CN101511399B - 生物植入物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种生物植入物，其中能够控制抗菌剂或抗生素从涂膜释放的速率。在所述生物植入物中，包括结晶度为90％以下的包含磷酸钙的材料的渐消涂膜形成在所述生物植入物的预定区域，并且所述涂膜中含有抗菌剂或抗生素。必要时，在所述生物植入物上可以形成包含等电点为7或更低的金属氧化物的金属氧化物层，从而防止任何细菌附着于所述生物植入物。

Description

生物植入物

本发明涉及一种包含含有抗菌剂或抗生素的渐消涂膜(evanescentcoating film)的生物植入物。

发明背景

随着职业人口和老年人口的增多，用于骨损伤和骨疾病的治疗的生物植入物的使用已经日益增加。用于骨压伤和骨移除的骨替代物的使用或用于脆化骨的支持物的使用需要，人造骨替代物形成坚固的关节或与天然骨骨化，因此保证结构完整性。当邻近结构多孔并且与骨相当时，骨生长到该邻近结构中。然而，认为必要的是，不仅骨生长到多孔结构中，而且在生长到多孔结构中的天然骨和生物植入物之间应当存在使得能够坚固粘着的结合。生物植入物需要高强度，原因在于它以固定在骨中的状态使用，并且主要使用不锈钢、钴-铬合金和钛合金。还使用具有优异的体内耐腐蚀性和滑动特性的陶瓷如氧化铝和氧化锆，以及塑料如超高分子量聚乙烯。

对于生物植入物与骨的固定的重要需要是，骨在生物植入物的表面上生长和/或生长到生物植入物的表面中。各种研究公开的是，涂布在由钴-铬(Co-Cr)或锡(Ti)合金制成的植入物上的磷酸钙，例如生物磷灰石，比由具有非涂布表面的合金制成的植入物的情况更迅速地加速骨粘附。生物磷灰石Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂是构成人骨和牙齿的主要化合物之一。合成的羟基磷灰石(HA)紧密地类似于天然磷灰石，因而已经被用于其中将HA用于牙齿和整形外科植入物的研究。已经生产了一种植入物，所述植入物通过在移植以后用HA或其它的结晶磷酸钙涂布，容易与邻近的骨和组织成为整体。

然而，当细菌在关节手术以后在人造关节中繁殖并引起感染性疾病时，受感染的人造关节通过手术取回，并且用抗生素治疗感染(历时几个星期到几个月)，然后进行人造关节的复位。当预后较差时，出现不能治疗的问题，如关节的固定以及手和足的截除。

因此，已经提出了一种通过将羟基磷灰石沉淀在植入体的表面上并且干燥羟基磷灰石，来涂布适于用抗生素浸渍的具有高的结晶度和大的比表面积的羟基磷灰石膜的方法，以及一种其中涂膜用抗生素浸渍的治疗剂-浸渍的植入物(PCT申请的公开的日文译本2005-506879)。

发明概述

结晶羟基磷灰石适于用抗生素浸渍。然而，由于涂膜具有均匀的孔径和孔隙率，因此难以以期望的速率进行药物的持续释放，因而药物趋于以固定的速率在某一时间流出。当抗生素以此方式流出时，出现的问题是，作为抗菌活性消除的结果，不能控制有效性。水溶性天然有机抗菌剂被结晶羟基磷灰石的涂膜结构支持，并且由于从该结构的流出而可以发挥抗菌活性。然而，由于抗菌活性通常低于无机抗菌剂的抗菌活性，并且响应于抗生素，容易产生抗性细菌，因此期望无机抗菌剂的使用，以防止生物植入物的感染性疾病。然而，存在的问题是，难以利用从结晶羟基磷灰石膜流出的现象，原因在于无机抗菌剂是不溶的。

本发明人已经发现，当将结晶羟基磷灰石的涂膜的结晶度调节到90％以下时，就达到涂膜在体内的渐消，因而，不仅通过结晶度和组成可以控制渐消速率，而且通过膜的厚度可以调节渐消时期。

本发明基于这样的发现而得以完成，并且要点在于这样的生物植入物，所述生物植入物包含植入物和形成在所述植入物的预定区域的由结晶度为90％以下的基于磷酸钙的材料制成的渐消涂膜，所述渐消涂膜含有抗菌剂或抗生素。

根据本发明，由于渐消涂膜形成在植入物的预定区域，并且所述涂膜中含有抗菌剂或抗生素，因此通过所述膜的渐消速率可以控制抗菌剂的释放速率。所述膜的渐消速率依赖于膜的结晶度和膜的组成，而所述膜的渐消时期依赖于膜的渐消速率和厚度。因此，这些条件的调节使得能够在预定的区域内产生最佳的抗菌环境历时预定的时期。而且，由于利用膜的渐消释放抗菌剂，因此不溶性无机抗菌剂的使用就变得可能。因此，可以根据需要构成能够防止手术后感染性疾病的有效方面，并且可以避免最糟糕的情形，如人造关节的收回和复位、关节在较差预后时的固定，以及手和足的截除。

附图简述

图1是显示本发明的功能的示意图。

图2A是显示正常髋关节的截面图。

图2B是显示遭受骨关节炎的髋关节的截面图。

图2C是显示已经应用了人造髋关节的髋关节的关节部分的截面图。

图3是显示人造髋关节的壳(shell)(A)和干(stem)(B)的透视图。

图4是显示实施例12中实验性地得到的干的外观的照片。

优选实施方案的详述

本发明的要点在于这样的生物植入物，所述生物植入物包含植入物和形成在所述植入物的预定区域的由结晶度为90％以下的基于磷酸钙的材料制成的渐消涂膜，所述渐消涂膜含有抗菌剂或抗生素。

本发明中使用的基于磷酸钙的材料由选自含有羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)和磷酸四钙(TeCP)的基于磷酸钙的陶瓷、基于磷酸钙的玻璃和基于磷酸钙的玻璃陶瓷的一种或两种以上的混合物组成。

基于磷酸钙的材料的组成是控制本发明的涂膜的渐消速率的因素之一，并且该渐消速率可以通过以适当的比例混合作为不溶性磷酸钙的结晶羟基磷灰石(HA)；作为可溶性磷酸钙的磷酸三钙(TCP)、磷酸四钙(TeCP)和基于磷酸钙的玻璃；以及基于磷酸钙的玻璃陶瓷来调节。

如果假定体液中的羟基磷灰石的渐消速率为1，则α-TCP的渐消速率为约10，并且β-TCP的渐消速率为约3。可以理解的是，通过调节基于磷酸钙的材料的组成，可以调节渐消速率。通过假定体液中羟基磷灰石的渐消速率为1而得到的每一个渐消速率如下。

[表1]

	渐消速率(对HA＝1)
		α-TCP	10
β-TCP	3
		磷酸四钙(TECP)	2
基于磷酸钙的玻璃	9
		基于磷酸钙的玻璃陶瓷	5

作为成膜方法，选择例如，热喷镀法，例如火焰喷射法、高速氧燃料喷射、或等离子喷镀法或溅射法；物理气相沉积法，如离子电镀、离子束沉积或离子混合法；或湿涂法，如溶胶-凝胶法。成膜法与形成的膜的结晶度相关。即，在通过以上热喷镀法或物理气相沉积法涂布基于磷酸钙的材料时，通常形成非晶形膜。通过对该非晶形膜进行热处理如真空热处理、激光热处理或水热处理，可以形成由HA制成的晶体膜。尽管基于磷酸钙的非晶形膜处于在体液中最容易流出的状态，但是通过使用热处理调节结晶度，可以与在结晶陶瓷的情况下的流出速率相比，更大程度地控制流出速率。

例如，溅射适用于形成薄膜的方法，并且通过溅射结晶度为100％的HA，可以形成结晶度为90％以下，并且厚度为0.1μm以上并且小于5μm的渐消涂膜。这种膜具有有效地作为在1个月内渐消的短期渐消涂膜的性能。

相反，热喷镀法适用于形成厚度为5μm以上并且小于100μm的厚的涂膜，并且通过结晶度为100％的HA的热喷镀，通常形成结晶度为约10％的涂膜。在此情况下，可以形成以20μm的厚度在6个月以后渐消，或以40μm的厚度在1个月渐消的涂膜。通过进行热处理可以增加结晶度，并且可以调节渐消速率。在此涂膜的情况下，通过在650℃进行热处理3小时，可以将结晶度增加到60％。然而，即使在更高的温度条件下对涂膜进行热处理时，结晶度也没有增加到90％以上。

因此，响应于由基于磷酸钙的材料形成的涂膜的结晶度、组成和厚度，可以将涂膜渐消时期设置在1个星期至24个月的范围内。

[表2]

渐消时期	材料的组成	成膜方法	膜厚度(μm)	结晶度(％)
					1个星期	HA	溅射	0.5	10
3个星期	HA	溅射	2	10
					6个月	HA	热喷镀	20	10
12个月	HA	热喷镀	40	10

涂膜可以由单层或多层形成。通常，由于在紧接手术以后的感染速率高，因此优选涂膜由两层以上形成，并且越接近表面层，每单位时间流出的的抗菌剂或抗生素的量变得越大。由于流出量通常取决于涂膜的渐消速率，因此涂层由多层组成，并且通过每一层的抗菌剂或抗生素的含量或每一层的渐消速率，调节每一层每单位时间流出的抗菌剂或抗生素的量。

本发明的生物植入物以在骨中固定的状态使用，并且包括人造牙根(dental root)、人造骨、内部固定装置和人造关节。用于生物植入物的基底的材料，例如包括金属和合金，如不锈钢、钴-铬合金、钛和钛合金；陶瓷，如氧化铝和氧化锆；以及塑料，如超高分子量聚乙烯。在这些材料中，优选金属和合金，如钴-铬合金、钛和钛合金。所使用的钛合金包括含有加入其中的铝、锡、锆、钼、镍、钯、钽、铌、钒和铂中的至少一种的合金。优选Ti-6Al-4V合金。

本发明的渐消涂膜可以被直接形成在由钴-铬合金或钛合金制成的生物植入物上。优选以常规方式在合金植入物上形成的非渐消磷酸钙涂层(coating)上形成本发明的渐消涂膜(coating)。

在将人造关节用作生物植入物时，由于形成本发明的渐消涂膜以防止感染性疾病，因此涂布位置优选是具有关节囊的接合部分或其外周部分。

在本发明的涂膜上支持抗菌剂或抗生素的方法取决于药物制剂的种类而改变。在抗生素如万古霉素的情况下，使用首先形成涂膜，并且用溶解的抗生素浸渍该涂膜的方法。同样，在液体抗菌剂例如天然抗菌剂如扁柏酚，或有机抗菌剂如盐酸胱胺的情况下，相同方法有效，并且可以在用粘合剂如硅烷偶联剂(silane coupling)固定以后使用抗菌剂。在其中使用金属离子如银离子、铜离子和锌离子的抗菌活性的无机抗菌剂的情况下，在预先支持在基于磷酸钙的材料以后，可以使用上述各种涂布方法支持抗菌剂。可以支持抗菌剂和抗生素两者。

在本发明中，还可以在生物植入物的表面的至少一个区域形成由等电点小于7的至少一种金属氧化物制成的金属氧化物膜。

已知的是，微生物如细菌在中性条件下具有负电荷，所述负电荷由细胞表面上的羧基或磷酸基的离解产生。金属氧化物具有其中H⁺和OH^-起电势确定离子的作用，并且表面电势随着系统的pH值而大大变化的等电点，而且在取决于金属氧化物的种类而改变的特定的pH，表面电势变为零。因此，金属氧化物具有根据水溶液的等电点的电荷。例如，在中性条件下，等电点小于7的金属氧化物具有负电荷，然而，等电点大于7的金属氧化物具有正电荷。本发明的生物植入物中使用的金属氧化物具有小于7的等电点，因此，在中性条件下具有负电荷。因此，由于细菌由于负电荷而引起与本发明中使用的金属氧化物的静电推斥，因此细菌不能被吸附在本发明的生物植入物上。随着等电点从7减小，负电荷密度增加并且与细菌的静电推斥增加，因而，细菌较小可能地粘附。结果，可以对本发明的生物植入物赋予半永久性抗菌粘附性质。细菌被吸附到起立足处作用(footing)的位置，在所述立足处，产生引起繁殖的生物膜。然而，由于细菌不能被吸附到本发明的生物植入物上，因此不能产生生物膜，并且不能繁殖细菌。因而，就可以防止由微生物感染引起的感染性疾病。

等电点小于7的金属氧化物可以包括选自由氧化硅、氧化钛、氧化锡、氧化铌、氧化钽和氧化铬组成的组中的至少一种金属氧化物。等电点可以是由JIS R1638“细小陶瓷粉末的等电点的方法或测量(Method orMeasurement of Isoelectric Point of Fine Ceramic Powder)”中定义的方法测量的值。氧化硅的等电点是1.8，金红石型氧化钛的等电点是6.7，锐钛矿型氧化钛的等电点是6.0，氧化锡的等电点是6.6，氧化铌的等电点是3.4，氧化钽的等电点是2.7，并且氧化铬的等电点是6.5。优选的是等电点小于6.7的金属氧化物，例如氧化钛。更优选锐钛矿型氧化钛。当使用两种以上时，优选组合使用氧化钛和氧化硅。

金属氧化物膜的厚度可以根据目的而在0.01至100μm的范围内适当选择。当使用热喷镀涂膜时，厚度优选为1至50μm，并且更优选为10至40μm。当使用阳极化膜时，厚度优选为0.01至3μm，并且更优选为0.1至1.5μm。金属通常具有天然氧化物膜，并且厚度在0.001至0.009μm的范围内。因此，天然氧化物膜不具有充分的抗菌粘附性质。

金属氧化物膜可以由单层组成，或可以通过层压多层得到。在多层金属氧化物膜的情况下，仅将与活体接触的最外层可以由等电点为7以下的金属氧化物形成。在此情况下，作为最外层和基底之间的中间层的材料，可以使用氧化硅、氧化锆、氧化铝、氧化钛、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化钼、氧化钽和二氧化铪。

关于生物植入物的基底和金属氧化物膜的组合，当基底由金属制成时，优选将钛用作基底的材料，并且将氧化钛用作金属氧化物膜的材料。当基底由陶瓷制成时，优选将氧化铝陶瓷用作基底的材料，并且将氧化硅用作金属氧化物膜的材料。当基底由塑料制成时，优选将超高分子量聚乙烯用作基底的材料，并且将氧化硅用作金属氧化物膜的材料。

为了在由金属或陶瓷制成的基底上形成金属氧化物膜，可以使用已知的方法形成金属氧化物，例如，热喷镀法，如火焰喷射法、等离子喷镀法、高速氧燃料喷射法、爆炸喷镀法(explosion spraying)和激光喷镀法；PVD法，如离子混合法、IBAD法和溅射法；以及溶胶-凝胶法。在金属基底的情况下，还可以使用氧化处理法，如空气氧化法、化学氧化法和阳极化法。当将钛或钛合金用作基底的材料时，要使用的方法优选是热喷镀法，并且更优选是火焰喷射法或高速氧燃料喷射法。当使用高温等离子喷镀时，晶体结构被转化成金红石型晶体结构。通过使用低温热喷镀法如火焰喷射法或高速氧燃料喷射法，可以得到大量的等电点比金红石型晶体的等电点更低的锐钛矿型晶体。当将塑料用作基层材料的材料时，可以使用低温热喷镀法如火焰喷射法和高速氧燃料喷射法；低温PVD法如IBAD法；以及湿涂法如溶胶-凝胶法。

为了进一步改善预防感染性疾病的效果，金属氧化物膜优选形成在没有形成渐消涂膜的生物植入物的区域，或作为渐消涂膜的底层形成。当将金属氧化物膜用作渐消涂膜的底层时，甚至在渐消涂膜渐消以后，也能够防止细菌在关节腔中的粘附。

[实施例]

实施例1

将97％的HA和3％的氧化银混合，并且使用火焰喷射法在钛基底上形成平均厚度为20μm的热喷镀涂膜。得到的热喷镀涂膜的结晶度为10％。图1是显示本发明的功能的示意图。形成在钛基底上的涂膜逐渐溶解在体液中并且渐消。在流出过程中，银离子被发射到体液中。

(1)银离子流出试验

在37℃，使用磷酸盐缓冲生理盐水和牛血清进行流出试验。结果，在24小时以后，银离子分别以520ppb和4,000ppb的浓度流出。

(2)抗菌活性试验

根据JIS Z 2801，评价对于大肠杆菌(Escherichia coli)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗菌活性。结果，各种抗菌活性都显示了高的值，如4.1和5.0。

(3)涂膜的渐消

作为在37℃，在生理盐水中浸渍的结果，涂膜在约6个月后溶解并渐消。

实施例2

在650℃对实施例1中制备的涂膜进行热处理3小时。结晶度为60％。在37℃使用磷酸盐缓冲盐水和牛血清进行银离子流出试验。结果，在24小时以后，银离子分别以19ppb和1,800ppb的浓度流出。流出特性随结晶度的改变而显著变化。

实施例3

将97％的HA和3％的氧化银混合，并且使用溅射法在钛基底上形成平均厚度为2μm的涂膜。得到的涂膜的结晶度为10％。

(1)银离子流出试验

在37℃，在牛血清中进行流出试验。结果，在24小时以后，银离子以280ppb的浓度流出。

(2)抗菌活性试验

根据JIS Z 2801，评价对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。结果，各种抗菌活性都显示了有效的值，如2.4和2.8。

(注释)

根据JIS Z 2801，将抗菌活性显示2.0以上的值的情况评价为涂膜具有抗菌活性。

(3)涂膜的渐消

作为在37℃，在生理盐水中浸渍的结果，涂膜在约3个星期后溶解并渐消。

实施例4

将3％的氧化银和97％的α-TCP混合，并且使用火焰热喷镀法在钛基底上形成平均厚度为40μm的涂膜。得到的涂膜的结晶度为100％。

(1)银离子流出试验

在37℃，在牛血清中进行流出试验。结果，在24小时以后，银离子以12,000ppb的浓度流出。

(2)抗菌活性试验

根据JIS Z 2801，评价对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。结果，各种抗菌活性都显示了高的值，如6.4和6.2。

实施例5

使用含有1.85％的银的基于磷酸钙的玻璃粉末，通过火焰喷射法在钛基底上形成平均厚度为40μm的热喷镀涂膜。得到的涂膜是非晶形的。

(1)银离子流出试验

在37℃，在牛血清中进行流出试验。结果，在24小时以后，银离子以2,500ppb的浓度流出。

(2)抗菌活性试验

根据JIS Z 2801，评价对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。结果，各种抗菌活性都显示了高的值，如7.8和4.9。

实施例6

应用于人造髋关节

图2A是显示正常髋关节的截面图，图2B是显示遭受骨关节炎的髋关节的截面图，并且图2C是显示已经应用了人造髋关节的髋关节的关节部分的截面图。图3是显示人造髋关节的壳(A)和干(B)的透视图(来源：整形外科诊断治疗的有插图的讲稿(Illustrated Lecture of Orthopedic DiagnosticTreatment)(Zusetsu Seikeigeka Shindan Chiryo Koza)，第15卷，“人造关节/生物材料(Artificial Joint/Biomaterial)”，Kagehisa Murode)。在图2B中，将骨赘、骨硬化和有瘢痕的关节囊的产生认为是关节软骨变化的结果。

壳(A)由Ti合金制成，并且在上部半球部分的整个表面上形成结晶HA涂膜，同时以与实施例1中相同的方式在壳(A)的涂膜的下部外周部分上形成渐消涂膜。相反，在干(B)的颈下形成结晶HA涂膜，同时以与实施例1中相同的方式在涂膜的上部外周部分形成渐消涂膜。

由于渐消涂膜形成在使得细菌能够进入的关节囊周围的部分，因此可以预防来自关节囊的细菌感染。因此，可以防止植入手术以后的感染性疾病的发作。

实施例7

通过高速氧燃料喷射法将锐钛矿型氧化钛(粒度：5μm)聚集在钛基底上，以形成平均厚度为约20μm的金属氧化物膜。

将包含形成在表面上的氧化钛层的尺寸为50×50×2mm的样品放置在聚苯乙烯板上，并且在浸入到胰胨豆胨培养液(TSB)+葡萄糖液体培养基中以后，接种150μl预培养的“具有形成生物膜能力的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA临床分离株)”的菌株溶液。在屏蔽太阳光的条件下，在37℃的培养箱中静置培养120小时以后，将样品用蒸馏水洗涤两次，然后用结晶紫染色。当细菌繁殖并且在表面上形成生物膜时，染色的部分被染为红色。将表面上没有形成氧化钛层的样品用作对照，并且以相同的方式进行试验。

对照样品的整个表面被染成红色，然而，表面上形成氧化钛层的样品含有小的染色部分，这显示了对细菌繁殖的抑制。作为触诊的结果，对照样品的表面显示了粘稠的感觉，并且确认了厚的生物膜层的存在。相反，表面上形成氧化钛层的样品的表面没有显示粘稠的感觉。

实施例8

将钛基底在氢氟酸中洗涤，然后在磷酸水溶液中阳极化，以在表面上形成厚度为约0.14μm的锐钛矿型氧化钛膜。

对照样品的表面类似于实施例1被染成红色，然而，表面上形成氧化钛层的样品的表面被轻微地染成淡红色，这显示了对细菌繁殖的抑制。触知的结果与实施例1中的那些相同。

实施例9

通过火焰喷射法在钛基底上聚集结晶氧化硅(粒度：35μm)，以形成平均厚度为约20μm的金属氧化物膜。

对照样品的整个表面类似于实施例1和2被染成红色，然而，稀少地存在于在表面上形成氧化钛层的样品中仅某些区域的被染色部分被轻微地染成淡红色，这显示了对细菌繁殖的抑制。触知的结果与实施例1和2中的那些相同。

实施例10

通过高速氧燃料喷射法在钛基底上聚集锐钛矿型氧化钛(粒度：5μm)，以形成平均厚度为约20μm的金属氧化物膜。

将包含形成在表面上的氧化钛膜的尺寸为

14×1mm的样品放置在聚苯乙烯板上，并且浸入到500μl的1/500的天然肉汤中，在所述天然肉汤中，通过加入预定量的预培养的“具有形成生物膜能力的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA临床分离株)”而调节细菌的量，随后在37℃的培养箱中培养6小时。用500μl的PBS(-)漂洗样品的表面两次，并且在加入10ml PBS(-)以后，进行超声清洗5分钟。收集洗涤物并且测量粘附的活细菌的数量。接种的细菌的初始量为2.2×10⁶CFU/孔。作为此细菌培养试验的对照，使用具有相同形状的纯钛盘。在此试验中使用5个样品。用作对照的钛盘具有天然氧化物膜。

在表面上形成氧化钛膜的样品中，活细菌的数量为平均64.8CFU，然而，在对照样品中，活细菌的数量平均为19481CFU。在表面上形成氧化钛膜的样品中，可以确定的是，细菌的粘附被显著抑制，并且该样品具有充分的细菌粘附抑制能力。

实施例11

通过火焰喷射法在钛基底上聚集结晶氧化硅(粒度：35μm)，以形成厚度为约20μm的金属氧化物膜。

粘附的细菌的数量以与实施例10中相同的方式测量。在表面上形成氧化钛膜的样品中，粘附的细菌的数量少于约10CFU。在表面上形成结晶氧化硅膜的样品中，可以确定的是，细菌的粘附被显著抑制，并且该样品具有充分的细菌粘附抑制能力。

实施例12

对人造髋关节的应用

通过高速氧燃料喷射法，在实施例6的人造髋关节的干的颈部涂布锐钛矿型氧化钛(粒度：5μm)，以形成金属氧化物膜。通过火焰喷射法，在从凸缘(collar)至位于凸缘以下约5mm的位置的范围内，对干涂布含有加入其中的3％的氧化银的羟基磷灰石，以形成渐消涂膜。而且，通过火焰喷射，在从位于凸缘以下5mm的位置至干的底端，对干涂布羟基磷灰石，以形成结晶涂膜。这样形成的任何膜都具有20μm的厚度。图4是显示实验性地得到的干的照片。

金属氧化物的负电荷使得细菌不可能粘附到颈部。除防止细菌通过关节囊进入的作用以外，渐消涂膜发挥了防止细菌在关节腔中粘附的作用。

金属氧化物膜可以形成在颈部，并且还可以形成在没有形成干(B)的结晶涂膜的范围内。当将金属氧化物膜用作渐消涂膜的底层时，甚至在渐消涂膜的渐消以后，也可以防止细菌在关节腔中的粘附。

本发明适用于生物植入物，例如人造骨、内部固定装置和人造关节，并且可以调节渐消涂膜的结晶度，通过组成调节抗菌剂和抗生素的释放速率，并且通过膜的厚度调节释放时期，因此，最适于防止生物植入物的感染性疾病。由于可以利用涂膜的渐消，因此存在的优点是，可以有效地利用无机抗菌剂。而且，由等电点小于7的一种或多种金属氧化物制成的金属氧化物膜的形成，使得可以对生物植入物赋予半永久性抗菌粘附性质，从而使得可以进一步改善预防感染性疾病的效果。

Claims (10)

1.一种生物植入物，所述生物植入物包含植入物和由通过热喷镀方法形成在所述植入物的预定区域的结晶度为10-90％的基于磷酸钙的材料制成的渐消涂膜，所述渐消涂膜含有抗菌剂或抗生素，其中所述基于磷酸钙的材料由选自含有羟基磷灰石、磷酸三钙和磷酸四钙的基于磷酸钙的陶瓷、基于磷酸钙的玻璃和基于磷酸钙的玻璃陶瓷的一种或两种以上的混合物组成，其中所述热喷镀法包括火焰喷射法、高速氧燃料喷射法和等离子喷镀法。

2.根据权利要求1所述的生物植入物，其中通过调节由所述基于磷酸钙的材料形成的所述涂膜的结晶度、组成和厚度，将所述渐消涂膜的涂膜消散时期设置在1个星期至24个月的范围内。

3.根据权利要求2所述的生物植入物，其中通过涂布以后的热处理，调节所述涂膜的结晶度。

4.根据权利要求1所述的生物植入物，其中所述涂膜由单层或多层组成，并且越接近表面层，每单位时间流出的抗菌剂或抗生素的量变得越大。

5.根据权利要求1所述的生物植入物，其中所述涂膜由多层组成，并且其中通过每一个层的抗菌剂或抗生素的含量或每一个层的渐消速率，调节每一个层每单位时间流出的所述抗菌剂或抗生素的量。

6.根据权利要求1所述的生物植入物，其中所述生物植入物是人造关节并且所述涂膜形成在与关节囊的接合部分或所述关节囊的周围部分。

7.根据权利要求1所述的生物植入物，所述生物植入物在所述植入物表面的至少一部分上另外包含由等电点分别小于7的一种或多种物质制成的膜，其中所述物质是金属氧化物或氧化硅。

8.根据权利要求7所述的生物植入物，其中所述金属氧化物是选自由氧化钛、氧化锡、氧化铌、氧化钽和氧化铬组成的组中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的生物植入物，其中所述金属氧化物膜的厚度为0.01至100μm。

10.根据权利要求7所述的生物植入物，其中所述生物植入物是人造髋关节，并且所述金属氧化物通过高速氧燃料喷射法形成在所述人造髋关节的茎干的颈部上。

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