA翼区中为磷酸二酯连键 | 1431 |
| 392061 | 102254 | 102267 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰 | 1431 |
| 335378 | 102254 | 102267 | CTAGCCTCTGGATT | 2-10-2亚甲基氧基 | 1431 |
| BNA | |||||
| 383991 | 102254 | 102266 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-22’-(乙酰氨基-丁基-乙酰胺基)-胆固醇/MOE | 1432 |
| 383992 | 102254 | 102266 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-22’-(乙酰氨基-丁基-乙酰胺基)-胆酸/MOE | 1432 |
| 386683 | 102254 | 102266 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-25’末端2’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/MOE | 1432 |
| 390614 | 102254 | 102266 | TAGCCTCTGGATT | 1-10-2PentaF | 1432 |
| 389954 | 102255 | 102266 | TAGCCTCTGGAT | 1-10-1MOE | 1434 |
| 335334 | 102255 | 102269 | TGCTAGCCTCTGGAT | 1-10-4MOE | 1433 |
| 389777 | 102255 | 102266 | TAGCCTCTGGAT | 1-9-2MOE | 1434 |
| 390430 | 102256 | 102268 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰 | 1163 |
| 390431 | 102256 | 102268 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰翼区中的C为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1163 |
| 390432 | 102256 | 102268 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE | 1163 |
| 390433 | 102256 | 102268 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰Nt 6为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1163 |
| 390434 | 102256 | 102268 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰Nt 7为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1163 |
| 390435 | 102256 | 102268 | GCTAGCCTCTGGA | 1-10-2MOE胞嘧啶未经修饰Nt 9为9-(氨基乙氧基)吩噁嗪 | 1163 |
| 335335 | 102256 | 102270 | CTGCTAGCCTCTGGA | 1-10-4MOE | 1435 |
| 335336 | 102257 | 102271 | ACTGCTAGCCTCTGG | 1-10-4MOE | 1436 |
| 335337 | 102258 | 102272 | AACTGCTAGCCTCTG | 1-10-4MOE | 1437 |
| 335338 | 102259 | 102273 | GAACTGCTAGCCTCT | 1-10-4MOE | 1438 |
| 335339 | 102260 | 102274 | TGAACTGCTAGCCTC | 1-10-4MOE | 1439 |
| 335340 | 102261 | 102275 | TTGAACTGCTAGCCT | 1-10-4MOE | 1440 |
| 336210 | 102261 | 102274 | TGAACTGCTAGCCT | 3-8-3MOE | 1441 |
| 397991 | 102264 | 102277 | AGTTGAACTGCTAG | 2-10-2MOE | 1442 |
| 398059 | 102265 | 102276 | GTTGAACTGCTA | 1-10-1MOE | 1443 |
| 390017 | 102268 | 102279 | GAAGTTGAACTG | 1-10-1MOE | 1444 |
| 336211 | 102269 | 102282 | ACAGAAGTTGAACT | 3-8-3MOE | 1445 |
| 397992 | 102293 | 102306 | TCATTGTCACTAAC | 2-10-2MOE | 1446 |
| 336212 | 102293 | 102306 | TCATTGTCACTAAC | 3-8-3MOE | 1446 |
| 398060 | 102294 | 102305 | CATTGTCACTAA | 1-10-1MOE | 1447 |
| 389978 | 102301 | 102312 | TCAGGTTCATTG | 1-10-1MOE | 1448 |
| 389778 | 102301 | 102312 | TCAGGTTCATTG | 1-9-2MOE | 1448 |
| 336213 | 102303 | 102316 | ATGATCAGGTTCAT | 3-8-3MOE | 1449 |
| 397993 | 102307 | 102320 | TATAATGATCAGGT | 2-10-2MOE | 1450 |
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| 336214 | 102314 | 102327 | GAATATCTATAATG | 3-8-3MOE | 1139 |
| 390019 | 102320 | 102331 | GTCAGAATATCT | 1-10-1MOE | 1173 |
| 397994 | 102322 | 102335 | TGGTGTCA GAATAT | 2-10-2MOE | 1452 |
| 398062 | 102323 | 102334 | GGTGTCAGAATA | 1-10-1MOE | 1255 |
| 336215 | 102326 | 102339 | TCAGTGGTGTCAGA | 3-8-3MOE | 1453 |
| 336216 | 102339 | 102352 | CTCTGGATCAGAGT | 3-8-3MOE | 1454 |
| 390020 | 102340 | 102351 | TCTGGATCAGAG | 1-10-1MOE | 1149 |
| 336217 | 102349 | 102362 | AAGGTTCATTCTCT | 3-8-3MOE | 1455 |
| 397995 | 102357 | 102370 | TTCATCAAAAGGTT | 2-10-2MOE | 1456 |
| 389979 | 102358 | 102369 | TCATCAAAAGGT | 1-10-1MOE | 1176 |
| 389779 | 102358 | 102369 | TCATCAAAAGGT | 1-9-2MOE | 1176 |
| 336218 | 102358 | 102371 | CTTCATCAAAA GGT | 3-8-3MOE | 1457 |
| 390021 | 102360 | 102371 | CTTCATCAAAAG | 1-10-1MOE | 1458 |
| 336219 | 102366 | 102379 | ATGCTGATCTTCAT | 3-8-3MOE | 1459 |
| 336220 | 102381 | 102394 | TTTTGTAATTTGTG | 3-8-3MOE | 1460 |
| 336221 | 102387 | 102400 | TCAGACTTTTGTAA | 3-8-3MOE | 1461 |
| 390022 | 102443 | 102454 | CAGTTTATTCAA | 1-10-1MOE | 1142 |
| 397996 | 102477 | 102490 | TGTCCTATTGCCAT | 2-10-2MOE | 1462 |
| 398063 | 102478 | 102489 | GTCCTATTGCCA | 1-10-1MOE | 1205 |
| 397997 | 102487 | 102500 | TCTGACACAATGTC | 2-10-2MOE | 1463 |
| 398064 | 102488 | 102499 | CTGACACAATGT | 1-10-1MOE | 1464 |
| 397998 | 102505 | 102518 | TGTTCCTATAACTG | 2-10-2MOE | 1465 |
| 398065 | 102506 | 102517 | GTTCCTATAACT | 1-10-1MOE | 1466 |
| 397999 | 102528 | 102541 | AAGATTGGTCAGGA | 2-10-2MOE | 1467 |
| 398066 | 102529 | 102540 | AGATTGGTCAGG | 1-10-1MOE | 1468 |
| 398000 | 102561 | 102574 | GTGTCAAAACCCTG | 2-10-2MOE | 1469 |
| 398067 | 102562 | 102573 | TGTCAAAACCCT | 1-10-1MOE | 1210 |
| 390025 | 102563 | 102574 | GTGTCAAAACCC | 1-10-1MOE | 1211 |
| 390026 | 102595 | 102606 | AGCTACACAACC | 1-10-1MOE | 1470 |
| 398001 | 102596 | 102609 | CACAGCTACACAAC | 2-10-2MOE | 1471 |
| 398068 | 102597 | 102608 | ACAGCTACACAA | 1-10-1MOE | 1472 |
| 398002 | 102607 | 102620 | TATATACATGACAC | 2-10-2MOE | 1473 |
| 398069 | 102608 | 102619 | ATATACATGACA | 1-10-1MOE | 1474 |
| 390027 | 102612 | 102623 | AGGTATATACAT | 1-10-1MOE | 1206 |
| 398003 | 102637 | 102650 | AATTTTAAATGTCC | 2-10-2MOE | 1475 |
| 398070 | 102638 | 102649 | ATTTTAAATGTC | 1-10-1MOE | 1476 |
| 390028 | 102648 | 102659 | TCCTAATTGAAT | 1-10-1MOE | 1477 |
| 390029 | 102667 | 102678 | AAAGTGCCATCT | 1-10-1MOE | 1478 |
| 398004 | 102689 | 102702 | TTTATAAAACTGGA | 2-10-2MOE | 1479 |
| 398071 | 102690 | 102701 | TTATAAAACTGG | 1-10-1MOE | 1480 |
| 390030 | 102691 | 102702 | TTTATAAAACTG | 1-10-1MOE | 1074 |
| 398005 | 102827 | 102840 | TGCAAACTTATCTG | 2-10-2MOE | 1481 |
| 398072 | 102828 | 102839 | GCAAACTTATCT | 1-10-1MOE | 1482 |
| 390033 | 102836 | 102847 | AGCCAACTGCAA | 1-10-1MOE | 1483 |
| 398006 | 102837 | 102850 | CTTAGCCAACTGCA | 2-10-2MOE | 1484 |
| 398073 | 102838 | 102849 | TTAGCCAACTGC | 1-10-1MOE | 1485 |
| 398007 | 103069 | 103082 | AGCACCAATATGCT | 2-10-2MOE | 1247 |
| 398074 | 103070 | 103081 | GCACCAATATGC | 1-10-1MOE | 1248 |
| 398008 | 103267 | 103280 | TAAATCATTGTCAA | 2-10-2MOE | 1486 |
| 398075 | 103268 | 103279 | AAATCATTGTCA | 1-10-1MOE | 1233 |
| 398009 | 103327 | 103340 | GCACTGGCCTTGAT | 2-10-2MOE | 1487 |
| 398076 | 103328 | 103339 | CACTGGCCTTGA | 1-10-1MOE | 1488 |
| 390041 | 103332 | 103343 | TTAGCACTGGCC | 1-10-1MOE | 1489 |
| 390047 | 103585 | 103596 | TGTGTAAGGTCA | 1-10-1MOE | 1490 |
| 390049 | 103636 | 103647 | GTTAATGACATT | 1-10-1MOE | 1491 |
| 390050 | 103660 | 103671 | GTATTCAAGTAA | 1-10-1MOE | 1140 |
| 390052 | 103780 | 103791 | GACAATTTCTAC | 1-10-1MOE | 1492 |
| 390054 | 103862 | 103873 | AACACTGCACAT | 1-10-1MOE | 1493 |
盐、药物前体和生物等效物(bioequivalent)
本文提供的反义化合物包含任何药物可接受的盐、酯或这种酯的盐，或者任何其他功能化学等效物，该等效物当给予包括人在内的动物时，能够(直接或间接)提供生物活性代谢物或其残余物。因此，例如，本公开说明书也涉及反义化合物的前体药物和药物可接受盐、这种前体药物的药物可接受盐及其他生物等效物。
术语“药物前体”表示以无活性或低活性形式制备的治疗药剂，其在身体或身体细胞当中在内源酶类、化学物质和/或条件的作用下被转化成活性形式(即药物)。具体的说，根据WO 93/24510或WO94/26764中公开的方法，寡核苷酸的前体药物版本是作为SATE((S-乙酰-2-硫乙基)磷酸酯)衍生物来制备。药物前体还可包括其中一端或两端包含这样的核碱基的反义化合物，所述核碱基能被切割(例如通过在末端处掺入磷酸二酯骨架连键)以产生活性化合物。在某些实施方案中，一个或多个非药物部分从药物前体切割下来以产生活性形式。在某些这种实施方案中，这种非药物部分不是核苷酸或寡核苷酸。
术语“药物可接受盐”指本文所述化合物的生理上可接受和药物可接受的盐，即保持着母体化合物的所需生物活性又不给母体化合物赋予不需要的毒理学作用的盐。反义寡核苷酸的钠盐是适用的，被广为接受用来对人类进行治疗性给药。
在某些实施方案中，还提供双链核酸(包括但不限于dsRNA化合物)的盐，包括但不限于钠盐。
G.某些药物组合物
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种短反义化合物和一种或多种赋形剂。在某些这种实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡(viscous paraffin)、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物用已知的技术来制备，所述已知的技术包括但不限于混合、溶解、造粒、造糖衣丸剂(dragee-making)、研碎(levigating)、乳化、包囊、包埋或压片工艺。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物是液体(例如混悬剂、酏剂和/或溶液剂)。在某些这种实施方案中，液体药物组合物是用本领域公知的成分来制备，所述成分包括但不限于水、甘油、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物是固体(例如片剂和/或胶囊剂)。在某些这种实施方案中，包含一种或多种寡核苷酸的固体药物组合物是用本领域公知的成分来制备，所述成分包括但不限于淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物是作为贮库制剂(depotpreparation)来配制。某些这种贮库制剂通常比非贮库制剂更为长效。在某些实施方案中，这种制剂是通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给予。在某些实施方案中，贮库制剂是用合适的聚合材料或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来制备，或者制备成难溶衍生物，例如制备成难溶的盐。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括那些包含疏水化合物的药物组合物在内。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂如二甲亚砜。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种组织特异性递送分子，所述递送分子被设计成能将本发明的一种或多种药剂递送到特定的组织或细胞类型。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括包被有组织特异性抗体的脂质体。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含共溶剂系统。某些这种共溶剂系统包含例如苄醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。在某些实施方案中，这种共溶剂系统被用于疏水化合物。这种共溶剂西提哦能够的一个非限制性实例是VPD共溶剂系统，它是包含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯吐温80TM和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。可相当大地变动这种共溶剂系统的各个比例，而又不改变系统的溶解性和毒性特性。此外，也可变动各共溶剂成分本身，例如，可使用其他表面活性剂来代替聚山梨醇酯吐温80；可变动聚乙二醇的分级大小(fraction size)；其他生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其他糖类或多糖可代替右旋糖。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含缓释系统。这种缓释系统的一个非限制性实例是固体疏水聚合物制成的半渗透基质。在某些实施方案中，取决于其化学特性，缓释系统可在几个小时、几天、几个星期或几个月时间里释放药剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物制备成供口服给予。在某些这种实施方案中，药物组合物是通过将一种或多种寡核苷酸与一种或多种药物可接受载体进行组合来配制。某些这种载体能使得药物组合物可配制成片剂、丸剂(pill)、糖衣丸剂(dragee)、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等，以供受试者口服摄入。在某些实施方案中，口服用药物组合物是通过将寡核苷酸和一种或多种固体赋形剂混合来获得的。合适的赋形剂包括但不限于填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，这种混合物任选加以研磨并任选加入辅助物质。在某些实施方案中，对药物组合物进行成形以获得片剂或糖衣丸剂芯材(core)。在某些实施方案中，加入崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼胶或海藻酸或其盐如海藻酸钠)。
在某些实施方案中，给糖衣烷基芯材提供包衣。在某些这种实施方案中，可使用浓缩糖溶液，其可任选包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加到片剂或糖衣丸剂包衣。
在某些实施方案中，口服用药物组合物是由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊。某些这种推合式胶囊包含一种或多种本发明药剂和与之混合的一种或多种填充剂如乳糖、黏合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在某些实施方案中，口服用药物组合物是由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的柔软密封胶囊。在某些软胶囊中，一种或多种本发明药剂被溶解或悬浮于合适的液体中，所述液体例如脂肪油(fatty oil)、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外可加入稳定剂。
在某些实施方案中，药物组合物制备成供口腔给药(buccaladministration)。某些这种药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。
在某些实施方案中，药物组合物制备成供注射给予(例如静脉内、皮下、肌肉内注射等)。在某些这种实施方案中，药物组合物包含载体且在含水液体中配制，所述含水液体例如水或生理上相容的缓冲液，如Hanks溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，还包括其他成分(例如有助于溶解的成分或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，可注射混悬剂是用适当的液体载体、悬浮剂等来制备。某些注射用药物组合物是以单位剂量形式呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中呈现。某些注射用药物组合物是在含油或含水介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂，且可包含调配剂(formulatory agent)如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。某些适用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、以及脂质体。含水注射混悬剂可包含能提高混悬剂的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，这种混悬剂还可包含合适的稳定剂，或者能提高药剂的溶解度以便制备高度浓缩的溶液剂的物质。
在某些实施方案中，药物组合物制备成供透黏膜给予。在某些这种实施方案中，将适于待渗透的屏障的渗透剂用于制剂中。这种渗透剂是本领域公知的。
在某些实施方案中，药物组合物制备成供吸入给予。某些这种吸入用药物组合物是以在加压包装(pressurized pack)或雾化器(nebulizer)中的气溶胶喷雾剂(aerosol spray)的形式制备。某些这种药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在某些实施方案中，使用加压气溶胶，可以用能递送计量量(metered amount)的阀门来确定剂量单位。在某些实施方案中，可配制供在吸入器(inhaler)或吹入器(insufflator)中使用的胶囊和储药筒(cartridge)。某些这种制剂包含本发明药剂与合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在某些实施方案中，药物组合物制备成供直肠给予，如栓剂或保留灌肠剂。某些这种药物组合物包含公知的成分，如可可脂和/或其他甘油酯。
在某些实施方案中，药物组合物制备成供局部给予。某些这种药物组合物包含温和的增湿基料，如油膏(ointment)或乳膏(cream)。示例性的合适油膏基料包括但不限于矿脂、矿脂加挥发性硅酮、羊毛脂和油包水乳液如EucerinTM(可获自Beiersdorf，Cincinnati，Ohio)。示例性的合适乳膏基料包括但不限于Nivea CreamTM(可获自Beiersdorf，Cincinnati，Ohio)、冷霜(cold cream，USP)、Purpose CreamTM(可获自Johnson & Johnson，New Brunswick，N.J.)、亲水油膏(USP)和LubridermTM(可获自Pfizer，Morris Plains，N.J.)。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的寡核苷酸。在某些实施方案中，该治疗有效量足以预防、减轻或改善疾病的症状或者延长被治疗的受试者的存活期。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
在某些实施方案中，将一种或多种本发明短反义化合物作为前体药物来配制。在某些实施方案中，在体内给予时，前体药物被化学转化成生物上、药物上或治疗上更具活性的短反义化合物形式。在某些实施方案中，药物前体是适用的，因为它们比相应的活性形式更容易给予。例如，在某些情况中，药物前体可能比相应的活性形式更具生物可利用性(例如通过口服给予)。在某些情况中，药物前体与相应的活性形式相比溶解度有改进。在某些实施方案中，药物前体的水溶性低于相应的活性形式。在某些情况中，这种药物前体能更好地穿过细胞膜，因为在细胞膜中水溶性对于迁移率而言是有害的。在某些实施方案中，药物前体是酯。在某些这种实施方案中，酯在给予时被代谢水解成羧酸。在某些情况中，含羧酸的化合物是相应的活性形式。在某些实施方案中，药物前体包含与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)。在某些这种实施方案中，该肽在给予时被切割形成相应的活性形式。
在某些实施方案中，药物前体是这样产生的：将药物活性化合物加以修饰，使得该活性化合物在体内给予时会被再生。药物前体可设计成能改变药物的代谢稳定性或转运特征，能掩盖副作用或毒性，能改进药物的味道或者能改变药物的其他特征或特性。本领域技术人员借助有关体内药效动力学过程和药物代谢的知识，若知道某种药物活性化合物，就能设计该化合物的药物前体(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392)。
在某些实施方案中，包含一种或多种本发明药剂的药物组合物可用于治疗哺乳动物中(特别是人受试者中)的病症或病患。合适的给药途径包括但不限于以下方式：口服、直肠内、透黏膜、肠内(intestinal)、肠内(enteral)、局部、栓剂、吸入、鞘内、心室内、腹膜内、鼻内、眼内和胃肠外(例如静脉内、肌肉内、骨髓内和皮下)。在某些实施方案中，给予鞘内药物(pharmaceutical intrathecals)以实现局部而不是全身暴露。例如，可将药物组合物直接注射在所需作用的区域(例如在肾脏或心脏区域)。
在某些实施方案中，短反义化合物与其母体寡核苷酸相比特别适合于口服给予。在某些实施方案中，短反义化合物比其母体寡核苷酸更适合于口服给予，因为它们与其母体寡核苷酸相比效能提高。在某些实施方案中，短反义化合物比其母体寡核苷酸更适合于口服给予，因为它们与其母体寡核苷酸相比具有更好的稳定性、可利用度或溶解度特性。
在又一个方面，药剂是无菌的冻干寡核苷酸，可用合适的稀释剂如无菌注射用水进行复水。复水的产品稀释到盐水中后作为皮下注射液或作为静脉输注液来给予。冻干的药物产品所包含的寡核苷酸是已用注射用水进行了制备，并在制备过程中用酸或碱调至pH 7.0-9.0，然后冻干。冻干的寡核苷酸可以是25-800mg的寡核苷酸。应认识到这涵盖25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775和800mg的冻干寡核苷酸。冻干的药物产品可包装在2mL I型透明玻璃小瓶(经硫酸铵处理)中，用溴丁基橡胶塞塞住，并用铝FLIP-顶封(overseal)密封。
本发明的组合物另外可包含其他常规存在于药物组合物中的辅助成分，这些成分的用量是本领域已确立的水平。因此，例如，组合物可包含另外的相容的药物活性材料，如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可包含另外的可用于物理配制本发明组合物的各种剂型的材料，如染料、矫味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。但是，这种材料在添加时不应过度干扰本发明组合物各成分的生物活性。制剂可进行灭菌，且如有需要可与助剂进行混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用以影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或芳香物质等，这些助剂不能与制剂中的寡核苷酸发生不利的相互作用。
本文提供的反义化合物还可与其他的分子、分子结构或化合物混合物进行混合、包囊、缀合或以别的方式缔合。
本文还描述的是包括本文所提供的反义化合物的药物组合物和制剂。药物组合物可以以多种方式给予，这取决于是需要进行局部治疗还是全身治疗，和取决于所要治疗的区域。在一个优选的实施方案中，给予是在呼吸道的表面特别是肺部表面局部给予，例如通过经口和/或鼻喷入、吸入或吹入粉末或气溶胶来给予。
可便利地以单位剂量形式呈现的本文所述药物制剂，可按照药物行业公知的常规技术进行制备。这种技术包括使各活性成分与药物载体或赋形剂发生结合的步骤。一般来说，制剂是这样制备的：使各活性成分与液体载体、微细固体载体或这两者均匀地和紧密地发生结合，然后如有必要的话对产品加以成形(例如成形为特定的颗粒大小以便递送)。在一个优选的实施方案中，药物制剂是在适当的溶剂(例如水或生理盐水)中制备成供肺部给予，或许配制成无菌制剂，其中载体或其他物质使得可以形成所需直径的液滴，以供用吸入器、鼻内递送装置、雾化器和其他肺部递送用装置进行递送。或者，药物制剂可配制成干粉，以供在干粉吸入器中使用。
“药物载体”或“赋形剂”可以是用以将一种或多种核酸递送到个体的药物可接受溶剂、悬浮剂或任何其他药理学上惰性介质，它们是本领域公知的。赋形剂可以是液体或固体，对其的选择要结合所计划的给药方式来进行，使得当其与核酸和给定药物组合物的其他成分进行组合时能提供缩写的膨松度和稠度。
H.某些治疗应用
在某些实施方案中，将反义化合物用来调节动物(如人)中的靶标基因的表达。在某些实施方案中，这种化合物可用来治疗代谢性疾病或调节一种或多种疾病指征。例如，所述方法包括将有效量的能调节靶标基因的表达的反义化合物给予所述需要治疗与该靶标基因有关的疾病或病症的动物的这一步骤。本文提供的能有效调节靶标RNA或蛋白质表达产物的表达的反义化合物，被认为是活性反义化合物。活性反义化合物还包括能有效调节众多疾病指征中的一种或多种的化合物，所述疾病指征包括代谢性疾病或心血管疾病指征，其实例在下文中描述。
靶标基因的表达的调节可在该动物的体液(可能含有或不含有细胞)、组织或器官中测量到。获得分析用样品如体液(例如唾液、血清、尿液)、组织(例如活检组织)或器官的方法，和制备样品以供分析的方法，是本领域技术人员公知的。RNA和蛋白质水平的分析方法在上文中进行了论述，且是本领域技术人员公知的。治疗的效果可这样进行评估：通过本领域公知常规临床方法，测量从接触了一种或多种本文所述化合物的动物收集到的上述体液、组织或器官中的与靶标基因表达有关的生物标志或疾病指征。这些生物标志包括但不限于肝脏转氨酶、胆红素、清蛋白、血尿素氮、肌酸和其他肾脏和肝脏功能标志；白细胞介素、肿瘤坏死因子、胞内黏着分子、c-反应性蛋白、趋化因子、细胞因子和其他炎症标志。
本文提供的反义化合物可通过将有效量的某化合物加到合适的药物可接受稀释剂或载体中而在药物组合物中使用。科技手的载体和稀释剂是本领域技术人员公知的。稀释剂或载体的选择要根据多个因素而定，包括但不限于化合物的溶解性和给药途径。这些考虑因素是本领域技术人员熟知的。在一个方面，本文描述的反义化合物能抑制靶标基因的表达。所述化合物还可用于制造用以治疗与靶标基因有关的疾病或病症的药物。
还设想到了用以使体液、器官或组织与有效量的一种或多种本文所提供反义化合物或组合物进行接触的方法。可将体液、器官或组织与一种或多种化合物进行接触，从而导致体液、器官或组织中的细胞中的靶标基因表达得到调节。有效量可这样测定：用技术人员常规知道的方法，监测反义化合物或组合物对靶标核酸或其产物的调节作用，从而测定到有效量。
共给予
在某些实施方案中，将两种或多种反义化合物进行共给予。在某些实施方案中，药物组合物包括一种或多种靶向第一核酸的反义化合物(特别是寡核苷酸)和一种或多种靶向第二核酸靶标的反义化合物。这些反义化合物中的一种或多种可以是短反义化合物。在某些实施方案中，药物组合物包括靶向同一核酸靶标的不同区域的两种或多种反义化合物。这种反义化合物中的一种或多种可以是短反义化合物。两种或多种组合在一起的化合物可以同时使用或序贯使用。
在某些实施方案中，将一种或多种药物组合物与一种或多种其他的药剂进行共给予。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与一种或多种本发明药物组合物相同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成其所治疗的疾病或病症与一种或多种本发明药物组合物不同。在某些实施方案中，所述一种或多种其他的药剂被设计成能治疗一种或多种本发明药物组合物的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物与另一药剂进行共给予，以治疗该另一药剂的不良作用。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂同时给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂在不同时间给予。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂一起制备在单一剂型中。在某些实施方案中，将一种或多种本发明药物组合物和一种或多种其他的药剂分开制备。
在某些实施方案中，可与本发明药物组合物一起共给予的药剂包括脂质降低药剂。在某些这种实施方案中，可与本发明药物组合物一起共给予的药剂包括但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和依折麦布。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物之前给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物之后给予。在某些这种实施方案中，将脂质降低药剂在给予本发明药物组合物的同时给予。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量与单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量相同。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量低于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。在某些这种实施方案中，共给予的脂质降低药剂的剂量高于单独给予脂质降低药剂时所给予的剂量。
在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些这种实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。在某些这种实施方案中，抑制素选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和罗苏伐他汀。在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是共配制在一起的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些这种实施方案中，共配制在一起的脂质降低药剂是依折麦布/辛伐他汀。在某些实施方案中，共给予的脂质降低药剂是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)。
在某些实施方案中，共给予的药剂是胆汁酸螯合剂。在某些这种实施方案中，胆汁酸螯合剂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑。
在某些实施方案中，共给予的药剂是烟酸。在某些这种实施方案中，烟酸选自速释烟酸、延释烟酸和缓释烟酸。
在某些实施方案中，共给予的药剂是纤维酸。在某些这种实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特和环丙贝特。
可与本发明药物组合物一起共给予的药剂的更多实例，包括但不限于皮质类固醇(包括但不限于泼尼松)；免疫球蛋白(包括但不限于静脉用免疫球蛋白(IVIg)；镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎剂(包括但不限于非甾体抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂))；水杨酸盐；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病药物(例如双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能调节剂；利尿药物；激素(例如促合成代谢类甾醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕酮、生长抑素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松药剂(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药剂；镇静剂；毒橡树(oak)或毒漆树(sumac)产物；抗体和疫苗。
在某些实施方案中，可将本发明药物组合物结合脂质降低疗法来给予。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是治疗性的生活方式改变。在某些这种实施方案中，脂质降低疗法是LDL血浆分离置换法。
I.试剂盒、研究试剂和诊断
本文提供的反义化合物可用于诊断和作为研究试剂和试剂盒(kit)来使用。此外，能够特异性抑制基因表达或调节基因表达的反义化合物，往往被技术人员用来阐释特定基因的功能，或者用来区分某生物途径的各个成员的功能。
对于在试剂盒和诊断中的使用，可将本文所述的反义化合物单独地或与其他化合物或治疗药剂组合在一起，用作差异和/或组织分析的工具，以阐释细胞和组织当中表达的基因的某部分或整个互补序列(entire complement)的表达模式。基因表达分析的方法是本领域技术人员公知的。
J.短反义化合物的某些优点
在某些实施方案中，短反义化合物与其母体寡核苷酸相比具有优点。例如，在某些实施方案中，短反义化合物对靶标核酸的亲和力大于其母体寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物的体外效能高于其母体寡核苷酸。在某些这种实施方案中，该提高的体外效能不能完全由提高的亲和力解释。在某些实施方案中，这种提高的体外效能可归因于短反义化合物渗入细胞中的能力的提高和/或接近细胞中的靶标核酸的能力的提高。在某些实施方案中，短反义化合物的体内效能高于其母体寡核苷酸。在某些实施方案中，这种更高的体内效能不归因于体外效能的提高或亲和力的提高。在某些实施方案中，短反义化合物与其母体寡核苷酸相比，其所具有的体内效能远大于根据体外效能或根据亲和力所能预测到的效能。在某些实施方案中，这种提高的体内效能可归因于生物利用度的提高、向细胞的渗入更好、一旦进入细胞后向靶标核酸的接近更好或者其他因素。
在某些实施方案中，可以预期短反义化合物与其母体寡核苷酸相比对其靶标核酸的特异性较低。在某些这种实施方案中，可以预期短反义化合物会造成副作用增加，包括毒性作用的潜在可能。在某些实施方案中，没有观察到这种另外的副作用。在某些实施方案中，特定的短反义化合物可结合的非靶标核酸不能为短反义化合物可接触到。在这种实施方案中，包括毒性在内的副作用问题比预期的少。
在某些实施方案中，由于短反义化合物较小，它们不太可能结合蛋白质。在某些这种实施方案中，这种较少的蛋白质结合导致毒性较低，因为蛋白质结合会造成不想要的后果。在某些实施方案中，这种较少的蛋白质结合导致效能更高，因为这使得有更多的反义化合物可供发挥治疗作用。在某些实施方案中，较少的蛋白质结合导致药物-药物相互作用毒性的降低。
非限制性公开内容和通过引用结合到本文中
已结合某些实施方案对本文所述的某些化合物、组合物和方法进行了具体描述，不过以下实施例仅用以说明本文所述的化合物，并不意在限制这些化合物。本申请中引述到的参考文献、GenBank检索号等，其每一个都通过引用整体结合到本文中。
实施例1
细胞培养和用短反义化合物处理
短反义化合物对靶标核酸表达的作用可在多种培养的或原代的细胞系的任一种中进行测试。细胞系可获自可公开获得的来源，如美国模式培养物保藏所(ATCC，Manassas，VA)。细胞按照本领域普通技术人员公知的方法进行培养。
当细胞达到适当的铺满度时，按说明书使用
用寡核苷酸处理细胞。当细胞达到65-75％铺满度时，用寡核苷酸处理细胞。将寡核苷酸与
Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)在Opti-
低血清培养基(Invitrogen LifeTechnologies，Carlsbad，CA)中混合，以达到所需的寡核苷酸浓度和2.5或3μg/mL/100nM寡核苷酸的
浓度。将这一转染混合物在室温下温育大约0.5小时。对于在96孔板中生长的细胞，将各孔用100μL OPTI-
洗涤一次，然后用130μL的转染混合物进行处理。对于在24孔板或其他标准的组织培养板中生长的细胞，用适当体积的培养基和寡核苷酸进行类似处理。重复两次或三次处理细胞和收集数据。在37℃下处理大约4-7小时后，用新鲜培养基置换含有转染混合物的培养基。在寡核苷酸处理16-24小时后收获细胞。
使用对照寡核苷酸来测定对于特定细胞系而言的最佳寡聚化合物浓度。此外，当在寡聚化合物筛选实验或表型测定中测试寡聚化合物时，也平行测试对照寡核苷酸。
所用的寡核苷酸浓度随细胞系的不同而不同。为测定对于特定细胞系而言的最佳寡核苷酸浓度，用多个浓度的阳性对照寡核苷酸处理细胞。然后将导致靶标mRNA的80％抑制的阳性对照寡核苷酸浓度，用作该细胞系的后续实验中对新寡核苷酸的筛选浓度。如果没有达到80％抑制，则将导致靶标mRNA的60％抑制的阳性对照寡核苷酸最低浓度，用作该细胞系的后续实验中的寡核苷酸筛选浓度。如果没有达到60％抑制，则认为该特定细胞系不适合于寡核苷酸转染实验。本文所用的反义寡核苷酸的浓度，当该反义寡核苷酸用脂质体试剂转染时是50nM-300nM，当反义寡核苷酸通过电穿孔转染时是1nM-40nM。
实施例2：靶标mRNA水平的实时定量PCR分析
靶标mRNA水平的定量是用ABI
7600，7700或7900Sequence Detection System(PE-Applied Biosystems，Foster City，CA)按照生产商说明书通过实时定量PCR来完成。
在进行定量PCR之前，先评估对被测量靶标基因有特异性的引物-探针组与GAPDH扩增反应“多重进行(multiplexed)”的能力。RNA分离后进行依序的反转录酶(RT)反应和实时PCR，两个反应都在相同的孔中进行。RT和PCR试剂获自Invitrogen Life Technologies(Carlsbad，CA)。RT、实时PCR是在相同的孔中，通过将20μL PCR混合物(cocktail)(2.5x PCR缓冲液(减量MgCl2)(buffer minus MgCl2)，6.6mM MgCl2，各375μM的dATP、dCTP、dCTP和dGTP，各375nM的正向引物和反向引物，125nM的探针，4单位RNA酶抑制剂，1.25单位
Taq，5单位MuLV反转录酶和2.5xROX染料)加到含有30μL总RNA溶液(20-200ng)的96孔板中来进行的。RT反应是在48℃下温育30分钟来进行。在95℃下温育10分钟激活
Taq后，进行40个循环的两步骤PCR方案：95℃，15秒(变性)，然后60℃，1.5分钟(退火/延伸)。
通过RT、实时PCR获得的基因靶标数量用以下两种方式归一化：使用GAPDH(一种其表达恒定的基因)的表达水平归一化，或者通过用
(Molecular Probes，Inc.Eugene，OR)定量总RNA来归一化。GAPDH表达是通过与靶标同时运行、多重进行(multiplexing)或单独进行(separately)，来通过RT、实时PCR进行定量的。总RNA用
RNA定量试剂(Molecular Probes，Inc.Eugene，OR)进行定量。
将170μL的
工作试剂(
试剂1∶350稀释于10mM Tris-HCl，1mM EDTA，pH 7.5)移取到含有30μL纯化的细胞RNA的96孔板中。该板在
4000(PE Applied Biosystems)中以485nm激发波长和530nm发射波长进行读数。
GAPDH PCR探针具有与5’末端共价连接的JOE和与3’末端共价连接的TAMRA或MGB，其中JOE是荧光报道染料，TAMRA或MGB是猝灭染料。在一些细胞类型中，使用为来自不同物种的GAPDH序列设计的引物和探针来测量GAPDH表达。例如，用人GAPDH引物和探针组来测量衍自猴子的细胞和细胞系中的GAPDH表达。
实时PCR用的探针和引物被设计成能使用常规方法与靶标核酸杂交。例如常规上用
(Applied Biosystems，Foster City，CA)软件来设计实时PCR用的探针和引物。引物和探针序列及它们所杂交的靶标核酸的实例在表24中给出。靶标特异性PCR探针具有与5’末端共价连接的FAM和与3’末端共价连接的TAMRA或MGB，其中FAM是荧光染料，TAMRA或MGB是猝灭染料。
表24
用于实时PCR的靶标特异性引物和探针
| 靶标名称 | 物种 | 序列类型 | 序列(5’-3’) | SEQID NO |
| ApoB | 小鼠 | 正向引物 | CGTGGGCTCCAGCATTCTA | 1524 |
| ApoB | 小鼠 | 反向引物 | AGTCATTTCTGCCTTTGCGTC | 1525 |
| ApoB | 小鼠 | 探针 | CCAATGGTCGGGCACTGCTCAA | 1526 |
| ApoB | 小鼠 | 正向引物 | GAAAATAGACTTCCTGAATAACTATGCATT | 1527 |
| ApoB | 小鼠 | 反向引物 | ACTCGCTTGCCAGCTTGC | 1528 |
| ApoB | 小鼠 | 探针 | TTTCTGAGTCCCCGTGCCCAACA | 1529 |
| GCGR | 小鼠 | 正向引物 | TGAGCCTTGCCACCTTCTCT | 1530 |
| GCGR | 小鼠 | 反向引物 | GCGCACCCCAGCCAA | 1531 |
| GCGR | 小鼠 | 探针 | AGAGGAGCTTCTTTTCCCTCTACCTGGGC | 1532 |
| GCGR | 小鼠 | 正向引物 | ATTTCCTGCCCCTGGTACCT | 1533 |
| 靶标名称 | 物种 | 序列类型 | 序列(5’-3’) | SEQ ID NO |
| GCGR | 小鼠 | 反向引物 | CGGGCCCACACCTCTTG | 1534 |
| GCGR | 小鼠 | 探针 | CCACAAAGTGCAGCACCGCCTAGTGT | 1535 |
| PTEN | 小鼠 | 正向引物 | GCCACAGGCTCCCAGACAT | 1536 |
| PTEN | 小鼠 | 反向引物 | TCCATCCTCTTGATATCTCCTTTTG | 1537 |
| PTEN | 小鼠 | 探针 | ACAGCCATCATCAAAGAGATCGTTAGCAGAA | 1538 |
| PTEN | 小鼠 | 正向引物 | ATGACAATCATGTTGCAGCAATTC | 1539 |
| PTEN | 小鼠 | 反向引物 | CGATGCAATAAATATGCACAAATCA | 1540 |
| PTEN | 小鼠 | 探针 | CTGTAAAGCTGGAAAGGGACGGACTGGT | 1541 |
实施例3：靶向ApoB核酸且具有2’-MOE或亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰的短反义化合物
给六周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)腹膜内注射(i.p.)靶向ApoB的反义化合物，每周两次，连续三周。反义化合物剂量包括2.4、1.2、0.6、0.3和0.15μmol/kg。对于长度14个核苷酸的反义化合物，这些剂量分别等于大约12、6、3、1.5或0.75mg/kg。表25所示的是本研究中所用的反义化合物的序列和模体。这些反义化合物的长度为20或14个核苷酸，具有10个2’-脱氧核糖核苷酸组成的中央“间隔”区域，间隔区域两侧接有带2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)的翼或BNA修饰的“翼区”。例如，2-10-2MOE gapmer模体表示具有10核苷酸的间隔、间隔两侧接有带2’-MOE修饰的2核苷酸翼区的反义化合物。黑体残基表示2’-O-甲氧基乙基部分，斜体残基表示亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNAs。每个化合物的核苷间连键全部是硫代磷酸酯。ISIS 147764和ISIS 372938的所有胞嘧啶残基都被5-甲基胞嘧啶代替。对于ISIS 387462，仅有化合物翼区中的胞嘧啶残基被5-甲基胞嘧啶代替。ApoB反义化合物靶向可公开获得的ApoB-100序列，包括Genbank检索号XM_137955.5(SEQ ID NO：2)。
表25：靶向ApoB核酸的反义化合物
| ISIS NO | 靶标SEQID NO | 5’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 147764 | 2 | 8865 | GTCCCTGAAGATGTCAATGC | 5-10-5MOE | 1561 |
| ISISNO | 靶标SEQID NO | 5’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 372938 | 2 | 8235 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2MOE | 190 |
| 387462 | 2 | 8235 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 190 |
在最后一次注射后48小时处死小鼠，以评估转氨酶(表26)；肝脏和肾脏重量(表27)；甘油三酯、LDL、HDL和游离脂肪酸水平(表28)；肝脏中的靶标mRNA水平(表29)；血浆中的靶标蛋白质水平；和寡核苷酸组织浓度(表30)。这些终点(endpoint)是用本文描述的和本领域普通技术人员公知的方法来测定。
表26：ALT和AST水平(IU/L)
| ISIS NO | 剂量μmol/kg | ALT | AST |
| 盐水 | N/A | 27.8 | 46.3 |
| 147764 | 2.4 | 29.5 | 64.0 |
| 372938 | 2.4 | 26.0 | 49.0 |
| 372938 | 1.2 | 24.8 | 49.5 |
| 372938 | 0.6 | 28.0 | 79.3 |
| 372938 | 0.3 | 28.3 | 60.0 |
| 372938 | 0.15 | 28.3 | 50.3 |
| 387462 | 2.4 | 41.3 | 84.0 |
| 387462 | 1.2 | 35.3 | 63.5 |
| 387462 | 0.6 | 32.0 | 77.3 |
| 387462 | 0.3 | 27.8 | 55.0 |
| 387462 | 0.15 | 29.3 | 68.3 |
表27：肝脏和肾脏重量(占盐水对照的百分数)
| ISIS NO | 剂量μmol/kg | 肝脏 | 肾脏 |
| 盐水 | N/A | 100 | 100 |
| 147764 | 2.4 | 102 | 105 |
| 372938 | 2.4 | 100 | 100 |
| 372938 | 1.2 | 90 | 101 |
| 372938 | 0.6 | 96 | 112 |
| ISIS NO | 剂量μmol/kg | 肝脏 | 肾脏 |
| 372938 | 0.3 | 91 | 107 |
| 372938 | 0.15 | 96 | 98 |
| 387462 | 2.4 | 116 | 90 |
| 387462 | 1.2 | 113 | 90 |
| 387462 | 0.6 | 106 | 97 |
| 387462 | 0.3 | 101 | 126 |
| 387462 | 0.15 | 95 | 100 |
在盐水处理动物或寡核苷酸处理动物之间，总体重和食物消耗量没有显著差异。所有处理组之间的葡萄糖水平也相似。
表28：甘油三酯(TRIG)、总胆固醇(CHOL)、HDL、LDL和游离脂肪酸(FFA)水平
| ISIS NO | 剂量μmol/kg | TRIG(mg/dL) | CHOL(mg/dL) | HDL(mg/dL) | LDL(mg/dL) | FFA(mg/dL) |
| 盐水 | N/A | 167 | 107 | 81.8 | 11.0 | 1.76 |
| 147764 | 2.4 | 167 | 107 | 81.3 | 10.3 | 1.29 |
| 372938 | 2.4 | 153 | 104 | 79.0 | 10.3 | 1.28 |
| 372938 | 1.2 | 136 | 101 | 77.8 | 9.5 | 1.70 |
| 372938 | 0.6 | 184 | 110 | 83.3 | 10.8 | 1.66 |
| 372938 | 0.3 | 138 | 109 | 84.3 | 11.0 | 1.53 |
| 372938 | 0.15 | 151 | 106 | 82.8 | 10.8 | 1.57 |
| 387462 | 2.4 | 49 | 14 | 9.0 | 1.5 | 0.74 |
| 387462 | 1.2 | 71 | 23 | 16.5 | 2.0 | 0.76 |
| 387462 | 0.6 | 150 | 55 | 39.3 | 3.7 | 1.43 |
| 387462 | 0.3 | 136 | 92 | 72.8 | 7.5 | 1.14 |
| 387462 | 0.15 | 163 | 104 | 81.5 | 9.3 | 1.47 |
表29：％ApoB mRNA水平(相对于盐水对照)
| ISIS NO | 2.4μmol/kg | 1.2μmol/kg | 0.6μmol/kg | 0.3μmol/kg | 0.15μmol/kg |
| 147764 | 57.7 | ND | ND | ND | ND |
| 372938 | 77.0 | 90.0 | 87.3 | 92.6 | 93.1 |
| 387462 | 1.5 | 8.5 | 27.4 | 58.9 | 75.8 |
用ISIS 387462处理导致了甘油三酯、总胆固醇、HDL、LDL和游离脂肪酸的显著和剂量依赖性下降。根据这些表型发现，用ISIS387462处理还导致了小鼠血浆中的ApoB mRNA(表29)和蛋白质(未显示)水平的剂量依赖性下降。为确定在亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA gapmer所观察到的效率提高是否是因为寡核苷酸积累的增加所致，测定了肝脏和肾脏中的全长和总寡核苷酸浓度。
表30：全长和总反义化合物组织浓度(μM)，相对于ApoB mRNA水平
(占盐水盐水对照的百分数)
| ISIS NO | 剂量μmol/kg | 肾脏全长 | 肝脏全长 | 肾脏总 | 肝脏总 | ApoBmRNA |
| 147764 | 2.4 | 28.6 | 22.9 | 33.5 | 31.3 | 58 |
| 372938 | 2.4 | 32.0 | 5.49 | 34.0 | 7.76 | 77 |
| 387462 | 2.4 | 37.2 | 5.69 | 38.9 | 7.31 | 1.5 |
| 387462 | 1.2 | 29.8 | 3.71 | 31.3 | 4.91 | 8.5 |
| 387462 | 0.6 | 18.9 | 1.97 | 20.0 | 2.57 | 27 |
| 387462 | 0.3 | 9.11 | 0.73 | 9.49 | 0.78 | 59 |
| 387462 | 0.15 | 6.97 | 0.19 | 7.43 | 0.24 | 76 |
2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA gapmer的水平在肾脏中与5-10-5和2-10-2 MOE gapmer相似，但在肝脏中显著降低。ISIS387462在肝脏中的EC50通过将肝脏中的寡核苷酸浓度与ApoBmRNA的抑制进行比较来确定。ISIS 387462的EC50大约为1μM。与此对比，有效的5-10-5MOE gapmer化合物在肝脏中的EC50通常为15μM。
这些结果总体上证明，在翼区中具有亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)的ApoB短gapmer是靶标mRNA表达的强效抑制剂，能有效降低甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸。短反义化合物的效能似乎并不是组织积累增加的结果，因为相对于5-10-5 MOE gapmer，观察到该化合物在肾脏中有类似水平，在肝脏中的水平减低。另外，亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA gapmer极少显示乃至不显示不良副作用。
实施例4：靶向GCGR核酸且具有2’-MOE修饰的短反义化合物
通过腹膜内注射给予八周龄C57/BL6小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)单剂量的GCGR寡核苷酸，浓度为6.25、12.5、25或50mg。每个剂量组有四只小鼠。表31所示的是用于本研究的GCGR反义化合物的序列、模体和缀合物。粗体残基表示2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)部分。所有的化合物均是一概包含硫代磷酸酯核苷间连键，每个胞嘧啶被5-甲基胞嘧啶代替。ISIS 386626、ISIS 386627和ISIS 386628还包含通过二酰胺连键(2’-OCH2C(＝O)N(H)(CH2)4N(H)C(＝O)-(CH2)15CH3)与糖的2’-O位置连接的C16缀合基。GCGR反义化合物能靶向已公布的GCGR序列，包括
检索号BC031885.1(SEQ ID NO：7)在内。
表31：靶向GCGR核酸的短反义化合物
| ISISNO | 靶标SEQIDNO | 5’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | 缀合物 | SEQIDNO |
| 148364 | 7 | 393 | TGCACTTTGTGGTACCAAGG | 5-10-5MOE | 无 | 1562 |
| 386626 | 7 | 1768 | GC16CTTCTCCATCATA | 2-10-2MOE | C16 | 1563 |
| 386627 | 7 | 1244 | GC16GGCATGCTCGTCA | 2-10-2MOE | C16 | 653 |
| 386593 | 7 | 1244 | GGGCATGCTCGTCA | 2-10-2MOE | 无 | 649 |
| 386628 | 7 | 1680 | TC16GTCTTGCTGCTTT | 2-10-2MOE | C16 | 1564 |
| 386594 | 7 | 1680 | TGTCTTGCTGCTTT | 2-10-2MOE | 无 | 1565 |
在注射后48小时处死小鼠，以测定血清转氨酶水平(表32)；肝脏白色脂肪组织(WAT)、脾脏和肾脏重量(表33)；甘油三酯和葡萄糖水平(表34)；GCGR mRNA水平(表35-41)；及肝脏和肾脏中的全长和总寡核苷酸浓度(表42)。这些终点是用本文描述的和本领域普通技术人员公知的方法来评估。纳入处理前放血(Pre-Bleed)和处理后放血(Post-Bleed)的数据。
表32：ALT&AST水平(IU/L)
| ISIS NO | 剂量(mg/kg) | ALTPre-Bleed | ALTPost-Bleed | ASTPre-Bleed | ASTPost-Bleed |
| 盐水 | N/A | 36 | 51 | 55 | 85 |
| 148364 | 50 | 24 | 40 | 40 | 115 |
| 148364 | 25 | 26 | 35 | 42 | 87 |
| 148364 | 12.5 | 23 | 32 | 44 | 69 |
| 148364 | 6.25 | 28 | 34 | 47 | 76 |
| 386626 | 50 | 28 | 40 | 48 | 120 |
| 386626 | 25 | 30 | 36 | 44 | 92 |
| 386626 | 12.5 | 28 | 34 | 44 | 90 |
| 386626 | 6.25 | 26 | 42 | 46 | 69 |
| 386627 | 50 | 27 | 457 | 42 | 451 |
| 386627 | 25 | 29 | 97 | 45 | 142 |
| 386627 | 12.5 | 29 | 62 | 46 | 81 |
| 386627 | 6.25 | 23 | 87 | 38 | 96 |
| 386593 | 50 | 23 | 33 | 46 | 58 |
| 386593 | 25 | 25 | 32 | 41 | 95 |
| 386593 | 12.5 | 26 | 33 | 43 | 74 |
| 386593 | 6.25 | 28 | 31 | 43 | 53 |
| 386628 | 50 | 28 | 68 | 44 | 76 |
| 386628 | 25 | 24 | 32 | 40 | 57 |
| 386628 | 12.5 | 28 | 35 | 42 | 75 |
| 386628 | 6.25 | 22 | 29 | 40 | 59 |
| 386594 | 50 | 29 | 34 | 46 | 92 |
| 386594 | 25 | 27 | 31 | 47 | 82 |
| 386594 | 12.5 | 28 | 33 | 45 | 74 |
| 386594 | 6.25 | 23 | 48 | 42 | 67 |
表33：器官重量(占盐水对照的百分数)
| ISIS NO | 剂量(mg/kg) | 肝脏 | WAT | 肾脏 | 脾脏 |
| 盐水 | N/A | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 148364 | 50 | 103 | 80 | 108 | 123 |
| 148364 | 25 | 103 | 75 | 112 | 115 |
| 148364 | 12.5 | 100 | 84 | 108 | 96 |
| 148364 | 6.25 | 101 | 89 | 104 | 113 |
| 386626 | 50 | 112 | 77 | 104 | 130 |
| 386626 | 25 | 109 | 97 | 103 | 120 |
| 386626 | 12.5 | 96 | 73 | 97 | 114 |
| 386626 | 6.25 | 100 | 90 | 100 | 95 |
| ISIS NO | 剂量(mg/kg) | 肝脏 | WAT | 肾脏 | 脾脏 |
| 386627 | 50 | 90 | 113 | 102 | 165 |
| 386627 | 25 | 99 | 87 | 99 | 143 |
| 386627 | 12.5 | 109 | 93 | 102 | 136 |
| 386627 | 6.25 | 103 | 96 | 102 | 131 |
| 386593 | 50 | 96 | 98 | 102 | 118 |
| 386593 | 25 | 83 | 94 | 100 | 104 |
| 386593 | 12.5 | 99 | 82 | 101 | 129 |
| 386593 | 6.25 | 96 | 77 | 98 | 144 |
| 386628 | 50 | 104 | 100 | 99 | 126 |
| 386628 | 25 | 102 | 97 | 109 | 113 |
| 386628 | 12.5 | 101 | 111 | 99 | 114 |
| 386628 | 6.25 | 98 | 106 | 102 | 151 |
| 386594 | 50 | 90 | 80 | 99 | 131 |
| 386594 | 25 | 93 | 76 | 99 | 128 |
| 386594 | 12.5 | 94 | 98 | 100 | 113 |
| 386594 | 6.25 | 102 | 85 | 101 | 119 |
总的来说，GCGR反义化合物极少显示或完全不显示不良副作用。
表34：甘油三酯(TRIG)、胆固醇(CHOL)和葡萄糖水平(IU/L)
| ISISNO | 剂量(mg/kg) | TRIGPre-Bleed | TRIGPost-Bleed | CHOLPre-Bleed | CHOLPost-Bleed | 葡萄糖Pre-Bleed | 葡萄糖Post-Bleed |
| 盐水 | N/A | 132 | 181 | 91 | 96 | 208 | 285 |
| 148364 | 50 | 110 | 177 | 81 | 94 | 207 | 228 |
| 148364 | 25 | 115 | 200 | 83 | 96 | 219 | 239 |
| 148364 | 12.5 | 106 | 179 | 85 | 89 | 198 | 256 |
| 148364 | 6.25 | 86 | 162 | 86 | 89 | 226 | 215 |
| 386626 | 50 | 87 | 163 | 79 | 57 | 239 | 179 |
| 386626 | 25 | 100 | 187 | 87 | 72 | 235 | 186 |
| 386626 | 12.5 | 100 | 148 | 82 | 76 | 232 | 185 |
| 386626 | 6.25 | 86 | 162 | 85 | 90 | 222 | 221 |
| 386627 | 50 | 106 | 120 | 83 | 126 | 227 | 150 |
| 386627 | 25 | 101 | 148 | 90 | 115 | 218 | 203 |
| 386627 | 12.5 | 99 | 203 | 86 | 98 | 237 | 219 |
| 386627 | 6.25 | 111 | 165 | 88 | 104 | 238 | 228 |
| 386593 | 50 | 130 | 128 | 100 | 95 | 244 | 213 |
| 386593 | 25 | 119 | 135 | 83 | 77 | 206 | 208 |
| 386593 | 12.5 | 122 | 128 | 83 | 79 | 222 | 233 |
| 386593 | 6.25 | 120 | 138 | 84 | 78 | 214 | 219 |
| 386628 | 50 | 102 | 98 | 88 | 95 | 209 | 232 |
| 386628 | 25 | 102 | 129 | 84 | 85 | 210 | 223 |
| 386628 | 12.5 | 90 | 123 | 90 | 94 | 231 | 240 |
| 386628 | 6.25 | 117 | 121 | 83 | 85 | 228 | 229 |
| 386594 | 50 | 93 | 99 | 84 | 85 | 203 | 274 |
| ISISNO | 剂量(mg/kg) | TRIGPre-Bleed | TRIGPost-Bleed | CHOLPre-Bleed | CHOLPost-Bleed | 葡萄糖Pre-Bleed | 葡萄糖Post-Bleed |
| 386594 | 25 | 106 | 94 | 90 | 86 | 219 | 272 |
| 386594 | 12.5 | 118 | 133 | 85 | 95 | 200 | 292 |
| 386594 | 6.25 | 112 | 146 | 78 | 94 | 222 | 275 |
GCGR 2-10-2MOE gapmer显示出相对于5-10-5MOE gapmer而言趋向于低的处理后放血甘油三酯水平的趋势，其中ISIS 386628和ISIS 386594具有最大的剂量依赖性效应。在用ISIS 386626和ISIS386627处理后，葡萄糖水平也以剂量依赖性方式下降。用ISIS386628、ISIS 386593和ISIS 386594处理也主要导致处理后放血葡萄糖水平的下降。胆固醇水平在各处理组之间似乎没有显著差异。
为确定以上所示的表型变化是否与GCGR mRNA的降低相关，通过实时PCR按本文描述的方法对受处理动物评估靶标mRNA在肝脏中的水平。表35和41显示的是靶向GCGR核酸的反义化合物对靶标表达的作用的直接比较结果。结果以占盐水对照的百分数表示。
表35：用ISIS 148364和ISIS 386626处理后的GCGR mRNA水平
| ISIS NO | 50mg/kg | 25mg/kg | 12.5mg/kg | 6.25mg/kg |
| 148364 | 36 | 79 | 87 | 62 |
| 386626 | 0 | 8 | 3 | 7 |
表36：用ISIS 148364和ISIS 386627处理后的GCGR mRNA水平
| ISIS NO | 50mg/kg | 25mg/kg | 12.5mg/kg | 6.25mg/kg |
| 148364 | 63 | 87 | 105 | 86 |
| 386627 | 3 | 30 | 57 | 74 |
表37：用ISIS 148364和ISIS 386593处理后的GCGR mRNA水平
| ISIS NO | 50mg/kg | 25mg/kg | 12.5mg/kg | 6.25mg/kg |
| 148364 | 56 | 74 | 105 | 86 |
| 386593 | 9 | 38 | 74 | 90 |
表38：用ISIS 148364和ISIS 386628处理后的GCGR mRNA水平
| ISIS NO | 50mg/kg | 25mg/kg | 12.5mg/kg | 6.25mg/kg |
| 148364 | 42 | 77 | 98 | 101 |
| 386628 | 2 | 18 | 53 | 77 |
表39：用ISIS 148364和ISIS 386594处理后的GCGR mRNA水平
| ISIS NO | 50mg/kg | 25mg/kg | 12.5mg/kg | 6.25mg/kg |
| 148364 | 59 | 98 | 102 | 96 |
| 386594 | 25 | 47 | 50 | 96 |
表40：用ISIS 386627和ISIS 386593处理后的GCGR mRNA水平
| ISIS NO | 50mg/kg | 25mg/kg | 12.5mg/kg | 6.25mg/kg |
| 386627 | 5 | 40 | 58 | 42 |
| 386593 | 10 | 29 | 34 | 71 |
表41：用ISIS 386628和ISIS 386594处理后的GCGR mRNA水平
| ISIS NO | 50mg/kg | 25mg/kg | 12.5mg/kg | 6.25mg/kg |
| 386628 | 4 | 13 | 38 | 97 |
| 386594 | 19 | 50 | 56 | 99 |
用2-10-2MOE gapmer处理导致了GCGR mRNA表达的显著剂量依赖性下降。ISIS 386626显示出最大的靶标mRNA下降。为确定在短反义化合物观察到的效率提高是否是因为反义化合物积累的增加所致，测定了肝脏和肾脏中的总反义化合物浓度。
表42：肝脏和肾脏中的总和全长反义化合物浓度(μg/g)
| ISIS NO | 总肾脏 | 总肝脏 | 全长肾脏 | 全长肝脏 |
| 148364 | 90 | 54 | 58 | 46 |
| 386626 | 757 | 274 | 355 | 125 |
| ISIS NO | 总肾脏 | 总肝脏 | 全长肾脏 | 全长肝脏 |
| 386593 | 91 | 12 | 77 | 12 |
| 386628 | 496 | 286 | 305 | 202 |
表42所示的结果证明，包含C16缀合物的短反义化合物显示在肝脏和肾脏中都出现反义化合物积累的显著增加。但是，对于能有效降低靶标mRNA、甘油三酯和葡萄糖水平的ISIS 386593，在肝脏中的积累水平与5-10-5 MOE gapmer相似，在肾脏中积累水平较低。这些结果提示，虽然与C16的缀合能提高肝脏和肾脏反义化合物浓度，但这并不完全是造成短反义化合物的有效性的原因。
这些结果总体上证明，GCGR短反义化合物能够显著抑制靶标mRNA表达，同时还降低甘油三酯和葡萄糖水平。另外，除了ISIS386627之外，各短MOE gapmer都极少显示乃至不显示毒性作用。
实施例5：靶向GCGR核酸且具有2’-MOE和亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰的短反义化合物
通过腹膜内(i.p.)注射给予八周龄雄性C57/BL6小鼠(JacksonLaboratory，Bar Harbor，ME)单剂量的GCGR反义化合物，浓度为10、3.2、1和0.32μmol/kg。每个剂量组有四只小鼠。表43所示的是用于本研究的GCGR反义化合物的序列、模体和缀合物。粗体残基表示2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)修饰，斜体残基表示亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰。所有的反义化合物均是一概包含硫代磷酸酯核苷间连键，每个胞嘧啶被5-甲基胞嘧啶代替。GCGR反义化合物能靶向已公布的GCGR核酸，包括Genbank检索号BC031885.1(SEQID NO：7)在内。
表43：靶向GCGR核酸的反义化合物
| ISISNO | 靶标SEQIDNO | 5’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQID NO |
| 148364 | 7 | 393 | TGCACTTTGTGGTACCAAGG | 5-10-5MOE | 1562 |
| 396144 | 7 | 1768 | GCTTCTCCATCATA | 2-10-2MOE | 1566 |
| 396148 | 7 | 1768 | GCTTCTCCATCATA | 2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 1567 |
| 396145 | 7 | 1765 | ATGGCTTCTCCATCATATCC | 5-10-5MOE | 1568 |
| 396146 | 7 | 1244 | GGGCATGCTCGTCA | 2-10-2MOE | 650 |
| 396149 | 7 | 1244 | GGGCATGCTCGTCA | 2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 652 |
| 396147 | 7 | 1241 | CTTGGGCATGCTCGTCAGTC | 5-10-5MOE | 1569 |
为确定以上所示的表型变化是否与GCGR mRNA的降低相关，通过RT、实时PCR按本文描述的方法对受处理动物评估靶标mRNA在肝脏中的水平。表44显示的是靶向GCGR核酸的反义化合物对靶标表达的作用的直接比较结果。结果以占盐水对照的百分数表示。
表44：GCGRmRNA水平
| ISIS NO. | 0.32μmol/kg | 1μmol/kg | 3.2μmol/kg | 10μmol/kg |
| 148364 | 105 | 106 | 73 | 38 |
| 396144 | 122 | 117 | 40 | 35 |
| 396148 | 20 | 6 | 2 | 1 |
| 396145 | nd | Nd | 33 | 8 |
| 396146 | 98 | 135 | 95 | 35 |
| 396149 | 91 | 41 | 30 | 7 |
| 396147 | nd | Nd | 68 | 28 |
如表44所示，每个具有亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰的短反义化合物都显示GCGR mRNA水平的剂量依赖性降低。此外，这些短反义化合物比5-10-5MOE gapmer更能有效地造成靶标降低。每个在翼区中包含亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA的短反义化合物都导致GCGR蛋白相对于盐水对照和ISIS 148364处理而言有显著下降。接着，用Graphpad Prism计算每个反义化合物的估计ED50浓度；ED50是观察到50％mRNA下降时的剂量。结果在下表45中显示。
表45：估计的ED50浓度
| Gapmer模体 | ISISNO | ED50(μmole/kg) | ED50(mg/kg) |
| 5-10-5MOE | 148364 | 7 | 50.6 |
| 2-10-2MOE | 396144 | 4 | 18.1 |
| 2-10-2亚甲基氧基BNA | 396148 | 0.1 | 0.4 |
| 5-10-5MOE | 396145 | 2.1 | 9.3 |
| 2-10-2MOE | 396146 | 8.3 | 40 |
| 2-10-2亚甲基氧基BNA | 396149 | 1.1 | 5 |
| 5-10-5MOE | 396147 | 5.2 | 37.5 |
实施例6：靶向PTEN核酸且具有亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰的短反义化合物
给六周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)给予单次腹膜内注射PTEN反义化合物，剂量为8μmol/kg。每个剂量组有四只小鼠。表46所示的是用于本研究的PTEN反义化合物的序列和模体。粗体残基表示2’-O-甲氧基乙基部分(2’-MOE)，斜体残基表示亚甲基氧基BNA核苷酸。每个反义化合物都是一概包含硫代磷酸酯连键。另外，ISIS 384073的间隔中和ISIS 392056、ISIS 392057、ISIS 392061和ISIS 392063的翼区中的胞嘧啶残基被5-甲基胞嘧啶代替。反义化合物能靶向已公布的PTEN核酸，包括Genbank检索号U92437.1(SEQ ID NO：13)在内。
表46：靶向PTEN核酸的反义化合物
| ISISNO | 靶标SEQ IDNO | 5’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 141923 | 对照 | N/A | CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC | 5-10-5MOE | 1570 |
| 116847 | 29 | 2011 | TCAAATCCAGAGGCTAGCAG | 5-10-5MOE | 1571 |
| 384073 | 29 | 2013 | AAATCCAGAGGCTAGC | 3-10-3亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 1428 |
| 391172 | 29 | 2013 | AAATCCAGAGGCTAG | 2-10-3亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 1429 |
| ISISNO | 靶标SEQ IDNO | 5’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 392056 | 29 | 140 | AGCTGCAGCCATGA | 2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 1263 |
| 392057 | 29 | 807 | GGTCCAGGGCCAAG | 2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 1162 |
| 392061 | 29 | 2014 | AATCCAGAGGCTAG | 2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 1431 |
| 392063 | 29 | 3099 | AGGCCAGTGCTAAG | 2-10-2亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA | 1226 |
小鼠在注射后72小时处死，以根据本文所述的和本领域普通技术人员公知的程序，测定血清转氨酶水平(表47)；肝脏和脾脏重量(表47)；及肝脏、肾脏和脂肪中的PTEN mRNA水平(表48)。
表47：转氨酶水平and器官重量
| ISIS NO | AST(IU/L) | ALT(IU/L) | 肝脏重量(占盐水对照的百分数) | 脾脏重量(占盐水对照的百分数) |
| 盐水 | 98.5 | 37.5 | 100 | 100 |
| 141923 | 89.5 | 34.8 | 101 | 108 |
| 116847 | 59.8 | 29.5 | 109 | 108 |
| 384073 | 57.8 | 29.3 | 115 | 111 |
| 391172 | 48.5 | 32.8 | 120 | 112 |
| 392056 | 516 | 892 | 125 | 167 |
| 392057 | 63.8 | 34.5 | 125 | 101 |
| 392061 | 189 | 42.0 | 123 | 111 |
| 392063 | 67.3 | 21.8 | 127 | 134 |
总的来说，带有亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰的短反义化合物极少显示乃至不显示不良反应。另外，总体重在各处理组之间没有显著差异。
表48：肝脏、肾脏和脂肪中的％PTEN mRNA水平
| ISIS NO | 肝脏 | 肾脏 | 脂肪 |
| 盐水 | 100 | 100 | 100 |
| 141923 | 102 | 133 | 118 |
| 116847 | 37 | 96 | 85 |
| 384073 | 24 | 74 | 77 |
| 391172 | 18 | 63 | 101 |
| 392056 | 27 | 88 | 74 |
| ISIS NO | 肝脏 | 肾脏 | 脂肪 |
| 392057 | 33 | 79 | 96 |
| 392061 | 24 | 61 | 85 |
| 392063 | 6.5 | 52 | 72 |
如表48所示，每个靶向PTEN核酸的反义化合物都导致与盐水处理和对照处理动物相比肝脏中的靶标mRNA水平显著降低。反义化合物对肾脏和脂肪中的靶标mRNA水平的作用多样。
实施例7：靶向PTEN核酸且具有BNA修饰的短反义化合物
给六周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)给予单次腹膜内(i.p.)注射靶向PTEN核酸的反义化合物，剂量为8、4、2或1μmol/kg。每个剂量组有四只小鼠。表49所示的是用于本研究的每个反义化合物的序列、翼区化学结构和模体。粗体残基表示经2’-MOE修饰的核苷酸，斜体字母表示亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰。所有的反义化合物都是在每个位置包含硫代磷酸酯连键。ISIS116847的每个胞嘧啶和ISIS 392063的亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA翼区中的胞嘧啶残基被5-甲基胞嘧啶替代，而ISIS 392745的亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA翼区中的胸苷被5-甲基胸苷替代。反义化合物能靶向已公布的PTEN核酸，包括Genbank检索号U92437.1(SEQID NO：13)在内。
表49：靶向PTEN核酸的反义化合物
| ISISNO | 靶标SEQIDNO | 靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 116847 | 13 | 2011 | TCAAATCCAGAGGCTAGCAG | 5-10-5MOE | 1571 |
| 392063 | 13 | 3099 | CTTAGCACTGGCCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1226 |
| 392745 | 13 | 3099 | CTTAGCACTGGCCT | 2-10-2亚甲基 | 1226 |
| ISISNO | 靶标SEQIDNO | 靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 氧基BNA |
小鼠在注射后72小时处死，以测定血清转氨酶水平(表50)；肝脏、肾脏和脾脏重量(表50)；肝脏中的PTEN mRNA水平(表51)；及估计的ED50寡核苷酸浓度(表52)。这些终点是用本文描述的和本领域普通技术人员公知的方法来测量。
表50：AST、ALT和胆红素水平和器官重量
| ISISNO | 剂量μmol/kg | AST(IU/L) | ALT(IU/L) | 胆红素(mg/dL) | 肝脏重量(占盐水对照的百分数) | 肾脏重量(占盐水对照的百分数) | 脾脏重量(占盐水对照的百分数) |
| 盐水 | N/A | 64.0 | 31.8 | 0.15 | 100 | 100 | 100 |
| 116847 | 8 | 73.0 | 32.0 | 0.1 | 114 | 92 | 106 |
| 392063 | 8 | 50.3 | 17.3 | 0.1 | 115 | 98 | 115 |
| 392063 | 4 | 100.8 | 31.3 | 0.15 | 122 | 94 | 116 |
| 392063 | 2 | 60.5 | 32.8 | 0.1 | 112 | 99 | 106 |
| 392063 | 1 | 57.5 | 29.3 | 0.1 | 104 | 95 | 107 |
| 392745 | 8 | 75.5 | 23.5 | 0.13 | 125 | 99 | 100 |
| 392745 | 4 | 77.0 | 29.3 | 0.13 | 121 | 100 | 96 |
| 392745 | 2 | 69.0 | 32.0 | 0.13 | 110 | 98 | 103 |
| 392745 | 1 | 52.0 | 27.3 | 0.1 | 109 | 97 | 104 |
总的来说，PTEN反义化合物没有显示出显著的毒性迹象。肾脏、肝脏和脾脏重量都在正常范围内。总体重在各处理组之间没有显著差异。
表51：肝脏中的％PTEN mRNA水平(相对于盐水对照)
| ISISNO | 8μmol/kg | 4μmol/kg | 2μmol/kg | 1μmol/kg |
| 116847 | 36 | ND | ND | ND |
| 39206 | 7.4 | 16 | 32 | 60 |
| ISISNO | 8μmol/kg | 4μmol/kg | 2μmol/kg | 1μmol/kg |
| 3 | ||||
| 392745 | 5.2 | 11 | 31 | 60 |
如表51所示，每个具有亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰的短反义化合物都显示PTEN mRNA水平的剂量依赖性降低。此外，这些短反义化合物比5-10-5MOE gapmer更能有效地造成靶标降低。在以8μmol/kg的剂量给予每个反义化合物后，还测定了肝脏中的PTEN蛋白水平。每个在翼区中包含亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA的短反义化合物都导致PTEN蛋白相对于盐水对照和ISIS 116847处理而言有显著降低。接着，用Graphpad Prism计算每个寡核苷酸的估计ED50浓度。结果在下表52中显示。
表52：估计的ED50浓度
| 翼区化学结构 | ISISNO | ED50(μmole/kg) | ED50(mg/kg) |
| MOE(带5-MeC) | 116847 | 6.3 | 45.2 |
| 亚甲基氧基BNA(带5-MeC) | 392063 | 1.3 | 5.8 |
| 亚甲基氧基BNA | 392745 | 1.2 | 5.6 |
为进一步研究不同类型的双环核酸化合物，设计了另一组靶向PTEN核酸的短反义化合物并进行了测试。给六周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)给予单次腹膜内(i.p.)注射反义化合物，剂量为8、4、2或1μmol/kg。每个剂量组有四只小鼠。表53所示的是用于本研究的每个反义化合物的序列、翼区化学结构和模体。所有的反义化合物都是在每个位置包含硫代磷酸酯连键。ISIS392063的亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA翼区中的胞嘧啶残基被5-甲基胞嘧啶替代。反义化合物能靶向已公布的PTEN核酸，包括Genbank检索号U92437.1(SEQ ID NO：13)在内。
表53：靶向PTEN核酸的反义化合物
| ISISNO | 靶标SEQIDNO | 5’靶标位点 | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQ IDNO |
| 392063 | 29 | 3099 | CTTAGCACTGGCCT | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1226 |
| 396564 | 29 | 3099 | CTTAGCACTGGCCT | 2-10-2氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA | 1226 |
| 396006 | 29 | 3099 | CTTAGCACTGGCCT | 2-10-2α-L-亚甲基氧基BNA | 1226 |
小鼠在注射后72小时处死，以根据本文所述的和本领域普通技术人员公知的方法，测定血清转氨酶水平(表54)；肝脏和脾脏重量(表54)；及肝脏中的PTEN mRNA水平(表55)。
表54：AST和ALT水平及器官重量
| ISIS NO | 剂量μmol/g | AST(IU/L) | ALT(IU/L) | 肝脏重量 | 脾脏重量 |
| 盐水 | N/A | 71 | 33 | 100 | 100 |
| 392063 | 8 | 97 | 38 | 118 | 103 |
| 392063 | 4 | 179 | 36 | 115 | 107 |
| 392063 | 2 | 67 | 32 | 109 | 116 |
| 392063 | 1 | 68 | 27 | 102 | 105 |
| 396564 | 8 | 67 | 25 | 100 | 104 |
| 396564 | 4 | 96 | 30 | 102 | 106 |
| 396564 | 2 | 68 | 27 | 100 | 119 |
| 396564 | 1 | 79 | 39 | 97 | 109 |
| 396006 | 8 | 56 | 28 | 110 | 104 |
| 396006 | 2 | 139 | 36 | 97 | 105 |
表55：肝脏中的％PTEN mRNA水平(相对于盐水对照)
| ISIS NO | 8μmol/kg | 4μmol/kg | 2μmol/kg | 1μmol/kg |
| 392063 | 6.9 | 18 | 39 | 71 |
| 396564 | 86 | 97 | 100 | 96 |
| 396006 | 6.5 | ND | ND | 70 |
如上所述，具有α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰的短反义化合物导致了靶标mRNA水平的剂量依赖性下降。用具有氧基氨基BNA修饰的短反义化合物进行处理导致了靶标表达有适度下降。
实施例8：单次给予，用靶向ApoB和PTEN核酸的短反义化合物进行的剂量响应研究
给六周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)给予单次腹膜内(i.p.)注射反义化合物，剂量为8、4、2或1μmol/kg。每个剂量组有四只小鼠。表56所示的是用于本研究的每个反义化合物的序列、翼区化学结构和模体。斜体残基表示亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰，下划线残基表示N-甲基-氧基氨基(4’-CH2-N(CH3)-O-2’)BNA修饰，加框残基表示α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA修饰。所有的反义化合物都是在每个位置包含硫代磷酸酯连键。ISIS 116847的每个胞嘧啶和ISIS 392063的亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA翼区中的胞嘧啶残基被5-甲基胞嘧啶替代，而ISIS 392745的亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA翼区中的胸苷(thymidine)被5-甲基胸苷(thymidine)替代。PTEN反义化合物能靶向已公布的PTEN核酸，包括Genbank检索号U92437.1(SEQ ID NO：13)在内。ApoB反义化合物能靶向已公布的ApoB核酸，包括Genbank检索号XM_137955.5(SEQ ID NO：2)在内。
表56：靶向ApoB和PTEN核酸的短反义化合物
表57：ApoB和PTEN mRNA下降百分数(相对于盐水对照)
| ISIS NO | 剂量(μmol/kg) | ApoB mRNA下降百分数(相对于盐水) | PTEN mRNA下降百分数(相对于盐水) |
| 387462 | 8 | 0.62 | 92.8 |
| 4 | 6.55 | 103 | |
| 2 | 18.6 | 105 | |
| 1 | 42.0 | 98.0 | |
| 392063 | 8 | 126 | 6.79 |
| 4 | 111 | 18.1 | |
| 2 | 112 | 42.4 | |
| 1 | 114 | 62.3 | |
| 396565 | 8 | 116 | 23.8 |
| 4 | 1.04 | 46.6 | |
| 2 | 94.4 | 76.1 | |
| 1 | 115 | 89.5 | |
| 396006 | 8 | 94.3 | 62.9 |
| 4 | 101 | 18.2 | |
| 2 | 79.7 | 52.4 | |
| 1 | 111 | 82.4 |
如表57所示，每个具有亚甲基氧基BNA修饰的短反义化合物都显示靶标mRNA水平的剂量依赖性降低。特别是，具有N-甲基-氧基氨基BNA翼区的短反义化合物(ISIS 396565)还显示出与β-D-亚甲基氧基BNA和α-L-亚甲基氧基BNA短反义化合物类似的PTEN表达的剂量依赖性降低。接着，用Graphpad Prism计算每个反义化合物的估计ED50浓度。结果在下表58中显示。
表58：估计的ED50浓度
| 翼区化学结构 | ISISNO | ED50(μmole/kg) | ED50(mg/kg) |
| 亚甲基氧基BNA | 387462 | 0.8 | 3.9 |
| 亚甲基氧基BNA | 392063 | 1.5 | 7 |
| N-Me-氧基氨基BNA | 396565 | 3.8 | 17.4 |
| 翼区化学结构 | ISISNO | ED50(μmole/kg) | ED50(mg/kg) |
| α-L-亚甲基氧基BNA | 396006 | 2.1 | 9.3 |
实施例9：靶向SGLT-2mRNA的母体反义化合物和母体混合骨架反义化合物的给予
将ISIS 257016以1、7.5、14或17mg/kg的剂量每周两次腹膜内给予db/db小鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)。对照组包括按相同的剂量方案接受盐水的组和接受ISIS 145733的组。ISIS257016和ISIS 145733都包含序列GAAGTAGCCACCAACTGTGC(SEQ ID NO：1572)，进一步包含10个2’-脱氧核糖核苷酸组成的中央“间隔”区域，间隔的两侧(5’和3’方向)接有5个核酸的“翼区”。翼区由2’-甲氧基乙基(2’-MOE)核苷酸组成。所有的胞苷残基都是5-甲基胞苷。对于ISIS 145733，核苷间(骨架)连键一概是硫代磷酸酯(P＝S)；而ISIS 257016具有混合骨架。ISIS 257016的核苷间连键在翼区中是磷酸二酯(P＝O)，在间隔中是硫代磷酸酯。在给予最后一次剂量后48小时，将小鼠处死，分析肾脏组织的SGLT-2mRNA水平。结果在下表59中显示。
表59：5-10-5MOE gapmer对体内SGLT2mRNA表达的反义抑制
相比于盐水对照，ISIS 257016和ISIS 145733都显著降低了SGLT-2水平。(mRNA水平是如上所述用RT、实时PCR测定)。但是，已证明ISIS 257016在降低SGLT-2mRNA方面比ISIS 145733强大约20-50倍。在各处理组也见到血浆葡萄糖水平的相关下降(盐水组为661±14，而接受ISIS 257016的组为470±23)。ISIS 257016和ISIS145733在肾脏中的积累在整个剂量范围内都相似，但是在肾脏中检测到极少的全长257016反义化合物，这支持了降解产物是造成活性提高的原因的这一理论。而且，单次给予25mg/kg后的起效与几乎没有完整(intact)257016反义化合物留下的时间点(time pint)相关。
按与上述剂量方案类似的方案，在精瘦的小鼠、ob/ob小鼠和在ZDF大鼠(Charles Rivers Laboratories)中进行了类似的研究。ISIS145733和ISIS 257016的结合位点的序列在小鼠和大鼠之间是保守的(参见表60)。肝脏中的SGLT-2mRNA下降与以上所见的类似。在用大鼠进行的研究中，在连续两周每周两次给予10mg/kg的剂量下，ISIS 145733显示出将SGLT-2mRNA水平降低大约40％，而ISIS257016所实现的降低大于80％。ISIS 257016在12.5mg/kg的低剂量下降低SGLT2表达的程度最大。在较低剂量范围下进行的另外研究表明，混合骨架反义化合物在小于1mg/kg/周的剂量下导致SGLT2mRNA水平显著降低。
实施例10：靶向SGLT-2mRNA的母体反义化合物和短反义化合物的给予
药代动力学研究表明，ISIS 257016是作为前体药物起作用，它经代谢成为12个核碱基的药效团。在下一个研究中，每周两次给ZDF大鼠腹膜内给予1.5mg/kg的ISIS 257016或ISIS 370717，或者以类似的剂量方案给予盐水。ISIS 370717是靶向SGLT-2核酸的12个核碱基的反义化合物，包含序列TAGCCACCAACT(SEQ ID NO：154)，并进一步包含10个2’-脱氧核糖核苷酸组成的中央“间隔”区域，间隔的两侧(5’和3’方向)接有1个核酸的“翼区”。翼区由2’-甲氧基乙基(2’-MOE)核苷酸组成。所有的胞苷残基都是5-甲基胞苷。整个寡核苷酸的核苷间(骨架)连键一概是硫代磷酸酯(P＝S)。
在给药5周后处死动物，分析肾脏组织的SGLT-2mRNA水平。ISIS 257016和ISIS 370717的药理学活性相似，但是该12个核苷酸的反义化合物显示出更快的起效。ISIS 370717在单次给予2.8μmol/kg后第二天，显示出肾脏中的SGLT2表达几乎有80％抑制，而ISIS257016在相同的单次给予后第二天只显示出约25％抑制。数据证实ISIS 257016是具有12个核苷酸药效团的药物前体。
实施例11：短反义化合物的效能和生物利用度
ISIS 370717所显示的效能改进和这些短反义化合物的口服生物利用度的改进，使得它们可用于口服给予。通过空肠内给予让正常大鼠每周两次接受100mg/kg的ISIS 370717、ISIS 145733或盐水。最后一次给予后48小时处死动物，分析肾脏组织的反义化合物浓度和SGLT-2mRNA水平。与对照相比，ISIS 370717在肾脏组织中的积累显著更高(大约500毫克/克组织)。此外，SGLT-2mRNA相比于对照降低了超过80％。
实施例12：12个核苷酸短反义化合物周围的翼区、间隔和总长度变化
用ISIS 3707171-10-1MOE gapmer作为模板来制备具有变化的模体的序列相关寡核苷酸。这些变化在表60中给出。使用已公布的序列(分别为GenBank检索号U29881.1，以SEQ ID NO：1575并入本文中；和GenBank检索号AJ292928.1，以SEQ ID NO：1576并入本文中)，将反义化合物设计成能靶向小鼠或大鼠SGLT2核酸的不同区域。
表60：靶向SGLT2核酸的短反义化合物
| ISISNO | 小鼠SEQ ID NO：1575上的5’靶标位点 | 大鼠SEQ ID NO：1576上的5’靶标位点 | Gapmer模体 | 序列(5’-3’) | SEQIDNO |
| 257016 | 2680 | 148 | 5-10-5MOE | GAAGTAGCCACCAACTGTGC | 1553 |
| 370717 | 2684 | 152 | 1-10-1MOE | TAGCCACCAACT | 1554 |
| 386169 | 2684 | 152 | 2-8-2MOE | TAGCCACCAACT | 1555 |
| 386176 | 2685 | 153 | 1-8-1MOE | AGCCACCAAC | 1556 |
| 386196 | 2684 | 152 | 3-6-3MOE | TAGCCACCAACT | 1557 |
分析反义化合物对小鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据是取自三个实验的数值范围(range)，在实验中通过腹膜内注射给小鼠连续三周每周两次给予2.5、0.5或0.1umol/kg的上述MOE gapmer。最后一次给予后48小时处死小鼠，评估肾脏中的SGLT2水平。SGLT2mRNA水平如本文其他实施例所述通过RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。结果在下表61中显示。
表61：1-10-1和1-10-2MOE gapmer对体内SGLT2的反义抑制
这些结果说明所有各种受试的模体都以剂量依赖性方式抑制体内SGLT2表达。发现1-10-1、2-8-2和1-8-1gapmer特别强效。
实施例13：1-10-1和1-10-2MOE Gapmer对大鼠SGLT-2的反义抑制
表62中提供的1-10-1和1-10-2MOE gapmer反义化合物被设计成能靶向小鼠或大鼠SGLT2 RNA的不同区域。表62中的所有短反义化合物都是长度12或13个核苷酸的嵌合寡核苷酸(gamper)，其包含10个2’-脱氧核糖核苷酸组成的中央“间隔”区段，间隔的5’侧接有1个核苷的“翼区”，3’侧接有2或1个核苷酸的“翼区”。翼区由2’-甲氧基乙基(2’-MOE)核苷酸组成。寡核苷酸中的核苷间(骨架)连键是硫代磷酸酯(P＝S)。所有的胞苷残基都是5-甲基胞苷。
表62：靶向SGLT2核酸的反义化合物
| ISISNO | SEQ IDNO：XXX上的5’靶标位点(小鼠) | SEQ IDNO：XXX上的5’靶标位点(大鼠) | Gapmer模体 | 序列(5’-3’) | SEQIDNO |
| 370717 | 2684 | 152 | 1-10-1MOE | TAGCCACCAACT | 1554 |
| 382675 | 2683 | 151 | 1-10-1MOE | TAGCCACCAACTG | 1559 |
| 379692 | 508 | 1-10-1MOE | TGTTCCAGCCCA | 246 | |
| 382676 | 507 | 1-10-2MOE | TGTTCCAGCCCAG | 246 | |
| 379699 | 1112 | 1-10-2MOE | GGCATGAGCTT | 281 | |
| 382677 | 1111 | 1-10-2MOE | GGCATGAGCTTCA | 281 | |
| 382677 | 958 | 1-10-2MOE | GGCATGAGCTTCA | 281 |
分析短反义化合物对大鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据是取自三个实验的数值范围，在实验中通过腹膜内注射给雄性Sprague-Dawley大鼠(170-200g)连续三周每周两次给予450、150或50nmol/kg的1-10-1或1-10-2MOE gapmer。最后一次给予后48小时处死大鼠，评估肾脏中的SGLT2mRNA水平。靶标水平如本文其他实施例所述通过RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。结果在下表63中显示。
表63：1-10-1和1-10-2MOE gapmer对体内SGLT2mRNA的反义抑制
这些结果说明1-10-1和1-10-2MOE gapmer都是以剂量依赖性方式降低体内SGLT2mRNA。
还进一步评估了大鼠的总体重及肝脏、脾脏和肾脏重量。脾脏、肝脏重量或体重的显著变化可表明某特定化合物引起了毒性作用。所有的变化都在实验的误差范围内。在处理过程中或在研究终止时没有观察到显著的体重变化。没有观察到显著的肝脏或脾脏重量变化。
体内给予的短反义化合物的毒性作用，也可通过测量与肝脏或肾脏的疾病或损伤有关的酶和蛋白质的水平来评估。血清转氨酶天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平的评估值，往往是肝脏疾病或损伤的指标。血清总胆红素是肝胆功能的指标，清蛋白和血尿素氮(BUN)是肾功能的指标。葡萄糖和甘油三酯水平有时因为处理的毒性而发生改变。血清葡萄糖还部分上取决于SGLT2的活性。在用短反义化合物处理的大鼠中测量ALT、AST、总胆红素、清蛋白、BUN、葡萄糖和甘油三酯的水平。肝脏和肾脏损伤和疾病的常规临床指标的水平在正常范围内，相对于盐水处理动物没有显著变化，这证明短反义化合物不会显著影响肾脏或肝脏功能。甘油三酯和葡萄糖水平相对于盐水处理动物而言没有显著升高。
实施例14：1-10-1MOE Gapmer对小鼠和大鼠SGLT-2的反义抑制
表64显示了被设计成能靶向小鼠SGLT2mRNA的不同区域的1-10-1MOE gapmer反义化合物。
表64：靶向SGLT2mRNA的反义化合物的结构组成
| ISISNO | SEQ IDNO：XXX上的5’靶标位点(小鼠) | SEQ IDNO：XXX上的5’靶标位点(大鼠) | 模体 | 序列(5’-3’) | SEQIDNO |
| 370717 | 2684 | 152 | 1-10-1MOE | TAGCCACCAACT | 1554 |
| 379692 | 508 | 1-10-1MOE | TGTTCCAGCCCA | 246 | |
| 379699 | 1112 | 1-10-1MOE | GGCATGAGCTTC | 281 | |
| 379702 | 1525 | 1-10-1MOE | GCACACAGCTGC | 293 | |
| 381408 | 3034** | 1-10-1MOE | TACCGAACACCT | 1560 |
**表示对靶标序列有3个错配
分析短反义化合物对小鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据取自三个实验，在实验中通过腹膜内注射给雄性6周龄Balb/c小鼠连续两周每周两次给予450、150或50nmol/kg的上述1-10-1MOE gapmer之一。最后一次给予后48小时处死小鼠，评估肾脏中的SGLT2mRNA水平。靶标水平如本文其他实施例所述通过RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。结果在下表65中显示。
表65：1-10-1MOE gapmer对体内SGLT-2mRNA的反义抑制
这些结果说明，除了ISIS 381408之外，所有的1-10-1MOEgapmer在小鼠中都是以剂量依赖性方式抑制体内SGLT2表达。ISIS381408的活性已在大鼠研究中显示(参见表65)。
大鼠中1-10-1 Gapmer的评估
研究了上述1-10-1gapmer(参见上表64)对大鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据取自四个实验，在实验中通过腹膜内注射给雄性Sprague-Dawley大鼠(170-200g)连续三周每周两次给予250nmol/kg。最后一次给予后48小时处死大鼠，评估肾脏中的SGLT2mRNA水平。靶标水平如本文其他实施例所述通过RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。结果在下表66中显示。
表66：1-10-1MOE gapmer对体内SGLT2mRNA的反义抑制
这些结果说明，所有的1-10-1MOE gapmer在体内大鼠研究中都抑制SGLT2表达。
实施例15：另外的1-10-1和2-8-2MOE Gapmer对小鼠和大鼠SGLT-2表达的反义抑制
1-10-1和2-8-2MOE gapmer短反义化合物被设计成能靶向小鼠SGLT2RNA的不同区域，但在各物种间具有互补性。表67显示了各短反义化合物。表67的所有短反义化合物都是长度12个核苷酸的gapmer，包含由2’-脱氧核糖核苷酸组成的中央“间隔”区段，间隔的两侧(5’和3’方向)接有带2’修饰的“翼区”。翼区由2’-甲氧基乙基(2’-MOE)核苷酸组成。寡核苷酸中的核苷间(骨架)连键是硫代磷酸酯(P＝S)。所有的胞苷残基都是5-甲基胞苷。
表67：靶向SGLT2核酸的短反义化合物
| ISIS NO | 5’靶标位点(大鼠) | 靶标SEQID(大鼠) | Gapmer模体 | 序列(5’-3’) | SEQ IDNO |
| 379692 | 508 | 1-10-1MOE | TGTTCCAGCCCA | 246 | |
| 388625 | 508 | 1-10-1MOE | TGTTCCAGCCCA | 246 | |
| 379699 | 1112 | 1-10-1MOE | GGCATGAGCTTC | 281 | |
| 388626 | 1112 | 2-8-2MOE | GGCATGAGCTTC | 281 | |
| 379702 | 1525 | 2-8-2MOE | GCACACAGCTGC | 293 | |
| 388627 | 1525 | 2-8-2MOE | GCACACAGCTGC | 293 |
分析短反义化合物对小鼠体内SGLT2mRNA水平的作用。数据取自三个实验，在实验中通过腹膜内注射给雄性6周龄Balb/c小鼠连续三周每周两次给予0.5、0.1或0.02umol/kg的1-10-1或2-8-2MOEgapmer。最后一次给予后48小时处死小鼠，评估肾脏中的SGLT2水平。靶标水平如本文其他实施例所述通过RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。结果在下表68中显示。
表68：1-10-1和2-8-2MOE gapmer对体内GLT2mRNA的反义抑制
这些结果说明1-10-1和2-8-2MOE gapmer都是以剂量依赖性方式抑制体内SGLT2的表达。
还进一步评估了小鼠的总体重及肝脏、脾脏和肾脏重量。所有的变化都在实验的误差范围内。在处理过程中或在研究终止时没有观察到显著的体重变化。没有观察到显著的肝脏或脾脏重量变化。
在用短反义化合物处理的小鼠中测量了ALT、AST、BUN、转氨酶、血浆肌酸酐、葡萄糖和甘油三酯的水平。肝脏和肾脏损伤和疾病的常规临床指标的水平在正常范围内，相对于盐水处理动物没有显著变化，这证明短反义化合物不会显著影响肾脏或肝脏功能。甘油三酯and葡萄糖水平相对于盐水处理动物而言没有显著升高。
在小鼠中评估ISIS 3796921-10-1 MOE Gapmer、ISIS 3921701-10-1亚甲基氧基BNA Gapmer、ISIS 3886252-8-2MOE Gapmer和ISIS 392173 2-8-2亚甲基氧基BNA Gapmer
将ISIS 379692 1-10-1 MOE gapmer和ISIS 3886252-8-2MOEgapmer对小鼠体内SGLT2mRNA水平的作用与ISIS 392170 1-10-1亚甲基氧基BNA Gapmer和ISIS 3921732-8-2亚甲基氧基BNAGapmer的该作用进行了比较(参见表69)。数据取自三个实验，在实验中通过腹膜内注射给雄性6周龄Balb/c小鼠连续三周每周两次给予5、25和125nmol/kg的ISIS 3796921-10-1MOE gapmer或ISIS 3886252-8-2MOE gapmer。最后一次给予后48小时处死小鼠，评估肾脏中的SGLT2mRNA水平。靶标水平如本文其他实施例所述通过RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。数据以相对于盐水处理动物的变化百分数(“+”表示增加，“-”表示下降)表示，并在表69中显示。
表69：1-10-1和2-8-2MOE gapmer对体内SGLT2mRNA的反义抑制
| 寡核苷酸剂量nmol/kg | ISIS3796921-10-1MOE | ISIS3921701-10-1亚甲基氧基BNA | ISIS3886252-8-2MOE | ISIS3921732-8-2亚甲基氧基BNA |
| 125 | -58 | -69 | -70 | -75 |
| 25 | -46 | -54 | -47 | -57 |
| 5 | -7 | -23 | -18 | -44 |
这些结果说明1-10-1和2-8-2 MOE gapmer在最高的三个剂量范围内都是以剂量依赖性方式抑制体内SGLT2的表达。结果还说明亚甲基氧基BNA构建物比MOE构建物更为强效。在处理过程中或在研究终止时没有观察到显著的体重变化。没有观察到显著的肝脏或脾脏重量变化。包括ALT、AST、BUN和肌酸酐的水平在内的毒性参数在正常范围内，相对于盐水处理动物没有显著变化，这说明这些化合物不会显著影响肾脏或肝脏功能。
在大鼠中评估ISIS 379692 1-10-1 MOE Gapmer和ISIS 3886252-8-2 MOE Gapmer
评估了ISIS 3796921-10-1 MOE gapmer和ISIS 388625 MOE2-8-2 gapmer(参见表70)对大鼠体内SGLT2mRNA水平的作用。数据取自四个实验，在实验中通过腹膜内注射给雄性Sprague-Dawley大鼠(170-200g)连续三周每周两次给予200、50、12.5或3.125nmol/kg的ISIS 3796921-10-1 MOE gapmer或ISIS 388625 2-8-2 MOEgapmer。最后一次给予后48小时处死大鼠，评估肾脏中的SGLT2水平。靶标水平如本文其他实施例所述通过RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。结果在下表70中显示。
表70：1-10-1和2-8-2 MOE gapmer对体内SGLT2mRNA的反义抑制
这些结果说明1-10-1和2-8-2MOE gapmer在最高的三个剂量范围内都是以剂量依赖性方式抑制体内SGLT2的表达。
还进一步评估了大鼠的总体重及肝脏、脾脏和肾脏重量。所有的变化都在实验的误差范围内。在处理过程中或在研究终止时没有观察到显著的体重变化。没有观察到显著的肝脏或脾脏重量变化。
在用短反义化合物处理的大鼠中测量了ALT、AST、BUN、胆固醇、血浆肌酸酐和甘油三酯的水平。肝脏和肾脏损伤和疾病的常规临床指标的水平在正常范围内，相对于盐水处理动物没有显著变化，这证明短反义化合物不会显著影响肾脏或肝脏功能。
实施例16：ZDF大鼠中SGLT2表达的反义抑制
分析了ISIS 388625、388626和对照寡核苷酸ISIS 388628对ZDF大鼠血浆葡萄糖水平和HbA1c的作用。瘦蛋白受体缺陷型Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大鼠是研究II型糖尿病的有用模型。糖尿病在这些雄性大鼠8-10周龄时自发发生，并伴随出现摄食过量、多尿、烦渴和增重削减，这些症状与糖尿病的临床症状相似(Phillips MS，et al.，1996，Nat Genet 13，18-19)。给六周龄ZDF大鼠连续十二周每周一次腹膜内注射短反义化合物，剂量为400nM/kg。数据在表71和72中显示。
表71：血浆葡萄糖
表72：HbA1c状态
与PBS和对照处理的动物相比，ISIS 388625和388626显著降低了血浆葡萄糖水平and HbA1C。
实施例17：对狗肾脏中SGLT2表达的反义抑制(ISIS 388625)ISIS 388625是2-8-2MOE Gapmer，其序列为TGGTTCCAGCCCA(SEQ ID NO：246)(例如参见表71)。研究了ISIS 388625对狗SGLT2mRNA水平的作用。数据取自两个剂量组，两组中共有9只雄性比格狗(beagle dog)，每周两次皮下注射1或10mg/kg/周的ISIS 388625或盐水。在研究的第46天处死所有的狗，评估肾脏SGLT2水平。靶标水平如本文其他实施例所述通过定量RT、实时PCR来测定。PCR结果归一化到内部ISIS对照。结果在下表73中显示。
表73：ISIS 388625对体内SGLT2mRNA的反义抑制
这些结果说明在1mg/kg/周的ISIS 388625剂量下，可实现SGLT2mRNA下降大于80％。在稍高的剂量下可实现更大的下降。还证实在狗中给予ISIS 388625能改进葡萄糖耐量。在标准的葡萄糖耐量试验中，与盐水对照相比，峰值血浆葡萄糖水平平均降低超过50％，随后的葡萄糖下降减少。尿葡萄糖排泄也增加了。
实施例18：靶向SGLT2核酸的短反义化合物的体内试验
设计、合成了20个与人/猴/小鼠/大鼠SGLT2互补的1-10-1MOEgapmer，并体内试验了它们抑制肾脏中SGLT2mRNA水平的情况。表74给出对小鼠和大鼠的靶标位点。表4和5给出对人的靶标位点。数据是两个实验的平均值，在实验中给雄性6周龄Balb/c小鼠连续两周每周两次腹膜内注射(共四次注射)350nmol/kg的寡核苷酸。最后一次给予后48小时处死小鼠，评估肾脏中的SGLT2mRNA水平。SGLT2mRNA水平是用两个不同的PCR引物探针组——引物探针组(PPS)534和PPS 553——按照标准的程序，通过定量实时PCR分析来测定的。将SGLT2mRNA水平归一化到亲环蛋白mRNA水平，后一水平也是通过定量实时PCR来测量。结果在下表74中显示。
表74：体内SGLT2的反义抑制
| ISIS | SEQ ID | SEQ ID | 序列(5’-3’) | 模体 | PPS | PPS | SEQ |
| NO | NO：XXX上的5’靶标位点(小鼠) | NO：XXX上的5’靶标位点(大鼠) | 534(占盐水对照的百分数) | 553(占盐水对照的百分数) | IDNO | ||
| PBS | N/A | --- | --- | ||||
| 370717 | 2684 | 152 | TAGCCACCAACT | 1-10-1MOE | -84.4 | -84.3 | 1554 |
| 379684 | 2070 | 64 | TGTCAGCAGGAT | 1-10-1MOE | -45.0 | -43.2 | 214 |
| 379685 | 2103 | 97 | TGACCAGCAGGA | 1-10-1MOE | -10.3 | -20.5 | 219 |
| 379686 | 2121* | 115 | ACCACAAGCCAA | 1-10-1MOE | -71.9 | -75.1 | 225 |
| 379687 | 2824 | 216 | GATGTTGCTGGC | 1-10-1MOE | -47.1 | -52.1 | 230 |
| 379688 | 2876 | 268 | CCAAGCCACTTG | 1-10-1MOE | -62.6 | -70.4 | 240 |
| 379689 | 298 | AGAGCGCATTCC | 1-10-1MOE | -17.5 | -30.4 | 241 | |
| 379690 | 415 | ACAGGTAGAGGC | 1-10-1MOE | -18.9 | -22.5 | 242 | |
| 379691 | 454 | AGATCTTGGTGA | 1-10-1MOE | -35.0 | -48.6 | 243 | |
| 379692 | 508 | TGTTCCAGCCCA | 1-10-1MOE | -88.1 | -88.5 | 246 | |
| 379693 | 546 | CATGGTGATGCC | 1-10-1MOE | -51.6 | -59.9 | 254 | |
| 379694 | 609 | GACGAAGGTCTG | 1-10-1MOE | -42.1 | -54.4 | 264 | |
| 379695 | 717 | GGACACCGTCAG | 1-10-1MOE | -52.5 | -64.1 | 266 | |
| 379696 | 954 | CAGCTTCAGGTA | 1-10-1MOE | -24.6 | -36.2 | 267 | |
| 379697 | 982 | CTGGCATGACCA | 1-10-1MOE | -32.0 | -46.3 | 272 | |
| 379698 | 1071 | GCAGCCCACCTC | 1-10-1MOE | -11.8 | -27.0 | 275 | |
| 379699 | 1112 | GGCATGAGCTTC | 1-10-1MOE | -83.5 | -85.8 | 281 | |
| 379700 | 1138 | CCAGCATGAGTC | 1-10-1MOE | -2.8 | -16.4 | 285 | |
| 379701 | 1210 | CCATGGTGAAGA | 1-10-1MOE | -0.3 | -11.9 | 288 | |
| 379702 | 1525 | GCACACAGCTGC | 1-10-1MOE | -87.8 | -89.5 | 293 | |
| 379703 | 1681 | GCCGGAGACTGA | 1-10-1MOE | -44.2 | -45.9 | 295 |
*表示对靶标序列有1或2个错配
实施例19：Hep3B细胞中的人PCSK9的反义抑制
测试了靶向PCSK9核酸的短反义化合物对体外PCSK9mRNA的作用。表6显示了各短反义化合物。每个短反义化合物的Isis No、Gapmer模体和SEQ ID NO在表75中又作显示。用100mM的短反义化合物处理培养的Hep3B细胞。靶向PCSK9核酸的5-10-5MOEgapmer用作阳性对照。在处理时间段过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平按照通过
测量的总RNA含量进行调整。结果在表75中以相对于未处理对照细胞的PCSK9抑制百分数(％Inhib)表示。在“(％Inhib)”栏中，“0”表示该特定反义化合物没有观察到PCSK9mRNA的下降。
表75：短反义化合物对PCSK9的反义抑制
| ISIS No. | SEQ IDNO | SEQ IDNO：4上的5’靶标位点 | SEQ IDNO：4上的3’靶标位点 | Gapmer模体 | ％抑制范围 | ％Inhib |
| 400297 | 329 | 695 | 708 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400298 | 330 | 696 | 709 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400299 | 331 | 697 | 710 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400300 | 332 | 742 | 755 | 2-10-2MOE | 9 | |
| 400301 | 333 | 757 | 770 | 2-10-2MOE | 20-30％ | 27 |
| 400302 | 334 | 828 | 841 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400303 | 335 | 829 | 842 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400304 | 336 | 830 | 843 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 11 |
| 400305 | 337 | 937 | 950 | 2-10-2MOE | 30-40％ | 38 |
| 400306 | 338 | 952 | 965 | 2-10-2MOE | 40-50％ | 40 |
| 400307 | 339 | 988 | 1001 | 2-10-2MOE | 70-80％ | 76 |
| 400308 | 340 | 989 | 1002 | 2-10-2MOE | 50-60％ | 55 |
| 400309 | 341 | 990 | 1003 | 2-10-2MOE | 40-50％ | 44 |
| 400310 | 342 | 991 | 1004 | 2-10-2MOE | 8 | |
| 400311 | 343 | 992 | 1005 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 18 |
| 400312 | 344 | 993 | 1006 | 2-10-2MOE | 20-30％ | 28 |
| 400313 | 345 | 994 | 1007 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 10 |
| 400314 | 346 | 1057 | 1070 | 2-10-2MOE | 20-30％ | 26 |
| 400315 | 347 | 1075 | 1088 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400316 | 348 | 1076 | 1089 | 2-10-2MOE | 8 |
| 400317 | 349 | 1077 | 1090 | 2-10-2MOE | 7 | |
| 400318 | 350 | 1078 | 1091 | 2-10-2MOE | 20-30％ | 26 |
| 400319 | 351 | 1093 | 1106 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400320 | 352 | 1094 | 1107 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400321 | 353 | 1095 | 1108 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400322 | 354 | 1096 | 1109 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400323 | 355 | 1147 | 1160 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400324 | 356 | 1255 | 1268 | 2-10-2MOE | 7 | |
| 400325 | 357 | 1334 | 1347 | 2-10-2MOE | 4 | |
| 400326 | 358 | 1335 | 1348 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400327 | 359 | 1336 | 1349 | 2-10-2MOE | 30-40％ | 36 |
| 400328 | 360 | 1453 | 1466 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 13 |
| 400329 | 361 | 1454 | 1467 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 14 |
| 400330 | 362 | 1455 | 1468 | 2-10-2MOE | 40-50％ | 43 |
| 400331 | 363 | 1456 | 1469 | 2-10-2MOE | 30-40％ | 35 |
| 400332 | 364 | 1569 | 1582 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400333 | 365 | 1570 | 1583 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400334 | 366 | 1571 | 1584 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400335 | 367 | 1572 | 1585 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400336 | 368 | 1573 | 1586 | 2-10-2MOE | 4 | |
| 400337 | 369 | 1574 | 1587 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400338 | 370 | 1575 | 1588 | 2-10-2MOE | 9 | |
| 400339 | 371 | 1576 | 1589 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400340 | 372 | 1577 | 1590 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400341 | 373 | 1578 | 1591 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400342 | 374 | 1621 | 1634 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400343 | 375 | 1622 | 1635 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400344 | 376 | 1623 | 1636 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400345 | 377 | 1624 | 1637 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400346 | 378 | 1738 | 1751 | 2-10-2MOE | 5 | |
| 400347 | 379 | 1739 | 1752 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400348 | 380 | 1740 | 1753 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400349 | 381 | 1741 | 1754 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 13 |
| 400350 | 382 | 1834 | 1847 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 15 |
| 400351 | 383 | 1835 | 1848 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 14 |
| 400352 | 384 | 1836 | 1849 | 2-10-2MOE | 20-30％ | 29 |
| 400353 | 385 | 1837 | 1850 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 19 |
| 400354 | 386 | 1838 | 1851 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 19 |
| 400355 | 387 | 1839 | 1852 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400356 | 388 | 1840 | 1853 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400357 | 389 | 2083 | 2096 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400358 | 390 | 2084 | 2097 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 12 |
| 400359 | 391 | 2085 | 2098 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400360 | 392 | 2086 | 2099 | 2-10-2MOE | 30-40％ | 38 |
| 400361 | 393 | 2316 | 2329 | 2-10-2MOE | 2 | |
| 400362 | 394 | 2317 | 2330 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 16 |
| 400363 | 395 | 2318 | 2331 | 2-10-2MOE | 8 | |
| 400364 | 396 | 2319 | 2332 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400365 | 397 | 2320 | 2333 | 2-10-2MOE | 20-30％ | 25 |
| 400366 | 398 | 2321 | 2334 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 15 |
| 400367 | 399 | 2322 | 2335 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 12 |
| 400368 | 400 | 2323 | 2336 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 11 |
| 400369 | 401 | 2324 | 2337 | 2-10-2MOE | 0 | |
| 400370 | 402 | 2325 | 2338 | 2-10-2MOE | 10-20％ | 13 |
| 400371 | 403 | 3543 | 3556 | 2-10-2MOE | 0 |
如表75所示，靶向PCSK9核酸的、具有2-10-2MOE Gapmer模体的短反义化合物降低了培养细胞中的PCSK9 mRNA。
靶向PCSK9核酸的短反义化合物是在Hep3B细胞剂量响应实验中进行测试。细胞是如本文所述用表76给出的nM浓度的短反义化合物进行处理。在处理时间段过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平归一化到亲环蛋白mRNA水平，后一水平是用亲环蛋白特异性引物探针组通过实时PCR进行测量。结果以相对于未处理对照细胞的PCSK9抑制百分数表示。还显示了在剂量响应实验中测试的每种短反义化合物的EC50(观察到mRNA降低达50％时的浓度)，EC50是用Graphpad Prism计算的。如下表所示，PCSK9mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表76：短反义化合物对PCSK9的剂量依赖性反义抑制
实施例20：包含BNAs的短反义化合物对PCSK9的反义抑制
靶向PCSK9核酸的短反义化合物是在剂量响应实验中在小鼠和人培养细胞中进行测试。受试的化合物包括ISIS 403739和ISIS403740。ISIS 403739这一短反义化合物由SEQ ID NO：404的核苷酸序列组成，具有2-10-2Gapmer模体，其中翼区中的核苷酸包含(6’S)-6’甲基BNA。ISIS 403740这一短反义化合物由SEQ ID NO：405的核苷酸序列组成，具有2-10-2Gapmer模体，其中翼区中的核苷酸包含(6’S)-6’甲基BNA。还测试了靶向PCSK9核酸的5-10-5MOE gapmer。
将小鼠肝细胞进行接种，并如本文所述用表77给出的nM浓度的短反义化合物进行处理。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平归一化到亲环蛋白mRNA水平，后一水平是用亲环蛋白特异性引物探针组通过实时PCR进行测量。结果以相对于未处理对照细胞的PCSK9抑制百分数表示。其中“0”表示没有观察到PCSK9mRNA的下降。ISIS 403739在30nM和更高的剂量下显示出小鼠PCSK9mRNA的剂量依赖性下降。ISIS 403740在两个最高剂量下显示小鼠PCSK9mRNA的下降。
表77：包含BNAs的短反义化合物对小鼠PCSK9的反义抑制
人Hep3B细胞用本文所述的nM浓度的短反义化合物进行处理。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平归一化到亲环蛋白mRNA水平，后一水平是用亲环蛋白特异性引物探针组通过实时PCR进行测量。结果以相对于未处理对照细胞的PCSK9抑制百分数表示。数据在表78中显示，证明用ISIS 403740处理后人PCSK9mRNA出现剂量依赖性的降低。ISIS 403739在较高的剂量下显示出剂量依赖性下降。
表78：包含BNAs的短反义化合物对小鼠PCSK9的反义抑制
实施例21：HepG2细胞中的GCGR的反义抑制
测试了靶向GCGR核酸的短反义化合物对体外GCGR mRNA的作用。
HepG2细胞
将96孔板中的密度为10000个细胞/孔的培养HepG2细胞按本文所述用25、50、100或200nM的反义寡核苷酸进行处理。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量GCGRmRNA水平。将GCGR mRNA水平按照通过
测量的总RNA含量进行调整。结果以相对于未处理对照细胞的GCGRmRNA降低百分数表示。
表79给出了用指定剂量的ISIS 327161(一种3-10-3MOE gapmer)处理后的数据。ISIS 327161以剂量依赖性方式降低了GCGR mRNA。
表79：短反义化合物对HepG2细胞中的GCGR的反义抑制
| ISISNO. | SeqIDNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | 25nM | 50nM | 100nM | 200nM |
| 327161 | 520 | AGCTGCTGTACATC | 3-8-3MOE | -36 | -30 | -33 | -64 |
猴肝细胞
测试了另外的靶向GCGR核酸的短反义化合物对体外猴GCGRmRNA的作用。培养的原代猴肝细胞如本文所述用25、50、100或200nM的短反义化合物进行处理。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量GCGR mRNA水平。将GCGR mRNA水平按照通过
测量的总RNA含量进行调整。结果在表80中以相对于未处理对照细胞的GCGR mRNA降低百分数表示。
表80：短反义化合物对原代猴肝细胞中的GCGR的反义抑制
| ISISNO. | SeqIDNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | 25nM | 50nM | 100nM | 200nM |
| 327131 | 489 | ATGTTGGCCGTGGT | 3-8-3MOE | 0 | -8 | -36 | -36 |
| 327161 | 520 | AGCTGCTGTACATC | 3-8-3MOE | -19 | -33 | -55 | -54 |
实施例22：短反义化合物对DGAT2的反义抑制
测试了靶向DGAT2核酸的短反义化合物对体外DGAT2mRNA的作用。用75mM的短反义化合物处理96孔板中的培养A10细胞。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量DGAT2mRNA水平。将DGAT2mRNA水平按照通过
测量的总RNA含量进行调整。结果在表81中以相对于未处理对照细胞的DGAT2抑制百分数表示。
表81：A10细胞中的DGAT2的反义抑制
| ISIS NO. | Seq IDNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | ％对照 |
| 372491 | 795 | ACATGAGGATGACACT | 3-10-3MOE | 80 |
| 372500 | 702 | GTGTGTCTTCACCAGC | 3-10-3MOE | 16 |
| 372501 | 704 | TTGTGTGTCTTCACCA | 3-10-3MOE | 28 |
| 372503 | 708 | GCAGGTTGTGTGTCTT | 3-10-3MOE | 35 |
| 372508 | 719 | AGTTCCTGGTGGTCAG | 3-10-3MOE | 35 |
| 372516 | 805 | TACAGAAGGCACCCAG | 3-10-3MOE | 27 |
| 372524 | 738 | GCCAGGCATGGAGCTC | 3-10-3MOE | 21 |
| 372530 | 746 | TCGGCCCCAGGAGCCC | 3-10-3MOE | 35 |
| 372546 | 825 | TTGGTCTTGTGATTGT | 3-10-3MOE | 34 |
| 372563 | 691 | AGCCAGGTGACAGA | 2-10-2MOE | 48 |
| 372569 | 796 | CATGAGGATGACAC | 2-10-2MOE | 104 |
| 372578 | 703 | TGTGTCTTCACCAG | 2-10-2MOE | 59 |
| 372580 | 707 | GGTTGTGTGTCTTC | 2-10-2MOE | 48 |
| 372586 | 720 | GTTCCTGGTGGTCA | 2-10-2MOE | 40 |
| 372594 | 806 | ACAGAAGGCACCCA | 2-10-2MOE | 77 |
| 372602 | 739 | CCAGGCATGGAGCT | 2-10-2MOE | 39 |
| 372618 | 765 | GTGGTACAGGTCGA | 2-10-2MOE | 29 |
| 372624 | 826 | TGGTCTTGTGATTG | 2-10-2MOE | 56 |
在体外剂量响应实验中测试了另外的靶向DGAT2mRNA的短反义化合物。A10细胞如上所述进行准备并用6.25、12.5、25.0、50.0、100.0和200.0nM短反义化合物进行处理，以确定DGAT2抑制是否以剂量依赖性方式出现。数据证明表82中给出的每个短反义化合物都以剂量依赖性方式降低大鼠DGAT2mRNA。结果以相对于未处理对照细胞的抑制百分数表示。“0”表示DGAT2mRNA没有降低。
表82：A10细胞中的DGAT2的剂量依赖性抑制
| ISISNO. | SeqIDNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | 6.25nM | 12.5nM | 25.0nM | 50.0nM | 100.0nM | 200.0nM |
| 372562 | 784 | GTCTTGGAGGGCCG | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 36 | 48 | 75 |
| 372568 | 794 | GACACTGCAGGCCA | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 15 | 26 | 72 | 69 |
| 372586 | 720 | GTTCCTGGTGGTCA | 2-10-2MOE | 19 | 0 | 7 | 22 | 45 | 77 |
| 372602 | 739 | CCAGGCATGGAGCT | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 18 | 47 | 76 |
| 372618 | 765 | GTGGTACAGGTCGA | 2-10-2MOE | 0 | 5 | 0 | 27 | 65 | 80 |
在体外测试了另外的靶向DGAT2mRNA的短反义化合物。A10细胞如上所述进行准备并用0.62、1.85、5.56、16.67、50.0和150.0nM的短反义化合物进行处理，以确定DGAT2抑制是否以剂量依赖性方式出现。DGAT2mRNA如本文所述用定量实时PCR进行测量。数据证明下表83中给出的每个短反义化合物都以剂量依赖性方式抑制大鼠DGAT2mRNA。结果以相对于未处理对照细胞的大鼠DGAT2抑制百分数表示。其中“0”表示没有观察到DGAT2mRNA的下降。
表83：A10细胞中的DGAT2的剂量依赖性抑制
| ISISNO. | SeqIDNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | 0.62nM | 1.85nM | 5.56nM | 16.67nM | 50nM | 150nM |
| 372500 | 702 | GTGTGTCTTCACCAGC | 3-10-3MOE | 0 | 0 | 0 | 18 | 64 | 88 |
| 372501 | 704 | TTGTGTGTCTTCACCA | 3-10-3MOE | 1 | 5 | 10 | 11 | 25 | 68 |
| 372503 | 708 | GCAGGTTGTGTGTCTT | 3-10-3MOE | 7 | 10 | 4 | 25 | 54 | 80 |
| 372508 | 719 | AGTTCCTGGTGGTCAG | 3-10-3MOE | 0 | 0 | 6 | 14 | 39 | 71 |
| 372516 | 805 | TACAGAAGGCACCCAG | 3-10-3MOE | 1 | 10 | 0 | 4 | 35 | 81 |
| 372524 | 738 | GCCAGGCATGGAGCTC | 3-10-3MOE | 7 | 0 | 5 | 30 | 68 | 91 |
| 372530 | 746 | TCGGCCCCAGGAGCCC | 3-10-3MOE | 0 | 2 | 0 | 10 | 38 | 78 |
| 372546 | 825 | TTGGTCTTGTGATTGT | 3-10-3MOE | 0 | 2 | 11 | 4 | 48 | 78 |
| 372563 | 691 | AGCCAGGTGACAGA | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 1 | 4 | 46 |
| 372578 | 703 | TGTGTCTTCACCAG | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 2 | 7 | 42 |
| 372580 | 707 | GGTTGTGTGTCTTC | 2-10-2MOE | 0 | 5 | 5 | 3 | 16 | 42 |
| 372586 | 720 | GTTCCTGGTGGTCA | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 0 | 7 | 55 |
| 372594 | 806 | ACAGAAGGCACCCA | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 15 |
| 372602 | 739 | CCAGGCATGGAGCT | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 10 | 0 | 19 | 51 |
| 372618 | 765 | GTGGTACAGGTCGA | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 0 | 30 | 60 |
| 372624 | 826 | TGGTCTTGTGATTG | 2-10-2MOE | 0 | 0 | 0 | 1 | 16 | 38 |
实施例23：HuVEC细胞中的人PTP1B的反义抑制
测试了靶向PTP1B核酸的短反义化合物对体外PTP1B mRNA的作用。将96孔板中的密度为5000个细胞/孔的培养HuVEC细胞如本文所述用3nM的短反义化合物进行处理。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量PTP1B mRNA水平。将PTP1B mRNA水平按照通过
测量的总RNA含量进行调整。结果以相对于未处理对照细胞的PTP1B抑制百分数(％Inhib)表示。表84中的数据证明，靶向PTP1B核酸的、具有2-10-2Gapmer模体的短反义化合物能抑制HuVEC细胞中的PTP1B。
表84：短反义化合物对HuVEC细胞中的PTP1B的反义抑制
| ISIS NO. | SEQ ID NO | Gapmer模体 | ％Inhib |
| 399301 | 1542 | 2-10-2OMe | 55 |
| 404137 | 1053 | 2-10-2MOE | 76 |
| 404138 | 1054 | 2-10-2MOE | 76 |
| 404139 | 1052 | 2-10-2MOE | 80 |
| 404140 | 1051 | 2-10-2MOE | 73 |
实施例24：HepG2细胞中的人PTP1B的反义抑制
测试了靶向PTP1B核酸的短反义化合物对体外PTP1B mRNA的作用。将96孔板中的密度为10000个细胞/孔的培养HepG2细胞用25nM的反义寡核苷酸进行处理。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量PTP1B mRNA水平。将PTP1BmRNA水平按照通过
测量的总RNA含量进行调整。结果以相对于未处理对照细胞的PTP1B抑制百分数(％Inhib)表示。表85中的数据证明，靶向PTP1B核酸的、具有2-10-2Gapmer模体的短反义化合物能抑制HepG2细胞中的PTP1B。
表85：短反义化合物对HepG2细胞中的PTP1B的反义抑制
| ISIS NO. | SEQ ID NO | Gapmer模体 | ％Inhib |
| 399301 | 1542 | 2-10-2OMe | 43 |
| 404137 | 1053 | 2-10-2MOE | 71 |
| 404138 | 1054 | 2-10-2MOE | 86 |
| 404139 | 1052 | 2-10-2MOE | 45 |
| 404140 | 1051 | 2-10-2MOE | 93 |
实施例25：在HuVEC细胞：剂量响应实验中进行PTP1B的反义抑制
将人血管内皮(HuVEC)细胞以5000个细胞/孔的密度接种，并如本文所述用表86所示的nM浓度的短反义化合物进行处理。在处理时间过后，从细胞分离RNA，如本文所述通过定量实时PCR测量PTP1B mRNA水平。将PTP1B mRNA水平按照通过
测量的总RNA含量进行调整。用两种不同的人PTP1B引物探针组来测量mRNA水平。引物探针组(PPS)198的结果在表86中显示，引物探针组(PPS)3000的结果在表87中显示。结果以相对于未处理对照细胞的PTP1B mRNA表达抑制百分数表示。其中“0”表示没有观察到PTP1B mRNA的下降。如表86和87所示，PTP1B mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表86：HuVEC细胞中的人PTP1B的剂量响应，使用PPS 198
表87：HuVEC细胞中的人PTP1B的剂量响应，使用PPS 3000
实施例26：短反义化合物对ApoB的反义抑制
测试了表88中所示短反义化合物的体内作用。给6周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)连续三周每周两次腹膜内给予3.2、1、0.32或.1umol/kg的剂量。5-10-5MOE gapmer用作对照处理。在最后一次剂量后大约48小时处死小鼠。收集肝脏组织进行RNA分离，收集血液进行血清化学分析。ApoB mRNA水平如本文所述通过实时PCR进行测量。将ApoB mRNA水平归一化到通过RIBOGREEN测定的RNA水平，并在表89中以相对于盐水处理对照动物中的ApoB mRNA水平的抑制百分数表示。
表88：靶向ApoB核酸的短反义化合物
| ISISNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 387462 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 190 |
| 398296 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-26’-(S)-甲基亚甲基氧基BNA | 190 |
表89：包含BNA的短反义化合物对ApoB的反义抑制
| IsisNo | 剂量(umol/kg) | ％Inhib |
| 379818 | 1 | 56 |
| 387462 | 0.1 | 33 |
| 0.32 | 57 | |
| 1 | 93 | |
| 3.2 | 99 | |
| 398296 | 0.1 | 17 |
| 0.32 | 35 | |
| 1 | 80 | |
| 3.2 | 98 |
表89显示在用具有2-10-2Gapmer模体和在翼区中带BNA修饰的短反义化合物处理后，ApoB mRNA水平以剂量依赖性方式降低。在1umol/kg剂量下，短反义化合物对ApoB的抑制大于5-10-5MOEgapmer在相当剂量下所观察到的抑制。在1和3.2umol/kg的短反义化合物剂量下，胆固醇降低了。
由器官重量和体重、血清转氨酶、胆红素、血尿素氮及肌酸酐判断，短反义化合物极少显示乃至不显示不良副作用。
实施例27：短反义化合物对PTEN的反义抑制
测试了表90中所示短反义化合物的体内作用。给6周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)连续三周每周两次腹膜内给予3.2、1、0.32或.1umol/kg的剂量。5-10-5MOE gapmer用作对照处理。在最后一次剂量后大约48小时处死小鼠。收集肝脏组织进行RNA分离，收集血液进行血清化学分析。PTEN mRNA水平如本文所述通过实时PCR进行测量。将PTEN mRNA水平归一化到通过RIBOGREEN测定的RNA水平，并在表91中以相对于盐水处理对照动物中的PTEN mRNA水平的抑制百分数表示。
表90：靶向PTEN核酸的短反义化合物
| ISISNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 392063 | AGGCCAGTGCTAAG | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 1226 |
| 392749 | AGGCCAGTGCTAAG | 2-10-2(6’S)-6’-甲基亚甲基氧基BNA | 1226 |
| 396006 | AGGCCAGTGCTAAG | 2-10-2α-L-亚甲基氧基BNA | 1226 |
表91：包含BNA修饰的短反义化合物对PTEN的反义抑制
| IsisNo | 剂量(umol/kg) | ％Inhib |
| 116847 | 1 | 47 |
| 392063 | 0.1 | 26 |
| 0.32 | 43 | |
| 1 | 74 | |
| 3.2 | 96 | |
| 392749 | 0.1 | 17 |
| 0.32 | 34 | |
| 1 | 64 | |
| 3.2 | 96 | |
| 396006 | 0.1 | 20 |
| 0.32 | 32 | |
| 1 | 67 | |
| 3.2 | 88 |
表91显示在用具有2-10-2Gapmer模体和在翼区中带BNA修饰的短反义化合物处理后，PTEN mRNA水平水平以剂量依赖性方式降低。在1umol/kg剂量下，短反义化合物对PTEN的抑制大于5-10-5MOE gapmer在相当剂量下所观察到的抑制。
除了最高剂量的ISIS 392063之外，没有观察到血清转氨酶的显著提高。总的来说，短反义化合物极少显示乃至不显示不良副作用。
实施例28：包含BNA修饰的短反义化合物的单次给予
给6周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)单次腹膜内注射给予短反义化合物，剂量为8、4、2或1μmol/kg。受试的短反义化合物是ISIS 387462和ISIS 398296。每个剂量组有四只小鼠。5-10-5MOE gapmer用作对照处理。在最后一次剂量后大约48小时处死小鼠。收集肝脏组织进行RNA分离，收集血液进行血清化学分析。ApoB mRNA水平如本文所述通过实时PCR进行测量。将ApoB mRNA水平归一化到通过RIBOGREEN测定的RNA水平，并在表92中以相对于盐水处理对照动物中的ApoB mRNA水平的抑制百分数表示。
表92：包含BNA的短反义化合物对ApoB的反义抑制
| IsisNo | 剂量(umol/kg) | ％Inhib |
| 379818 | 8 | 77 |
| 387462 | 8 | 99 |
| 4 | 93 | |
| 2 | 81 | |
| 1 | 58 | |
| 398296 | 8 | 97 |
| 4 | 81 | |
| 2 | 54 | |
| 1 | 19 |
表92显示在单次给予具有2-10-2Gapmer模体和在翼区中带BNA修饰的短反义化合物后，ApoB mRNA水平以剂量依赖性方式降低。在8umol/kg剂量下，短反义化合物对ApoB的抑制大于5-10-5MOE gapmer在相当剂量下所观察到的抑制。ISIS 387462的ED50为3.9mg/kg，ISIS 398296的ED50为8.7mg/kg。胆固醇也以剂量依赖性方式降低。甘油三酯在最高剂量下降低。
由器官重量和体重、血清转氨酶、胆红素、血尿素氮及肌酸酐判断，短反义化合物极少显示乃至不显示不良副作用。
在类似的单次给予研究中，ISIS 392748(具有SEQ ID NO：1226，2-10-2Gapmer模体，其中翼区的核苷酸包含(6’R)-6’-甲基亚甲基氧基BNA修饰)以剂量依赖性方式降低了PTEN mRNA。另外，ISIS 392749(具有SEQ ID NO：1226，2-10-2Gapmer模体，其中翼区的核苷酸包含(6’S)-6’-甲基亚甲基氧基BNA修饰)以剂量依赖性方式降低了PTEN mRNA。具有2-10-2Gapmer模体、SEQ ID NO：1226的序列和6-(S)-CH2-O-CH3-BNA修饰的短反义化合物，在类似的体内研究中也降低了PTEN mRNA。具有2-10-2Gapmer模体、SEQ ID NO：1226的序列和6-(S)-CH2-O-CH3-BNA修饰的短反义化合物，在类似的体内研究中也降低了PTEN mRNA。
实施例29：包含BNA修饰的短反义化合物的单次给予
给6周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)单次腹膜内注射给予短反义化合物，剂量为8、4、2或1μmol/kg。每个剂量组有四只小鼠。受试的化合物是ISIS 392063、ISIS 392749和ISIS 366006。5-10-5MOE gapmer用作对照处理。在最后一次剂量后大约48小时处死小鼠。收集肝脏组织进行RNA分离，收集血液进行血清化学分析。ApoB mRNA水平如本文所述通过实时PCR进行测量。将ApoB mRNA水平归一化到通过RIBOGREEN测定的RNA水平，并在表93中以相对于盐水处理对照动物中的ApoB mRNA水平的抑制百分数表示。
表93：包含BNA修饰的短反义化合物对PTEN的反义抑制
| IsisNo | 剂量(umol/kg) | ％Inhib |
| 116847 | 8 | 62 |
| 392063 | 8 | 92 |
| 4 | 82 | |
| 2 | 58 | |
| 1 | 38 | |
| 396565 | 8 | 76 |
| 4 | 38 | |
| 2 | 24 | |
| 1 | 11 | |
| 396006 | 8 | 94 |
| 4 | 82 | |
| 2 | 48 | |
| 1 | 18 |
表93显示在用具有2-10-2Gapmer模体和在翼区中带BNA修饰的短反义化合物处理后，PTEN mRNA水平以剂量依赖性方式降低。在8umol/kg剂量下，短反义化合物对PTEN的抑制大于5-10-5MOEgapmer在相当剂量下所观察到的抑制。ISIS 392063的估计ED50为7mg/kg，ISIS 396565为17.4mg/kg，ISIS 396006为9.3mg/kg。
除了最高剂量的ISIS 392063之外，没有观察到血清转氨酶的显著提高。总的来说，短反义化合物极少显示乃至不显示不良副作用。
实施例30：包含棕榈酸缀合物的短反义化合物对ApoB的反义抑制
给6周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)单次腹膜内注射给予短反义化合物，剂量为2.5、1.0、0.4和0.16umol/kg。每个剂量组有四只小鼠。受试的化合物在表94中显示。5-10-5MOEgapmer用作对照处理。在最后一次剂量后大约48小时处死小鼠。收集肝脏组织进行RNA分离，收集血液进行血清化学分析。ApoBmRNA水平如本文所述通过实时PCR进行测量。将ApoB mRNA水平归一化到通过RIBOGREEN测定的RNA水平，并在表95中以相对于盐水处理对照动物中的ApoB mRNA水平的抑制百分数表示。
表94：包含棕榈酸缀合物的短反义化合物
| ISISNO | 序列(5’-3’) | Gapmer模体 | SEQIDNO |
| 387462 | GGTACATGGAAGTC | 2-10-2亚甲基氧基BNA | 190 |
| 391871 | GGTACATGGAAGTC | 1-1-10-22’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/MOE/MOE间隔中的胞嘧啶未经修饰(即在5’核苷酸置换上2’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺的2-10-2MOE) | 190 |
| 391872 | GGTACATGGAAGTC | 1-1-10-22’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺/亚甲基氧基BNA/亚甲基氧基BNA间隔中的胞嘧啶未经修饰(即在5’核苷酸置换上2’-(丁基乙酰胺基)-棕榈酰胺的2-10-2亚甲基氧基BNA) | 190 |
表95：包含棕榈酸缀合物的短反义化合物的反义抑制
| IsisNo | 剂量(umol/kg) | ％Inhib |
| 5-10-5 | 2.5 | 54 |
| 387462 | 2.5 | 99 |
| 1.0 | 91 | |
| 0.4 | 65 | |
| 0.16 | 16 | |
| 391871 | 2.5 | 49 |
| 1.0 | 18 | |
| 0.4 | 5 | |
| 0.16 | 0 | |
| 391872 | 2.5 | 99 |
| 1.0 | 92 | |
| 0.4 | 50 | |
| 0.16 | 18 |
表95显示在用具有棕榈酸(C16)缀合物的短反义化合物处理后，ApoB mRNA水平以剂量依赖性方式降低。在2.5umol/kg剂量下，短反义化合物对ApoB的抑制大于5-10-5MOE gapmer在相当剂量下所观察到的抑制。在本研究中，ISIS 387462的估计ED50为1.5mg/kg，ISIS 391871为13.1mg/kg，ISIS 391872为1.9mg/kg。5-10-5MOEgapmer的估计E`D50为17.4mg/kg。甘油三酯在2.5和1.0mg/kg剂量的ISIS 387462和ISIS 391872下发生减低。ISIS 387462和ISIS 391872以剂量依赖性方式明显降低总胆固醇、HDL-C和LDL-C；LDL-C的下降非常明显，以致于它降到检测极限之下。总的来说，短反义化合物极少显示乃至不显示不良副作用。
实施例31：包含BNA修饰的短反义化合物对体内PCSK9的反义抑制
给6周龄雄性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)单次腹膜内注射给予ISIS 403739或403740短反义化合物，剂量为15、4.7、1.5和.47umol/kg。每个剂量组有四只小鼠。5-10-5MOE gapmer用作对照处理。在最后一次剂量后大约72小时处死小鼠。收集肝脏组织进行RNA分离，收集血液进行血清化学分析。PCSK9mRNA水平如本文所述通过实时PCR进行测量。将PCSK9mRNA水平归一化到通过实时PCR测定的亲环蛋白mRNA水平。ISIS 403739相对于盐水对照降低了PCSK9mRNA大约70％。ISIS 403740相对于盐水对照降低了PCSK9大约13％，但是这一降低不是统计学上显著的。较低的剂量并没有显著地减低PCSK9mRNA。总的来说，短反义化合物极少显示乃至不显示不良副作用。
Claims (37)
1.长度为8-16个单体的短反义化合物，其包含2’-脱氧核糖核苷酸间隔区域，该间隔区域两侧接有翼区，其中每个翼区独立包含1-3个经高亲和力修饰的单体，且其中所述短反义化合物靶向编码GCCR的核苷酸。
2.权利要求1的短反义化合物，其中所述经高亲和力修饰的单体是经糖修饰的核苷酸。
3.权利要求2的短反义化合物，其中至少一个经糖修饰的核苷酸在糖的4’和2’位置之间包含桥基。
4.权利要求2的短反义化合物，其中每个所述经高亲和力修饰的核苷酸赋予每核苷酸1-4度的ΔTm。
5.权利要求2的短反义化合物，其中每个所述经糖修饰的核苷酸包含除H或OH之外的2’-取代基。
6.权利要求5的短反义化合物，其中至少一个所述经糖修饰的核苷酸是4’-2’桥接的双环核苷酸。
7.权利要求5的短反义化合物，其中每个2’-取代基独立为烷氧基、被取代的烷氧基或卤素。
8.权利要求7的短反义化合物，其中每个2’-取代基为OCH2CH2OCH3。
9.权利要求3的短反义化合物，其中每个所述经糖修饰的核苷酸的构象独立为β-D或α-L。
10.权利要求5的短反义化合物，其中每个所述桥基独立包含1或2-4个独立选自-[C(R1)(R2)]n-、-C(R1)＝C(R2)-、-C(R1)＝N-、-C(＝NR1)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(R1)2-、-S(＝O)x-和-N(R1)-的连接基团；
其中
X为0、1或2；
n为1、2、3或4；
每个R1和R2独立为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、被取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、被取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、被取代的C5-C20芳基、杂环基、被取代的杂环基、杂芳基、被取代的杂芳基、C5-C7脂环基、被取代的C5-C7脂环基、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、被取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(S(＝O)-J1)；和
每个J1和J2独立为H、C1-C12烷基、被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、被取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、被取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、被取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、被取代的酰基、杂环基、被取代的杂环基、C1-C12氨基烷基、被取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
11.权利要求10的短反义化合物，其中每个所述桥基独立为4’-CH2-2’、4’-(CH2)2-2’、4’-CH2-O-2’、4’-(CH2)2-O-2’、4’-CH2-O-N(R1)-2’和4’-CH2-N(R1)-O-2’-，其中每个R1独立为H、保护基或C1-C12烷基。
12.权利要求1的短反义化合物，其中每个所述经高亲和力修饰的单体独立选自双环核苷酸或其他经2’-修饰的核苷酸。
13.权利要求12的短反义化合物，其中所述经2’-修饰的核苷酸选自卤素、烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2’-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立为H或者被取代的或未被取代的C1-C10烷基。
14.权利要求13的短反义化合物，其中所述经2’-修饰的核苷酸为2’-OCH2CH2OCH3核苷酸。
15.权利要求1的短反义化合物，其中至少一个单聚连键是经修饰的单聚连键。
16.权利要求15的短反义化合物，其中所述经修饰的单聚连键是硫代磷酸酯连键。
17.权利要求1的短反义化合物，其中每个单聚连键是硫代磷酸酯核苷间连键。
18.权利要求1-17任一项的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为8-15个单体。
19.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为9-15个单体。
20.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为10-15个单体。
21.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为9-14个单体。
22.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为10-14个单体。
23.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为9-13个单体。
24.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为10-13个单体。
25.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为9-12个单体。
26.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为10-12个单体。
27.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为9-11个单体。
28.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为10-11个单体。
29.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为8个单体。
30.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为9个单体。
31.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为10个单体。
32.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为11个单体。
33.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为12个单体。
34.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为13个单体。
35.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为14个单体。
36.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为15个单体。
37.权利要求18的短反义化合物，所述短反义化合物的长度为16个单体。
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