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CN101535305A - 5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮衍生物 - Google Patents

5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮衍生物 Download PDF

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CN101535305A
CN101535305A CNA2007800418985A CN200780041898A CN101535305A CN 101535305 A CN101535305 A CN 101535305A CN A2007800418985 A CNA2007800418985 A CN A2007800418985A CN 200780041898 A CN200780041898 A CN 200780041898A CN 101535305 A CN101535305 A CN 101535305A
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Abstract

本发明涉及式I的新嵌合抗生素，其中：R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；R2表示H、OH或OPO3H2；A表示N或CR6；R3表示H或氟；R4为H、(C1－C3)烷基或环烷基；R5为天然存在氨基酸的残基、天然存在氨基酸的对映异构体的残基或二甲基氨基甘氨酸的残基；R6表示H、烷氧基或卤素；且n为0或1；以及式I化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。这些嵌合化合物适用于制造用于治疗感染(例如细菌感染)的药剂。

Description

5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮衍生物
技术领域
本发明涉及经由噁唑烷酮衍生物与喹诺酮或萘啶酮间隔相联的噁唑烷酮衍生物获得的新嵌合抗生素，含有其的医药抗菌组合物及这些化合物在制造用于治疗感染(例如细菌感染)的药剂中的用途。这些嵌合化合物为有效抵抗尤其包括革兰氏阳性需氧细菌(Gram-positive aerobic bacteria)、革兰氏阴性细菌、厌氧生物体及耐酸生物体的各种人类及兽医学病原体的有效抗微生物剂。
背景技术
抗生素的强化使用已对微生物施加选择性进化压力以产生基于遗传的抗性机制。近代医学及社会经济行为产生(例如)人造关节中的病原微生物的缓慢生长状态，且支持(例如)免疫功能不全患者体内的长期宿主储集而加剧抗性发展问题。
在医院机构中，增加数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株，即主要感染源，变得具有多重耐药性且因此(若可能)难以治疗：
金黄色葡萄球菌具有耐β-内酰胺性、耐喹诺酮性且目前甚至具有耐万古霉素(vancomycin)性；
肺炎链球菌变得具有耐盘尼西林(penicillin)性、耐喹诺酮性且甚至具有耐新大环内酯性；
肠球菌具有耐喹诺酮性及耐万古霉素性且β-内酰胺未曾有效抵抗这些菌株。
已在用当前所用抗生素的疗法期间选择的如不动杆菌属(Acinetobacter spp.)或难治梭状芽孢杆菌(C.difficile)的其它新出现生物体在医院机构中成为真正的问题。
另外，引起持续感染的微生物日益被视为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的病原体或辅因子。
在嵌合分子中，将以其天然状态独立存在的两个或两个以上分子连接在一起以形成具有所有其组成分子的所要功能的单一实体(亦即分子)。
其中具有两种不同作用模式的两种抗生素已键联的分子已报导于文献中(例如，Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1994)，33，197-200)。然而，其中许多是两个抗生素部分在生物学活化(例如中心酯分裂、β-内酰胺分裂)后释放。同样，较少报导结合于两个不同标靶中的化学及生物化学稳定的嵌合分子。举例而言，噁唑烷酮-喹诺酮混合物已报导为有效抵抗各种多重耐药性病原体的有效抗微生物剂(WO 03/032962、WO 03/031443及WO 2004/096221、WO 2005/023801及WO 2005/058888)。另外，也已报导这些混合物的合成及生物学评估(Bioorg.&Med.Chem.(2003)，11，2313-2319)及中心间隔基对噁唑烷酮-喹诺酮是列的结构-活性关是中的抗菌活性的影响(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2003)，13，4229-4233)。所有这些衍生物均含有4-氨基甲基-噁唑烷酮残基(rest)作为噁唑烷酮药效团的部分。
现已惊人地发现，如后文所定义的式I的嵌合衍生物为尤其有效的抗微生物剂，其展示有效抵抗各种多重耐药性细菌。
发明内容
因此，本发明涉及式I化合物：
Figure A200780041898D00071
其中：
R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；
R2表示H、OH或OPO3H2；
A表示N或CR6；
R3表示H或氟；
R4为H、(C1-C3)烷基或环烷基；
R5为天然存在氨基酸的残基、天然存在氨基酸的对映异构体的残基或二甲基氨基甘氨酸的残基；
R6表示H、烷氧基或卤素；且
n为0或1；
以及式I化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。
式I化合物可含有一或多个立体对称中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。式I化合物可因此以立体异构体混合物的形式存在，或优选以纯立体异构体的形式存在。立体异构体的混合物可以熟习此项技术者已知的方式来分离。
以下段落提供用于本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另一明确陈述的定义提供更广或更窄的定义，否则统一应用于整个说明书及申请专利范围中。
除非另外规定，否则术语″烷基″无论单独使用或组合使用)是指含有1至6个碳原子且优选1至3个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基及异己基。术语″(C1-Cx)烷基″(x为整数)是指含有1至x个碳原子的饱和直链或支链烷基。
术语″烷氧基″是指含有1至6个碳原子且优选1至3个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或正己氧基。术语″(C1-Cx)烷氧基″(x为整数)是指含有1至x个碳原子的直链或支链烷氧基。
术语″卤素″是指氟、氯、溴或碘，且优选是指氟或氯。
单独使用或组合使用的术语″环烷基″是指含有3至6个碳原子且优选3至5个碳原子的饱和环烃部分。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基及环戊基。
当写成R5为氨基酸残基时，其进而意谓R5-COOH为相应氨基酸。
术语″医药学上可接受的盐″是指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
除非关于温度使用，否则置于数值″X″前的术语″约″在本申请案中是指自X减去X的10％延伸至X加上X的10％的间隔，且优选是指自X减去X的5％延伸至X加上X的5％的间隔。在温度的特定状况下，置于温度″Y″前的术语″约″在本申请案中是指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的间隔，且优选是指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的间隔；此外，在本申请案中室温将意谓25℃。
进一步，本发明涉及式ICE化合物的式I化合物：
Figure A200780041898D00091
其中：
R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；
R2表示H、OH或OPO3H2；
A表示N或CR6；
R3表示氟；
R4表示H、(C1-C3)烷基或环烷基；
R5为天然存在氨基酸的残基(尤其为Ala的残基)；
R6表示H或烷氧基；且
n为0或1；
且涉及式ICE化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。
根据本发明的第一个主要实施方案，式I化合物是n为0。这些化合物将在后文称为″式I5化合物″。
根据第一个主要实施方案的一特定变型，式I5化合物具有以下立体结构：
Figure A200780041898D00101
根据第一个主要实施方案的另一变型，式I5化合物具有以下立体结构：
根据本发明的第二个主要实施方案，式I化合物是n为1。这些化合物将在后文称为″式I6化合物″。
根据本发明的另一主要实施方案，式I化合物是式ID化合物：
其中：
R2表示H或OH；
A表示N或CR6；
R3表示氟；
R4表示H、(C1-C3)烷基或环烷基；
R6表示H或烷氧基；且
n为0或1。
根据本发明的又一个主要实施方案，式I化合物是式IPDG化合物：
Figure A200780041898D00111
其中：
R1表示OH且R2表示OPO3H2或R1表示OPO3H2或OCOR5且R2表示H、OH或OPO3H2；
A表示N或CR6；
R3表示氟；
R4表示H、(C1-C3)烷基或环烷基；
R5为天然存在氨基酸的残基(尤其为Ala的残基)；
R6表示H或烷氧基；且
n为0或1。
根据本发明的一个特定实施方案，式I化合物是A表示N。
根据本发明的另一特定实施方案，式I化合物是A表示CR6。在该状况下，R6优选表示H或烷氧基(且尤其为H或甲氧基)。
根据本发明的一重要变型，式I化合物是R1为OH。
根据本发明的另一重要变型，式I化合物是R1为OPO3H2或OCOR5。
根据本发明的又一重要变型，式I化合物是R2为H。
根据本发明的又一重要变型，式I化合物是R2为OH。
根据本发明的另一重要变型，式I化合物是R2为OPO3H2。
优选地，氨基酸残基R5是如此，R5-COOH表示天然氨基酸(特别为Ala)。
优选的式I化合物亦为其中存在以下特征中的至少一个的化合物：
A表示CR6；
R1表示OH或OPO3H2；
R2表示H或OH；
R3表示氟；
R4表示(C1-C3)烷基或环烷基。
更优选的式I化合物为其中存在以下特征中的至少一个的化合物：
n为0；
A表示CR6，R6表示H或烷氧基(且优选为H或甲氧基)；
R1表示OH；
R2表示H或OH；
R3表示氟；
R4表示环烷基。
甚至更优选的式I化合物为其中存在以下特征中的至少一个的化合物：
n为0；
A表示CR6，R6表示H或甲氧基；
R1表示OH；
R2表示H或OH(且特别为OH)；
R3表示氟；
R4表示(C3-C5)环烷基(且尤其为环丙基)。
以下式I化合物为尤其优选：
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-2-氧代-5-膦酰氧基甲基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
以及其盐(且尤其为其医药学上可接受的盐)。
式I的嵌合衍生物适合于在人类医学中以及兽医学中用作用于治疗如猪、反刍动物、马、犬、猫及家禽的物种的药剂，尤其用作抗微生物剂。
根据本发明的式I的嵌合衍生物亦适用于制造用于治疗感染(特别为细菌感染或原虫感染)及与感染有关的病症(尤其为与细菌感染或与原虫感染有关的病症)的药剂。
本发明的化合物尤其对于抵抗细菌及细菌样生物体具有活性。其因此尤其适合于在人类以及动物中用于因这些病原体引起的局部及全身性感染以及与细菌感染有关的病症的预防及化疗，这些与细菌感染有关的病症包含：与由以下感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)；与由以下感染有关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎：化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、C及G群链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillushaemolyticum)；与由以下感染有关的呼吸道感染：肺炎霉浆菌(Mycoplasmapneumoniae)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)；由以下引起的血液及组织感染(包括心内膜炎及骨髓炎)：金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌、坚韧肠球菌(E.durans)，包括对诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷、喹诺酮、氯霉素(chloramphenicol)、四环素(tetracycline)及大环内酯的已知抗菌剂具有抗性的菌株；与由以下感染有关的无并发症的皮肤及软组织感染及脓肿及产后热：金黄色葡萄球菌、凝固酶-阴性金黄色葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、链球菌C-F群(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或韩瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae)；与由以下感染有关的无并发症的急性泌尿道感染：金黄色葡萄球菌、凝固酶-阴性葡萄球菌属或肠球菌属；尿道炎及子宫颈炎；与由以下感染有关的性传播疾病：砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋菌(Treponema pallidum)、溶尿尿霉菌(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病双球菌(Neiserria gonorrhoeae)；与由以下感染有关的毒素疾病：金黄色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A、B及C群链球菌；与由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)的感染有关的溃疡；与由回归热包柔氏螺旋体菌(Borrelia recurrentis)的感染有关的全身性发热症候群；与由伯氏包柔氏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)的感染有关的莱姆病(Lyme disease)；与由以下感染有关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎：砂眼披衣菌、奈瑟氏淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血杆菌或李斯特菌属(Listeria spp.)；与由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)的感染有关的播散性鸟分枝杆菌复合(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、痳疯分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；与由空肠曲状杆菌(Campylobacter jejuni)的感染有关的胃肠炎；与由隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)的感染有关的肠道原虫；与由草绿色链球菌的感染有关的牙原性感染；与由百日咳博德特氏杆菌(Bordetella pertussis)的感染有关的持续性咳嗽；与由产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens)或类杆菌属(Bacteroides spp.)的感染有关的气性坏疽；及与由幽门螺旋杆菌或肺炎披衣菌的感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
本发明的式I化合物另外适用于制备治疗由诸如以下细菌介导的感染的药剂：大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其它肠内菌科(Enterobacteriaceae)、不动杆菌属、嗜麦芽寡养食单胞菌(Stenothrophomonasmaltophilia)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、蜡状杆菌(Bacilluscereus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及类杆菌属。另外，本发明的式I化合物另外适用于制备用于治疗由难治梭状芽孢杆菌介导的感染的药剂。
本发明的式I化合物另外适用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、卡式肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp)引起的原虫感染。
病原体的前述清单仅供范例说明且绝不以任何方式加以限制。
如同在人类中，亦可治疗如猪、反刍动物、马、犬、猫及家禽的其它物种中的细菌感染。
因此，式I化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂，且适合于预防或治疗细菌感染(特别为由上文清单中所提及的病原体引起的彼等细菌感染)。
式I化合物及其医药学上可接受的盐可用作例如用于经肠或非经肠投药的医药组合物形式的药剂。
医药组合物可依任何熟习此项技术者熟悉的方式制造(例如参见Mark Gibson编辑的″Pharmaceutical Preformulation and Formulation″，IHS HealthGroup，Englewood，CO，USA，2001；Remington的″The Science andPractice of Pharmacy″，第20版，Philadelphia College of Pharmacy andScience)，由将所述式I化合物或其医药学上可接受的盐视情况与其它具医疗价值的物质组合，连同合适、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂物质及(若须要)常用医药佐剂一起生成盖伦制剂投药形式来实现。
本发明的还涉及一种治疗感染的方法，其包含向患者投与医药学活性量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
此外，式I化合物亦可用于清洁目的，例如清除外科器具上的病原微生物及细菌或制造无菌房间或区域。就这些目的而言，式I化合物可含在溶液或喷雾调配物中。
当提及任何式I、I51、I52、I6、ID或IPDG化合物时，在适当及方便时，亦分别指式I、I51、I52、I6、ID或IPDG化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。此外，对式I化合物(无论对于化合物自身、其盐、含有化合物或其盐的组合物、化合物或其盐的用途等)所指示的任何优选者，加以必要变更均可适用于式ICE化合物、式I5化合物、式I51化合物、式I52化合物、式I6化合物、式ID化合物及式IPDG化合物。
根据本发明，式I化合物可由后文所述的方法来制备。
制备式I化合物
缩写：
于整个本说明书及实例中使用以下缩写：
AcOH             乙酸
AD-混合物α 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4·2H2O
AD-混合物β 1，4-双(二氢奎尼定)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4·2H2O
Alloc            烯丙基氧基羰基
aq.              水溶液
BnBr             溴甲苯
Boc              叔丁氧基羰基
t-BuOK           叔丁醇钾
Cbz              苄氧基羰基
DBU              1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM              二氯甲烷
DIAD             偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA            N，N-二异丙基乙胺
DMA             二甲基乙酰胺
DMAP            4-二甲基氨基吡啶
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲亚砜
EA              乙酸乙酯
EDC             1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐
ESI             电子喷雾电离
Et2O            乙醚
FC              快速色谱法
h               小时
Hex             正己烷
MeCN            乙腈
MCPBA           间氯过苯甲酸
MeOH            甲醇
MS              质谱
NaOMe           甲醇钠
NMP             N-甲基吡咯烷酮
org.            有机
Pd/C或Pd(OH)2/C 钯/炭或二羟基钯/炭
PPh3                       三苯基膦
rt                         室温
sat.                       饱和
SiO2                       硅胶
TBDMSCl                    叔丁基二甲基硅烷基氯
TEA                        三乙胺
TFA                        三氟乙酸
THF                        四氢呋喃
TMSCl                      三甲基硅烷基氯
总制备途径：
新式I化合物可根据本发明由以下方法来制造：
a)优选在约10℃与100℃的间(更优选在约40℃与80℃的间)，在如K2CO3的无机碱或如TEA的有机碱存在下，使式II化合物：
Figure A200780041898D00201
与式III化合物于有机溶剂(例如DMF)中反应：
其中n、A、R3及R4是如式I中所定义且R7为(C1-C3)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、三氟甲基磺酰基或芳基磺酰基(例如苯基磺酰基或对甲苯基磺酰基)且R2为OH或H，或R2及R7一起形成一个键(亦即，R2及OR7连同其具有的碳原子一起形成环氧化物环)；
或
b)优选在约10℃与100℃的间，更优选在约40℃与80℃的间，在如TEA或DIPEA的有机碱存在下，使式IV化合物：
Figure A200780041898D00212
其中n是如式I中所定义且R2为H或OH，
与式V化合物于例如NMP的有机溶剂中反应：
Figure A200780041898D00221
其中A、R3及R4是如式I中所定义，Y为卤素且R8为氢、BF2或B(OC(＝O)(C1-C4)烷基)2、(C1-C5)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)、烯丙基、芳基-(C1-C5)烷基(例如苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基)、三-(C1-C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-(C1-C5)烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)；
或
c)将其中R1为OH的式I化合物转化为其中R1为OPO3H2或OCOR5的式I化合物，R5为天然存在氨基酸的残基、天然存在氨基酸的对映异构体的残基或二甲基氨基甘氨酸的残基；
或
d)将式IPG化合物：
Figure A200780041898D00231
其中R1为OPG1(PG1为用于醇官能基的保护基)，R2为OH，且n、R3、R4及A具有与式I中相同的含义，转化为其中R2为OPO3H2的式I化合物且随后移除保护基PG1，合适保护基PG1的实例为烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基(引入这些保护基及移除其的策略已概括于Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)；
或
e)将式VI化合物：
Figure A200780041898D00232
其中R9为(C1-C5)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)，芳基-(C1-C5)烷基(例如苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基)，烯丙基，三-(C1-C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-(C1-C5)烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)且n、A、R1、R2、R3及R4是如式I中所定义，由水解、皂化或氢解转化为相应式I化合物(例如，如Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中所综述)。
关于上述方法，应注意以下：
关于变体a)，式III化合物亦可由其酯(亦即式IIIE化合物)来置换：
Figure A200780041898D00241
其中n、A、R2、R3、R4及R7是如式III中所定义且R10表示烷基、烯丙基或芳基烷基，在该状况下，酯去保护步骤将在式IIIE化合物与式II化合物的反应的后(进行酯去保护步骤的通用方法已综述于Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)；
关于变体a)，式II化合物亦可由其硅烷基醚(亦即，式IIPG化合物)来置换：
Figure A200780041898D00251
其中PG2表示用于醇官能基的硅烷基保护基，如三-(C1-C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-(C1-C5)烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)，在该状况下，去保护步骤将在式III或IIIE化合物与式IIPG化合物的反应的后(进行这些反应的通用方法已综述于Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)，应了解，当R2为H时，式IIPG化合物与式III或IIIE化合物的间的偶合亦可在如Synthesis(1981)，1，1-28中所述的Mitsunobu条件下且特别为其中反应是在DIAD及PPh3存在下进行的条件下进行；
关于变体b)，式IV化合物亦可由式IVp化合物来置换：
Figure A200780041898D00252
其中n及R2是如式IV中所定义且PG2表示用于醇官能基的保护基(例如烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基)，在该状况下，适当去保护步骤将在式IVP化合物与式V化合物的反应的后(进行这些反应的通用方法已综述于Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)；
关于变体b)，当R8不为H时，需要额外的酯去保护步骤(进行这些反应的通用方法已综述于Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)，以下状况除外：其中R8为BF2或B(OC(＝O)(C1-C4)烷基)2，其中水解已在酸性处理期间发生；
关于变体c)，其中R1为OH的式I化合物可由其中R1为OH且R2为H或OH的式VI化合物置换，在该状况下，需要额外的酯去保护步骤(进行这些反应的通用方法已综述于Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)；
关于变体c)及d)：
其中R1或R2为OPO3H2的式I化合物可由将其中R1或R2为OPO(OR)2且R为烯丙基或苄基的相应化合物去保护而获得(根据R的性质，如Protecting Groups，Kocienski，P.，J.，Thieme(1994)中所综述，可使用各种去保护方法，例如，当R为苄基时，经如钯的贵金属催化剂的催化氢化或在如AcOH的溶剂中以用氢溴酸水解)；
其中R1为OCOR5的式I化合物可(例如)由使其中R1为OH的式I化合物或其中R1为OH且R2为H或OH的式VI化合物与二甲基氨基甘氨酸或经N-保护的氨基酸反应，继而在熟习此项技术者已知的标准条件下对氨基去保护(在与式VI化合物反应的状况下，需要额外的酯去保护步骤)而获得。
根据上述通用制备方法所获得的式I化合物随后可(若须要)转化为其盐且特别转化为其医药学上可接受的盐。
此外，当式I化合物是以对映异构体混合物的形式获得时，对映异构体可使用熟习此项技术者已知的方法(例如由形成且分离非对映异构体盐或由经对掌性固定相色谱)分离。当式I化合物是以非对映异构体混合物的形式获得时，其可由硅胶色谱法、HPLC及结晶技术的适当组合分离。
制备各种合成中间物：
制备式II化合物
式II化合物可由将化合物VII：
Figure A200780041898D00271
经如钯/炭或铂/炭的贵金属催化剂，在如THF、MeOH或AcOEt的溶剂中，在0℃与40℃的间氢化而获得，或由在HBr于水或AcOH中的溶液存在下，在0℃与80℃的间于如AcOH的溶剂中水解而获得。
制备式III化合物
式III化合物可如后文流程1中所概括来制备。
Figure A200780041898D00272
流程1
在流程1中，R8为H、烷基、烯丙基或芳基烷基，且其它符号是如前所述。
其中R2为H或OH，R7为SO2R11，R11为烷基、三氟甲基或芳基(如苯基或对甲苯基)的式IIIS化合物是由在如TEA的有机碱存在下，于如DCM或THF的溶剂中，在-10℃与50℃的间，自其中R7为H的式IIIA化合物与相应磺酰氯反应而获得(流程1)。式IIIA化合物是由在如TEA或DIPEA的有机碱存在下，在40℃与100℃的间，于如THF、DMF或NMP的溶剂中使式V化合物与式VIII的哌啶反应来制备。若R8为苄基，则式IIIS的羧酸是根据如Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中所述的标准程序(例如经Pd/C氢化)来释放。
其中R2及R7一起形成一个键的式III化合物，亦即式III0化合物：
Figure A200780041898D00281
可由在有机碱(例如TEA)或无机碱(例如K2CO3，或如NaOMe的甲醇碱金属盐或如NaH的碱金属氢化物)存在下，由其中R2为OH的式IIIS化合物的分子内环化作用来制备。
制备式IV化合物
式IV化合物可如后文流程2中所概括来制备。
Figure A200780041898D00291
流程2
式IV化合物可由将其中PG3表示如烷氧基羰基(例如Boc)、苄氧基羰基(例如Cbz)、Alloc或苄基的氮保护基团的式X化合物去保护而获得。进行二级氮原子的这些保护/去保护次序的通用方法已综述于Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中。
其中R2为OH的式X化合物是由使式II化合物与其中R2为OH且R7为SO2R11，R11为烷基、三氟甲基或芳基(如苯基或对甲苯基)，或R2及R7一起形成一个键(环氧化物)的式IX化合物反应而获得。该环氧化物可在如THF、乙醚或DCM的溶剂中，在-10℃与40℃的间，在经如TEA、吡啶或DBU的有机碱或如K2CO3的无机碱处理后，自其中R2为OH且R7为SO2R11的式IX化合物而获得。其中R2为H的式X化合物是由使式II化合物与其中R7为SO2R11的式IX化合物反应而获得。式IX化合物为市售的(例如，式IX化合物，其中PG3＝Boc，n＝0且R2及R7形成环氧化物或其中PG3＝Boc，n＝1且R2＝R7＝OH)或是如后文所说明来制造。或者，式X化合物可在Mitsunobu条件下由式II化合物与其中R7为H的式IX化合物的反应而获得。
制备式V化合物
其中R8为H且Y为卤素的式V化合物为市售的(例如其中R3＝F，R4＝环丙基且A＝CH、CF或COMe，或R3＝F，R4＝Et且A＝CH或CF或R3＝F，R4＝环丙基且A＝N的化合物)。其中R8为BF2或B(OC(＝O)(C1-C4)烷基)2的式V化合物是根据WO 88/07998，自其中R8为H的式V化合物获得。
制备式VI化合物
式VI化合物可由在与关于式IV化合物与式V化合物的反应所述的彼等条件相同的条件下，将如先前所定义的式IV化合物或者式IVP化合物与如先前所定义(除R8表示(C1-C5)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)，芳基-(C1-C5)烷基(例如苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基)，烯丙基，三-(C1-C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-(C1-C5)烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)以外)的式V化合物偶合而获得。若使用式IVP化合物，则去保护步骤可在偶合反应的后进行。
制备式VII化合物
式VII化合物可根据WO 2004/096221来获得。
制备式VIII化合物
式VIII化合物为市售的(R2＝H)或由将式IX化合物(R2＝OH且R7＝H)去保护来获得，例如由以TFA处理相应经Boc保护的化合物或由经Pd/C氢化相应经Cbz保护的化合物来获得。
制备式IX化合物
式IX化合物可如后文流程3中所概括，自式XI的次甲基衍生物来制备。
Figure A200780041898D00301
流程3
式IXb化合物(亦即，其中R2为H或OH且R7为SO2R11的式IX化合物)是使用与用于将式IIIA化合物转化为式IIIS化合物相同的方法，自其中R7为H的相应式IXa化合物来制备。式IXa化合物为市售的(R2＝H)或如J.Am.Chem.Soc.(1988)，110，1968(R2＝OH)中所述，由四氧化锇催化的顺式-二羟基化或由其不对称版本(使用AD-混合物α或β的Sharpless二羟基化)，自己知的式XI次甲基衍生物(例如，其中n＝0且PG3＝苄基、Boc或苄氧基羰基的彼等次甲基衍生物-参见EP 241206及EP550025；或其中n＝1及PG3＝苄基、Boc的彼等市售次甲基衍生物)获得。式IXc化合物(亦即，其中R2及R7一起形成一个键(环氧化物)的式IX化合物)是由用如K2CO3或NaH的无机碱或如TEA或DBU的有机碱将式IXb化合物分子内环封闭，或由用如MCPBA的过酸将次甲基双键环氧化来获得。或者，式IXc化合物亦可由在如KOH的碱金属氢氧化物存在下，于如MeCN的极性溶剂中，在20℃与100℃的间，使相应氧代衍生物(当n＝0或1且PG3＝Cbz或Boc时为市售的)与三甲基氧化锍碘化物或三甲基碘化锍反应来获得(如J.Am.Chem.Soc.(1965)，87，1353-1364及Tetrahedron Lett.(1987)，28，1877-1878中所述)。
以下实例进一步说明本发明的药理学活性化合物的制备，但不限制其范畴。
具体实施方式
所有温度均以℃来陈述。所有在非手性相上的分析型及制备型HPLC分析法均是使用以RP-C18为主的管柱来进行。分析型HPLC分析法是在两种不同的仪器上，分别以约2.5min及约3.5min的循环时间来进行。除非另外陈述，否则MS出示的数值是对应于主峰值((M+H)+，偏差为+/-0.5单位)。在NMR光谱中，耦合常数J是以Hz表示。
标准处理程序：
在适当有机溶剂中稀释之后(参见相应实施例文本)，分离有机相且用水及盐水依次洗涤。在于水溶性溶剂(例如MeOH、THF或DMF)中进行反应的情况下，以用于进行处理的相同溶剂将经合并的水性层反洗。将经合并的有机相经MgSO4干燥且过滤。于减压下蒸发滤液。
标准色谱程序：
将粗物质溶解于最小量的溶离剂中(参见相应实施例文本)且经SiO2色谱。汇集相关溶离份且于减压下蒸发。
实施例1
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
1.i.(R)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮：
将(R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮(6.34g，根据WO2004/096221制备)于THF/MeOH(1:1；200ml)中的溶液经Pd/C 10％(1g)氢化过夜。滤除催化剂，于减压下蒸发滤液且在EA中搅拌残余物。由过滤收集晶体，得到3.16g(产率70％)无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.5(m，1H)，3.64(m，1H)，3.74(dd，J＝8.8，6.4，1H)，3.99(t，J＝8.8，1H)，4.64(m，1H)，5.16(t，J＝5.6，1H)，6.93(dd，J＝9.7，8.8，1H)，7.08(ddd，J＝8.8，2.6，1.2，1H)，7.45(dd，J＝13.5，2.6，1H)，9.66(s，1H)。
MS(ESI)：228.1。
1.ii.4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯：
将中间物1.i(1.27g)及1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(1.60g；根据US 4244961制备)的溶液溶解于DMF(15ml)中，且用Na2CO3(1.16g)来处理。在100℃下将混合物加热过夜。在EA中搅拌经处理(DCM)后所获得的残余物，且由过滤收集固体且依次用EA及Hex洗涤，得到2.52g(产率94.5％)米色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.57(m，4H)，3.14(m，2H)，3.54(m，1H)，3.64(m，1H)，3.79(m，5H)，4.03(t，J＝9.1，1H)，4.66(m，1H)，4.78(s，1H)，5.05(s，2H)，5.16(t，J＝5.6，1H)，7.18(m，2H)，7.32(m，5H)，7.55(d，J＝12，1H)。
MS(ESI)：475.0。
1.iii.(R)-3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮：
将中间物1.ii(2.5g)于EA/MeOH(1:1；100ml)中的悬浮液经Pd/C氢化48h。将悬浮液于40℃下加热且滤除催化剂。于减压下蒸发滤液，得到1.61g(产率89％)黄色粉末。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.4-1.63(m，4H)，2.67(m，2H)，2.83(m，2H)，3.53(dd，J＝4.0及12.0，1H)；3.66(dd，J＝3.3及12.0，1H)，3.71(s，2H)；3.80(m，1H)，4.05(t，J＝9.0，1H)，4.48(s，1H)，4.68(m，1H)，5.20(s，1H)，7.20(m，2H)，7.57(d，1H)。
MS(ESI)：341.5。
1.iv.1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
在85℃下，将中间物1.iii(200mg)、7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼复合物(241mg；根据WO 88/07998制备)及DIPEA(100μl)于NMP(2ml)中的溶液搅拌5h。于减压下蒸发反应混合物且将残余物溶于MeOH(3ml)中的5MHCl中并搅拌。由过滤收集所得固体且用甲醇洗涤以得到230mg(产率67％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.66-1.35(m，4H)，1.75(d，J＝12.8，2H)，1.95(m，2H)，3.33(t宽，J＝11.0，2H)，3.57(m，3H)，3.67(dd，J＝12.3，3.3，1H)，3.83(m，2H)，3.92(s，2H)，4.06(t，J＝9.0，1H)，4.69(m，1H)，7.24(m，2H)，7.60(m，2H)，7.90(d，J＝13.3，1H)，8.66(s，1H)。
MS(ESI)：585.9。
实施例2：1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
2.i.(R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噁唑烷-2-酮：
在0℃下，将TBDMSCl(3.77g)于DCM(5ml)中的溶液逐滴添加至(R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮(6.35g，根据WO 2004/096221制备)及咪唑(2.04g)于DMF(15ml)中的溶液中。在室温下搅拌16h后，于真空下浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM中且依次用1NHCl、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到8.41g(产率97％)无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.04(6H，s)；0.79(9H，s)；3.69-3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，J＝3及J＝12)；4.07(1H，t，J＝9)；4.69-4.77(1H，m)；5.15(2H，s)；7.15-7.21(1H，m)；7.25(1H，t，J＝9)；7.30-7.36(1H，m)；7.37-7.50(4H，m)；7.57(1H，dd，J＝3及J＝14)。
2.ii.(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-噁唑烷-2-酮：
将中间物2.i(7.22g)于THF/MeOH(1:1；150ml)中的溶液经10％ Pd/C(150mg)氢化3h。滤除催化剂且于真空下浓缩滤液，得到5.51g(产率96％)无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.04(6H，s)；0.80(9H，s)；3.69-3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，J＝3及J＝12)；4.07(1H，t，J＝9)；4.68-4.75(1H，m)；6.94(1H，t，J＝9)；7.04-7.10(1H，m)；7.45(1H，dd，J＝3及J＝14)；9.65(1H，s)。
MS(ESI)：342.2。
2.iii.4-{4-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
经90min，用DIAD(0.294ml)逐滴处理4-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；市售)、中间物2.ii(317mg)及PPh3(365mg)于THF(5ml)中的悬浮液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物处理(甲苯/Hex 1:2)且色谱(Hex/EA 2:1)，得到351mg(产率70％)奶白色固体。
MS(ESI)：539.2。
2.iv.(R)-3-[3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮：
用MeOH(1ml)中的5MHCl处理中间物2.iii(351mg)于MeOH(2ml)中的溶液且在室温下搅拌3h。由过滤收集所得固体且用MeOH(5ml)洗涤，得到180mg(产率85％)无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.48(2H，m)；1.89(2H，m)；2.05(1H，m)；2.88(2H，t，J＝10)；3.10(2H，m)；3.55(1H，m)；3.63(1H，m)；3.78(1H，dd，J＝6.4及J＝8.8)；3.91(2H，d，J＝6.2)；4.02(1H，t，J＝8.8)；4.66(1H，m)；5.19(1H，t，J＝5.6)；7.20(2H，m)；7.56(1H，dd，J＝2.35及J＝14)。
MS(ESI)：325.5。
2.v.1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3甲酸：
标题化合物是产率为12％的无色粉末，自中间物2.iv(177mg)及7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼复合物(205mg)起始且按照实施例1，步骤1.iv的程序而获得。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.13-1.33(m，4H)，1.45-1.6(m，2H)，1.94(dl，J＝12.0，2H)，2.04(m，1H)，2.98(t，J＝12.0，2H)，3.50-3.69(m，2H)，3.73-3.89(m，4H)，3.98(d，J＝6.2，2H)，4.02(t，J＝9.3，1H)，4.66(m，1H)，5.18(t，J＝5.6，1H)，7.21(m，2H)，7.56(m，2H)，7.88(d，J＝13.5，1H)，8.64(s，1H)。
MS(ESI)：570.2。
实施例3：1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸：
用TEA(0.32ml)及TMSCl处理7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸(166mg；市售)及中间物1.iii(200mg)于NMP(5ml)中的溶液且在85℃下加热5h。于减压下蒸发反应混合物且将残余物溶于MeOH(3ml)中的5M HCl中并搅拌30min。于减压下蒸发溶液且将残余物溶于EA中。由过滤收集所得固体且用EA洗涤，得到271mg(产率78％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.89-1.27(4H，m)；1.78(2H，d，J＝12.8)；1.90-2.04(2H，m)；3.53-3.88(6H，m)；3.88(2H，s)，4.06(1H，t，J＝9.0)，4.42(2H，d宽，J＝13.2)，4.44(1H，m)；7.11(2H，m)；7.55(1H，d，J＝14.5)；8.05(1H，d，J＝13.5)；8.60(1H，s)。
MS(ESI)：586.8。
实施例4
7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸盐酸盐：
4.i.1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯：
用BnBr(82μl)处理中间物1.iv(300mg)及K2CO3(77.8mg)于DMF(10ml)中的悬浮液且在80℃下搅拌2天。于减压下移除溶剂。将残余物处理(DCM)且由色谱法(DCM/MeOH 95:5)纯化，得到219mg(产率63％)白色粉末。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.0-1.25(4H，m)；1.71(2H，dd，J＝0.6及J＝12.9)；1.92(2H，m)；3.25(2H，m)；3.50(3H，m)；3.65(2H，m)；3.78(1H，dd，J＝6.4及J＝8.8)；3.89(2H，s)；4.03(1H，t，J＝9.1)；4.65(1H，m)；4.82(1H，s)；5.17(1H，t，J＝5.6)；5.25(2H，s)；7.21(2H，m)；7.35-7.60(7H，m)；7.74(1H，d，J＝13.5)；8.45(1H，s)。
MS(ESI)：676.2。
4.ii.7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯：
用Boc-L-Ala-OH(79.7mg)、EDC(81mg)及DMAP(20mg)处理中间物4.i(219mg)于DMF(3ml)中的溶液。在室温下将反应搅拌2h。于减压下蒸发DMF且由色谱法(DCM/MeOH 95:5)纯化残余物。于减压下蒸发相关溶离份且在乙醚中搅拌。由过滤收集固体，得到280mg(产率100％)白色泡沫。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.06-1.11(2H，m)；1.17-1.27(5H，m)；1.34(9H，s)；1.67-1.76(2H，d，J＝12)；1.86-1.99(2H，m)；3.18-3.25(2H，m)；3.40-3.50(2H，m)；3.60-3.72(1H，m)；3.77-3.85(1H，m，)；3.89(2H，s)；3.96-4.04(1H，t，J＝7.3)；4.10(1H，t，J＝9)；4.2-4.3(1H，dd，J＝4.7及J＝13.2)；4.38-4.44(1H，d，J＝11.7)；4.83-4.95(1H，m)；5.26(2H，s)；7.20-7.55(9H，m)；7.75(1H，d，J＝12.6)；8.46(1H，s)。
MS(ESI)：847.5。
4.iii.7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
将中间物4.ii(285.3mg)于二噁烷/MeOH(1:1；10ml)中的溶液经10％ Pd/C(10mg)氢化4h。将催化剂由过滤移除且用MeOH(2ml)洗涤。于减压下蒸发滤液，得到215mg(产率84.4％)黄色泡沫。
MS(ESI)：757.3。
4.iv.7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸盐酸盐：
用0.15ml HCl(5M于二噁烷中)处理中间物4.iii(193mg)于二噁烷(1ml)中的溶液。在室温下将反应搅拌14h。于减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二噁烷(10ml)中且由过滤收集所得固体，得到153mg(产率86.7％)黄色粉末。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.15-1.33(4H，m)；1.35(3H，d，J＝6.4)；1.73(2H，d，J＝13)；1.93(2H，m)；3.31(2H，t，J＝11)；3.84(4H，m)；4.13(2H，m)；4.35(1H，dd，J＝5及J＝12)；4.55(2H，dd，J＝2及J＝12)；4.95(1H，m)；7.23(2H，m)；7.56(2H，m)；7.88(1H，d，J＝13.2)；8.51(2H，sl)；8.64(1H，s)。
MS(ESI)：657.3。
实施例5
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-2-氧代-5-膦酰氧基甲基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
5.i.7-(4-{4-[(R)-5-(双-苄氧基-磷酰基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
在0℃下，用N，N-二异丙基氨基磷酸二苄酯(0.303ml)处理中间物1.iv(300mg)及4，5-二氰基咪唑(109mg)于DCM(3ml)中的悬浮液。在室温下将反应搅拌1h。添加70％叔丁基过氧化氢水溶液(0.147ml)。在室温下将溶液搅拌1h。于减压下蒸发溶剂且将残余物处理(DCM)且由色谱法(DCM/MeOH 95:5)纯化，得到214mg(产率49.45％)奶白色泡沫。
MS(ESI)：846.3。
5.ii.1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-2-氧代-5-膦酰氧基甲基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
用HBr(1.5ml；33％于AcOH中)处理中间物5.i(214mg)于AcOH(1.5ml)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2h且倾入水(20ml)中。将胶状物搅拌1h且倾析。将油性物质溶于EA(20ml)中且再搅拌2h。由过滤收集固体且于DCM(10ml)中进一步搅拌。由过滤收集固体，得到110mg(产率65％)黄色粉末。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.18-1.30(4H，m)；1.73(1H，d，J＝13)；1.95(2H，m)；2.40(2H，d，J＝13)；3.26(2H，m)；3.58(2H，m)；3.76-3.87(2H，m)；3.90(1H，s)；3.95-4.15(3H，m)；4.47(1H，s)；4.86(1H，m)；7.21(2H，m)；7.57(2H，m)；7.89(1H，dd，J＝5.9及J＝13.2)；8.65(1H，s)。
MS(ESI)：666.2。
实施例6
1-环丙基-6-氟-7-{(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
6.i.二烯丙基-氨基甲酸苄酯：
在0℃下，经30min将苄酰氯(15.5ml)逐滴添加至二烯丙基胺(12.3ml)及TEA(21ml)于DCM(100ml)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌16h。经处理(DCM)后由色谱法(Hex/EA 95:5)纯化所获得的残余物，以得到20.71g(产率88％)无色液体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.83(4H，dt，J＝1及J＝6)；5.05-5.18(6H，m)；5.70-5.86(2H，m)；7.27-7.48(5H，m)。
6.ii.2，5-二氢-吡咯-1-甲酸苄酯：
在室温下，在氮下，将亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌(5g)添加至中间物6.i(17.56g)于DCM(1.5 1)中的溶液中。在40℃下将反应混合物搅拌2h且于真空下浓缩。由色谱法(Hex/EA 90:10)纯化残余物以得到14.08g(产率91％)黄色液体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：4.05-4.16(4H，m)；5.08(2H，s)；5.81-5.92(2H，m)；7.27-7.41(5H，m)。
6.iii.(RS)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯：
在0℃下，在氮下，将硼烷于THF(9ml)中的1M溶液添加至中间物6.ii(1.81g)于THF(25ml)中的溶液中。在室温将反应混合物搅拌16h且冷却至0℃。小心地逐滴添加20％ NaOH(1.8ml)，继而添加35％过氧化氢水溶液(1.2ml)。在0℃下将混合物搅拌30min且在室温下搅拌2h。添加Et2O及40％亚硫酸氢钠水溶液且将反应混合物剧烈搅拌15min。经处理(Et2O)后由色谱法(Hex/EA 5:5至3:7)纯化所获得的残余物，以得到1.01g(产率51％)无色油。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.67-1.82(1H，m)；1.82-1.96(1H，m)；3.16-3.25(1H，m)；3.28-3.44(3H，m)；4.20-4.29(1H，宽)；4.92(1H，d，J＝3)；5.06(2H，s)；7.27-7.41(5H，m)。
6.iv.3-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯：
将中间物6.iii(1.10g)于DCM(8ml)中的溶液冷却至0℃，且逐滴添加DIPEA(2.5ml)，继而添加三氧化硫吡啶复合物(1.79g)于DMSO(6.5ml)中的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌1h且由添加水(6ml)来中止。用Et2O/Hex(1:1，3×5ml)萃取水性层且于真空下浓缩经合并的有机层。经处理(Et2O/Hex 1:1)后由色谱法(Hex/EA 5:5)纯化所获得的残余物，以得到1.05g(产率96％)微黄色油。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：2.48-2.61(2H，m)；3.61-3.80(4H，m)；5.09(2H，s)；7.27-7.41(5H，m)。
6.v.3-亚甲基-吡咯烷-1-甲酸苯酯：
在室温下，在氮下，将t-BuOK(617mg)一次性添加至甲基三苯基溴化鏻(1.98g)于THF(10ml)中的白色悬浮液中。在室温下将黄色悬浮液搅拌1h，且随后冷却至-10℃。经10min逐滴添加中间物6.iv(1.05g)于THF(2ml)中的溶液且经2h使反应混合物温至室温。由添加饱和NH4Cl水溶液(1ml)中止反应且用EA稀释。经处理(EA)后由色谱法(Hex/EA 90:10)纯化所获得的残余物，以得到633mg(产率64％)微黄色液体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：2.48-2.61(2H，m)；3.36-3.53(2H，m)；3.84-4.01(2H，m)；4.97-5.03(2H，m)；5.08(2H，s)；7.27-7.41(5H，m)。
6.vi.1-氧杂-5-氮杂-螺[24]庚烷-5-甲酸苄酯：
在室温下，用MCPBA(20.1g)及NaHCO3(22.3g)处理中间物6.v(7.21g)于DCM(400ml)中的溶液。在室温下将反应搅拌2h，用DCM(200ml)稀释且倾入Na2SO3(45g)于水(400ml)中的溶液中。将混合物搅拌10min且分离有机层。经处理(DCM)后由色谱法(Hex/EA 6:4)纯化所获得的残余物，以得到4.37g(产率56％)黄色油。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.70-1.83(1H，m)；2.22-2.37(1H，m)；2.90-2.94(1H，m)；2.95-2.99(1H，m)；3.15(1H，t，J＝11)；3.39-3.77(3H，m)；5.09(2H，s)；7.27-7.41(5H，m)。
6.vii.(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯：
将K2CO3(274mg)添加至中间物1.i(300mg)及中间物6.vi(338mg)于DMF(3ml)中的悬浮液中。在80℃下将反应混合物搅拌3h且于真空下移除溶剂。经处理(DCM)后由色谱法(DCM/MeOH 95:5)纯化所获得的残余物，以得到531mg(产率87％)米色泡沫。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.80-1.92(1H，m)；1.96-2.08(1H，m)；3.32-3.59(5H，m)；3.66(1H，ddd，J＝3，J＝6及J＝13)；3.80(1H，dd，J＝6及J＝9)；3.97-4.09(3H，m)；4.64-4.72(1H，m)；5.07(2H，s)；5.19(1H，t，J＝6)；5.23(1H，s)；7.18-7.23(2H，m)；7.27-7.38(5H，m)；7.57(1H，dd，J＝2及J＝14)。
MS(ESI)：460.9。
6.viii.(R)-3-[3-氟-4-((RS)-3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮：
在室温下，将中间物6.vii(259mg)于THF/MeOH(1:1；20ml)中的溶液经10％Pd/C(60mg)氢化20h。将反应混合物于真空下浓缩，溶于DCM/MeOH 90:10(20ml)中且在室温下搅拌30min。滤除催化剂且于真空下浓缩滤液以得到184mg(产率100％)橙色泡沫。
MS(ESI)：327.3。
6.ix.1-环丙基-6-氟-7-{(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4二氢-喹啉-3-甲酸：
用DIPEA(120μl)处理中间物6.viii(226mg)及7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼复合物(270mg；根据WO 88/07998制备)于NMP(5ml)中的溶液，且在60℃下搅拌2h。于真空下浓缩反应混合物且将残余物溶于MeOH(2ml)中的5M HCl中。在室温下将溶液搅拌1h，于真空下浓缩且由色谱法(DCM/MeOH/AcOH 95:4:1至90:9:1)纯化残余物。将泡沫状残余物溶于MeOH(2ml)中，搅拌1h且过滤。收集晶体且于真空下干燥以得到23mg(产率6％)米色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.10-1.34(4H，m)；1.98-2.10(1H，m)；2.14-2.26(1H，m)；3.48-3.70(3H，m)；3.71-3.89(5H，m)；4.05(1H，t，J＝9)；4.09-4.18(2H，m)；4.66-4.74(1H，m)；5.19(1H，t，J＝6)；5.40(1H，s)；7.09(1H，d，J＝8)；7.18-7.31(2H，m)；7.59(1H，dd，J＝2及J＝14)；7.82(1H，d，J＝14)；8.59(1H，s)；15.52(1H，s)。
MS(ESI)：572.3。
实施例7：1-环丙基-6-氟-7-{(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
该化合物是以产率为52％的黄色固体，自中间物6.viii(85mg)、1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼复合物(100mg；根据Sakurai等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)，8，2185-2190制备)及DIPEA(43μl)起始且按照实施例6，步骤6.ix的程序而获得。将泡沫状残余物在EA(5ml)中搅拌且干燥。
MS(ESI)：602.2。
实施例8：1-环丙基-6-氟-7-{(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
8.i.(RS)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯：
该化合物是以产率为68％的无色油，自中间物6.v(630mg)及硼烷于THF(9ml)中的1M溶液起始，且按照实施例6，步骤6.iii的程序而获得。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.51-1.71(1H，m)；1.79-1.97(1H，m)；2.19-2.35(1H，m)；3.00-3.15(1H，m)；3.19-3.50(5H，m)；4.65(1H，t，J＝5)；5.05(2H，s)；7.27-7.40(5H，m)。
MS(ESI)：235.9。
8.ii.(RS)-3-{4-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-甲酸苄酯：
在室温下，经2h，用DIAD(0.55ml)逐滴处理中间物8.i(456mg)、中间物2.ii(630mg)及PPh3(726mg)于THF(8ml)中的悬浮液。在室温下将反应混合物再搅拌2h且于真空下浓缩。由色谱法(Hex/EA 7:3至6:4)纯化残余物以得到966mg(产率94％)黄色油。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.04(6H，s)；0.79(9H，s)；1.65-1.82(1H，m)；1.93-2.08(1H，m)；2.56-2.74(1H，m)；3.14-3.25(1H，m)；3.30-3.59(3H，m)；3.69-3.78(1H，m)；3.74(1H，dd，J＝3及J＝12)；3.87(1H，dd，J＝3及J＝12)；3.95-4.12(3H，m)；4.70-4.83(1H，m)；5.05-5.08(2H，m)；7.16-7.21(2H，m)；7.27-7.38(5H，m)；7.56(1H，dd，J＝2及J＝14)。
MS(ESI)：559.3。
8.iii.(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄酯：
在室温下，用二烷(0.30ml)中的6M HCl处理中间物8.ii(200mg)于二烷(1ml)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2h且浓缩至干燥。将残余物稀释于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤且处理(DCM)。由FC(DCM/MeOH 98:2至96:4)纯化粗产物，以得到258mg(产率81％)微黄色油。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.66-1.82(1H，m)；1.96-2.10(1H，m)；2.58-2.74(1H，m)；3.14-3.26(1H，m)；3.28-3.38(1H，m)；3.39-3.61(3H，m)；3.66(1H，ddd，J＝4，J＝6及J＝13)；3.80(1H，dd，J＝6及J＝9)；3.94-4.08(3H，m)；4.62-4.71(1H，m)；5.05(2H，s)；5.19(1H，t，J＝6)；7.18-7.21(2H，m)；7.27-7.38(5H，m)；7.57(1H，dd，J＝2及J＝14)。
MS(ESI)：445.2。
8.iv.(R)-3-[3-氟-4-((RS)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮：
该化合物是以产率为100％的微粉红色固体，由按照实施例6，步骤6.viii的程序，经10％ Pd/C(72mg)氢化中间物8.iii(230mg)而制备。
MS(ESI)：311.3。
8.v.1-环丙基-6-氟-7-{(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
该化合物是以产率为17％的黄色固体，自中间物8.iv(67mg)、7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼复合物(80mg；根据WO 88/07998制备)及DIPEA(36μl)起始，且按照实施例6，步骤6.ix的程序而制备。由色谱法(DCM/MeOH/AcOH 98:1:1至94:5:1)纯化粗产物且将泡沫状残余物于MeOH(1ml)中搅拌。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.10-1.34(4H，m)；1.85-2.01(1H，m)；2.14-2.28(1H，m)；2.75-2.90(1H，m)；3.48-3.60(2H，m)；3.60-3.88(6H，m)；4.05(1H，t，J＝9)；4.09-4.18(2H，m)；4.63-4.72(1H，m)；5.19(1H，t，J＝6)；7.09(1H，d，J＝8)；7.18-7.29(2H，m)；7.58(1H，dd，J＝3及J＝14)；7.80(1H，d，J＝14)；8.58(1H，s)；14.48(1H，s)。
MS(ESI)：556.3。
实施例9：1-环丙基-6-氟-7-{(RS)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
该化合物是以产率为12％的黄色固体，自中间物8.iv(65mg)、1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼复合物(80mg；根据Sakurai等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)，8，2185-2190制备)及DIPEA(27μl)起始且按照实施例6，步骤6.ix的程序而获得。由色谱法(DCM/MeOH/AcOH 98:1:1至94:5:1)纯化粗产物且将泡沫状残余物在EA/Et2O(2:1；1.5ml)中搅拌。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.90-1.18(4H，m)；1.76-1.93(1H，m)；2.10-2.24(1H，m)；2.70-2.81(1H，m)；3.57(3H，s)；3.56-3.83(7H，m)；3.99-4.20(4H，m)；4.62-4.73(1H，m)；5.19(1H，t，J＝6)；7.18-7.29(2H，m)；7.58(1H，dd，J＝3及J＝14)；7.68(1H，d，J＝14)；8.64(1H，s)；15.13(1H，s)。
MS(ESI)：586.3。
实施例10：1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
10i.7-(4-{4-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯：
将咪唑(67mg)及TBDMSC1(162mg)添加至中间物4.i(600mg)于DMF(6ml)中的溶液中。在室温下将溶液搅拌6h。于减压下蒸发溶剂且将残余物处理(DCM)且由色谱法(DCM/MeOH；95:5)纯化，得到544mg(产率75.6％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.03(6H，s)；0.78(9H，s)；1.10(2H，m)；1.22(2H，m)；1.70(2H，m)；1.92(2H，m)；3.2(2H，m)；3.45(2H，m)；3.70(3H，m)；3.83-3.88(1H，dd，J＝2.6及J＝12)；3.89(2H，s)；4.07(1H，t，J＝9)；4.73(1H，m)；4.82(1H，s)；5.26(2H，s)；7.20(2H，m)；7.28-7.58(7H，m)；7.75(1H，d，J＝13.5)；8.46(1H，s)。
MS(ESI)：790.5。
10.ii.7-(4-(双-苄氧基-磷酰基氧基)-4-{4-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯：
用4，5-二氰基咪唑(140mg)及N，N-二异丙基氨基磷酸二苄酯(392μl)依次处理中间物10.i(523mg)于DCM(4ml)中的悬浮液。在室温下1h后，用190μl叔丁基过氢过氧(70％于水中)处理反应混合物且在室温下再搅拌1h。于减压下蒸发溶剂且将残余物处理(DCM)且由色谱法(DCM/MeOH；97.5:2.5)纯化。将所得固体(369mg)在乙醚(5ml)中搅拌，得到287mg(产率41％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.02(6H，s)；0.77(9H，m)；1.07(2H，m)；1.19(2H，dd，J＝1.2及J＝6.4)，2.07(2H，t宽，J＝9)；2.29(2H，d，J＝13.5)；3.18(2H，t，J＝11)；3.49(2H，m)；3.61(1H，m)；3.73(2H，m)；3.85(1H，dd，J＝2.6及J＝12)；4.07(1H，t，J＝9.1)；4.38(2H，s)；4.73(1H，m)；5.02(4H，d，J＝7.6)；5.26(2H，s)；7.17(2H，m)；7.42(17H，m)；7.77(1H，d，J＝13.2)；8.46(1H，s)。
MS(ESI)：1050.3。
10.iii.7-{4-[4-((R)-5-乙酰氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯氧基甲基]-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯：
用HBr(1ml；33％于AcOH中)处理中间物10.ii(200mg)于AcOH(1.5ml)中的悬浮液且在室温下搅拌2h。将反应混合物倾入冷水(10ml)中。处理(DCM)后，将残余物在乙醚(30ml)中搅拌。由过滤收集所得黄色固体(144.5mg；产率95％)。
MS(ESI)：798.1。
10.iv.1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4二氢-喹啉-3-甲酸：
用乙酸钠(29mg)处理中间物10.iii(144.5mg)于二烷/MeOH/水(3ml；1:1:1)中的溶液且在室温下，经Pd/C 10％(10mg)氢化10h。滤除催化剂且用水(5ml)洗涤。将滤液于减压下蒸发且溶于水(1ml)中且用1N HCl(400μl)处理直至沉淀。由过滤收集固体，再溶解于MeOH(10ml)中且用K2CO3(56.25mg)处理。将混合物于室温下搅拌30min后，于减压下蒸发溶剂且将残余物溶解于水(4ml)中且用1NHCl(814μl)处理直至沉淀。由过滤收集固体，用水洗涤且于减压下干燥，得到105mg(产率82％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.13-1.30(4H，m)；1.95-2.11(2H，t宽，J＝10)；2.24(2H，d，J＝12.5)；3.59(3H，t，J＝10)；3.5-3.69(3H，m)；3.74-3.87(2H，m)；4.02(1H，t，J＝9)；4.31(2H，m)；4.66(1H，m)；5.17(1H，m)；7.19(2H，m)；7.56(2H，m)；7.87(1H，d，J＝13.2)；8.63(1H，s)。
MS(ESI)：666.2。
实施例11：1-乙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
该化合物是类似于实施例1，步骤1.iv，自中间物2.iv(250mg)及7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸硼复合物(280mg；根据WO 87/03595制备)起始来制备。将于减压下蒸发溶剂后所获得的残余物溶解于水(100ml)及DCM/MeOH(500ml；9:1)中。将有机相经MgSO4干燥且过滤。将滤液蒸发且于DCM/MeOH(10ml；9:1)中搅拌。由过滤收集黄色固体(171mg；产率44％)。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.45(3H，t，J＝7)；1.57(2H，dq，J＝4.7及J＝9)；1.95(2H，d，J＝12.5)；2.01-2.09(1H，m)；3.00(2H，m)；3.62(3H，dq，J＝4及J＝13.2)，3.73-3.78(1H，m)；3.80(1H，dd，J＝6.5及J＝9)；3.99-4.07(3H，m)；4.49(2H，q，J＝7)，4.65(1H，m)；7.16(3H，m)；7.47-7.54(1H，m)；7.88(1H，d，J＝13.8)；8.83(1H，s)。
MS(ESI)：558.2。
实施例12：7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸盐酸盐：
12.i.1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯：
用K2CO3(155mg)及BnBr(160μl)处理实施例2的化合物(600mg)于DMF(10ml)中的溶液且在80℃下搅拌24h。于减压下蒸发溶剂且将残余物处理(DCM)。在乙醚(100ml)中搅拌残余物且由过滤收集所得晶体，得到612mg(产率90.6％)奶白色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.08-1.27(4H，m)；1.45-1.60(2H，m)；1.88-2.05(3H，m)；2.89(2H，t，J＝10.8)；3.50-3.57(1H，m)；3.62-3.71(4H，m)；3.78(1H，dd，J＝6.2及J＝8.8)；3.98(2H，d，J＝6.2)；4.03(1H，t，J＝8.8)；4.62-4.71(1H，m)；5.17(1H，t，J＝5.9)；5.25(2H，s)；7.19-7.22(2H，m)；7.31-7.41(3H，m)；7.43-7.49(3H，m)；7.53-7.55(1H，dd，J＝2.0及J＝13.8)；7.75(1H，d，J＝13.8)；8.46(1H，s)。
MS(ESI)：660.3。
12.ii.7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯：
该化合物(307mg；产率81％)是以无色固体形式，类似于实施例4，步骤4.ii，自中间物12.i(300mg)、Boc-L-Ala-OH(111mg)、EDC(113mg)及DMAP(27mg)起始而获得。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.05-1.11(2H，m)；1.17-1.26(5H，m)；1.32(9H，s)；1.52(2H，m)；1.96(3H，m)；2.90(2H，t，J＝11)；3.59-3.72(3H，m)；3.81(1H，dd，J＝6.7及J＝9.7)；3.94-4.00(3H，m)；4.12(1H，t，J＝9)；4.25(1H，dd，J＝4.7及J＝11)；4.40(1H，dd，J＝2.6及J＝12.3)；4.85-4.95(1H，m)；5.26(2H，s)；7.18-7.23(2H，m)；7.26-7.46(7H，m)；7.75(1H，d，J＝13.5)；8.45(1H，s)。
MS(ESI)：831.3。
12.iii.7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
该化合物(252mg；产率100％)是以黄色固体形式，类似于实施例4，步骤4.iii，由经Pd/C(10mg)氢化中间物12.ii(279mg)而获得。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.12-1.22(5H，m)；1.26-1.36(11H，m)；1.47-1.59(2H，m)；1.92(2H，d，J＝12)；1.98-2.10(1H，m)；2.99(2H，t，J＝12)；3.79(4H，m)；3.97(3H，d，J＝7.6)；4.10(1H，t，J＝9)；4.26(1H，dd，J＝5.3及J＝12.6)；4.36-4.43(1H，m)；4.84-4.96(1H，m)；7.17-7.32(3H，m)；7.52(1H，d，J＝12.9)；7.54(1H，d，J＝8.2)；7.88(1H，d，J＝13.5)；8.64(1H，s)。
MS(ESI)：741.3。
12.iv.7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸盐酸盐：
该化合物(84mg；产率97％)是以黄色固体形式，类似于实施例4，步骤4.iv，自中间物12.iii(100mg)及二烷中的5M HCl(0.5ml)起始而获得。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.13-1.32(4H，m)；1.36(3H，d，J＝7.3)；1.46-1.61(2H，m)；1.92(2H，d宽，J＝12)；1.98-2.10(1H，m)；2.99(2H，t，J＝12)；3.74-3.91(5H，m)；3.98(2H，d，J＝6.4)；4.10-4.18(1H，m)；4.35(1H，dd，J＝5.3及J＝12.3)；4.55(1H，dd，J＝2.6及J＝12.3)；4.96(1H，m)；7.19-7.24(2H，m)；7.52-7.58(2H，m)；7.88(1H，d，J＝13.5)；8.47(3H，m)；8.64(1H，s)。
MS(ESI)：641.2。
实施例13：6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：
在80℃下，将中间物1.iv(150mg)于DMA(10ml)中的溶液经20％ Pd(OH)2/C(100mg)氢化5天。将反应混合物于真空下浓缩，溶于DCM/MeOH 90:10(50ml)中且在室温下搅拌30min。滤除催化剂且于真空下浓缩滤液。将残余物溶于MeOH(0.2ml)中且添加EA(2ml)。在室温下将悬浮液搅拌30min且过滤。收集晶体且于真空下干燥以得到48mg(产率34％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.64-1.77(2H，m)；1.82-1.98(2H，m)；3.14-3.30(2H，m)；3.38-3.59(3H，m)；3.59-3.71(1H，m)；3.78(1H，dd，J＝6及J＝9)；3.89(2H，s)；4.03(1H，t，J＝9)；4.62-4.73(1H，m)；4.84(1H，s)；5.17(1H，t，J＝6)；7.16-7.23(2H，m)；7.28(1H，d，J＝8)；7.51-7.60(1H，m)；7.81(1H，d，J＝13)；8.79(1H，s)；13.09(1H，宽)；15.44(1H，s)。
MS(ESI)：546.2。
实施例14：6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸：
在80℃下，将中间物3.i(110mg)于DMA(10ml)中的溶液经10％ Pd/C(35mg)氢化16h。将反应混合物于真空下浓缩，溶于DCM/MeOH 90:10(25ml)中且在室温下搅拌30min。滤除催化剂且于真空下浓缩滤液。将残余物溶于EA(2ml)中，在室温下搅拌16h且过滤。收集晶体且于真空下干燥以得到35mg(产率34％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.62-1.92(4H，m)；3.41-3.60(3H，m)；3.60-3.69(1H，m)；3.78(1H，dd，J＝6及J＝9)；3.86(2H，s)；4.02(1H，t，J＝8)；4.22-4.37(2H，m)；4.60-4.72(1H，m)；4.95(1H，宽)；5.18(1H，宽)；7.13-7.23(2H，m)；7.50-7.59(1H，m)；8.01(1H，d，J＝14)；8.79(1H，宽)；13.26(1H，宽)；15.34(1H，宽)。
MS(ESI)：547.3。
生物检定
活体外检定
实验方法：
这些检定已按照于″Methods for dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committeefor Clinical Laboratory Standards：Villanova，PA，USA，1997″中给出的描述来进行。最小抑制浓度(MIC；mg/l)是在经阳离子调整的Mueller-Hinton营养液(BBL)中，由按照NCCLS准则(美国国家临床实验室标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards)。用于稀释抗微生物敏感性的方法)的微量稀释方法来测定。测试培养基的pH值为7.2-7.3。
在其中欲经测试化合物为其中R1及R2中的至少一者表示OPO3H2的式IPDG化合物的特定情况下，则在人类碱性磷酸酶(浓度：1U/ml)的存在下进行测试。
在其中欲经测试的化合物为其中R1表示基团OCOR5的式IPDG化合物的特定情况下，则在50％的人类血清存在下进行测试。然而，对于已在不存在人类血清时展示显著活性的实施例4及12的化合物而言，则不需要如此。
结果：
针对若干革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试所有上述实施例。典型抗菌光谱于下表中给出(MIC以mg/l计)。
 
实施例号     金黄色葡萄球菌A798           肺炎链球菌49619 卡他莫拉氏菌A894
3 0.25 0.125 0.5
7 1 0.25 0.063
此外，就对应于式ID的实施例化合物而言，已获得关于金黄色葡萄球菌A798(MIC以mg/l计)的以下结果：
 
实施例号       金黄色葡萄球菌A798 实施例号 金黄色葡萄球菌A798
1 0.25 8 0.125
2 0.25 9 1
3 0.25 11 >16
6 1 13 2
7 1 14 4
另外，实施例11的化合物抵抗粪肠球菌29212细菌的MIC为8mg/l。
此外，在生理环境(包含磷酸酶及酯酶)中，式IPDG化合物快速转化为相应的式ID化合物。实际上：
实施例5及10的化合物在人类碱性磷酸酶存在下抵抗金黄色葡萄球菌A798的MIC分别为0.25及0.5mg/l，而当缺少磷酸酶时，相同化合物抵抗金黄色葡萄球菌A798的MIC分别为>16mg/l及16mg/l；且
实施例4及12的化合物甚至在不存在人类血清时抵抗金黄色葡萄球菌A798的MIC亦各自为0.5mg/l。

Claims (10)

1.一种式I化合物：
Figure A200780041898C00021
I
其中：
R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；
R2表示H、OH或OPO3H2；
A表示N或CR6；
R3表示H或氟；
R4为H、(C1-C3)烷基或环烷基；
R5为天然存在氨基酸的残基、天然存在氨基酸的对映异构体的残基或二甲基氨基甘氨酸的残基；
R6表示H、烷氧基或卤素；且
n为0或1；
或该化合物的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中n为0；或该化合物的盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中n为1；或该化合物的盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中A为CR6，R6表示H或烷氧基；或该化合物的盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R3为氟；或该化合物的盐。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R4为环烷基；或该化合物的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其是选自以下：
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-2-氧代-5-膦酰氧基甲基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基2-氧代-噁唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(R)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{(S)-3-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸；
6-氟-7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
或该化合物的医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐，作为药剂。
9.一种医药组合物，其含有作为活性成份的根据权利要求1所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗学上惰性的赋形剂。
10.一种根据权利要求1所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，用于制造用于预防或治疗细菌感染的药剂。
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