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CN101557765A - 调节脂肪组织中生化过程的光学设备和方法 - Google Patents

调节脂肪组织中生化过程的光学设备和方法 Download PDF

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CN101557765A
CN101557765A CNA2007800092213A CN200780009221A CN101557765A CN 101557765 A CN101557765 A CN 101557765A CN A2007800092213 A CNA2007800092213 A CN A2007800092213A CN 200780009221 A CN200780009221 A CN 200780009221A CN 101557765 A CN101557765 A CN 101557765A
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CN
China
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lipocyte
radiation
ldoam
fatty tissue
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CNA2007800092213A
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English (en)
Inventor
E·博姆斯泰因
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NOMIR MEDICAL TECHNOLOGIES Inc
Original Assignee
NOMIR MEDICAL TECHNOLOGIES Inc
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Abstract

本发明提供用于不对细胞及其周围组织显著热量或造成不可接收的不良影响的情况下使脂细胞的脂质含量减少的光学方法和设备。所述光学方法和设备能够用于经由皮肤、以非热及无破坏的方式、通过施加在选定范围内的选定波段的近红外线照射来照射脂肪组织，以影响包括脂肪分解、脂肪生成、瘦素分泌、脂联素分泌和/或葡萄糖吸收在内的内生酶过程的调节。

Description

调节脂肪组织中生化过程的光学设备和方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2006年1月24日提交的美国临时申请第60/761,717号和于2006年3月9日提交的美国临时申请第60/781,260号的优先权，在此将该两项美国临时专利申请的全部内容作为引用特别结合到本文中。
技术领域
本发明涉及用于经由大面积皮肤在选定的波段中产生红外光辐射的光学方法和设备，用以调节皮下组织中的脂细胞的脂肪分解和脂肪生成的能量代谢。本公开的方法和设备能够在运动中或结合药理学方法(单独)用以改变脂细胞中的甘油三酯水平。
背景技术
肥胖症是在人类(认为具有遗传的、环境的和行为的因素)中发病发展的多发病因的病症。肥胖症是发达国家的重要的健康问题并且正在成为在发展中国家的日益扩大的问题。例如，在美国成年人口中，三分之一的人过度肥胖。美国症疾病控制预防中心(CDC)定义肥胖为体脂肪或脂肪组织的量相对于瘦体重过高和相比于可接受或理想体重的某标准、与高度有关的体重增加的超重。另外，症疾病控制预防中心定义超重为体重指数(BMI)在25.0至29.9之间并且定义肥胖症为体重指数大于或等于30.0。肥胖的和超重的哺乳动物遭受增加的关节问题、增大的患高血压和高胆固醇的几率。增加的体重也与心脏病、中风和糖尿病相关。例如，在1998年美国的消费者为减肥产品和服务花费了330亿美元但收效甚微(Serdula，et al.，Prevalence of Attempting Weight Loss and Strategies for ControllingWeight，JAMA 282：13531358，1999)。因此肥胖症及其相关的并发症仍然是全世界健康保健系统的主要问题。
人体中由于遗传或环境因素造成的过多的脂肪组织将会造成许多种与慢性病状态相关的另外的症状。这些疾病状况包括但不限于高脂血症、冠状动脉粥样硬化、严重碳水化合物耐受不良、痛风、胆囊疾病、退行性关节炎、癌症和不育症。
目前对于肥胖症尚无有效的治疗或非侵入的治疗。对于当前已知的治疗肥胖症的技术，最有效的是以药理学方法来压制食欲或抑制营养物的肠道吸收。肥胖症问题的药理学解决方法通常采用三种不同途径之一：
1)影响大脑的药理学方法；
2)在膳食过程中影响脂吸收的药理学方法；
3)影响脂细胞本身的药理学方法。
这些方法的显著的缺点是应用任何药物来作用于这些机理，存在有很多可能的副作用，例如可能的中枢神经系统(CNS)问题以及关键脂肪和脂溶性的营养物的吸收，其造成了这些治疗的过早的终止。有效的药物疗法包括西布曲明、奥利斯特TM、氟苯丙胺和右旋酚氟拉明。氟苯丙胺和右旋酚氟拉明由于伴随的心脏瓣膜病于1997年退出市场(Connolly，et al.，Valvular Heart Disease Associated With Fenfluramine-Phentermine，New EnglJ Med 337581588，1997)。因此，很多卫生保健专家在治疗肥胖症中不愿使用药物疗法。因此公众对于药物疗法的补合方法产生了极大的关注。
对于减肥或肥胖治疗存在有其它温和有效的方法，例如行为调整、饮食和外科手术。到目前为止，所有这些方法的结果是令人不满意的，并且经常只轻微地减小肥胖程度，但很少能够维持。尽管行为调节和饮食限制可能是最有可能的减肥方法，但由于其不顺应性，饮食调节的长期的成功性较低。动机的减少以改变对于消耗更少的脂肪和更低卡路里必要的行为和饮食习惯导致体重反弹。
对于可能的外科手术，抽吸脂肪切除术(一般称为吸脂作用)对于去除人体皮下脂肪是最普通的操作。一般而言，该过程包括特殊类型的刮匙和插管，其与外源抽吸配合使用。在目标位置和脂肪组织所造成的切口实质上在患者躯体产生真空。然而由于脂肪相对难于从外围组织分离，这种操作具有其缺点。这种分离经常造成过度出血并且对于临近组织和肌肉产生伤害。另外，对于外周肌肉、血管、皮肤、神经和皮下组织造成伴随的伤害，吸脂作用产生不美观的皮肤松垂、术后的出血并发症、疼痛、创伤、感染甚至于死亡。
除了伴随于吸脂的躯体损伤外，在实验和临床上还表明，通过吸脂而去除大量的腹部皮下脂肪不会轻微地改变循环炎症介质水平，其几乎确定与胰岛素耐受性、糖尿病和冠心病相关。
脂肪组织目前被证明是重要的内分泌器官，其产生大量的生物活性蛋白质，包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子(α)和脂联素。脂肪组织生成的脂联素能够改善胰岛素敏感度和抑制血管炎症，而白细胞介素-6和肿瘤坏死因子(α)被认为引起通过破坏胰岛素发出信号、增加C反应性蛋白的肝合成和增加全身性炎症而引发胰岛素耐受性、糖尿病和动脉粥样硬化。如上所述，既然在实验和临床上还表明，通过吸脂而去除大量的腹部皮下脂肪不会轻微地改变循环炎症介质水平(胰岛素耐受性的标记、糖尿病、和冠心病)，有必要在医疗中完成能够增加自然生成的脂解活性的设备和疗法。
由常规肥胖治疗(节食和运动)而完成的减肥降低C反应性蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的血浆浓度且提高脂联素的浓度。与之形成鲜明对比的是，吸脂不会显著地改变任何这些标记的血浆浓度。另外，吸脂所产生的脂肪去除已经表明可降低血浆瘦素浓度，其是脂肪组织积聚的标记，由于与可能的食欲抑制剂有关，脂肪组织积聚是不需要的。
尽管吸脂具有不当的副作用，其仍然使用广泛。已经发明了不同的新方法通过利用超声波振动或激光能量来物理地融解脂肪组织以增进该过程，这样其能够被乳化且通过吸脂探针吸出。这些超声波探针已经减少了外科医生去除脂肪组织所需的强体力活动，增加了手术的速度并且减少了在切开点所造成的伴随的伤害。然而，这些探针的问题是，其在探针的远端产生过多的热量，该热量能容易地超过融解脂肪组织所需的温度。这种过多的热量经常造成组织的烧伤、损坏肌肉或血管，并且甚至于穿透诸如皮肤或覆盖大多数腹内器官的腹膜的隔膜。
在利用激光能量来去除多余脂肪的方法中，由Altshuler等人提交的美国专利第6,605,080号和第7,060,061号，叙述了另外的方法，在这种方法中，激光能量从外部应用于皮肤来加热并融解在表皮和皮下层下方的脂肪组织。这些专利公开了利用近红外辐射来热熔解脂细胞，随后脂类池从皮下区域通过抽吸被转移。由于该技术在脂肪组织上或内生成的大量的热量(例如70℃)，必须安装特殊的冷却装置来防止可能的暂时的皮肤伤害或永久的疤痕(主要在真皮产生永久的疤痕)。这些方法表现了对于治疗下富脂组织之上的组织的其它限制和可能的有害热影响，包括发疱、剥皮和褪色。
因此，对于减少脂肪和减轻肥胖而不在治疗位点产生过多的热量沉积，仍然存在需要来完成改进的无创性方法和设备的、免于背景技术的显著限制的技术、能够为大众方便地且愉悦地使用的方法和设备。
发明内容
本发明的内容叙述了对于背景技术的限制并且提供了降低脂细胞中脂肪或脂类水平而不产生显著热量或者对于皮肤或外周组织的不良作用的方法和设备。一般而言，用近红外线辐射照射个体的目标位置，照射的第一波段或波长范围是从约905nm到约945nm和/或第二波段或波长范围是从约850nm到约879nm，照射的放射剂量能量适中，例如从约0.015W/cm2到1W/cm2，这样可以在目标位置调节(例如增强或提高)内生和固有的生化过程。优选地，所述光辐射的波段从约925nm到约935nm间变动。每个波段可用于单独照射或者与其它波段结合连续或同时串联照射目标位置。所述光辐能够被校准，例如用于产生所需波段的非相干光源的应用。
在实例实施例中，所述光辐射能够在约10到约120分钟的时间期限内提供于目标位置；优选地为约15到约100分钟的时间期限；或更优选地为约20到约80分钟的时间期限。其它应用时间也可应用。
如本文所叙述，所述本发明的技术、方法、设备和系统可称为低放射剂量光学脂肪调节(LDOAM)；实施例的某些特征可被称为近红外微生物消除激光系统(NIMELS)。按照本发明的示例实施例，所述LDOAM放射剂量能够在脂肪组织上的皮肤表面产生约10J/cm2到约10,000J/cm2的能量密度；或者在脂肪组织上的皮肤表面产生约50J/cm2到约8,000J/cm2的能量密度；或者在脂肪组织上的皮肤表面产生约100J/cm2到约5,000J/cm2的能量密度。
根据本文的方面，用LDOAM光学放射剂量的所述生化过程包括但不限于脂肪分解和脂肪生成。优选地，在LDOAM使用时这些过程容易进行，例如，当一个人正在参加运动和锻炼活动或包括或不包括锻炼、当通过药理学方法这样的过程被激发或促进。
在本发明的示例实施例中，LDOAM照射由发光二极管(LED)阵列或超发光LEDs阵列产生。优选地，LEDs在体套中用非球面的准直透镜阵列。或者，或另外，可使用适合的激光二极管。
本发明的其它方面提供包括一种或多种适合的光学光源(诸如LED阵列)的设备来产生LDOAM照射。在本发明该方面的示例实施例中，配置了具有一种或多种非球面的准直透镜的LED阵列且在安装在设备的衣物(clothing)物品之中。这种衣物物品可包括用于附接至动力源的装置(例如适合的动力连接)，并且能够由人在使用运动训练器材(例如踏车、自行车或重量训练器材)时可穿戴以便于减少脂肪。该动力源可由电池或电力运行。
本发明另外的功能性、优点和实施例在如下叙述和所附附图中叙述。
应该理解的是，上述一般说明和下述具体实施方式是示例性的与说明性的，而非对所要求保护的本发明的限制。
附图说明
在同认为是从本质上说明且不限定的附图一起阅读时，可通过下列叙述完全理解本发明的方面。所述附图不是必定成比例的，重点在于说明本发明的原则。可应用处，在附图中使用同样的引用号码以指代相同或相近的部分或特征。在附图中：
图1是流程图，其叙述了有关人脂细胞中脂肪分解的所述生化过程的酶步骤。
图2是流程图，其说明了人脂细胞中存在的脂肪生成和脂肪分解的所述生化过程的酶步骤。
图3是线图，其表明对于蛋白质(胶原)、黑色素、血红蛋白和水的受吸收支配的皮肤的所述光吸收特性。
图4是线图，其表明从400nm到1800nm光辐射的人皮肤中的散射系数(μs)与吸光系数(μα)的比例，强调了在所述三个近红外波长处的具有脂肪组织或脂肪中最高的吸收的光辐射。
图5是准直透镜之上的LED阵列的透视图，与本发明一致。
图6是用短焦距准直透镜校准的光能的透视图。
图7是曲线图，其表明光点直径(束流直径)对于照射区域流量和皮肤穿透的效应。
图8是简图，其叙述了不同的对于脂肪组织分解的控制的生化途径和因素。
图9是多个LED阵列的视图，其中每个LED在散布带(dispersion belt)上具有独立的非球面的准直透镜，与本发明一致。
图10A和B表明在有氧训练或消化中用于治疗以提高脂肪代谢效率的光能散布带或绷带。在10B中，所述LDOAM设备与动力源连接，与本发明一致。
图10C至E中，每个表明在有氧训练中与动力源连接的光能散布带或绷带，与本发明一致。
图11是示例线图，其表明对于生化反应(诸如脂肪分解)所述激活屏障能够通过使用在确定的放射剂量的约870nm和/或约930nm的辐射而降低。
图12是在约950nm处存在最大吸收的水的吸收光谱。
具体实施方式
接下来详细叙述对于本发明示例实施例的引用参考，其实施例在附图中注解。如先前所述，在附图中可应用处使用同样的引用号码以指代相同或相近的部分或特征。
本发明通常涉及用于照射已经经过生化脂肪分解作用的脂肪组织的方法和设备，以及更特别地脂细胞细胞膜，具有在所需波长处通过近红外(NIR)照射的非热量的和无破坏性的效果，以影响在脂细胞中固有的酶过程，例如，在运动和消化中。根据本发明某些实施例，这些过程当应用光辐射时已经在进行中，例如，通过运动和锻炼活动、消化或通过药理学方法。本发明的某些方面提供了通过使用在特定的NIR谱带或光谱范围内的光对于皮下组织中脂细胞代谢的选择性调节的方法和/或设备，来在运动或消化中在大面积表皮区域上影响脂细胞的生化调节，所述调节没有有害基因的光热效应、光热改变和/或脂细胞、脂细胞膜或脂肪组织的任何部分的光热破坏。如本文进一步详尽叙述，适合的光源包括例如发光二极管(LEDs)或超发光发光二极管(LEDs)或其它适合的在选择性波长谱带中产生辐射的光源。如本文叙述，例如技术、方法和系统，可称为低放射剂量光学脂肪调节(LDOAM)；实施例的某些特征可称为近红外微生物消除激光系统(NIMELS)。
一般来说，本发明的方面能够提供有利于照射脂肪组织的方法和系统以影响已经在脂细胞中发生生化过程的调节。如预期的，所述方法/系统在近红外(NIR)范围中在有效波段或范围(优选地在脂细胞中被生色团吸收)、利用来自发光二极管(LEDs)或其它适合的光源的能量照射脂肪组织(以增加或抑制诸如脂肪分解的生化过程)。优选地，所述NIR范围是这样的比例，其为人皮肤上的光子的散射系数(μs)与人皮肤中的吸光系数(μa)的比或(μs/μa)，其最小值为40。这样的近红外照射可达到在约850nm到约879nm和约900nm到约940nm的波段，且可用足以调节所需预启动脂细胞生化过程的功率密度(W/cm2)、暂时特性(temporalcharacteristics)、和/或能量密度(积分通量或J/cm2)进行传送。
在一个实施例中，在没有任何大于5摄氏度的实质热量增加下这可发生。同样，如所需的，该方法/系统将在上述所述的波段下、利用来自发光二极管或其它适合的光源的能量照射脂肪组织(以增加或抑制诸如脂肪生成、瘦素分泌和葡萄糖吸收的生化过程)。本发明的方法和系统可用于调节(上调或下调)在脂细胞中的脂肪分解、脂肪生成、瘦素分泌和葡萄糖吸收的生化过程一种或多种，其可导致诸如肥胖和C反应性蛋白的负面生理效应的反转。
进一步的概述本发明，对于方法和系统可完成不同的实施例以照射脂肪组织来影响脂细胞中生化过程的调节。
使用术语的定义
在本说明书和权利要求中，包括所述如下详尽的叙述，如下定义应用。
应该注意的是，如在本书明书和附加权利要求中使用，所述单独形式的“一个(a或an)”和“所述”包括复数指示物，除非所述内容在先另有说明。同样需要注意的是，所述术语“或”包括“和/或”一般采用其意义，除非所述内容另有明确指示。
所述操作实施例除外，或另有指示，在本书明书和权利要求中使用的全部表示数量的数字应该理解为在一切情况下被术语“约”所修正。因此，除非相反指令，所述本书明书和附加的权利要求中所列的数字参数为近似值，其可依据所述本发明得到的所需特性而变化。至少，并非试图限制本权利要求范围的等同的指示的应用，每个数字参数应该依据指示的有效数字和通过应用普通舍入方法来分析。
虽然所述数字范围和在发明的宽范围所列的参数为近似值，本特定实施例中所列的数值指示为尽可能地精确。然而，任何数值固有地会存在必然由其各自的实验测定产生的方差所引起的误差。
所述本文使用的术语“吸光度”指相对于穿过其的透射光被介质吸收的光的指数。其在数字上可用入射光谱辐照度与透射光谱辐照度的比值的对数表示。
所述本文使用的术语“放射剂量”指通常的而非不精确使用的、在或穿过特定表面或面积对于能力和/或功率密度。本术语对于能量密度可用每平方厘米焦耳或毫焦(即J/cm2或mj/cm2)表示。对于功率密度的缩短的术语可用每平方厘米瓦特或毫瓦(即W/cm2或mW/cm2)表示。
所述本文使用的术语“能量密度”或“积分通量”指达到每单位面积表面的辐射能，通常用每平方厘米焦耳或毫焦(J/cm2或mj/cm2)表示。其是照射的时间积分。在相似技术中应用的术语包括“辐射曝露量”、“光剂量”和“总有效剂量”。
所述本文使用的术语“暂时特性”指所用的NIR能量的时间特性，并可指下列术语的任何一个或多个：单个脉冲的脉冲宽度(例如以FWHM或1/e能量)、脉冲重复频率、对脉冲应用的工作期和脉冲的或连续波(CW)能量的应用的时间。
所述本文使用的术语“有效放射剂量”表示应用近红外照射、根据曝露、在对于完成所述结果查询有效的功率密度和能量密度(积分通量)的光辐射治疗。而且，本领域技术人员将了解本发明的所述放射剂量的有效量通过微调和/或通过一个以上的适合光源或通过使用具有本领域已知的减少脂肪另一种方法的本发明所述LDOAM辐射而降低或增加。而且，所述使用的光的展开角度(例如在对于传播轴直角方向)可选择的或按预期改进的，例如通过使用一个或多个准直透镜。虽然其它光源或激光可在去除或减少脂肪中使用的和已知的，该领域对于在选定波长下的适合光源的使用普遍保持静息，以激发、调节和/或抑制所述内在和发生的脂细胞的酶过程。
所述本文使用的术语“衣物物品”或“衣物物件”指任何类型的衣物，例如但不限于带子、外套(wrap)、绷带、裤子、短裤、腰带、围巾、臂带、腿带、衬衫、内衣、外衣和任何衣服和服饰的形式，其可用于完成本发明的一般设计。
所述本文使用的术语“浅色皮肤”指具有针对皮肤类型的菲茨帕特里克等级(Fitzpatrick scale)的1到4级的人。
所述本文使用的术语“减少脂肪药”指有助于从血清中清理脂肪酸和胆固醇任何天然或合成组合物。
所述本文使用的术语“适度有氧训练”指可提高心律20％或更高的任何类型的活动。
所述本文使用的术语“立即接下来”指在1/2小时内；优选地在0-20分钟内；或更为优选的，在5-15分钟内。
能够影响脂细胞中内在酶反应速率的条件
一般而言，可能能够影响脂细胞中酶反应速率的条件是：
1)底物浓度改变
2)酶浓度改变
3)温度变化
4)激素改变
底物浓度
在低浓度下，由于在酶附近未存在大量的底物，大多数酶分子的活性位点未能充分填满。更高浓度的底物将在底物和酶分子间形成更多的碰撞。由于更多的分子和碰撞，酶在统计学上更易于遇到反应物分子(底物)。在脂细胞中，对于脂肪分解的酶促反应酶反应，所述底物占据了约97％以上的细胞体积。当特定酶的活性位点几乎连续地被底物充满，达到最大反应速率。因此，通过向脂细胞的细胞膜(其中存在针对于脂肪分解的很多重要的限速酶)加入(自由)能量的特定波长，其它方法可优选地用于调节必要的酶速率以及诸如脂肪分解的有益的反应。
温度
更高的温度一般将在分子中产生更多碰撞并且因此增大酶反应的速率。这一般是正确的，是因为更多碰撞增加了底物与酶活性位点接触的几率，因此增加了酶催化反应的速率。然而，在脂细胞生物系统中，提高的温度(平均3到4摄氏度)实际上脂肪分解的反应速率。
虽然用于热分解、光热分解和/或皮下脂肪的分解(poration)的其它光源和激光是可得的，但是采用这种操作的所述光源和激光普遍在不能照射大于两个cm2的组织面积的条件下起作用，且当个体运动时不依赖受过训练的医师和技术人员不能使用或操作。由这些以前的方法产生的极端的热量经常导致脂细胞中任何蛋白质和酶的变性和破坏以及时常造成脂肪组织上的皮肤和真皮(具有吸收辐射能量水和胶原)的损伤。
本发明提供了温和地调节必要酶反应速率和诸如脂肪分解的有益反应的方法和设备，其向存在有多种对于脂肪分解重要的限速酶的脂细胞膜加入特定的波长和放射剂量自由能，没有显著增加肌肉、脂肪或体个体的中心温度。按照本发明，采用如本文所述的适合的方法和设备而完成的低放射剂量光学脂肪调节(LDOAM)技术已经将其完成了。
依据本发明的具体实施例，LDOAM方法和设备用于照射脂肪组织(以分别提高或抑制易于发生的诸如脂肪分解和脂肪生成的生化和酶过程)，其采用来自发光二极管或其它适合的光源的能量，在近红外范围内的有效波段(优选地由脂细胞膜和脂细胞线粒体膜中的生色团吸收)，其中人皮肤上的红外光子的散射系数(μs)与人皮肤中的吸光系数(μa)的比或(μs/μa)的最小值为40。在示例实施例中，这样的近红外波长可在约850nm到约879nm和约900nm到约940nm的波段中，也可应用个别的波长，例如870nm到930nm。这种能量可用功率密度(W/cm2)传送，暂时特性，和能量密度(积分通量或J/cm2)足以调节所需-内在且易于发生-脂细胞生化酶过程。其在没有大于5℃的任何实质生热时发生。
根据本发明的示例实施例，所述LDOAM放射剂量能够产生约10J/cm2到约10,000J/cm2的能量密度以及约0.015W/cm2到1W/cm2功率密度。根据本发明的另外的实施例，所述提供的能量密度为约50J/cm2到约8,000J/cm2；或者约100J/cm2到约5,000J/cm2。可使用其它适合的能量密度。
在本发明的一个实施例，所述光辐射能够在约10到约120分钟内提供；优选地为约15到约100分钟；或更优选地为约20到约80分钟。其它应用时间也可在本发明的范围内应用。
本发明的所述LDOAM方法和设备能够用于照射脂肪组织以提高或抑制诸如脂肪分解、脂肪生成、瘦素代谢和/或葡萄糖吸收的生化过程，并在上述波段下采用来自一个过多个发光二极管或其它适合的光源(例如适合的激光二极管)的能量。适合的光源和产生适合的NIR光的方法包括所谓的光参量设备，例如光学参量振荡器(OPOs)、光参量发生器(OPGs)和光参量放大器(OPAs)，并采用适合的非线性材料来为本文所述LDOAM技术产生(例如通过频率位移)所需的NIR光。本发明所述方法和设备可认为调节(上调或下调)一个或多个已经发生的脂细胞中脂肪分解、脂肪生成、瘦素代谢和/或葡萄糖吸收的生化过程。
脂肪分解
脂肪分解是储存的脂肪从脂肪组织中的生化分解和释放。当人体活动需要额外的能量时，该过程通常较脂肪生成占有优势。脂细胞中的三酰基甘油(脂肪)受到称为激素敏感性脂肪酶(HSL)的多酶复合体(其水解三酰基甘油为非酯化脂肪酸(NEFA)和甘油)的作用。HSL活性的调节是生化脂肪分解的调节和由此从脂细胞(远端)转移脂类的中重要的因素。
一旦甘油三酯被水解为脂肪酸和甘油，脂肪酸进入总脂肪酸池，在其中脂肪酸可重新酯化、经历β-氧化(代谢性降解)或作为骨骼肌、心肌和肝脏的基质释放到循环中。如果所述脂肪酸为ATP的生成经历β-氧化，脂肪酸离开脂细胞进入血流并被搬运到能够作为能源使用其的组织中。
NEFAs是通过操作肌肉组织对于代谢氧化的显著的能量(燃料)源，且该过程正常地在诸如运动的过多的能量消耗过程中通过激素来调节的。
一般来说，参与调节脂细胞的一系列复杂的酶步骤的实体(如图1所示)，为与受体结合的肾上腺素能的激素；腺苷酸环化酶(AC)；刺激性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(Gs)；抑制性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(Gi)；环磷酸腺苷；三酰基甘油(TG)；甘油；和非酯化脂肪酸(NEFA)。本发明的一个实施要通过影响任何参与脂细胞途径的实体增加脂肪分解。本发明的方法也可通过三酰基甘油的生化水解(脂肪分解)或合成(脂肪合成)影响全身和局部的酶调节的控制。
脂肪生成
脂肪生成是对于从诸如葡萄糖和游离脂肪酸的小前体分子生成甘油三酯的复杂过程的集合名称。如图2所示，脂肪生成和脂肪分解都发生在人脂细胞中。脂肪生成的调节-抑制脂细胞脂肪酸合成-可被选择性抑制在该时间阶段内在脂细胞中的葡萄糖摄取所影响，其不依赖于加入该系统中的药物。在本发明的一个实施例中，在皮下大面积(即中腹部、大腿、臀部和手臂)的通过脂细胞的葡萄糖吸收调节能够通过近红外波段来调节，其在约850nm到约879nm和/或其它的约900nm到940nm，用功率密度(W/cm2)传送，暂时特性和能量密度(J/cm2)足以抑制所述脂肪生成的脂细胞生化过程。这是通过本文所述的低放射剂量光学脂肪调节(LDOAM)技术在大皮下面积来完成的。本发明通过调节任何包括在其途径中的相关的酶来进一步解决脂肪生成的全身或局部的抑制，如图2所示。
瘦素
广泛报道瘦素在啮鼠动物食欲和能量消耗的生化调节中发挥重要的作用。所述激素瘦素由脂细胞释放，作为热卡摄取的直接原因，所述细胞的大小增加(脂肪生成)。还已知循环的瘦素(一种胃口抑制剂)发信号给食欲和代谢率中的下丘脑区域。还有广泛报道瘦素的循环水平紧密地和正向地与人体脂肪相关。事实上，当前的证据表明包括在脑和外周瘦素水平的多种因素可涉及减肥和代谢。本发明的所述LDOAM方法和设备调节脂细胞的瘦素生化以促进脂肪减少。根据本发明的实施例，在约850nm到约879nm和/或约900nm到约940nm波段的近红外波长，在充足的功率密度(W/cm2)、暂时特性和能量密度(积分通量或J/cm2)，增加对于在减肥和脂肪调节中可能的使用通过脂细胞的正常地产生的瘦素的量。
已知运动减少血浆瘦素而不影响人脂肪组织基因表达水平。其它也表明在人体中，异丙肾上腺素(激发脂肪分解)事实上抑制了瘦素水平，其不依赖于增加的FFAs，增加的FFAs对于瘦素水平没有急性作用。然而，根据本发明的体外实验，在约900nm到约940nm波段的近红外波长，在充足的功率密度(W/cm2)、暂时特性和能量密度(积分通量或J/cm2)，实际上重新配对瘦素来释放异诱导脂肪分解丙肾上腺素的过程，且提在脂肪分解中由脂细胞正常地产生的高瘦素的量。已知瘦素包括脂细胞中的脂肪分解的次级形式。
机械地，不希望被任何理论束缚且不希望通过任何关于产生所观察的潜在机制的理论限制本发明的任何方面，本发明使用的LDOAM辐射包括在脂肪分解的酶反应中诱导脂肪分解酶的过渡态的降低，和在膜水平有益地改变所述正常细胞热力学，以及潜在地上调细胞的酶过程。换言之，LDOAM影响调节细胞动力传导的分子，包括但不限于质膜的类脂双层膜、外细胞膜(ECM)、贯穿细胞膜“整联蛋白受体”和细胞骨架结构。即使这种调节少量地发生，所产生的作用于膜的物理力可显著地改变细胞功能及更广度的组织力学。这在没有生成实质的热效应下完成的，并对于背景技术是显著的改进，其只是在于来自激光或其它光源的热量的效应。
与LDOAM不同的是，其它在脂肪组织上的皮肤(真皮)的具有远小于约40(μs/μα)比例的光能，通过脂细胞和/或在调节细胞动力传导介质中对于吸收比最佳的小。这些波长(由于小于最佳μs/μα比例)一般将导致脂肪组织上的真皮中的能量吸收，还能加热这些真皮细胞组织到对皮肤造成伤害的一点，和/或通过吸收，防止能量达到皮下的脂肪组织。
人类皮肤
人类皮肤主要是由水和胶原组成的。胶原占人体全部蛋白质的大约25％，并提供了大约干重的75％和大约真皮体积的18-30％，其自身构成人体重量的约15-20％。
在不同的激光波长下，仅单个组织成分(例如水和胶原)吸收入射辐射。因此，理解在真皮组织中胶原和水的“影响的球形”的空间特征，对于穿过真皮层和皮下脂肪组织的光能量传递机理是基本的。事实上，由于在真皮组织中胶原和水的空间特征，穿过真皮到皮下脂肪的光能的实际分布可被不止一种影响所控制，其最重要的影响为：
1)入射辐射曝露量
2)组织本身的光吸收和散射性质，和
3)入射束的“光点直径”(或光束腰直径，例如，以全宽的方式表达的具有最大或1/e能量)
全部三种参数对于测定通过皮肤到达皮下脂肪的能量是重要的，如同是胶原和水的生色团。当用生物医学组织光学处理时，组织吸收系数可用于表达所述组织成分的光吸收性质，且可用μα表示。所述皮肤的光吸收性质由蛋白质(胶原)、黑色素、血红蛋白和水的吸收支配。
然而，如图3所示，组织中在个别生色团(吸收成分)中可能存在显著的不同。因此，如假设所述，辐射所通过的组织的吸收系数对于测定穿过皮肤到皮下脂肪的能量是重要的。
光吸收和散射在测定皮由到下脂肪组织的辐射源所储存的能量密度光空间分布发挥重要作用。如果该等式的散射组分为负或不存在(即单独照射脂肪和水)，该入射辐射(吸光系数的倒数)的穿透深度，其本身将限定照射和加热所述组织的厚度。
然而，在上的组织中光散射显著的波长，所述光穿透深度可小于所述吸收系数的倒数，且也可取决于所述光束光点直径的直径。组织中的光散射可由于组织中折射率的空间的不同而产生。这些区别可取决的因素包括但不限于：细胞和细胞外组织成分的组分、大小和形态。由于诸如皮肤的以胶原为基础的组织具有大量的胶原纤维，其在直径(30-300nm)、定向和间隔上具有显著的变化，发生显著的光散射。
因此，与皮肤中的光散射(由波长确定)相关的皮肤中的光吸收的等级和程度是用于测定由光源产生的辐射的空间分布的关键值，所述光源将转变为安全的积分通量来选择性的照射皮下脂肪组织和可能地提高和/或抑制细胞的现有的生化过程。
如果组织中的吸收比散射更显著，比尔-兰伯特定律的应用适合于确定来自特定波长的已知吸光系数的组织中吸收辐射的空间分布。然而，当散射是优势现象、或散射等同于组织中波长的光吸收时，诸如系类的包括蒙地卡罗(Monte Carlo)效应分析的辐射传送的具体的模型可用于获得所需的特定波长的吸收辐射的分布。
由于皮下脂肪的厚度为大约4mm或大于患者的皮肤，且可大于某些个体或体面积，应用对于选择正确的波长如下的逻辑：
(1)在1150nm和1230nm的中红外峰处产生选择性加热或破坏的透射到皮下脂肪的对于辐射需要更多能量(功率密度和能量密度)；和
(2)所述μs/μα比例为20或8，分别对于这些波长并将在皮肤中增加吸收。见图4.
因此μs/μα比例至少为40，如图4所示，对于将能通过若干毫米的组织(主要由胶原和水组成，例如皮肤)是所需的(至少为40的μs/μα比例适用于浅色皮肤且不必最适合于深色皮肤，例如比菲茨帕特里克类型4更深)。因此，在约850nm到约879nm和约900m到约939nm的波段内波长可以是最佳的，如它们也在必须的脂细胞中的生色团中吸收(以影响现存的酶过程的生化调节)，而不具有非所需的皮肤中热结果。
当这些波长与1.13cm2或更大的光束点面积配对时，其还可利用蒙地卡罗效应的现象，来获得通过皮肤并到达脂肪组织的用比所需的能量小的光组织穿透力以显著加热系统。本方法(μs/μα大约等于60到70，低放射剂量(非热的)，及大于2cm2大照射区域)可用于穿透真皮层并允许在脂肪组织和更为特异性的脂细胞膜中在选定波长下的足够光能量的吸收，来影响低放射剂量光学脂肪调节或具有最低热吸收的LDOAM。其可能通过功率密度(W/cm2)和能量密度(J/cm2)的在皮下脂肪组织上的大面积真皮组织而完成，所述功率密度(W/cm2)和能量密度(J/cm2)不会显著地加热在脂细胞和/或脂肪组织中被照射大于5摄氏度的系统。
对于本发明的成功的脂肪治疗的显著的参数是内在的在脂肪组织中用约930nm或约870nm照射的积分通量分布(暴露量)，其可能在上层皮肤中用适合的μs/μα获得，以及大照射光点直径。根据本发明所述LDOAM技术，用近红外能量照射的蒙地卡罗组织模拟预报，其如同光点直径变为“宽束”(1.2cm或更大等同于1.13cm2的面积)，并且如果所述能量剖面图为平面区域(高帽效应(top-hat effect)对于高斯)，光能将得到具有本式的脂肪组织中更高的积分通量分布，在上层皮肤中，可比在所得的照射光点小1.2cm。
在用LDOAM设备的治疗中，根据本发明，要治疗的组织的区域不是简单地限定为在最佳光束下的组织，即(pi×(半径)2)，但为治疗体积，即脂肪组织的(pi×(半径)2×厚度)，这是由于所述脂肪组织中的积分通量(能量密度)实际上以更大的光点直径和照射表面积增加。
如图5所示，且根据本发明，所述LED阵列的输出能量将具有如同入射准直点的功率密度(W/cm2)，所述入射准直光点将具有足够的直径(例如产生的具有短焦距非球面透镜)以引发光能的分布，其可穿透表皮到比皮肤表面的脂肪组织厚度更大的积分通量。图5表明在非球面透镜504后部安装的LEDs阵列502，发出平行光束506，其具有不同的直径。每个LED包括一个通过插销510和512连接于能量导线的LED装置508。非球面透镜504设计成可以大角度折射光，且不引入任何显著的球面像差。其可具有比相当的球面透镜短得多的焦距。由于非球面的表面穿过透镜外圆周的光线将经历的色差减少到最小，其对于短焦距应用非常有用。非球面透镜504可具有所需的形状(例如椭圆形、抛物面的、双曲线的等等)和/或光指示。因此，非球面透镜504可用于更改或控制来自光源的强度以符合所需的在目标位置强度分布，例如高帽分布。这样做，准直透镜504能够调节或更正在所用光源的光输出中的开展角度偏差(高宽比)，例如LEDs502。在某些实施例中(例如图6所示)，适合光源的阵列(具有或不具有准直透镜)可用于连接(例如嵌入、附加或置于等等)外套或绷带，其是对于所需目标表面(例如人类的一部分)是适合的。因此，以LDOAM放射剂量的LDOAM辐射能够施加于人以治疗(例如调节生物过程)脂肪组织。
因此用少量能量和电力能够维持分布到皮下脂肪组织的所述积分通量(能量密度)，同时避免区域内任何显著的热上升。由此，伴随所述已完成参数，能够实现安全实用的脂肪生化调节。本发明所述方法和设备给出了：
1)分布到脂肪组织的内部积分通量大于分布到皮肤的表面积分通量；
2)以(pi×(半径)2×厚度)给出的经治疗的脂肪组织的照射区域，将由大量准直照射光点利用已知的对光能组织分布现象的蒙地卡罗效应产生；和
3)具有更大的光点直径的所述治疗面积(脂肪组织)通过光束下组织体积的面积确定，其中，通过蒙地卡罗预测和计算，所述积分通量(能量密度)高于入射(表面)的能量密度。
图7中所示的图表，表示对照射区域积分通量和由光点直径产生的组织体积的影响。由蒙地卡罗异积分通量线(iso-fluence lines)代表数据。此处，能够进一步看出，在12mm的光点直径处开始治疗，直至理论上“无穷大的光点直径”，一个约1.2cm的点产生的组织积分通量(治疗区域的更深处)是理论上无穷大的光点直径产生的大约75％。
与之相反，以常规纤维和光(如激光)获得的光点直径越小，一定能极大增加积分通量使之比由本发明产生的大，以产生适当的组织穿透力到达脂肪组织的厚度，也能加热和/或燃烧组织或破坏(porate)脂细胞膜，这不是人们所期望的效果。
应用本发明的LDOAM技术能够在预设的电力密度和暴露时间下提供放射剂量，即热力学上在脂细胞中必需酶的较低酶过渡态，通过在类脂双层膜中和在脂类池中，在约850至约879nm、可以是约870nm和/或约900至约940nm，可以是约930nm的选择波长下吸收光能，由此改变和调节这些细胞中的关键生化途径。这在运动和锻炼的时期是固有的，也期望使脂细胞容易减少和皱缩。
所述LDOAM治疗参数，其特征为LED阵列的平均单一或附加输出功率(毫瓦)、滤光白炽灯、或其它适用灯源，波长为约870nm和约930nm。所述信息，结合被选择治疗表面的照射面积，将控制有效辐射放射剂量测量和安全治疗一个给定面积和组织或细胞体积的计算。
对于所有激光刺激效应，在本LDOAM方法和设备中使用的放射剂量显著少于惯常光学上伤害哺乳动物和/或菌细胞的放射剂量，但是足够能对准和刺激前述的哺乳动物脂细胞中分子内源性LDOAM靶点(例如，细胞膜和脂类池)，以有益的方式增强给定的预期治疗。
依据本发明的一个方面，治疗系统包括一个用于产生LDOAM光辐射的光辐射产生装置，一个用于产生所述穿过应用部位被传输的光辐射传递部件，以及一个可操作的连接到光辐射产生装置的控制器，用于控制穿过应用部位传输的辐射剂量，这样，每单位面积传输辐射的功率密度的时间积分就在预设的阈值以下。
依据本发明所述方面的具体实施例，所述LDOAM光辐射产生装置可以被进一步配置，在每个或两个LDOAM波长(约850nm至约879nm，可以是约870nm和/或约900至约940nm，可以是约930nm)下产生大量光辐射。所述治疗系统可以进一步包括一个在第二个波长范围内穿过应用部位用于传输光辐射的传递系统和一个大体上在第一个波长范围内或大体上在第二个波长范围内或两个波长范围的结合范围内用于控制光辐射产生装置选择性地产生大量辐射的可操作的控制器。
依据另一个具体实施例，所述治疗系统的控制器包括控制辐射剂量的功率限制器。所述控制器可以进一步包括用于储存患者资料的存储器和基于医师输入的信息为一个特殊患者计算所需剂量的放射剂量计算器。
所述光辐射能够以不同的模式从治疗系统被传递到应用位点，例如，在一个单一波长模式或在一个双波长模式中，双波长辐射被多路传送或同时传输至相同的治疗位点。另外，辐射能够以交互的模式被传递，在交互模式中，两个波长的辐射能交互地传递到相同的治疗位点。所述间隔可以是一个或多个脉冲。
通过采用双波长LDOAM方法和设备，所述波长为特别地选择性地基本在约870nm和约930nm，且用于显著地降低能量水平使之低于所需增加对健康脂细胞膜造成破坏的膜温度。
应用本发明的治疗方法、设备和系统，通过维持辐射强度(焦耳/cm2)和/或在确定参数的范围内的暴露时间，能够在照射的区域(非所需脂肪组织)防止对于健康组织造成不必要的热损伤。这些确定的参数易于通过系统中的程序化的放射剂量计算器的方法而编程。
本发明中的所述LDOAM方法、设备和系统除了可以分别增进和抑制生化脂肪分解和脂肪生成(如图1、2、8所示)外，还可以增加瘦素的产生，具有下述全身效应的一个或多个方面：
a)降低全身胰岛素抵抗，从而
b)减少糖尿病，
c)减少高甘油三酯血症，
d)降低高密度脂蛋白胆固醇水平，
e)增加低密度脂蛋白胆固醇水平，
f)增加脂联素水平，
g)减少C反应蛋白，
h)减少白介素-6，和
i)减少肿瘤坏死因子(阿尔法)。
如图9所示，所述设备能够结合入或结合到光能散布带(dispersionbelt)、绷带、或缠绕带，例如，用于皮下脂肪光生物调节的辅助治疗，允许大面积同时经受控的光剂量治疗。所述光能散布带或绷带或缠绕带能够在预期波长下以多重LED阵列操作进行组配。依据本发明，每个阵列都能够用短焦距准直灯(改进后可能是非球面准直灯，见图6)校准。这允许皮下脂肪组织在这样的活动锻炼中可以接受治疗，利用蒙地卡罗现象(即大的光点直径)调节目前的生化脂肪分解和脂肪生成。所述准直灯能够按照所需进行配置和安排，可以用来产生一个预期的(例如，平顶)强度分配，也可以解释所用二极管的任何光束输出的高宽比，通常二极管在光束输出的正交坐标轴之间有不同的张开角度。
本发明给出了一种方法、设备和系统，用于降低脂细胞中的脂肪或类脂的水平，而无需产生明显的热或皮肤无法忍受的不良反应。在一个具体实施例中，本发明的方法包含用波段范围为约905nm至约945nm的第一个光辐射和/或波段范围为约850nm至约879nm的第二个光辐射，以从约0.015W/cm2至1W/cm2的放射剂量照射靶点的步骤，来调节靶点脂细胞的内生生化过程。优选地，第一个光辐射范围的波段是从约925至约935。依据本发明的一个具体实施例，每个波段可以单独照射或与另一个波段结合，继而或一前一后。优选地，当使用不连续的光源时，应对所述辐射波段进行准直，来产生上述提及的波段。
在本发明的另一个具体实施例中，用LDOAM放射剂量对生化过程的调节包括但不限于，脂肪分解，脂肪生成，瘦素产生和葡萄糖吸收或代谢。优选地，当使用LDOAM时，无论是通过运动还是锻炼活动或消化和药理学方式，所述过程已经在进行中。
在本发明的另一个具体实施例中，通过发光二极管(LED)阵列或通过超发光LED阵列产生LDOAM辐射。优选地，LED是用带有缠绕带的非球面准直灯进行阵列的。
本发明进一步给出了一种包含用于产生LDOAM的适当光源例如LED阵列的设备。在一个具体实施例中，带有非球面准直灯的LED阵列被装配于一个外罩部件内。在另一个具体实施例中，所述外罩部件具有附加到电源的工具，并且能够由采用运动或锻炼器械助于减少脂肪的人穿上。
应用本发明的另一个方面，给出了用于皮下脂肪光生化调节的用作辅助治疗的光能散布系统，允许用受控的光LDOAM波长和由多重发光二极管阵列(LEDs)产生的放射剂量同时治疗大部分面积。见图5和图9。图10A-E举例说明了本发明所述方面的几个具体实施例。
依据本发明所述方面的另一个具体实施例，提供了一个用作治疗的光能散布带、绷带或外罩部件，通过在最早期可能的点进行适度的有氧训练增进脂肪分解来提高有氧训练的效率，允许非酯化脂肪酸(NEFA′s)进入血流作为代谢燃料，比本发明之外可能出现的更有效。这可能也维持了皮下脂肪分解的一个高水平，有助于优先使用NEF A′s作为代谢燃料。见图10A-E。
其它可仿效的LDOAM具体实施例
饭后约90分钟，(即吸收后状态)葡萄糖在人体中的代谢将进入稳定状态，全部血糖的大约80％将被各种组织吸收。在这种状态下，大约50％的葡萄糖由大脑吸收，20％由红细胞吸收。作为一般规则，肌肉和脂肪组织共同仅吸收葡萄糖总利用中剩余的20％。
酶的活化能
例如，如图11中的图表所示，如果能够通过使用本发明降低生化反应(例如脂肪分解)的活化能。所述附加的自由能(在确定的波长和放射剂量下)可以预期产生必要的反应物得到较大的势能(振动)。这允许所述反应物更容易在膜上的酶反应位点自定位，发生脂肪分解的酶促反应。这能够通过更加频繁形成酶介导的过渡态而发生，因此减少了反应的活化能，并导致快速反应速率。
许多这种与脂细胞质膜有关的复合酶都与质膜以各种方式紧密地结合。跨膜蛋白具有其多肽链整个穿过类脂双膜层。在与蛋白关联的膜(类脂双膜层)中央，类脂双膜层中直接相邻的蛋白区段组成了主要的疏水氨基酸。这些特定蛋白质通常按已知的阿尔法螺旋排列，因此肽键上的-C＝O和-NH极性基团能相互作用，而不是与它们疏水的环境作用。与之相反，在膜外面的蛋白质部分倾向(predisposition)于亲水氨基酸的高百分比。
已知人体脂细胞膜的结构主要由磷酸卵磷酯和磷脂酰乙醇胺组成，还有少量的鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。更重要的是，据报道脂细胞膜上总蛋白含量的均值是干重的大约50％。
所述方法选择性地将这些独特的脂细胞质膜双层的碳氢(类脂)链作为目标，可以选择类脂双层膜的静态定位顺序，直接吸收(毫瓦)能量，从光学上强迫膜发生变化，引起双分子层的动态相互作用。这种伴随的转导又会导致膜结合蛋白质构象的(结构的)变化，催化和调节脂细胞过程，例如脂肪分解。能够通过对膜施加类似物理力的东西、真核细胞存在的细胞外基质(ECM)中较小的变化，以及基本细胞结构的任何变化来改变这些过程。细胞对外界机械应激的感知和应答的分子机制被称为“细胞力传导”。
分子间接力传导包括质膜的类脂双层、所述ECM、跨膜“整联蛋白受体”和细胞骨架结构。因此，任何外界刺激或可以引起光学干涉正常细胞膜热力学(不会产生实质上的热)并由此引起对质膜和生化途径的细胞力传导的设备，被认为是新的和对先前激光领域的改进，即简单的依靠激光产生的热效应。
因此，例如，如果类脂双层膜主动吸收在约870和/或约930nm处的毫瓦光子能量，就能引起组成细胞膜的分子键之间分子水平上动态相互作用的增加(但没有明显的温度增加)，所述细胞膜将增加额外的自由能(free energy addition)和轻度动力传导力，显著改变细胞功能并在更大程度上照射脂肪器官。
瞬间(minute)机械力能以等同于化学或药理学信号的方式调节细胞生化活动。这意味着细胞膜轻微的变形(由于伴随约870和/或约930nm处的光吸收在细胞膜的类脂双层膜中增加的动态能量)能够并将对重要的跨膜蛋白产生明显的构象变化。这会是通过从930nm处吸收光能增加类脂双层膜中C-C和C-H键的动态能量产生细胞力传导的直接结果(ramification)。
人们认为由于细胞膜上类脂碳氢化合物吸收波长约870和/或约930nm的红外能量，在碳-氢键链中以正确的放射剂量影响变化(但低于有害的热放射剂量)，所以动态动力事件就能通过显著增加膜上类脂由于从LDOAM系统吸收能量而产生的分子运动，改变膜结合蛋白(例如跨膜腺苷酸环化酶)的分子动力学。因为即使类脂双层膜上一个小的化学位移(例如减小空间约束或类脂间的距离)也能足够改变附属呼吸(attachedrespiratory)和/或运输蛋白(连同酶的热力学和动力学)的分子形状，以及给予其更多的活力，所述LDOAM系统是一种有潜力的调节脂细胞生化过程的有效工具。
所述事件被认为是LDOAM系统所特有的，并且没有全部反应权利要求的大量红外波段，或先前的领域中显示的更多的热相互作用所需的放射剂量。
如本发明者所推测的，在没有任何操作理论的束缚下，如果近红外能量约870nm和/或约930nm波长是由C-H链分子所优选吸收的，且这些长链C-H分子为细胞膜的磷脂双层的基础，改变其3D构象形状仅需这些蛋白质(位于所述膜中)的一个的局部能量非常小的改变，因而改变或增加其功能。如果发生构象变化，造成/影响酶的活性，脂肪分解的也将发生。上述所推测的机理已经被本文所述的体外实验的数据范围证实。
本发明者在给定放射剂量参数的对于选定的LDOAM实验的24孔组织培养板的选定的孔中置入人脂细胞以测定。所述板用异丙肾上腺素培养，然后立即照射以激发所有治疗和控制孔中的生化脂肪分解，这些脂肪分解的产物以细胞外的甘油和脂肪酸浓度测定。
这些实验表明用930nm波长的特定的照射实验中，如脂肪分解以异丙肾上腺素激发，在没有实验模型的显著温度升高下，生化脂肪分解(上述的非照射对照)显著增加。
据报道，在文献中，相应于异丙肾上腺素的最大的脂肪分解由所述环磷腺苷的蓄积所限制，并且log cAMP对应甘油释放(在脂肪分解中)的曲线图表明cAMP增加的水平呈线性关系。
腺苷酸环化酶是催化环磷酸腺苷生成ATP的酶。这种酶是在真核信号传导的许多区域非常重要的。腺苷酸环化酶可以被G蛋白(与血浆膜受体结合)活化或抑制，并且可因此能够应答激素或其它刺激物。
因此，不希望被任何理论束缚且不希望通过任何关于产生所观察的潜在机制的理论限制本发明的任何方面，据推断，根据本发明和系统的照射波长被脂细胞膜所吸收，影响所述跨膜腺苷酸环化酶，通过动力传导光学介导的机制提高细胞内cAMP水平，该动力传导而后上调或正向调节所述酶的远端脂肪分解级联来产生更多的脂肪分解的产物(甘油和FA)。
光化学、光子物理学和光线疗法
光化学第一定律(和光子物理学)表明光子必须首先按光化学(或光子物理学)吸收而发散。因为光生物学的和光线疗法的效应由光化学(或光子物理学)激发，因此没有光化学(或光子物理学)发生，除非特定的光的波长由生物系统吸收。其确实不依赖于时间的长度，在该时间长度中可以照射光的非吸收波长的系统。一些早前技术的研究没有在所述文献的公开的结果中考虑该“光化学第一定律”(和光子物理学)。
所述给定波长的光的吸收光谱是一种光子(给定波长下)将由被照射的生物系统吸收的几率。正如生物系统中的每个化合物具有不同的吸收光谱，由于其独特的电子结构，每个单独的被化合物吸收的波长将被以不同的程度吸收。
如果观测到给定的光生物学应答，需要下一步的形成和确定照射光波长的最佳剂量，来产生所需的光生物学效应和建立所述作用光谱。所述作用光谱是不同波长的光相对效率的曲线，其将产生特定的生物应答。因此，所述作用光谱不仅确定产生具有最低照射量的所需最大生物效应的波长，而且确定所述照射的分子靶向。
当光的光子被分子吸收，所述分子的电子提高到更高的能级。该(本文)的激发分子随后必须损失光子提供的额外的能量。其在近红外波长下通过激发分子发出热量而产生。所述增加的脂肪分解的光生物学应答是光化学和通过LDOAM非电离辐射的吸收产生的光子物理变化的结果。
发明者的研究表明光线疗法效应的程度取决于在照射瞬时的脂细胞的生理状态。例如，如果非照射脂细胞没有经历从8J/cm2到4000J/cm2的能量密度的脂肪分解，在脂细胞的照射的效应最小或不存在。在这样的实验中，仅当脂肪分解被药物异丙肾上腺素激发后(以模拟适当的运动)，所述提高的脂肪分解的光线疗法效应在以约930nm下的10-20J/cm2和约870nm下的20.4J/cm2观测到。
已经表明，无论用于生物刺激和/或光线疗法的光是否由激光或相同波长(即过滤的白炽灯或LED)的非相干光产生，不存在显著的不同。
脂细胞的光线疗法(无论采用来自激光、LED还是过滤白炽灯的约930nm和/或约870nm低密度照射)有可能有利于很多临床症状，如增加运动和减肥。
如上所述，约930nm和/或约870nm能量可在脂类的分子键、在脂细胞的脂类池中被积极地吸收，脂细胞又促进增加作用于用于脂肪分解的脂肪酸物质分子水平的动力学作用。这些增加的由约930nm和/或约870nm的光子吸收所产生的动力学作用可在作为热的分子基础的脂肪酸分子中立即转化为震动和转动能。然而，如果对于增加的由LDOAM系统得到的脂肪分解的放射剂量范围明显，不存在由足够的能量密度(焦耳/cm2)加于脂细胞的脂类池中来通过抑制脂肪分解的所需量提高温度。在使用其它所述技术背景的激光波长的最远端，在近红外激光能量下的脂细胞的光热分解(光诱导死亡)已经用显著的更大能量和温度提高而完成。以前的技术对于外科的去除需要脂肪组织热地破坏，其并非本发明的方法和意图。
脂细胞的约870nm和/或约930nm下的可能的低水平酶刺激的另一个实施例能够在细胞的细胞骨架中发生。在哺乳动物细胞中，所述细胞器、细胞核和最重要的细胞膜的脂双分子层是相关的并被广范种类的细胞骨架丝状体所构成。其中许多也靠细胞膜外的特定的受体与ECM分子连接，该细胞膜作为跨膜受体也与细胞骨架连接。所述细胞的形状和功能的生化调节由包括脂细胞的哺乳动物细胞的细胞骨架中的这些细胞内和细胞外系统的结构及功能性几何形状所机械地控制。
哺乳动物细胞结构高度的集成网络，该网络包括纤维、丝状体和在作为正常功能部分的细胞中所形成的聚合物。任何该细胞骨架纤维的网络的机械变形(例如来自在脂细胞池或膜中的约870nm和/或约930nm下的波长的吸收的动能的增加)能够改变细胞的化学环境，以及可能地通过改变所述细胞的诱导分子动力学来改变所述细胞的化学环境。
所述细胞骨架活跃地牵连一系列细胞功能，其包括力传导和产生、细胞膜调节、激素分泌、胞内运输、细胞器易位和细胞迁移。所述细胞骨架用于提供一定量的机械强度来抵抗各种力所引发的细胞变形，所述力包括流体动力或来自外周组织的机械应激。尽管尚不能清楚地解释细胞膜蛋白质或细胞骨架成分的物理动力传导和伴随的变形如何能够导致给定的生化感应，有人建议在许多组织中该丝状体的网络一旦形成，将改变细胞中的膜张力和改变诸如力敏感的离子和养分通道和酶一样的事物。
所述调解细胞动力传导的分子包括质膜的脂双分子层、ECM、跨膜“整联蛋白受体”和细胞骨架结构。因此，任何可诱发降低在脂肪分解酶反应中所述的脂肪分解酶过渡态的光外界刺激或设备，将在膜水平有益的改变所述正常细胞热力学，以及可能地上调细胞酶过程。
穿过真皮层到皮下脂肪组织的能力
所述水的吸收光谱具有直到约940nm的近红外中的治疗透射窗，随后的跃进到980nm处的锐峰。见如12。这允许约870nm和/或约930nm的电磁能通过真皮层(约85％水)及碰撞正好在皮肤下的脂肪组织。
有氧训练
次于最大的有氧训练是最大化脂肪分解和逆转肥胖的最好的技术。从约20％到约40％Vo2最大运动强度的水平将产生激素肾上腺素、去甲肾上腺素和抑制来自胰腺的胰岛素释放的增加。这样的激素环境提高肝葡萄糖输出量及促进更多脂肪利用和脂肪分解。
体脂肪的渐增的消耗产生于在运动中燃烧的热卡比在从外源所摄取的多。轻于适中的有氧训练(约40％Vo最大)产生有利于脂肪代谢的代谢环境，考虑到这个事实，在本领域中，有必要提高体脂肪燃烧程度(脂肪分解)前，开始缓和的到中等的有氧训练，其不增加脂肪分解反应(其显著地提高温度和激烈运动的肾上腺素的浓度)的负反馈参数。在运动中或后的本方法的应用提高脂肪代谢和促进减肥。
增加的训练强度和减少的脂肪分解
内生的三酰基甘油的特征为对于运动重要的燃料源。在运动中脂肪分解渐进地增加，其中工作的肌肉的能量需要所决定特定的利率，单酸甘油酯转移到在工作的肌肉中的线粒体，和诸如糖原的其它物质的氧化。相应在脂肪组织中增加水解的运动的是儿茶酚胺。
在运动过程中的脂肪分解和脂肪酸动员中的改变，在很大程度上取决于运动强度和体核体温。在高强度运动中脂肪分解是低于中等强度运动运动，这部分是由于系统中肾上腺素和热量的增加。例如，对于在约65％肺摄氧量峰值(VO2峰)的运动持续时间，增加的体核温度将在运动和伴随的脂肪分解的减少中导致糖类氧化增加。这是由增加的肌肉糖原消耗所引起的，并在肌肉摄取的葡萄糖中没有变化。
相比于在更冷环境中的运动，在心脏中的肾上腺素浓度也被认为在运动中被提高。当患者以约70％肺摄氧量峰值(VO2峰)运动时，在循环肾上腺素中的2倍的增加，提高了肌肉葡萄糖利用率、糖酵解和糖类氧化。在其研究中肾上腺素提高的值相似于在以往的研究(其相比于热和热中性的环境)中所观测到的值。因此，在热运动中的体核体温的增加也可导致增加的肾上腺素的分泌。
不希望被任何理论束缚且不希望通过任何关于产生所观察的潜在机制的理论限制本发明的任何方面，据推测，当光的光子被分子吸收，所述分子的电子提高到更高的能级。该(本文)的激发分子随后必须损失光子提供的额外的能量。其在近红外波长下通过激发分子发出热量而产生。例如，所述增加的脂肪分解的光生物学应答是光化学和通过LDOAM非电离辐射的吸收产生的光子物理变化的结果。
实施例
对于体外脂细胞实验的LDOAM治疗参数
以下参数表明，根据本发明的方法，其应用在热损伤的下的阈值的人脂细胞。培养的人脂细胞来自Zen-Bio公司(北卡罗来纳州)，且用于体外实验。脂细胞前体细胞(前成脂细胞)分离于皮下脂肪组织，其来自在18至60岁之间的健康非糖尿病供体中的选择性外科手术。所述前成脂细胞在胶原酶治疗后通过离心而分离，而后作为生长性前体细胞而培养。这些细胞而后通过用脂肪生成和脂肪生成激素补充的介质分化为脂细胞。前成脂细胞分化为脂细胞的过程在美国6,153,432中公开。
甘油测定
为了评价脂肪分解的活性而使用的选择的方法来测定释放到介质中的甘油，如酶甘油激酶(来产生来自前体的甘油)不存在于脂细胞中。释放到介质中的甘油是在由甘油激酶催化的反应中，通过三磷腺苷(ATP)而磷酸化的，形成甘油-1-磷酸(G-1-P)及腺苷-5′-二磷酸(ADP)。G-1-P而后被甘油磷酸氧化酶氧化为磷酸二羟丙酮(DAP)和过氧化氢(H2O2)。醌亚胺染料由在H2O2存在下过氧化物酶催化的4-氨酰安替比林(4-AAP)和N-乙基-N-(3-磺丙基)m-甲氧基苯胺钠(ESPA)的结合而生成，其在约540nm下具有最大吸光度。在约540nm的吸收的增加直接正比于样品中的甘油的浓度。甘油测定试剂盒来自Zen-Bio公司(北卡罗来纳州)。
游离脂肪酸测定
脂肪分解活性的评定可通过由脂细胞释放的非酯化脂肪酸(NEFA)的测定而选择。该比色测定产生直接的在介质中的游离脂肪酸来形成在约550nm吸收光的紫色的样品。其可测定NEFA的浓度以测定从约540nm到约550nm的吸光度。NEFA测定试剂盒来自Zen-Bio公司(北卡罗来纳州)。
瘦素测定
人脂细胞的瘦素的生成和分泌的测评是用定量的三明治酶免疫分析法完成的。对瘦素特异的单克隆抗体被预涂布在微量培养板上，且对照和样品被吸入孔中，其中的瘦素被固定化抗体所结合。在洗涤任何未结合物质后，将酶连接的特异于瘦素的单克隆抗体加入到孔中。然后，在洗涤去除任何为结合的抗体-酶试剂后，将基质溶液加入到孔且所生成的颜色与在与在第一步中的瘦素结合的量成比例。
用于实验的细胞培养
对于在给定的放射剂量参数下的选择性的NIMEL实验，将所有的人脂细胞置于24孔板的选择的孔中。所述板用异丙肾上腺素接种后，立即照射以激发在所有治疗和对照板中的生化脂肪分解。
在用NIMEL激光系统的光治疗后，所述方向跟随如前叙述的相等的测定研究的Zen-Bio甘油和脂肪酸测定试剂盒，培育时间对于用在体外实验中的具有人脂细胞的所有NIMEL照射实验而实施。用粗体表示的数据代表相对于对照(未照射的)样品的实际的变化。
实施例I
体外870nm波长的放射剂量值
约870nm的NIMEL单波长表明在下列放射剂量范围内体外脂肪分解抑制。
表I
  NIMEL输出能量(W)870NM 束斑6CM直径 治疗时间(SEC) 总能量(焦耳) 能量密度(J/CM2) 功率密度(辐照度)(W/CM2)
  板50.5W  28.26CM2   15min900sec 450J 15.3J/CM2 0.017W/CM2
Figure A20078000922100361
Figure A20078000922100362
Figure A20078000922100363
870nm的单波长表明在下列放射剂量范围内体外脂肪分解增加。
表I-A
 NIMEL输出能量(W)870NM 束斑6CM直径 治疗时间(SEC) 总能量(焦耳) 能量密度(J/CM2)   功率密度(辐照度)(W/CM2)
 板50.5W   28.26CM2   20min1200sec 600J   20.4J/CM2 0.017W/CM2
Figure A20078000922100371
Figure A20078000922100373
实施例II
体外930nm波长的放射剂量值
930nm的单波长表明在下列放射剂量范围内体外实质的脂肪分解增加。
表II
  NIMEL输出能量(W)930NM 束斑6CM直径 治疗时间(SEC) 总能量(焦耳) 能量密度(J/CM2)   功率密度(辐照度)(W/CM2)
  板60.5W 28.26CM2   15min900sec 450J 15.3J/CM2 0.017W/CM2
Figure A20078000922100381
Figure A20078000922100382
Figure A20078000922100383
930nm的单波长表明在下列放射剂量范围内体外实质的脂肪分解增加。
表II-A
  NIMEL输出能量(W)930NM 束斑6CM直径 治疗时间(SEC) 总能量(焦耳) 能量密度(J/CM2)   功率密度(辐照度)(W/CM2)
  板30.5W   28.26CM2   20min1200sec 600J 20.4J/CM2 0.017W/CM2
Figure A20078000922100391
Figure A20078000922100392
Figure A20078000922100393
实施例III
体外870nm和930nm波长的放射剂量值
同时的870nm和930nm波长在下列范围内体外的脂肪分解率中相比对照表明很小的变化。
表III
  NIMEL输出能量(W)870nm+930NM   束斑6CM直径   治疗时间(SEC)   总能量(焦耳)   能量密度(J/CM2)   功率密度(辐照度)(W/CM2)
  板70.4W+0.4W   28.26CM2   10min600sec 480J 16.7J/CM2 0.027W/CM2
Figure A20078000922100401
Figure A20078000922100402
Figure A20078000922100403
对照810nm单波长表明对于在下列范围内的体外脂肪分解的轻度抑制的很小的效应。
表IV
  NIMEL输出能量(W)870nmNM 束斑6CM直径 治疗时间(SEC) 总能量(焦耳) 能量密度(J/CM2)   功率密度(辐照度)(W/CM2)
  板30.5W   28.26CM2   20min1200sec 600J 20.4J/CM2 0.017W/CM2
Figure A20078000922100411
对于瘦素分泌的光增加的放射剂量值
约930nm单波长表明在脂肪分解过程中在下列范围内的大约43％体外瘦素分泌的增加。
表V
  NIMEL输出能量(W)930nmNM 束斑6CM直径 治疗时间(SEC) 总能量(焦耳) 能量密度(J/CM2)   功率密度(辐照度)(W/CM2)
  板30.5W   28.26CM2   20min1200sec 600J 20.4J/CM2 0.017W/CM2
Figure A20078000922100412
对于瘦素分泌的放射量测定值光
所述约810nm波长表明在正常脂肪分解中在下列范围内体外瘦素分泌的大约23％的增加，如上表V所示。
本发明的其它实施例对于本说明书所涉及的领域和本发明所公开的实施例是显而易见的。可预期的是，通过以下权利要求所陈述的公开的正确的范围和实质，本说明书和实施例认为仅是示例性的。

Claims (44)

1.降低脂细胞中脂质水平的方法，其对所述脂细胞不产生显著的热量或不造成严重的损伤的情况，包括下述步骤：使用从约850nm到约879nm的第一波长和/或从约905nm到约945nm的第二波长的光辐射、以从约0.015W/cm2到1W/cm2的放射剂量照射个体的脂肪组织上方皮肤上的目标位置，来调节脂细胞的至少一个内在生化过程。
2.根据权利要求1所述的方法，其中至少一个生化过程已经在所述照射前由运动和/或通过药理学方法激发。
3.根据权利要求1所述的方法，其中脂细胞的至少一个生化过程选自脂肪分解、脂肪生成、瘦素生成、脂联素生成和葡萄糖吸收。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述光辐射具有从约865nm到约875nm和/或约925nm到约935nm的波长。
5.根据权利要求1所述的方法，其中供给所述光辐射的时间为从约10到约120分钟。
6.根据权利要求1所述的方法，其中供给所述光辐射的时间为从约15到约100分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，其中供给所述光辐射的时间为从约20到约80分钟。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射剂量在脂肪组织上方的皮肤表面提供从约10J/cm2到约10,000J/cm2的能量密度。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射剂量在脂肪组织上方的皮肤表面提供从约50J/cm2到约8,000J/cm2的能量密度。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射剂量在脂肪组织上方的皮肤表面提供从约100J/cm2到约5,000J/cm2的能量密度。
11.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过在衣物或外套物品中的具有非球面准直透镜的一个或更多LED或LED阵列将所述光辐射传送到所述目标位置。
12.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过在个体穿戴的衣物或外套物品中的具有非球面准直透镜的一个或更多LED阵列将所述光辐射传送到目标位置。
13.根据权利要求1所述的方法，其中脂细胞中通常彼此对抗的不同生化过程将协同地发挥作用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述将协同地发挥作用的生化过程能够调节脂细胞中的脂肪分解或脂肪生成的途径。
15.用于减少脂肪的设备，包括以从约0.015W/cm2到1W/cm2的放射剂量发出从约850nm到约879nm和/或从约905nm到约945nm的波长的光辐射的至少一个光学光源，其中所述至少一个光学光源连接于衣物物件。
16.根据权利要求15所述的设备，其中所述衣物物品选自皮带、外套、绷带、裤子、短裤、腰带、围巾、臂带、腿带和衬衫。
17.根据权利要求15所述的设备，其中其合并于运动器材或其它装置作为辅助物件。
18.根据权利要求15所述的设备，其中所述波段在约850nm到约879nm之间和/或在约900nm到约940nm之间。
19.根据权利要求15所述的设备，其中所述功率密度在0.015W/cm2到1W/cm2之间。
20.根据权利要求15所述的设备，其中所述光辐射是相干或非相干的。
21.根据权利要求15所述的设备，进一步包括适于控制所述光辐射的控制器以提供连续的辐射脉冲。
22.根据权利要求21所述的设备，其中所述控制器进一步适于控制所述辐射脉冲的强度。
23.根据权利要求21所述的设备，其中所述控制器适于控制所述辐射脉冲的重复率。
24.用于照射个体的目标位置处的脂肪组织上方的皮肤以对所述目标位置处的脂肪组织的脂细胞内的生化过程进行调节的方法，包括：用至少一个LDOAM波段的NIR光辐射照射所述目标位置以促进或抑制脂细胞中的生化过程，其中人皮肤上光子的散射系数(μs)与人皮肤中的吸收系数(μa)的比值至少为约40。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述至少一个LDOAM波段包括在约850nm到约879nm之间的第一波段和/或在约900nm到约940nm之间的第二波段。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述LDOAM波段传送的功率密度以及暂时特性足以在不对被照射对象产生不良作用的情况下在所述目标位置处调节所希望的脂细胞生化过程。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述光辐射是相干的。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述光辐射是非相干的。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述第一和/或第二波段独立地、连续地和/或一前一后地施加于目标位置。
30.照射个体的目标位置处脂肪组织上方的皮肤以对脂肪组织的脂细胞内的生化过程进行调节的治疗系统，该系统包括：
用于以至少一个LDOAM波段的NIR光辐射照射脂肪组织的光源，其中所述光源配置和设置成产生NIR辐射输出，其中所述输出的人皮肤上光子的散射系数(μs)与人皮肤中的吸收系数(μa)的比值(μs/μa)至少为约40。
31.根据权利要求30所述的系统，其中所述LDOAM波段包括在约850nm到约879nm之间的第一波段和/或在约900nm到约940nm之间的第二波段。
32.根据权利要求31所述的系统，其中所述第一或第二波段的传输功率密度以及暂时特性足以在不对被照射对象产生不良作用的情况下在所述目标位置处调节脂细胞生化过程。
33.根据权利要求30所述的系统，进一步包括配置和设置成控制作为脉冲输出的NIR辐射输出的控制器。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述控制器配置和设置成控制脉冲输出的强度。
35.根据权利要求33所述的系统，其所述控制器配置和设置成控制脉冲输出的脉冲宽度。
36.根据权利要求33所述的系统，其中所述控制器配置和设置成控制脉冲输出的脉冲重复频率。
37.根据权利要求33所述的系统，其中所述控制器被编程以控制所述光源来将预定剂量的光辐射传送到目标位置。
38.一种光能量散布外套系统，用作对皮下脂肪进行光学生物调节的辅助治疗，所述系统包括：柔韧的外套，其配置和设置成匹配于治疗区域；以及一个或多个光源阵列，其配置和设置成向治疗区域发出在LDOAM波长下的NIR辐射输出和放射剂量。
39.根据权利要求38所述的系统，进一步至少包括适合焦距的准直透镜，其配置和设置成校准用于施加至治疗区域的所述NIR辐射输出。
40.照射个体的脂肪组织来对脂肪组织中在脂细胞内的生化过程进行调节的方法，该方法包括：在选定LDOAM波段下用NIR光辐射照射所述脂肪组织来促进或抑制生化过程。
41.根据权利要求40所述的方法，进一步包括向接受LDOAM辐射的人施用抑制素和/或其它降脂肪药或降胆固醇药。
42.根据权利要求40所述的方法，进一步包括在接受所述LDOAM辐射的人周围配置光能量散布外套，其中所述外套配置和设置成产生所述LDOAM辐射。
43.根据权利要求40所述的方法，包括在适度的有氧训练之前、期间或紧随其后对个体进行照射。
44.根据权利要求40所述的方法，进一步包括以至少1.2cm的光点尺寸面将或1.13cm2的面积对个体进行照射用于有效治疗。
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