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CN101492383A - 制备手性1,4-二取代哌嗪的方法 - Google Patents

制备手性1,4-二取代哌嗪的方法 Download PDF

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CN101492383A
CN101492383A CNA2008101786904A CN200810178690A CN101492383A CN 101492383 A CN101492383 A CN 101492383A CN A2008101786904 A CNA2008101786904 A CN A2008101786904A CN 200810178690 A CN200810178690 A CN 200810178690A CN 101492383 A CN101492383 A CN 101492383A
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J·泽尔迪斯
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Abstract

化合物式II和旋光异构体及其盐，其中R和R′每个独立地表示C1－C3低级烷基。

Description

制备手性1，4-二取代哌嗪的方法
本案是分案申请，其母案是申请日为2003年3月10日、申请号03805916.9、发明名称为“制备手性1，4-二取代哌嗪的方法”的申请。
发明的领域
本发明涉及制备手性1，4-二取代哌嗪的方法以及用于该方法的中间体。
发明的背景
式A的哌嗪：
其中R是低级烷基，Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，以及Q是氢，CO-(低级)烷基，CO-环烷基或CO-芳基，是潜在的5HT1A受体结合剂。U.S.专利No.6,127,357教导这种哌嗪衍生物用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。哌嗪衍生物式A含有一个不对称碳原子，因此它们以两个旋光活性形式存在，目前已经知道每一对映体以不同的能力和选择性和受体结合，它们可以有不同的代谢历程，并且产生不同的副反应。WO 9703982教导式A哌嗪的优选对映体显示出改进的5HT1A结合亲和性和生物利用率，因此需要开发另一种制备这种纯手性哌嗪的有效、容易操作、廉价和安全的方法。
WO 9533725教导了使用对映体纯的2-(5-甲基-2，2-二氧-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-基)吡啶烷基化相应的1-芳基-哌嗪合成某些手性哌嗪式A的方法。
制备1，4-二取代哌嗪的一个方便的方法是使用双(2-氯乙基)胺，所谓的氮芥子气，将伯胺双烷基化，结构与式A不相关的少数旋光活性哌嗪通过N-取代的双(2-氯乙基)胺和选择性手性胺缩合(Natsuka等人，J.Med.Chem.1987，1779；WO 9424115)，并且和天然氨基酸缩合(Acta Pol.Pharm.1999，56，p.41；CA 131：157745)制备，但是需要制备合成上有用的手性氮芥子气分子的方法。Chem.&Pharm.BulletinJapan 1954，275描述了双(2-氯乙基)胺转化为N-双(2-氯乙基)氨基乙腈的方法，Chem.&Pharm.Bulletin Japan 1957，487的相关文献报道了不成功的拆分相应的外消旋N-双(2-氯乙基)丙氨酸的方法，以及冗长的拆分2-[N-双(2-氯乙基)氨基]丙酰胺的方法。
通过几个多步方法制备多官能手性胺是可行的，但是直接取代活性官能团一般得到外消旋的胺。
Effenberger等人(Angew.Chem.1983，95[1]，50)报道了三氟甲磺酸酯和简单的仲胺按照Walden转化的反应，这种方法用于合成(R)-和(S)-α-氨基酸酯，该方法以高度的立体选择性在简单的反应中允许不对称形成N-连接的C(α)，并且偶尔用于少数改进方法(Quadri等人，Biorg.&Med.Chem.Letters 2，1661，1992；Taylor等人，TetrahedronLetters 37，1297，1996)，Hoffman和Hwa-Ok Kim(TetrahedronLetters 31，2953，1990)在和肼的反应中使用(4-硝基苯)磺酰基氧基酯代替三氟甲磺酸酯。
发明的概述
本发明包括制备化合物式III的方法
其中R和R′每个独立地表示C1-C3烷基；Ar表示二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者直到用三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，和三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基；所述方法包括使化合物式Ia和化合物式Ib反应形成化合物式II，
Figure A20081017869000051
并且进一步使化合物式II和芳基胺化合物Ar-NH2反应，其中Ar定义同上，得到化合物式III。优选上述步骤以连续方式操作形成式III，不需要分离中间体化合物式II。
在优选的实施方案中，化合物式Ia是单一的对映体(S)或(R)，它导致形成单一对映体化合物式II具有转化的构型即(R)或(S)，然后化合物式III通过氢化物还原反应保持构型，形成中间体化合物式IV。
本发明进一步包括化合物式IV的反应形成中间体化合物式V：
Figure A20081017869000052
其中X是离去基团如卤素(特别是氯或溴)，甲磺酰氧基，p-甲苯磺酰氧基或P-溴苯基磺酰基氧基。
本发明还包括新的化合物式II，III，IV和V，以及它们的旋光异构体。
本发明还包括以下的加工步骤，其中化合物式V用于制备化合物式VII，VIII和IX：
在非质子溶剂中使用化合物式VI处理化合物式V：
其中M是碱金属(例如Na，Li，K)，Y表示选自以下基团的部分：
C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7环烷基和C3-C7环烷氧基；
使用质子酸处理化合物式VII形成化合物式VIII；
Figure A20081017869000061
使用芳酰基化合物处理化合物式VIII，芳酰基化合物选自芳酰基氯，芳酰基溴和芳酰基酸酐，反应在碱存在下进行，形成化合物式IX：
Figure A20081017869000062
其中芳基表示任意直到用三个独立地选自以下基团任意取代的C6-C12芳基：卤原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，氰基和酰胺基取代基，它们每个不多于6个碳原子。
发明的详细说明
本发明提供在形成1，4-二取代哌嗪中作为中间体的特定对映体化合物的制备方法，1，4-二取代哌嗪用作5-羟色胺1A受体结合剂。手性氮芥子气衍生物作为最初的反应物。该方法比以前公知的方法有较简单的反应步骤，如上所述手性1，4-二取代哌嗪的新的合成方法导致产生化合物式IX的储存稳定的合成中间体。
本发明优选的实施方案的各方面如反应流程1所示：
流程1
Figure A20081017869000071
在反应流程1中，(S)-2-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸酯可以买到，或者乳酸酯三氟甲磺酸酯能够容易地从相应的乳酸烷基酯制备，例如按照Prasad等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1991，3331)和Wang和Xu(Tetrahedron 54，12597，1998)的方法制备，双(2-氯乙基)胺以游离碱从其盐酸盐游离出来。反应流程1中的第一步反应在惰性有机溶剂中进行，原料溶解在其中，惰性有机溶剂如四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，乙醚，叔丁基甲基醚，二氯甲烷，氯苯，三氟甲基苯或甲苯。温度不是重要的，可以是0℃到约50℃，优选冰浴到室温之间，高温促进不需要的消除过程，反应通常进行4-6小时，虽然延长搅拌时间直到18-24小时没有不利的影响。相应化合物式II的产率可以高达83％，但是更典型的产率是50-65％范围。四氢呋喃是最好的溶剂，但是它对于存在的微量三氟甲磺酸或三氟甲磺酸酐很敏感，后者可能使部分四氢呋喃聚合，产生的胶状物质使产品的分离复杂化。
本发明的优选的实施方案包括一步方法，其中化合物式II在氯苯中作为结晶形式的三氟甲磺酸盐被制备，并且在氯苯中用于烷基化物2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-胺，形成化合物式III。化合物式II可以和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-胺在回流的氯苯中反应约8到约18小时，能够以连续方式通过使用氯苯作为溶剂形成化合物式III，并且不必间歇游离化合物式II继续反应。
化合物式III的氨基酯能够作为游离碱分离，或转化为稳定的盐酸盐，另外化合物式III可以通过2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-胺和化合物式II的游离碱在类似条件下缩合得到，两个中间体II和III以粗产品状态用于下一步反应。
从化合物式II形成化合物式III的优选的实施方案包括和氨基苯并二噁烷反应，如反应流程1所示。在本发明的另一实施方案中，氨基苯基代替氨基苯并二噁烷，其中的苯基可以被直到三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基和三卤代甲基取代。
化合物式III中间体可以使用还原剂还原为醇式IV，反应按照本领域技术人员公知的方便方法进行，例如在非差向异构条件下使用络合金属氢化物或硼还原剂。
在本发明方法优选的实施方案中，反应在醚或四氢呋喃中于20-40℃的回流条件下进行，使用氢化锂铝。分离的醇IV的对映体纯度是98％或更高，使用外消旋的IV样品作为参照在手性柱上测定。
本发明的另一方面，化合物式IV的醇可以于有机碱存在下在二氯甲烷中使用甲基磺酰基氯处理，产生中间体化合物式V。在另一实施方案中式V的化合物或其盐酸盐在回流的氯仿中和亚硫酰氯一起加热，得到化合物式V的盐酸盐。
Figure A20081017869000081
介质的酸性，浓度或溶剂极性依赖于离去基团X的性质，上述哌嗪在和6-氮杂-3-氮鎓螺[2，5]辛烷物种的平衡中存在。
本发明还包括新的化合物式II，III和IV，其优选的实施方案包括：
N，N-双(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸甲酯，三氟甲磺酸盐；
N，N-双(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，三氟甲磺酸盐；
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯；
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-乙基-1-哌嗪乙酸乙酯；
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸甲酯；
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-乙基-1-哌嗪乙酸甲酯；
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-β-甲基-1-哌嗪乙醇；
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-β-乙基-1-哌嗪乙醇；
化合物V能够和化合物VI反应形成化合物式VII，Y表示选自以下基团的部分：C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7环烷基和C3-C7环烷氧基。
Figure A20081017869000091
氨基吡啶基官能基通过取代反应被引进，从现有技术没有明显看出上述副反应怎样能够严重地损害所述取代反应的使用，更多是依赖于特定的烷基化试剂。在WO9703982中，氨基吡啶VIa在非特定的条件下可以使用同属的化合物式Va处理，其中X是离去基团，得到式VIIa。在开发本发明的过程中，我们观察到N-烷酰基化合物的阴离子(例如Vlb)和V(X＝Cl)反应，使吡啶氮原子进行了大量(约20％)进行不需要的烷基化反应，形成化合物X。在本发明优选的实施方案中Y是烷氧基，更优选C1-C6烷氧基。
本发明提供N-芳基哌嗪的实际合成方法，其中手性在哌嗪环形成步骤中被引入，以及通过取代反应进行2-氨基吡啶基取代反应。
使用t-Boc 2-氨基吡啶，VI，如本发明所述大大降低了形成类似副产品的数量(＜7％)，提高了所需化合物VII的比例。如上一段所述t-Boc保护基很容易除去，然后游离的胺能够被酰基化。
在说明书和其后的权利要求书中，除非另外指出，术语卤素或卤是指F，Cl和Br，术语烷基，烷，链烷醇和烷氧基包括直链和支链的烷基两者。
以下实施例用于说明本发明的某些实施方案，但是不构成对于本发明的限制。
实施例I
N，N-双(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，甲磺酸盐
双(2-氯乙基)胺盐酸盐(0.392g；2.1mmol)在5N氢氧化钠水溶液(3mL)中的悬浮液使用乙醚(2x10mL)处理，合并的萃取液使用少量水和饱和盐水洗涤。乙醚溶液迅速用硫酸镁干燥和过滤。将四氢呋喃(2mL)加入到滤液中，于减压下不加热在旋转蒸发器中小心除去乙醚，残留物和(S)-2-[(甲基磺酰基)氧基]-丙酸乙酯(0.5g；2mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液混合，室温搅拌混合物24小时以后没有明显的沉淀。减压除去挥发物，将残留的黏稠油状物溶解在乙醚(8mL)中，60分钟以后过滤稍微浑浊的溶液，在滤液中滴加n-庚烷处理诱发结晶，n-庚烷/乙醚的最终比例是1∶3，过滤收集结晶盐，迅速用少量乙醚洗涤，得到0.653g(产率83.3％)N，N-双(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，甲磺酸盐；mp 73-74.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.76(d，J＝7.2Hz，3H)，3.87(m，2H)，4.00(m，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.57(q，J＝7.2Hz，1H)，9.02(b，1H)。
实施例II
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯
2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-胺(0.327g；2.16mmol)在氯苯(2mL)中的溶液加入到N，N-双(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯(三氟甲磺酸盐0.850g；2.16mmol)在同样溶剂(2mL)中的溶液中，于130℃加热搅拌反应混合物15小时，在旋转蒸发器中除去挥发物，半固体的残留物在10％碳酸氢钠(15mL)和乙醚之间分配，有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥和过滤。TLC(氯仿)显示形成了新的产品，RF＝0.15，(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯。加入1N乙醚HCl，(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯被转化为其盐酸盐，过滤收集得到0.615g(80％)，mp 168-171℃。该盐从乙醇-乙醚或丙酮-乙醚中重结晶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，3.16(m，2H)，3.36(m，2H)，4.23(m，4H)，4.26-4.38(m，3H)，4.48(b，4H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.76(t，J＝8Hz，1H)，11.3(b，＜1H)。
实施例III
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-β-甲基-1-哌嗪乙醇
实施例II制备的盐酸盐(1.07g；3mmol)悬浮于5％碳酸氢钠水溶液中(6mL)，用乙醚萃取，分离有机相，用盐水洗涤，迅速用硫酸镁干燥和过滤，滤液加入到搅拌的氢化锂铝悬浮液中(0.34g；9eq)，加热混合物至温和回流3小时，冷却以后用水(1mL)和0.5N盐酸(7mL)分解。分离水层，用10％碳酸氢钠碱化，再用乙醚萃取。合并的萃取液用少量水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发，静置后油状产品(0.69g；产率82％)慢慢结晶，再从n-丁醇/n-庚烷中重结晶；mp 92℃；对映体纯度98％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝7Hz，3H)，2.74(m，2H)，2.97(m，3H)，3.14(m，4H)，3.42(t，J＝11Hz，1H)，3.57(dd，J＝11Hz，J1＝5Hz，1H)，4.35(sym m，4H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(t，J＝7.9Hz，1H)
实施例IV
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯
按照实施例I类似的方法，通过在5N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配其盐酸盐游离双(2-氯乙基)胺的游离碱，于室温将游离的双(2-氯乙基)胺(0.94g；6.56mmol)于1小时内分两次加入到(S)-2-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸酯(0.82g；3.28mmol)在氯苯(10mL)中的搅拌着的溶液中。搅拌反应混合物2小时，过滤固体沉淀，使用少量氯苯洗涤，滤液和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-胺(0.46g；3mmol)混合，回流加热反应混合物18小时，冷却以后使用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)将产品变为碱性，用乙醚(50mL)萃取，合并的萃取液用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩滤液得到粗产品，将其直接还原或在氯仿中通过硅胶塞，得到化合物III(0.49g；总产率50％)。产品和实施例II相同。
实施例V
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-β-甲基-1-哌嗪乙醇
按照实施例IV所述，双(2-氯乙基)胺的游离碱(28.4g；0.2mol)从其盐酸盐中游离，和在氯苯(150mL)中的(S)-2-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸酯(20g；0.08mol)混合，室温搅拌混合物3小时，得到的粘稠浆状物用水(100mL)和10％碳酸氢钠(100mL)洗涤。有机相转移到含有2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-胺(9.6g；0.064mol)的烧瓶中，搅拌回流反应混合物18小时，出现少量黄色沉淀。将混合物冷却到室温，和10％碳酸氢钠(55mL)一起搅拌1小时，分离有机相，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，残留物溶解于四氢呋喃(50mL)中，滴加到搅拌着的氢化铝锂(9.1g；0.24mol)于四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中。加热混合物到40℃90分钟，冷却，滴加乙酸乙酯分解(200mL)。产品用2N盐酸(500mL)萃取，水相用乙酸乙酯(150mL)洗涤三次，用10N氢氧化钠转变为碱性，再用乙酸亿酯(2x200mL)再萃取产品，合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，静置以后残留的油状物结晶。TLC分析(乙酸乙酯-己烷3∶2)和实施例III的醇有相同的斑点，光谱数据及对映体纯度和实施例III相同。基于2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-胺的总产率是9.1g(51％)。
实施例VI
6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-1-甲基-6-氮杂-3-氮鎓螺[2，5]辛烷盐酸盐
实施例III的醇(0.5g：1.8mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用三乙基胺(0.2g；1.98mmol)处理，于冰浴中搅拌混合物，滴加甲磺酰氯(0.24g；2.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。20分钟以后移去冰浴，室温保持反应混合物过夜，得到的溶液连续用少量水，5％碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥和过滤，在旋转蒸发器中移去挥发物，得到油状产品(0.5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，2.54(dd，J＝15Hz，J1＝7.5Hz，1H)，2.64-2.81(m，5H)，3.11(m，4H)，4.11(sym m，1H)，4.27(m，4H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.76(t，J＝7.8Hz，1H)
实施例VII
(R)-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-1-(2-氯-1-甲基乙基)哌嗪
实施例III的醇(0.3g：1.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用乙醚HCI酸化，蒸发得到的溶液，用乙醚研制半结晶的残留物，滗析以后从乙腈-乙醚中重结晶，mp 207-210℃。将该盐(0.35g)悬浮于氯仿(6mL)中，加入亚硫酰氯(0.2g)，混合物回流8小时，冷却得到的溶液，真空除去挥发物，残留物用甲苯汽提和干燥。TLC(乙酸乙酯-己烷3∶2)表明没有原料醇存在。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56(d，J＝7Hz，3H)，3.45(m，6H)，4.64(m，2H)，4.75(m，1H)；光谱数据表明存在吖丙啶鎓盐，产品能够直接用于2-(叔丁氧羰基-氨基)吡啶的烷基化反应。
本文没有描述的本发明的很多变化是本领域技术人员公知的，本发明不限于本文描述和说明的实施方案，而是包括在其后的权利要求书及等同记载中的所有主题。

Claims (3)

1.化合物式II和旋光异构体及其盐：
Figure A2008101786900002C1
其中R和R′每个独立地表示C1-C3低级烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中所述盐是
Figure A2008101786900002C2
3.选自以下的化合物及其旋光异构体：
N，N-双(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸甲酯，三氟甲磺酸盐；和
N，N-双(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，三氟甲磺酸盐。
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