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CN101426777A - 用作组胺h3拮抗剂的苯氧基哌啶及其类似物 - Google Patents

用作组胺h3拮抗剂的苯氧基哌啶及其类似物 Download PDF

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CN101426777A
CN101426777A CNA2006800517149A CN200680051714A CN101426777A CN 101426777 A CN101426777 A CN 101426777A CN A2006800517149 A CNA2006800517149 A CN A2006800517149A CN 200680051714 A CN200680051714 A CN 200680051714A CN 101426777 A CN101426777 A CN 101426777A
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compound
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alkyl
mmol
obesity
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M·W·穆塔希
R·G·亚斯兰尼亚
M·Y·柏林
C·W·柏斯
M·迪赖拉如兹
K·D·麦科米克
D·M·索罗门
H·A·维卡罗
J·郑
B·J·普拉卡特尔
Y·余
W·周
祝孝宏
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Merck Sharp and Dohme LLC
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Schering Corp
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Abstract

本发明公开了具有式(Ⅰ)的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中：M是CH或N；U及W各自为CH，或者U和W中的一个为CH而另一个为N；X是一键结、亚烷基、－C(O)－、－C(N－OR5)－、－C(N－OR5)，－CH(R6)－、－CH(R6)－C(N－OR5)－、－O－、－OCH2－、－CH2O－或－S(O)0－2－；Y是－O－、－(CH2)2－、－C(＝O)－、－C(＝NOR7)－或－SO0－2－；Z是一键结、任选经取代的亚烷基或间杂有杂原子或杂环基的亚烷基；R1是任选经取代的烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基或苯并咪唑基或其衍生物；R2是任选经取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；且其余变量如说明书中所定义；本发明还公开了单独使用或与其它药剂的组合使用以治疗过敏引发的呼吸道响应、充血、糖尿病、肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候群及认知缺陷障碍的组合物及方法。

Description

用作组胺H3拮抗剂的苯氧基哌啶及其类似物
技术领域
本发明关于用作组胺H3拮抗剂的苯氧基哌啶及其类似物。本发明还关于包含这些化合物的医药组合物及其在治疗炎症性疾病、过敏症状、糖尿病、肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组、认知缺陷障碍、心血管及中枢神经系统病症方面的用途。本发明还关于本发明的组胺H3拮抗剂与用于治疗炎症性疾病及过敏病况的组胺H1化合物的组合的用途；以及本发明的组胺H3拮抗剂与用于治疗糖尿病、肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的其它活性物质的组合的用途。本发明还涵盖包含一如下组合的医药组合物：至少一种本发明的新颖组胺H3拮抗剂化合物与至少一种组胺H1化合物或至少一种用于治疗糖尿病、肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的化合物的组合。
技术背景
人们已经对组胺受体H1、H2、H3及H4通过其药理行为进行了特征分析。H1受体是那些可调介受常用抗组胺剂拮抗的响应的组胺受体。H1受体存在于(例如)人类及其它哺乳动物的回肠、皮肤及支气管平滑肌中。最主要的受H2受体调介的响应是哺乳动物中胃酸分泌及分离的哺乳动物心房的变时性作用。H4受体主要在嗜酸性粒细胞及肥大细胞上表现且已证实其与该两种细胞的趋化性有关。
在神经末梢中，于交感神经上发现了H3受体位点，在交感神经中这些H3受体位点调节交感神经传递并减弱处于交感神经系统控制下的多种终端器官响应。具体而言，H3受体经组胺活化可减弱去甲肾上腺素向阻力血管及容量血管外流，造成血管舒张。另外，在啮齿类动物中，神经末梢H3受体在褐色脂肪组织中表现，此表明其可参与热生成调整。
H3受体还存于CNS中。人们观测到H3受体可在人类及动物大脑的大脑皮质、海马结构、下丘脑及其它部分中表现。H3受体是在组胺能神经元上表现及作为异质受体在其它神经递质系统中所包括的神经元上表现，在这些神经元上H3受体活化会导致神经递质释放的突触前抑制。在组胺能神经元的特定情形中，H3受体参与组胺下丘脑状况调整，而此又与人类大脑的睡眠、进食及认知过程的调节相关(参见，例如Leurs等人，Nature Reviews，Drug Discovery，4，(2005)，107)。
组胺参与人类大脑中认知及记忆过程调整还为我们所知并已阐述于文献中(参见，例如Life Sciences，72，(2002)，409-414)。因此，通过中枢H3受体间接调节组胺能大脑功能可为一种调节这些过程的方法。人们已阐述了不同类别的H3受体配体并建议其用于神经病及精神病(参见，例如，美国专利公开第20040224953号、国际公开第WO 2004089373号及国际公开第WO 2004101546号)。H3受体拮抗剂可用于治疗各种神经精神病况，其中认知缺陷是该疾病，具体而言是ADHD、精神分裂症及阿尔兹海默氏症(Alzheimer′s disease)的组成部分(参见，例如Hancock，A.；Fox，G.in Drug Therapy(ed.Buccafusco，J.J.).(Birkhauser，Basel，2003))。
咪唑H3受体拮抗剂为本技术领域所熟知。近来，非咪唑H3受体拮抗剂已公开于美国专利第6,720,328号及第6,849,621号以及美国公开申请第2004/0097483号、第2004/0048843号及第2004/0019099号中。
美国专利第US 5,869,479号公开了使用至少一种组胺H1受体拮抗剂与至少一种组胺H3受体拮抗剂的组合来治疗过敏性鼻炎病状的组合物。
发明内容
在一方面中，本发明提供式(I)的化合物：
及其医药上可接受的盐及溶剂合物，其中：
a是0、1、2、3或4；
b是0、1、2或3；
M是CH，n是1或2，且p是0、1或2；或者M是N，n是2，且p是1或2；
U及W各自为CH或者U和W中的一个为CH而另一个为N；
X是一键结、亚烷基、-C(O)-、-C(N-OR5)-、-C(N-OR5)-CH(R6)-、-CH(R6)-C(N-OR5)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH(OH)-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
Y是-O-、-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-C(＝NOR7)-、-S-、-S(O)-或-SO2-，限制条件为当M是N时，则Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
Z是一键结、-CH(R9)-(R10-C1-C5亚烷基)、-CH(R9)-CH(R9)-O-、-CH(R9)-CH(R9)-N-、-CH(R9)-C(R9a)＝C(R9a)-、-CH(R9)-C(R9a)＝C(R9a)-(R10-C1-C3亚烷基)或经亚环烷基或亚杂环烷基中断的R8-亚烷基，限制条件为当Z是经通过环氮原子键结的亚杂环烷基中断的R8-亚烷基时，则该Z基团的亚烷基部分在与其连接的环与该氮原子之间具有2-4个碳原子；
R1是R11-烷基、R11-环烷基、R11-芳基、R11-芳基烷基、R11-(6-员杂芳基)、R11-(6-员杂芳基)烷基、R11-(5-员杂芳基)、R11-(5-员杂芳基)烷基、R11-杂环烷基、
Figure A200680051714D00171
其中
Figure A200680051714D00172
表示一个位于4个未经稠合环碳原子中的任一个的位置上的氮原子，且
Figure A200680051714D00173
表示两个位于4个未经稠合环碳原子中的任意两个位置上的氮原子，限制条件为当R1通过氮原子连接至X时，X是一键结或亚烷基；
k是0、1、2、3或4；
k1是0、1、2或3；
k2是0、1或2；
Q是O或S；
R2是R13-烷基、R13-烯基、R13-芳基、R13-芳基烷基、R13-杂芳基、R13-杂芳基烷基、R13-环烷基或R13-杂环烷基；
每一R3独立地选自由下列组成的组：H、烷基、卤基、-OH、烷氧基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R14、-N(R14)2、-CON(R14)2、-NHC(O)R14、-NHSO2R14、-SO2N(R14)2及-CN；
每一R4独立地选自由H、卤基、烷基、卤代烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN组成的组；
R5是H、烷基、卤代烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基烷基、-CF3或-CH2CF3；
R6是H或烷基；
R7是H、烷基、卤代烷基、R15-芳基或R15-杂芳基；
R8是1、2或3个独立地选自由H、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-杂芳基及卤代烷基组成的组的取代基，限制条件为当R8取代基是位于与含有M的环的氮原子连接的碳上时，则R8通过环碳原子连接；
R9独立地选自由H、烷基及卤代烷基组成的组；
R9a独立地选自由H、氟、烷基及卤代烷基组成的组；
R10是1、2或3个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、卤基、卤代烷基、-CN、-OH、烷氧基、-OCF3、-NO2及-N(R6)2；
R11是1、2、3或4个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、卤基、烷基、卤代烷基、-OH、烷氧基、烷硫基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-芳基烷基、R15-杂芳基、R15-杂芳基烷基、芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R12、-N(R12)2、-CON(R12)2、-NHC(O)R12、-NHSO2R12、-SO2N(R12)2及-CN；
R11a是H、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-芳基烷基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-杂芳基、R15-杂芳基烷基、R15-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-N(R12)2或-SCF3；
R12独立地选自由下列组成的组：H、烷基、卤代烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-芳基烷基、R15-环烷基及R15-杂环烷基；
R13是1、2或3个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、卤基、烷基、卤代烷基、-OH、烷氧基、R15-芳基、R15-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R14、-N(R14)2、-CON(R14)2、-NHC(O)R14、-NHSO2R14、-SO2N(R14)2及-CN；
R14独立地选自由下列组成的组：H、烷基、卤代烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-环烷基及R15-杂环烷基；
R15是1、2或3个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、-N(R18)2、-亚烷基-N(R18)2、-CN、-OCF3及-OCHF2；
R16独立地选自由烷基、卤基、卤代烷基、烯基、OH、烷氧基、-SO0-2-烷基及-OCF3组成的组；
R17是H、烷基、羟基(C2-C6)烷基-、卤代烷基-、卤代烷氧基烷基-、烷氧基烷基-、R15-芳基、R15-芳基烷基-、R15-杂芳基、R15-杂芳基烷基-、R15-环烷基或R15-环烷基烷基；且
R18独立地选自由H及烷基组成的组。
本发明进一步提供用于治疗如下疾病的方法：过敏症；过敏引发的呼吸道(例如，上呼吸道)响应，包括但不限于搔痒、打喷嚏、鼻漏及粘膜炎症(参见，例如McLeod，JPET，305(2003)1037)；充血，例如鼻充血；低血压；心血管疾病；胃肠道疾病；胃肠道的运动过度及运动不足以及过度和不足的酸分泌，例如GERD；代谢症候组；肥胖症；肥胖症相关性病症；睡眠障碍，例如睡眠过渡、嗜睡、失眠或昏睡病；中枢神经系统机能减退及亢进，例如CNS激发及抑制；糖尿病，包括I型及II型糖尿病；CNS病症，例如偏头痛、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或认知缺陷障碍，例如，注意缺损多动障碍(ADHD)、阿尔兹海默氏症(AD)或精神分裂症；每种上述疾病/病症是一＂病况＂；该方法包括对需要此治疗的患者给与有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明还提供包含有效量的至少一种式(I)化合物及医药上可接受的载剂的医药组合物。在一方面中，这些组合物进一步包括一或多种用于治疗肥胖症、糖尿病、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的额外药剂。在一方面中，这些组合物进一步包括一或多种H1受体拮抗剂。这些组合物可用于治疗一病况。
本发明进一步提供用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的方法，其包括对需要此治疗的患者给与有效量的如下组合：至少一种式(I)化合物与至少一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的其它化合物的组合。
本发明还提供用于治疗患者的肥胖症或肥胖症相关性病症的方法，其包括对该患者给与有效量的至少一种式(I)化合物及抗糖尿病药剂。
本发明还提供用于治疗过敏症、过敏引发的呼吸道响应或充血的方法，其包括对需要此治疗的患者给与有效量的至少一种如权利要求1的化合物及有效量的H1受体拮抗剂。
本发明进一步提供用于治疗患者的糖尿病的方法，其包括对该患者给与有效量的至少一种如权利要求1的化合物。
本发明还提供包含单一包装的套组，该包装包括：(i)含有包含有效量式(I)化合物的医药组合物的容器，及(ii)含有包含H1受体拮抗剂的医药组合物的另一容器。本发明还提供包含如下单一包装的套组，该包装包括：(i)含有包含有效量式(I)化合物的医药组合物的容器，及(ii)含有包含有效量另一化合物的医药组合物的另一容器，该另一化合物可用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍。
实施方式
本发明提供式(I)化合物、包含至少一种式(I)化合物的医药组合物及使用至少一种式(I)化合物来治疗或预防病况的方法。
定义及缩写
除非另有说明，否则本文所用下列术语具有如下含义：
＂患者＂是人类或非人类哺乳动物。在一实施例中，患者是人。在另一实施例中，患者是非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔子。在另一实施例中，患者是陪伴动物，包括但不限于狗、猫、兔子、马或雪貂。在一实施例中，患者是狗。在另一实施例中，患者是猫。
＂烷基＂(包括(例如)芳基烷基及烷氧基的烷基部分)是指直链及支链碳链且其含有1至6个碳原子。
＂亚烷基＂是指二价直链或支链烷基链，例如亚甲基(-CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
＂卤代烷基＂或＂卤代烷氧基＂是指其中一或多个氢原子经卤原子取代的上文所定义烷基或烷氧基链，例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2-或CF3O-。
＂芳基＂(包括芳基烷基的芳基部分)是指含有6至15个碳原子并具有至少一个芳香环(例如，芳基是苯环或萘环)的碳环基团，其中该碳环基团的所有可取代碳原子意在作为可能的连接点。
＂芳基烷基＂是指键接至如上所定义烷基的如上所定义芳基，其中该烷基是连接点。
＂环烷基＂是指包含约3个至约10个碳原子的非芳香族单环或多环系统。在一实施例中，环烷基含有自约5至约10个碳原子。在一实施例中，环烷基环含有约3至约7个环原子。适宜单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及诸如此类。适宜多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基、金钢烷基及诸如此类。
＂卤基＂或＂卤代＂是指-F、-Cl、-Br或-I。
＂杂芳基＂是指具有1至4个选自O、S或N组成的组的杂原子的环基团，该杂原子中断碳环结构并具有足量离域pi电子以提供芳族特征。在一实施例中，芳香杂环基团含有2至14个碳原子。这些环不含有毗邻氧及/或硫原子。实例包括但不限于5-员环，例如异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、呋咱基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基及吡唑基；及6-员环，例如吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)、吡啶基N-氧化物(例如，2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)及三嗪基；及二环基团，例如喋啶基、吲哚基(苯并吡咯基)、吡啶并吡嗪基、异喹啉基、喹啉基、萘啶(1，5-二氮杂萘)基。所有可取代碳原子及氮原子可按照定义经取代。
＂杂环烷基＂是指含有3至15个碳原子的饱和碳环。在一实施例中，具有4至6个碳原子的碳环经1至3个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2或-NR40-的杂原子中断，其中R40表示H、C1-C6烷基、芳基烷基、-C(O)R30、-C(O)OR30或-C(O)N(R30)2(其中每一R30独立地选自由H、烷基、苯基及苄基组成的组)。这些环不含有毗邻氧及/或硫原子。实例包括但不限于2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3，5-三噻烷基、硫杂环己烷、全氢异喹啉基、十氢喹啉基、氧杂环丁烷、氮杂环丁基、1-氮杂环庚基、1，3-二噻烷基、1，3，5-三噁烷基、吗啉基、硫吗啉基、1，4-噻噁烷基及1，3，5-六氢三嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基。
＂亚环烷基＂是指二价环烷基环，例如
Figure A200680051714D00221
＂亚杂环烷基＂是指二价杂环烷基环，例如
Figure A200680051714D00222
或
Figure A200680051714D00223
因此，当R8-亚烷基被描述成经亚环烷基或亚杂环烷基中断时，意指诸如或
Figure A200680051714D00225
等基团。
举例而言，如下结构中的
Figure A200680051714D00226
表示氮原子是位于该环4个未经稠合位置的一个，即如下文指定的4、5、6或7位：
类似地，
Figure A200680051714D00229
意指两个氮原子是位于该环4个未经稠合位置中的任意两个，例如，4位与6位、4位与7位或5位与6位。
而且，本文所用＂上呼吸道＂通常意指呼吸系统的上部，即鼻子、喉咙及相关结构。
＂有效量＂或＂治疗有效量＂意在阐述可有效地抑制上述疾病进而产生期望的治疗、改善、抑制或预防效应的本发明化合物或组合物的量。
自环中引出的直线意指所指明键结可连接至任意可取代环碳原子。
术语＂经取代＂意指指定原子上的一或多个氢原子可经选自指定基团的基团取代，限制条件为不超过在现况下该指定原子的正常价且该取代形成一稳定的化合物。取代基及/
或变量的组合仅在这些组合获得稳定化合物时才允许。术语＂稳定的化合物＂或＂稳定的结构＂意在阐述一种稳定至足以自反应混合物以有用的纯度水平分离并调配成有效的治疗药剂的化合物。
当M是CH且R4取代基位于环上(即，b是1、2或3)时，R4取代基可替代该碳上的H，例如，该环可为：
Figure A200680051714D00231
术语＂任选经取代＂意指使用特定基团、官能团或部分实施的可选取代。
术语化合物的＂经纯化＂、＂经纯化形式＂或＂经分离并经纯化形式＂是指自合成反应或自然源或其组合分离后该化合物的物理状态。因此，术语化合物的＂经纯化＂、＂经纯化形式＂或＂经分离并经纯化形式＂是指自纯化过程或者本文所述或为本技术领域人员熟知的过程以足够纯度获得的该化合物的物理状态，该纯度可通过本文所述或本技术领域人员熟知的标准分析技术来表征。
还应注意的是，对于本文的文字说明、反应图、实例及表格中的任何具有不饱和化合价的碳原子以及杂原子，均假定其具有足够氢原子数目以使化合价达到饱和。
当化合物中官能团称为＂经保护＂时，此意指该基团是呈经改良形式以避免当该化合物参与一反应时在受保护位置上发生不期望副反应。适宜保护基团可为那些一般技术的及可参照标准教科书(例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork)可认知的。
当任一变数(例如，芳基、杂环、R2等)在任一成份或式(I)中出现一次以上时，则其每次出现的定义与所有其它出现处的定义无关。
本文所用术语＂组合物＂意在涵盖一种包含规定量的规定成份的产品以及任何指定量的指定成份的组合直接或间接产生的产品。
本文还涵盖本发明化合物的前药及溶剂合物。关于前药的论述提供于T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche编写的American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中。术语＂前药＂意指一种可在体内转化生成式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。该转化可通过各种机制(例如，通过代谢或化学反应)实现，举例而言，在血液中水解。关于前药用途的论述提供于T.Higuchi及W.Stella的＂Pro-drugs as Novel Delivery System，＂(A.C.S Symposium Series的第14卷)及Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press(1987)中。
举例而言，倘若式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包括通过使用诸如下列等基团取代该酸基团的氢原子所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基-氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基胺基乙基)、胺甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基胺甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶并(C2-C3)烷基、吡咯烷并(C2-C3)烷基或吗啉并(C2-C3)烷基及诸如此类。
类似地，倘若式(I)化合物含有醇官能团，则前药可通过使用诸如下列的基团取代醇基团的氢原子形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-胺基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-胺基酰基、或α-胺基酰基-α-胺基酰基，其中每一α-胺基酰基皆独立选自天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团是自半缩醛形式的碳水化合物去除一个羟基基团而获得)及诸如此类。
倘若式(I)化合物并入一胺官能团，则前药可通过使用诸如下列的基团取代胺基团的氢原子形成：R＂-羰基、R＂O-羰基、NR″R″′-羰基，其中R″及R″′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R″-羰基是自然α-胺基酰基或自然α-胺基酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基且Y5是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)及诸如此类。
＂溶剂合物＂意指一本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键结及共价键结(包括氢键)。在某些状况下，溶剂合物能够离析，例如当一或多个溶剂分子并入晶状固体的晶格中时。＂溶剂合物＂涵盖溶液相及可分离溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物及诸如此类。＂水合物＂是一其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式(I)化合物可形成的盐也属于本发明的范围。应理解，除非另有说明，否则本文所提及式(I)化合物包括所提及其盐。本文所用术语＂盐＂指代与无机酸及/或有机酸所形成的酸式盐以及与无机碱及/或有机碱所形成的碱式盐。此外，当式(I)化合物含有一碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)及一酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可形成两性离子(＂内盐＂)且其包含于本文所用术语＂盐＂之内。在一实施例中，盐是医药上可接受(即，无毒，生理学上可接受)的盐，但还可使用其它盐。举例而言，可通过使式(I)化合物与一定量(例如，1当量)的酸或碱在一诸如其中可沉淀盐的介质等介质中或在水性介质中反应继而冻干来形成式(I)化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及诸如此类。此外，通常被视为适用于自碱性医药化合物形成医药上有用的盐的酸讨论于(例如)P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1) 1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)中。这些公开内容以引用的方式并入本文中。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂及钾盐)、碱土金属盐(例如钙及镁盐)、有机碱(例如，有机胺，如二环己基胺、叔丁基胺)的盐及氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸及诸如此类)的盐。可使用诸如下列等试剂季化碱性含氮基团：低碳烷基卤(例如，甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯及硫酸二丁基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基及苯乙基的溴化物)及其它。
所有这些酸盐及碱盐意在为本发明范围内的医药上可接受的盐且所有酸盐及碱盐被视为等效于可用于本发明的对应化合物的游离形式。
本发明化合物的医药上可接受的酯包括下列各组：(1)通过酯化羟基所获得的羧酸酯，其中该组酯的羧酸部分的非羰基部分是选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正-丙基、叔丁基或正-丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选经(例如)卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基或胺基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯及(5)单-、二-或三磷酸酯。这些磷酸酯可进一步经(例如)C1-20醇或其反应性衍生物或经2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
一或多种本发明化合物还可作为溶剂合物存在或任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备通常为我们所知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)阐述了在乙酸乙酯中以及自水制备抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物及诸如此类的类似制备阐述于E.C.van Tonder等人，AAPSPharmSci Tech.，5(1)，article 12(2004)；及A.L Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型非限制性方法包括在高于环境温度下将本发明化合物溶于期望量的期望溶剂(有机溶剂或水或二者的混合物)中并以足够形成晶体的速率冷却该溶液，随后通过标准方法分离这些晶体。诸如I.R.光谱学等分析技术显示作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物、酯及前药可以其互变异构体形式(例如，作为酰胺或亚胺基醚)存在。本文涵盖作为本发明的一部分的所有这些互变异构体形式。
本发明化合物(包括这些化合物的那些盐、溶剂合物、酯及前药以及这些前药的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体及诸如此类)，例如那些因各取代基上不对称碳原子而存在的，包括对映异构体形式(其在即使不含不对称碳原子时还可存在)、旋转异构体形式、滞转异构体形式及非对映异构体形式，这些都包括在本发明的范围内，位置异构体(例如，4-吡啶基及3-吡啶基)都包括在本发明的范围内。本发明化合物的各立体异构体可(例如)实质上不含其它同分异构体，或者可为(例如)若干外消旋异构体的混合物或可与所有其它立体异构体或其它所选择的立体异构体混合。本发明手性中心可具有S或R构型，如由IUPAC 1974 Recommendations所定义。术语＂盐＂、＂溶剂合物＂、＂酯＂、＂前药＂及诸如此类的使用意在等效适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋异构体或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
本发明意在包含式(I)化合物的多晶型形式及式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯及前药的多晶型形式。
短语＂至少一种式(I)化合物＂意指1至3种不同的式(I)化合物可用于医药组合物或治疗方法。在一实施例中，使用一种式(I)化合物。类似地，＂至少一种H1受体拮抗剂＂或＂至少一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的其它化合物(或药剂)＂是指1至3种不同的H1拮抗剂或其它化合物可用于医药组合物或治疗方法。在一实施例中，一种H1拮抗剂或一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的其它化合物用于组合。
本文所用术语＂肥胖症＂是指一超重或具有25或更大的体重指数(BMI)的患者。在一实施例中，一肥胖患者具有25或更大的BMI。在另一实施例中，一肥胖患者具有自25至30的BMI。在另一实施例中，一肥胖患者具有大于30的BMI。在又一实施例中，一肥胖患者具有大于40的BMI。
本文所用术语＂肥胖症相关性病症＂是指由患者具有25或更大的BMI而导致的任一病症。肥胖症相关性病症的非限制性实例包括浮肿、呼吸急促、睡眠性呼吸暂停、皮肤病症及高血压。
术语＂代谢症候群＂是指National Cholesterol Education Program′sAdult Treatment Panel III报告中所鉴定心血管疾病(CVD)各风险因素的组合。参见(例如)Grundy等人在Circulation，109(2004)(433-438)中的论述。代谢症候群的组成是：1)腹部肥胖症；2)致动脉粥样硬化的血脂障碍；3)升高血压；4)胰岛素抵抗；5)促炎症状态；及6)促血栓形成状态。
除非另有说明，否则本文所用下列简写具有下列含义：
Me＝甲基；Et＝乙基；Bn＝苄基；Bu＝丁基；Pr＝丙基；Ph＝苯基；t-BOC＝叔丁氧基羰基；Ac＝乙酰基；BINAP＝2，2′-双(联苯基膦基)-1，1′联萘基；DCE＝1，2-二氯乙烷；DCM＝二氯-甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺(Hunig碱)；DMF＝二甲基甲酰胺；EDC＝1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；HOBT＝1-羟基苯并三唑；NaBH(Oac)3＝三乙酰氧基硼氢化钠；PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三-吡咯啶基六氟磷酸鏻；RT＝室温；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TEMPO＝
2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基；TLC＝薄层层析；MS＝质谱；nM＝纳摩尔；Ki＝基质/受体配合物的离解常数。
式(I)的化合物
本发明提供具有下式的化合物：
及其医药上可接受的盐和溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、M、U、W、X、Y、Z、a、b、n及p是如上文对式(I)化合物的定义。
在一实施例中，R1是R11-芳基、R11-(6-员杂芳基)、
Figure A200680051714D00291
或
Figure A200680051714D00292
在一实施例中，R1是R11-芳基，芳基是苯基且R11是1至4个独立地选自由H、卤基、烷基、卤代烷基或-CN组成的组的取代基。在另一实施例中，R11是一或两个独立地选自H及卤基的取代基；或R11是一个选自由-CF3、-CHF2及
-CN组成的组的取代基。
在另一实施例中，R1是R11-(6-员杂芳基)，该6-员杂芳基是吡啶基，且R11是1至3个独立地选自由H、卤基、烷基、卤代烷基及-CN组成的组的取代基。在另一实施例中，R1是R11-(6-员杂芳基)，该6-员杂芳基是吡啶基，且R11是一或两个独立地选自由H及卤基组成的组的取代基或者R11是1个选自由-CF3、-CHF2及-CN组成的组的取代基。
在一实施例中，R1是：
Figure A200680051714D00293
或
Figure A200680051714D00294
R11a是C1-C3烷基、卤代(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、R15-苯基或R15-杂芳基；R15是1至3个独立地选自由H、卤基、烷基、卤代烷基、-OCF3、-CHF2或-CN组成的组的取代基；R16是如上文所定义；且k、k1及k2各自为0、1或2。
在另一实施例中，R1是
Figure A200680051714D00301
其中R11a是(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、R15-苯基或R15-吡啶基；R15是1或2个独立地选自由H、卤基、烷基及卤代烷基组成的组的取代基；R16是如上文所定义；且k1是0或1。
在另一实施例中，R1是
Figure A200680051714D00302
其中R11a是-C2F5、-CF3、C2H5-O-、CH3-O-、C2H5-S-、CH3-S-、R15-苯基或R15-吡啶基；R15是1或2个独立地选自由H、F、Cl、-CH3及-CF3组成的组的取代基；k1是0或1；且R16是F、Cl或-CF3。
在一实施例中，M是CH。
在另一实施例中，M是N。
在又一实施例中，R3及R4独立地选自由H、烷基、氟及-OH组成的组。
在另一实施例中，M是CR4，其中R4是H或氟。
在一实施例中，n是2且p是1。
在另一实施例中，a及b各自独立地为0或1。
在另一实施例中，a及b各自为0。
在又一实施例中，U及W二者都为CH。
在另一实施例中，X是单键或-C(N-OR5)-，其中R5是H或烷基。
在一实施例中，X是单键。
在另一实施例中，Y是-O-或-C(＝O)-。
在另一实施例中，Y是-O-。
在又一实施例中，Z是C1-C3亚烷基、-CH(R9)-(R10-C1-C5亚烷基)-、-CH(R9)-C(R9a)＝C(R9a)-、-(CH2)2-O-或经亚环烷基中断的C1-C3亚烷基，其中R9及R9a各自为H且R10是卤基。
在另一实施例中，Z是-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或
Figure A200680051714D00311
在一实施例中，Z是-CH2-。
在一实施例中，R2是R13-杂芳基或R13-杂环烷基。
在另一实施例中，R2是R13-(5或6员杂芳基)或R13-(4、5或6-员杂环烷基)。
在又一实施例中，R2是R13-吡啶基、R13-嘧啶基、R13-哒嗪基、R13-四氢吡喃基、R13-氮杂环丁基、R13-噁唑基或R13-噻唑基。
在另一实施例中，当R2是R13-吡啶基、R13-嘧啶基、R13-哒嗪基、R13-噁唑基或R13-噻唑基时，则R13是1或2个独立地选自由H、-CH3、-NH2及-NHCH3组成的组的取代基。
在一实施例中，当R2是R13-四氢吡喃基或R13-氮杂环丁基时，则R13是1或2个独立地选自由H及-CH3组成的组的取代基。
在另一实施例中，R2是2-胺基吡啶基、2-胺基噁唑基、2-胺基噻唑基、1-甲基-氮杂环丁基或四氢吡喃基。
在一实施例中，R2是2-胺基吡啶基。
在一实施例中，式(I)化合物具有式(IA)：
Figure A200680051714D00312
及其医药上可接受的盐或溶剂合物，
其中
M是CH或N；
W是CH或N；
X是单键、-CH2-、-C(O)-、-C(＝NOR)-、-CH(OH)-；
Y是-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-CH2-，这样以便当M是N时，Y是-S-、-SO2-、-C(O)-或-CH2-；
Z是单键；
R1是-芳基、-杂芳基、-杂环烷基、
Figure A200680051714D00321
或
Figure A200680051714D00322
其中芳基可经至多2个选自烷基、卤基或-CN的基团取代；杂环烷基可经至多个选自烷基及杂芳基的基团取代；且杂芳基可经至多2个选自-卤基、烷基及烷氧基的基团取代；
R2是-杂环烷基、杂芳基、-CH(G)-芳基、-CH(G)-杂芳基，
Figure A200680051714D00323
或
Figure A200680051714D00324
R3在每次出现时独立地为-卤基；
R11a是-H、-S-烷基、杂芳基、芳基、-CF2(CF3)或-CF3；
R16是-H、-卤基、C1-C6烷基；或烯基；
R19是-H或烷基；
R20是-H或-烷基；
G是-H或-烷基；
Q是O或S；
V是CH或N；
a是0、1或2；且
k是0或1。
在一实施例中，M是CH。
在另一实施例中，M是N。
在一实施例中，W是CH。
在另一实施例中，W是N。
在一实施例中，X是一键结。
在另一实施例中，X是-CH2-。
在另一实施例中，X是-C(O)-。
在又一实施例中，X是-C(＝NOR)-。
在另一实施例中，X是-CH(OH)-。
在一实施例中，Y是-O-。
在另一实施例中，Y是-CH2-。
在另一实施例中，Y是-C(O)-。
在又一实施例中，Y是-S-。
在另一实施例中，Y是-SO2-。
在一实施例中，M是CH且Y是-O-。
在另一实施例中，M是CH且Y是-CH2-。
在又一实施例中，M是CH且Y是-C(O)-。
在另一实施例中，M是CH且Y是-S-。
在又一实施例中，M是CH且Y是-SO2-。
在一实施例中，M是N且Y是-O-。
在另一实施例中，M是N且Y是-CH2-。
在又一实施例中，M是N且Y是-C(O)-。
在一实施例中，R1是芳基。
在另一实施例中，R1是杂芳基。
在另一实施例中，R1是杂环烷基。
在又一实施例中，R1是：
Figure A200680051714D00331
或
Figure A200680051714D00332
在一实施例中，R1是苯基。
在另一实施例中，R1是吡啶基。
在另一实施例中，R1是嘧啶基。
在又一实施例中，R1是噻吩基。
在另一实施例中，R1是N-哌嗪基。
在一实施例中，R1是N-哌啶基。
在另一实施例中，R1是N-吡咯烷基。
在又一实施例中，R1是N-吗啉基。
在另一实施例中，R1是N-氮杂环丁基。
在另一实施例中，R1是N-[1，4]-二氮杂环庚基(diazapanyl)。
在一实施例中，R1是：
或
Figure A200680051714D00342
在另一实施例中，R1是：
Figure A200680051714D00343
或
Figure A200680051714D00344
在另一实施例中，R1是：
Figure A200680051714D00345
Figure A200680051714D00346
或
Figure A200680051714D00347
其中k是0或1且R16是-Cl、-F、-Br、正-丙基或-CH＝CHCH3。
在又一实施例中，R1是：
Figure A200680051714D00352
或
Figure A200680051714D00353
其中k是0或1且R16(当存在时)是-Cl、-F、-Br、正-丙基或-CH＝CHCH3。
在一实施例中，R2是-杂芳基。
在另一实施例中，R2是-杂环烷基。
在另一实施例中，R2是-CH2-杂芳基。
在又一实施例中，R2是-CH2-杂环烷基。
在另一实施例中，R2是-CH(G)-芳基。
在又另一实施例中，R2是-CH(G)-杂芳基。
在又一实施例中，R2是：
在一实施例中，R2是：
Figure A200680051714D00355
在另一实施例中，R2是：
在另一实施例中，R2是：
Figure A200680051714D00362
在又一实施例中，R2是四氢吡喃基。
在另一实施例中，R2是噻唑基。
在一实施例中，R2是-CH2-芳基。
在另一实施例中，R2是-CH(CH3)-芳基。
在另一实施例中，R2是-CH2-杂芳基。
在又另一实施例中，R2是-CH(CH3)-杂芳基。
在一实施例中，R2是-CH2-芳基。
在一实施例中，R2是：
Figure A200680051714D00363
在另一实施例中，R2是-CH(CH3)-吡啶基。
在又一实施例中，R2是：
Figure A200680051714D00364
或
Figure A200680051714D00365
在一实施例中，a是1且R3是-F。
在另一实施例中，a是2且R3在每次出现时都为-F。
在一实施例中，M是N，Z是一键结且R2是：
Figure A200680051714D00371
在另一实施例中，R1是：
Figure A200680051714D00372
或
且R2是：
Figure A200680051714D00374
或
Figure A200680051714D00375
在另一实施例中，M是CH，R1是
Figure A200680051714D00376
或
Figure A200680051714D00377
且R2是：
Figure A200680051714D00381
或
说明性式(I)化合物包括但不限于下文实例部分中所绘示式1A-16A、16B、17A-81A、81B及82A-116A的化合物。
用于制备式(I)化合物的方法
式(I)化合物可通过那些本技术领域人员已知的程序加以制备。最经常地，本发明化合物通过首先组合该分子的中心部分(BC片段-参见反应图1)、继而连接相应A片段及D片段来制备。在反应图1中，R′、R＂及R”’是如反应图中所定义；Pr是一保护基团，例如BOC；X′是(例如)卤基、醛、胺基或硝基基团；且其余变量是如上文对式(I)的定义。
反应图1
在其中Y是-O-且M是CH的情形(1)中，B环与C环间的连接是通过基于B环的苯酚的Mitsunobu反应实现，或者通过使用C环醇对经卤基取代的B环实施芳族亲核取代实现。在其中Y是C＝O且M是CH的情形(2)中，B环与C环间的连接是通过下列建立：将衍生自这些片段之一的有机金属亲核剂(Grignard试剂或有机锂试剂)加合到衍生自另一片段的基于羰基的亲电剂，继而(若需要)调整该连接子的氧化状态。在其中Y是C＝O且M是N的情形(3)中，B环与C环间的连接可通过对应B环苯甲酸与C环哌嗪或二氮杂
Figure A200680051714D0039165649QIETU
的酰胺偶合来非常容易地建立。
可通过利用B环上的预安置官能团(X′-参见反应图1)(包括但不限于醛、胺基、硝基或卤基)的优势来非常方便的实现A环的安置或形成。举例而言，经卤基及醛取代的化合物可用于提供其中R1是芳基或杂芳基的化合物，而经硝基及胺基取代的化合物可用于制备其中R1是苯并咪唑基的化合物。某些常用方法展示于反应图2中。在反应图2中，Ar是经NO2取代的芳基或其合成前体，其随后按照下文具体步骤所述生成苯并咪唑。需选择R1′以便在经受反应图中所示转化时可提供R1。Pr是保护基团，Hal及Met是如反应图中所定义，且其余变量是如对式(I)的定义。
反应图2
Figure A200680051714D00401
尽管预安置官能团在建立A环与B环间的连接方面具有重要作用，但A环的最终形成可能需要那些本领域技术人员已知的若干额外步骤。
对于不同结构系列，D片段的实例以及将D片段添加至该分子的ABC部分上时所用实际方法先前已予以阐述(例如美国专利第US6,720,378号及美国专利第US 2004/0097483号)。在反应图3中，Z′是如下文所述且其余变量是如上文对式(I)的定义。
反应图3
在最简单的情形中，D-亲电子试剂是连接至R2基团的单碳醛或烷基卤(Z′在D中是一键结-反应图3)，但在其中Z′是任选经取代的C1-C5烷基或烯基的情形中，该D-亲电子试剂还可为环氧化物或其它长链亲电子试剂。这些化合物可借助那些本领域技术人员已知的各种方法通过延长起始单碳D-醛(如先前所述或市售的)的链来合成。那些方法包括但不限于使起始醛与烷基金属试剂、碳-磷试剂反应(那些本领域技术人员已知的Wittig反应及Horner-Emmons反应)且还包括与其它碳亲核剂反应，继而产生适当的官能团，生成D型化合物，其中Z′是经适当地取代的C1-C5烷基或烯基。或者，在其中R2是芳基或杂芳基的特定情形中，具有长链Z′的对应D片段可通过偶合芳基卤与适当烷基或烯基金属试剂(例如Li或MgX，其中X是卤基)来制得，任选需存在适当的过渡金属催化剂(例如，Cu、Ni)。
或者，本发明所述化合物可以自右向左逐步方式制备：C+D，继而B+CD，然后A+BCD，使用如本文所述相同的合成途径，但以不同的顺序。而且，当任一两个片段间的键形成的过程与该分子剩余部分大致兼容时，则这些化合物可以自左向右逐步方式制备：A+B，继而AB+C，然后ABC+D。
式(I)化合物的用途
式(I)化合物可用于治疗或预防病况。因此，本发明提供用于治疗或预防患者病况的方法，其包括对该患者给与有效量的至少一种式(I)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
在一实施例中，式(I)化合物可用于治疗充血、代谢症候群、肥胖症、肥胖症相关性病症或认知缺陷障碍。
在另一实施例中，式(I)化合物可用于治疗肥胖症或肥胖症相关性病症。
在另一实施例中，该式(I)化合物可用于治疗糖尿病。糖尿病主要有两种形式：I型糖尿病(还称作胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)及II型糖尿病(还称作非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。在一实施例中，式(I)化合物可用于治疗I型糖尿病。在另一实施例中，式(I)化合物可用于治疗II型糖尿病。
组合治疗
用于治疗或预防一病况的本发明方法可进一步包括给与一或多种除至少一种式(I)化合物外的额外治疗药剂。用于本发明方法的额外治疗药剂包括但不限于H1受体拮抗剂、减肥药、HMG-CoA还原酶抑制剂、甾醇吸收抑制剂、抗糖尿病药剂、可用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症的任一药剂、可用于治疗代谢症候群的任一药剂、可用于治疗认知缺陷障碍的任一药剂或者两种或多种这些额外治疗药剂的任一组合。
在一实施例中，式(I)化合物可与H1受体拮抗剂组合(即，在一医药组合物中，式(I)化合物可与H1受体拮抗剂组合或者式(I)化合物可与H1受体拮抗剂一起给药)。
已知有许多化学物质具有组胺H1受体拮抗剂活性，因此这些可用于本发明的方法。代表性H1受体拮抗剂包括但不限于：阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮革斯汀(azelastine)、阿伐司丁(acrivastine)、溴苯拉敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克力嗪(cyclizine)、卡瑞巴斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脱乙酯基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、美克洛嗪(meclizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、诺柏斯汀(noberastine)、去甲阿司咪唑(norastemizole)、匹库马特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、普鲁米近(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、三甲泼拉嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)。通过已知方法(包括分离豚鼠回肠对组胺的收缩响应的特异性阻断)可容易地评价其它化合物以测定H1受体处活性。参见(例如)1998年2月19日公开的WO 98/06394。
那些本领域技术人员应理解：H1受体拮抗剂可按其已知治疗有效剂量使用或H1受体拮抗剂可按其常用处方剂量使用。
在一实施例中，该H1受体拮抗剂是选自：阿扎他定、溴苯拉敏、西替利嗪、氯苯那敏、卡瑞巴斯汀、脱乙酯基氯雷他定、苯海拉明、依巴斯汀、非索那定、氯雷他定或去甲阿司咪唑。在另一实施例中，该H1拮抗剂是选自氯雷他定、脱乙酯基氯雷他定、非索那定或西替利嗪。
在一实施例中，H3与H1拮抗剂的以上组合可治疗鼻充血。
减肥药剂包括食欲抑制剂、代射速率增强剂及营养吸收抑制剂。用于治疗肥胖症或代谢症候群的食欲抑制剂包括大麻素受体1(CB1)拮抗剂或逆激动剂(例如，利莫那班(rimonabant))；神经肽Y(NPY1、NPY2、NPY4及NPY5)拮抗剂；代谢型谷氨酸5亚型受体(mGluR5)拮抗剂(例如，2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶及3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素凝集激素受体(MCH1R及MCH2R)拮抗剂；黑皮质素受体激动剂(例如，美拉诺坦(Melanotan)-II及Mc4r激动剂)；血清素摄取抑制剂(例如，右芬氟拉明(dexfenfluramine)及氟西汀(fluoxetine))；血清素(5HT)输送抑制剂(例如，帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)及米帕明(imipramine))；降肾上腺素(NE)转运蛋白抑制剂(例如，地昔帕明(desipramine)、他舒普仑(talsupram)及诺米芬新(nomifensine))；格那啉(ghrelin)拮抗剂；来普汀(leptin)或其衍生物；类鸦片拮抗剂(例如，纳美芬(nalmefene)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮(naoloxone)及纳曲酮(nalterxone))；阿立新(orexin)拮抗剂；3亚型铃蟾肽受体(BRS3)激动剂；胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂；睫状神经营养因子(CNTF)或其衍生物(例如，布他宾地(butabindide)及阿索开(axokine))；单胺重吸收抑制剂(例如，西布曲明(sibutramine))；高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂；托吡酯(topiramate)；及植物药物(phytopharm)化合物57。代谢速率增强剂包括乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制剂；β-肾上腺素能受体3(β3)激动剂；二酰基甘油酰基转移酶抑制剂(DGAT1及DGAT2)；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂(例如，浅蓝菌素(Cerulenin))；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)及咯利普兰(cilomilast))；甲状腺激素β激动剂；解偶联蛋白激活剂(UCP-1、2或3)(例如，植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸及视黄酸)；酰基雌激素(例如，油酰雌酮)；糖皮质激素拮抗剂；11-β羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD-1)抑制剂；黑皮质素-3受体(Mc3r)激动剂；及硬脂酰基-CoA去饱和酶-1(SCD-1)化合物。营养素吸收抑制剂，包括脂肪酶抑制剂(例如，奥利斯特(orlistat)、泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泥泊司他汀、茶叶皂苷及二乙基磷酸伞形酮酯(diethylumbelliferyl phosphate))；脂肪酸转运蛋白抑制剂；二羧酸转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；及磷酸盐转运蛋白抑制剂。
可在用于治疗肥胖症及代谢症候群的组合中使用的特定化合物包括利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉诺坦-II、右芬氟拉明、氟西汀、帕罗西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、他舒普仑(talsupram)、诺米芬新(nomifensine)、来普汀、纳美芬(nalmefene)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、布他宾地、阿索开(axokine)、西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)、植物药物化合物57、浅蓝菌素(cerulenin)、茶碱、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨力农、米力农、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)、西洛司特(cilomilast)、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰雌酮、奥利斯特、泥泊司他汀、四氢泥泊司他汀、茶叶皂苷及二乙基磷酸伞形酮酯。
在一实施例中，可在用于治疗肥胖症及代谢症候群的组合中使用的化合物包括利莫那班、右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、来普汀、纳美芬、阿索开、西布曲明、托吡酯、植物药物化合物57、油酰雌酮及奥利斯特。
在另一实施例中，本发明提供至少一种式(I)化合物与一或多种HMG-CoA还原酶抑制剂及/或一或多种用于治疗代谢症候群或肥胖症的经取代氮杂环丁酮或经取代β-内酰胺甾醇吸收抑制剂的组合。
典型HMG-CoA还原酶抑制剂包括他汀类药物，例如洛伐他丁(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他丁(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(resuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)及皮塔伐他汀(pitavastatin)。于一实施例中，该HMG-GoA还原酶为辛伐他汀。
本文所用＂甾醇吸收抑制剂＂意指一种当对哺乳动物或人类给药治疗有效(甾醇及/或5α-二氢甾醇吸收抑制)量时能够抑制一或多种甾醇吸收的化合物，该甾醇包括但不限于胆甾醇、植物甾醇类(例如，谷甾醇、芸苔甾醇、豆甾醇及燕麦甾醇)、5α-二氢甾醇类(例如，二氢胆甾醇、5α-油菜甾醇、5α-二氢谷甾醇)及/或其混合物。
适宜经取代氮杂环丁酮的非限制性实例及制备这些的方法包括那些公开于美国专利第RE 37,721号、第5,306,817号、第5,561,227号、第5,618,707号、第5,624,920号、第5,631,365号、第5,656,624号、第5,627,176号、第5,633,246号、第5,661,145号、第5,688,785号、第5,688,787号、第5,688,990号、第5,698,548号、第5,728,827号、第5,739,321号、第5,744,467号、第5,756,470号、第5,767,115号、第5,846,966号、第5,856,473号、第5,886,171号、第5,919,672号、第6,093,812号、第6,096,883号、第6,133,001号、第6,207,822号、第6,627,757号、第6,632,933号、美国专利公开第2003/0105028号、第2004/0180860号、第2004/0180861号、第2004/0198700号中的那些，例如N-磺酰基-2-氮杂环丁酮公开于美国专利第4,983,597号中，例如4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-链烷酸乙基酯公开于Ram等人的Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7中，且二苯基氮杂环丁酮及衍生物公开于美国专利公开第2002/0039774号、第2002/0128252号、第2002/0128253号及第2002/0137689号及PCT公开申请案第WO 2002/066464号、第WO04/000805号、第WO 04/005247号、第WO 04/000804号、第WO 04/000803号、第WO 04/014947号、第WO 04/087655号、第WO 05/009955号、第WO 05/023305号、第WO 05/021495号、第WO 05/021497号、第WO05/044256号、第WO 05/042692号、第WO 05/033100号、第WO 05/030225号、第WO 05/047248号、第WO 05/046662号、第WO 05/061451号、第WO 05/061452号、第WO 05/062824号、第WO 05/02897号、第WO05/000353号中，这些申请案各自以引用的方式并入本文中。
适宜经取代氮杂环丁酮化合物的实例由下式(A)表示(依泽替米贝(ezetimibe))：
Figure A200680051714D00461
或式(A)化合物的医药上可接受的盐或溶剂合物。式(A)化合物可为无水或水合物形式。含有依泽替米贝化合物的产品可作为ZETIA
Figure A200680051714D0046170014QIETU
依泽替米贝调配物自MSP Pharmaceuticals购得。
可与本发明H3拮抗剂组合使用以治疗认知缺陷障碍的典型化合物是用于治疗ADHD的阿托西汀(atomoxetine)及右哌甲酯(dexmethylphenidate)、用于治疗精神分裂症的奥兰扎平(olanzapine)、利哌利酮(risperidone)或阿立哌唑(aripiprazole)及用于治疗阿尔茨海默氏病的杜尼匹次(donepezil)、庚基毒扁豆碱(heptylphysostigmine)、他克林(tacrine)、利凡斯的明(rivastigmine)或加兰他敏(galantamine)。
在一实施例中，式(I)化合物可与治疗糖尿病的药剂一起给药用于抗糖尿病。
可在用于治疗糖尿病的本发明方法中使用的抗糖尿病药剂的实例包括磺酰脲类、胰岛素敏化剂(例如，PPAR激动剂、DPPIV抑制剂、PTP-1B抑制剂及葡糖激酶激活剂)、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、肝葡萄糖排出量降低化合物、减肥药、抗高血压剂、美格替耐(meglitinide)、胰岛素及含有胰岛素的组合物。
在一实施例中，抗糖尿病药剂是胰岛素敏化剂或磺酰脲。
磺酰脲类的非限制性实例包括格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸已脲(acetohexamide)、格列胺脲(gliamilide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列本脲(glibenclamide)及妥拉磺脲(tolazamide)。胰岛素敏化剂包括在上文中详细阐述的PPAR-γ激动剂。在一实施例中，有用的PPAR-γ激动剂是曲格列酮(troglitazone)、梵帝雅(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)；双胍类，例如二甲双胍(metformin)及苯乙双胍(phenformin)；DPPIV抑制剂，例如西他立叮(sitagliptin)、萨沙立叮(saxagliptin)、德那立叮(denagliptin)及维他立叮(vildagliptin)；PTP-1B抑制剂；及葡糖激酶激活剂。可用于治疗II型糖尿病的α-葡糖苷酶抑制剂包括米格列醇(miglitol)、糖禄(acarbose)及伏格列波糖(voglibose)。肝葡萄糖排出量降低药物包括格华止(Glucophage)及格华止XR。胰岛素促分泌素类包括磺酰脲及非磺酰脲药物，例如GLP-1、爱亚叮(exendin)、GIP、分泌素(secretin)、格列吡嗪(glipizide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、那替格列(nateglinide)、美格替耐、格列本脲(glibenclamide)、瑞格列奈(repaglinide)及格列美脲(glimepiride)。胰岛素包括胰岛素的所有调配物，包括长效及短效形式的胰岛素。
可在用于治疗糖尿病的本发明方法中使用的抗肥胖症药剂的非限制性实例包括CB1拮抗剂或逆激动剂，例如利莫那班、神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂、来普汀、食欲抑制剂(例如，西布曲明)及脂肪酶抑制剂(例如，赛尼可)。
可在用于治疗糖尿病的本发明方法中使用的抗高血压药剂的非限制性实例包括β-阻断剂及钙通道阻滞药(例如，地尔硫
Figure A200680051714D0047170053QIETU
(diltiazem)、异搏定(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯匹定(amlopidine)及美比拉地(mybefradil))、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、螺普利(spirapril)、西诺普利(ceranopril)、佐芬普利(zefenopril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazopril)及喹那普利(quinapril))、AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)及缬沙坦(valsartan))、肾素抑制剂及内皮素受体拮抗剂(例如，西他森坦(sitaxsentan))。
可在用于治疗糖尿病的本发明方法中使用的美格替耐类的非限制性实例包括瑞格列奈(repaglinide)及那替格列(nateglinide)。
胰岛素敏化剂的非限制性实例包括双胍类(例如二甲双胍(metformin))及噻唑烷二酮类。
在一实施例中，胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮。
可减缓或阻断淀粉及某些糖类分解并适用于本发明的组合物及方法的抗糖尿病药剂的非限制性实例包括α-葡糖苷酶抑制剂及某些用于增加胰岛素生成的肽类。α-葡糖苷酶抑制剂可通过延缓所摄入碳水化合物的消化来帮助身体降低血糖，进而导致饭后血糖浓度升高较少。适宜α-葡糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括糖禄；米格列醇；卡格列波糖(camiglibose)；如WO 01/47528(以引用的方式并入本文中)中所公开的某些聚胺类；伏格列波糖(voglibose)。用于增加胰岛素生成的适宜肽类的非限制性实例包括安立泰(amlintide)(CAS Reg.No.122384-88-7)，购自Amylin；普兰林肽(pramlintide)、爱亚叮(exendin)、如WO 00/07617中(以引用的方式并入本文中)所公开的具有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂活性的某些化合物。
可经口给药的胰岛素及含有胰岛素的组合物的非限制性实例包括来自AutoImmune的AL-401及公开于美国专利第4,579,730号、第4,849,405号、第4,963,526号、第5,642,868号、第5,763,396号、第5,824,638号、第5,843,866号、第6,153,632号、第6,191,105号及国际公开第WO85/05029号中的组合物，这些专利各自以引用的方式并入本文中。
在一实施例中，式(I)化合物可与抗糖尿病药剂一起给药用于治疗肥胖症或肥胖症相关性病症。
可在用于治疗肥胖症或肥胖症相关性病症的本发明方法中使用的抗糖尿病药剂包括但不限于上文所述抗糖尿病药剂。
在本发明的组合治疗中，可同时(在相同的时间，以单一剂型或以分开的剂型)或依次(在一短时间内首先给与一种，然后给与另一种)以任一顺序给与该至少一种式(I)化合物与一或多种额外治疗药剂。
医药组合物及给药
对于自本发明所述化合物制备医药组合物而言，所用惰性、医药上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。粉剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适宜固体载体为本技术领域所知，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊可作为适于经口服用的固体剂型使用。医药上可接受的载体及各种组合物的制造方法的实例可参见A.Gennaro(编写)，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。实例可为所述水或水-丙二醇溶液(非经肠注射)或者可向口服溶液、悬浮液及乳液中加入甜味剂及遮光剂。液体形式制剂还包括经鼻给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及粉末状固体，其可与医药上可接受的载体(例如，惰性压缩气体(如氮气)组合。
本发明还包括其拟在即将使用之前转变为适于经口服用或非经肠给与的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物还可经皮递送。经皮给药的组合物可采用乳霜、洗剂、气溶胶及/或乳液形式，并包含于本领域中为达该目的所惯用的基质或储存型经皮贴剂中。
在一实施例中，式(I)化合物是经口服用。
在一实施例中，该医药制剂是呈单位剂型形式。采用此形式时，该制剂可细分成含有适量(例如，可达到预期目的的有效量)活性组分的适当规格的单位剂量。
单位剂量制剂中活性化合物的量可有所变化并可在自约1毫克至约150毫克之间调整。在一实施例中，单位剂量的量是自约1毫克至约75毫克。在一实施例中，按照具体应用，单位剂量的量是自约1毫克至约50毫克。
所用实际剂量可视患者的需求及所治疗病况的严重程度而改变。本领域技术人员可确定用于具体情形的适当剂量方案。为了简便起见，可将总日剂量分成若干份并按照所需在一天内给与。
临床主治医师在考虑诸如患者年龄、状况及个头以及欲治疗病状的严重程度等因素加以判断后，调节本发明化合物及/或其医药上可接受的盐类的给药剂量及频率。经口给药的典型推荐日剂量方案可介于约1毫克/天至约300毫克/天之间。在一实施例中，日剂量是自约1毫克/天至约75毫克/天，分两次至四次给药。
当本发明包括H3拮抗剂与H1拮抗剂化合物的组合时，该两种活性组分可同时或依次给与，或者给与包含存于医药上可接受载剂中的H3拮抗剂及H1拮抗剂的单一医药组合物。该组合的各组分可分别给与或以任一常用剂型(例如，胶囊、片剂、粉剂、药丸、悬浮液、溶液、栓剂、鼻腔喷雾剂等)同时给与。可根据公开的材料确定H1拮抗剂的剂量且其单位剂量可介于约1至约1000毫克之间。在一实施例中，当组合用药时，由于组合的有利效应，各组分的剂量水平可低于所推荐个别剂量。
当欲给与独立的H3拮抗剂及H1拮抗剂医药组合物时，这些可以于单一包装中包含下列的套组形式提供：一个含有存于医药上可接受载体中的H3拮抗剂的容器及另一个含有存于医药上可接受载体中的H1拮抗剂的容器，其中H3及H1拮抗剂以使该组合具有治疗效力的量存在。举例而言，当各成分必须在不同时间间隔给与或其采用不同剂型时，对组合给药而言，套组有利的。
类似地，当本发明包括H3拮抗剂与另一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候群或认知缺陷障碍的化合物的组合时，该两种活性组分可同时或依次给与，或者可给与包含存于医药上可接受载剂中的H3拮抗剂及另一化合物的单一医药组合物。该组合的各组分可分别给与或以任一常用剂型(例如，胶囊、片剂、粉剂、药丸、悬浮液、溶液、栓剂、鼻腔喷雾剂等)同时给与。用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候群或认知缺陷障碍的另一化合物的剂量可根据公开的材料确定，且其可介于约1至约1000毫克/剂之间。
套组
当欲给与包含H3拮抗剂及另一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候群或认知缺陷障碍的化合物的分开的医药组合物时，这些可以于单一包装中包含下列的套组形式提供：一个含有存于医药上可接受载体中的H3拮抗剂的容器及另一个不同的含有存于医药上可接受载体中用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的化合物的容器，其中H3拮抗剂及这些其它化合物是以使该组合具有治疗效力的量存在。举例而言，当各组分必须在不同时间间隔使用或其采用不同的剂型时，对组合给药而言，套组是有利的。
式(I)化合物可通过上述常用方法制备。具体而言，示例性化合物可按照下文实例中所述自本技术领域中已知的起始材料制备或按照下文所述来制备。所提供这些实例用于进一步阐述本发明。这些实例仅出于说明的目的，因此，不可将其视为以任一方式限制本发明的范围。
实例
一般方法
在制备所述化合物中所用起始材料及试剂可自商业供货商(例如，Aldrich Chemical公司(Wisconsin，USA)及Acros Organics公司(NewJersey，USA))购得或者借助那些有机合成技术领域熟知的方法制备。所有可购得溶剂及试剂可直接使用。使用配备有Shimadzu SCL-10A LC管柱(Altech铂C18，3微米，33毫米×7毫米ID；梯度流动：0分钟，10％CH3CN；5分钟，95％CH3CN；7分钟，95％CH3CN；7.5分钟，10％CH3CN；9分钟，停止)的Applied Biosystems API-100质谱仪实施LCMS分析。使用Selecto Scientific快速层析用硅胶(32-63目)实施快速管柱层析。使用Analtech Silica gel GF平板实施分析及制备TLC使用配备有ChiralpakOD管柱(Chiral Technologies)的Varian PrepStar系统实施手性HPLC
实例1
化合物1A的制备
步骤1：
Figure A200680051714D00512
向化合物2(20.1克，0.100摩尔)存于叔丁醇(120毫升)的经搅拌悬浮液中逐份加入叔丁醇钾(9.5克，0.084摩尔)。将该混合物在回流下加热30分钟，生成匀质溶液，使其冷却至35℃并向其中一次性加入化合物1(12.7克，0.09摩尔)。放热反应使内部温度升高至68℃。当放热停止时，将该混合物加热至回流，30分钟。在真空下移除溶剂并使用冰水处理该残留物，此导致形成不溶性部分。通过过滤出不溶性固体来分离粗制产物3。使用2N HCl与EtOAc的混合物处理粗制物3(21克，0.0672摩尔)并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。过滤出不溶性材料并用水及EtOAc充分洗涤以获得18.1克化合物3的HCl盐，mp 287-289℃。在1NNaOH(150毫升)与DCM(250毫升)的混合物中搅拌该HCl盐直至所有固体溶解。分离出有机相，用水洗涤并干燥(无水MgSO4)。过滤出干燥剂并在真空下去除滤液中溶剂从而获得15.7克灰棕色固体状游离碱形式的化合物3。
步骤2：
Figure A200680051714D00521
使用EtOH(120毫升)稀释一化合物3(9.0克，28.8毫摩尔)存于热DMF(40毫升)中的溶液。使该溶液冷却至室温并向其中加入半茶匙阮内镍(Raney nickel)膏糊(50％水)。在35psi下氢化所得混合物直至氢吸收稳定。经由硅藻土垫过滤用过的催化剂并在真空下浓缩滤液。残留物在水与Et2O:EtOAc(1:1)之间分配。用水洗涤有机萃取物，经无水MgSO4干燥并过滤。在真空下浓缩滤液以获得7.8克化合物4的浆液，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤3：
Figure A200680051714D00522
将化合物4(3.5克，12.4毫摩尔)、无水K2CO3(1.87克，13.5毫摩尔)及2-氯-3-硝基吡啶(1.97克，12.4毫摩尔)存于无水甲苯(50毫升)中的经搅拌混合物在回流下加热18小时。TLC显示一种起始材料与产物的混合物。因此，加入额外数量的2-氯-3-硝基吡啶(0.5克)及无水K2CO3(0.5克)并在回流下再持续加热18小时。在冷却至室温后，使用冰水处理该混合物并用甲苯萃取。依次用0.5N NaOH水溶液及水洗涤合并的甲苯提取物，且随后用0.5N HCl(200毫升)处理。过滤出所形成红色沉淀以获得3.3克粗制化合物5的HCl盐。分离酸性水相，用EtOAc洗涤且用10％NaOH水溶液碱化。过滤出所得红色沉淀并用水洗涤以获得1.3克游离碱形式的化合物5。HCl盐(3.2克)与游离碱(1.3克)的混合物在0.5N NaOH与DCM之间分配。用水洗涤有机相并干燥(无水MgSO4)。过滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液以获得4.5克游离碱形式的化合物5，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：
Figure A200680051714D00531
使用EtOH(60毫升)稀释化合物5(2.2克，5.5毫摩尔)存于热DMF(30毫升)中的溶液。使该溶液冷却至室温并向其中加入半茶匙阮内镍膏糊(50％水)。在44psi下氢化所得混合物直至氢吸收稳定。经由硅藻土垫过滤用过的催化剂并在真空下浓缩滤液。该残留油状物在水与EtOAc之间分配。用水洗涤有机萃取物，经无水MgSO4干燥并过滤。在真空下浓缩滤液以生成可用己烷研磨的固体。过滤，生成1.58克化合物6。MH+ 375
步骤5：
向化合物6(0.59克，1.58毫摩尔)存于90％EtOH(35毫升)的搅拌溶液中加入二硫化碳(0.5毫升)。将所得溶液在回流下加热18小时且随后在真空下浓缩成固体残留物，其用水研磨并过滤。自EtOH结晶粗制产物以获得0.139克标题化合物。MH+ 417
实例2
化合物2A的制备
向化合物1A(0.1克，0.24毫摩尔)及粉状NaOH(24毫克，0.6毫摩尔)存于MeOH(10毫升)的经搅拌溶液中加入硫酸二甲酯(38毫克，0.3毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，用水稀释该反应混合物并过滤出不溶性粉色固体。自EtOAc-己烷(包括用脱色炭处理)结晶出固体以获得38毫克奶油色固体状标题化合物。MH+ 431
实例3
化合物3A的制备
Figure A200680051714D00541
步骤1：
向化合物6(0.73克，1.95毫摩尔)及Et3N(2.0毫升)存于干燥DCM(30毫升)的经搅拌冰冷溶液中分成数份加入氢氯酸皮考啉酰氯(0.38克，2.15毫摩尔)。在约5℃下维持搅拌5分钟，随后在室温下继续搅拌18小时。用冰水处理该反应混合物并分离有机相且用水洗涤，经无水MgSO4干燥、过滤并浓缩形成粘性残留物，根据TLC，其含有明显数量的未变化起始材料。因此，将此残留物(0.85克)溶于干燥DCM(30毫升)中并向此溶液中加入氢氯酸皮考啉酰氯(0.38克，2.15毫摩尔)及Et3N(1毫升)。将该反应溶液在室温下搅拌18小时。用水处理该反应混合物并分离出有机相且用水洗涤，经无水MgSO4干燥、过滤并浓缩形成粘性残留物，其借助硅胶快速管柱层析使用DCM-MeOH(95:5)洗脱来纯化以获得玻璃状化合物7(810毫克)。MH+ 480
步骤2：
向化合物7(0.55克，1.15毫摩尔)存于EtOH(20毫升)的经搅拌溶液中逐滴加入浓H2SO4(2.5毫升)。将该溶液在回流下加热18小时，且随后将其倾倒入冰水中，用25％NaOH水溶液碱化并用DCM萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，干燥(无水MgSO4)并过滤。在真空下浓缩滤液以提供粘性残留物，其借助硅胶快速管柱层析使用EtOAc-MeOH(97:3)洗脱来纯化，进而获得灰棕色固体状标题化合物(140毫克)。MH+ 462
实例4
化合物4A的制备
Figure A200680051714D00551
步骤1：
Figure A200680051714D00552
在50℃下，向叔丁醇钾(19克，0.169摩尔)及化合物8(32.7克，0.162摩尔)存于叔丁醇(200毫升)中的经搅拌的混合物中加入一份化合物1(25.2克，0.178摩尔)。在回流下加热0.5小时后，使该混合物冷却至室温，用醚稀释并用水处理。分离出有机相，用水洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩成固体，使用己烷研磨该固体并过滤以获得42克化合物9。
步骤2：
Figure A200680051714D00553
将化合物9(20克，0.062摩尔)存于DMF(40毫升)及EtOH(130毫升)中的悬浮液与半茶匙50％阮内镍(水性浆液)混合并在38psi下氢化0.5小时。过滤出使用过的催化剂并将滤液浓缩成固体，使用醚-己烷(1:2)研磨该固体并过滤以生成17克化合物10。
步骤3：
Figure A200680051714D00561
将化合物10(HCl盐)(4.28克，13毫摩尔)、无水碳酸钾(3.87克，28毫摩尔)、2-氯-3-硝基吡啶(2.06克，13毫摩尔)及NaI(0.1克)存于甲苯(80毫升)中的经搅拌混合物在回流下加热48小时。在冷却至室温后，用水处理该混合物并用醚萃取。用水洗涤醚萃取物，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩成固体，使用醚-己烷(1:2)研磨该固体并过滤以获得5克化合物11。
步骤4：
Figure A200680051714D00562
在3克50％阮内镍存在下，于25psi下，将化合物11(5克，12毫摩尔)存于THF(60毫升)及叔丁醇(40毫升)中的溶液氢化18小时。过滤出使用过的催化剂，并将滤液浓缩成固体，借助硅胶层析(使用EtOAc-CH2Cl2(1.5:8.5))纯化该固体以生成3克化合物12。
步骤5：
Figure A200680051714D00563
向化合物12(11.87克，4.87毫摩尔)及Et3N(1.5毫升)存于DCM(30毫升)中的经搅拌溶液中分成数份加入氢氯酸皮考啉酰氯(0.87克，4.87毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，用水处理该混合物并分离出有机相。用水洗涤有机溶液，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以形成玻璃状残留物(2.4克，ESI-MS：MH+490)。将此残留物(1克，2.05毫摩尔)在EtOH-浓H2SO4(5:1，24毫升)中于回流下加热18小时，用冰水稀释，用50％NaOH水溶液碱化并用DCM萃取。将有机萃取物浓缩成玻璃状物，其借助硅胶管住层析使用7N甲醇氨-DCM(3:47)洗脱来纯化以生成0.47克玻璃状化合物23。
步骤6：
Figure A200680051714D00571
将化合物13(0.43克，1.16毫摩尔)、N-BOC-2-胺基吡啶-4-甲醛(关于制备，参见WO 2002032893)(0.284克，1.28毫摩尔)及NaBH(OAc)3(0.81克，3.84毫摩尔)存于无水DCM(40毫升)中的混合物在室温下搅拌48小时。用水处理该混合物，并分离出有机相并在真空中浓缩至干燥。使用EtOAc与1％马来酸水溶液(40毫升)的混合物研磨该固体残留物。过滤出不溶性固体并用EtOAc及水洗涤以获得0.31克化合物14的马来酸盐。
步骤7：
将14的马来酸盐(300毫克，0.432毫摩尔)存于DCM(2毫升)与TFA(2毫升)的混合物中的溶液在室温下搅拌2小时且随后在真空下浓缩。用0.1N NaOH碱化粘性残留物并自5％MeOH-DCM及醚中结晶所得不溶性固体以获得0.138克标题化合物。MH+ 478
实例5
化合物5A的制备
Figure A200680051714D00572
步骤1：
Figure A200680051714D00581
将化合物10(HCl盐)(12.0克，41毫摩尔)、无水碳酸钾(6.80克，49毫摩尔)及2，5-二氟硝基苯(7.17克，45毫摩尔)存于经分子筛干燥的甲苯(120毫升)中的经搅拌混合物在回流下加热48小时。在冷却至室温以后，用冰水处理该混合物并用EtOAc萃取。用水洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩形成浆液，使用硅胶对该浆液实施快速层析。依次用DCM及DCM-MeOH(98:2)洗脱以生成4.5克化合物15的红色浆液。
步骤2：
Figure A200680051714D00582
用EtOH(80毫升)稀释化合物15(4.4克，12毫摩尔)存于热DMF(20毫升)中的溶液。使该溶液在冰水浴中冷却并向其中加入半茶匙阮内镍膏糊(50％水)。将所得混合物在33psi下氢化18小时。过滤出使用过的催化剂并在真空下浓缩滤液。用水稀释残留物并用醚萃取。用水洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥并过滤。在真空下浓缩滤液形成固体残留物，使用己烷研磨。过滤，生成3.4克化合物16。
步骤3：
Figure A200680051714D00583
将化合物16(1.85克，4.6毫摩尔)及硫代羰基二咪唑(90％；1.0克，5毫摩尔)存于无水THF(30毫升)中的溶液在回流下加热18小时。在真空下去除溶剂。使用5％HCl在冰水浴中研磨残留物。过滤出不溶性固体，将其溶于EtOH(300毫升)中，用水洗涤并干燥(无水MgSO4)。过滤出干燥剂并在真空下去除滤液中的溶剂。使用己烷研磨该固体残留物并过滤以获得1.98克化合物17。
步骤4：
Figure A200680051714D00591
向化合物17(1克，2.25毫摩尔)及粉状NaOH(0.185克，4.6毫摩尔)存于MeOH(20毫升)的经搅拌混合物中加入硫酸二甲酯(0.29克，2.3毫摩尔)。在室温下搅拌1小时之后，反应混合物在水与二乙醚之间分配。依次用5％ NaOH水溶液及水洗涤合并的萃取物、经无水MgSO4干燥并过滤。在真空中去除滤液中的溶剂从而获得1克玻璃状化合物28。
步骤5：
Figure A200680051714D00592
将化合物18(1克，2.19毫摩尔)及TFA(10毫升)存于DCM(15毫升)中的溶液在室温下搅拌18小时。在真空下浓缩该反应混合物。残留物在0.5N NaOH水溶液与二乙醚之间分配。用水洗涤合并萃取物并经无水MgSO4干燥。过滤出干燥剂并在真空下去除滤液中的溶剂从而获得0.88克化合物19，为浆液。
步骤6：
向化合物19(0.15克，0.42毫摩尔)存于无水DCM(20毫升)的经搅拌溶液中依次加入2-胺基嘧啶-5-甲醛(参见WO 2002032893)(0.062克，0.5毫摩尔)以及NaBH(Oac)3(0.32克，1.5毫摩尔)。在室温下将该反应混合物搅拌约5天，随后，该反应混合物在0.5N NaOH水溶液与DCM之间分配。在真空中浓缩有机萃取物形成固体残留物，借助硅胶快速管柱层析使用DCM-MeOH(96:4)洗脱来纯化该固体残留物，从而获得玻璃状标题化合物(102毫克)。将游离碱形式的标题化合物(0.215毫摩尔)存于EtOAc中的溶液与马来酸(25毫克，0.215毫摩尔)存于EtOAc中的溶液混合。使该混合物在冰水浴中冷却。过滤出所得沉淀以获得标题化合物的马来酸盐形式。MH+ 465
实例6
化合物6A的制备
使用实例5，步骤6的程序制备标题化合物，不同之处为使用哒嗪-4-甲醛(参见WO 2002032893)代替2-胺基嘧啶-5-甲醛。MH+ 450
实例7
化合物7A的制备
Figure A200680051714D00602
步骤1：
Figure A200680051714D00611
借助实例6、步骤1中所述方法自化合物10及2，5-二氯-3-硝基吡啶制备化合物20。
步骤2：
依次借助实例5，步骤2-5中所述方法以及实例4，步骤6和7的程序将化合物20转化成标题化合物。MH+ 481
实例8
化合物8A的制备
Figure A200680051714D00612
步骤1：
Figure A200680051714D00613
使三苯基膦氧化物(2.8克，10毫摩尔)存于干燥DCE(15毫升)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃并边搅拌边向其中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.85毫升，5毫摩尔)存于干燥DCE(15毫升)中的溶液。形成沉淀，并将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入皮考啉酸(0.3克，2.5毫摩尔)及化合物16(0.8克，2毫摩尔)存于干燥DCE(10毫升)中的溶液以及数滴Et3N。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌18小时，然后倾倒入水中并用5％ NaHCO3水溶液碱化。用DCM萃取该水性混合物。用水洗涤有机萃取物并经无水MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂并在真空下浓缩滤液形成深绿色浆液，对该浆液实施硅胶快速管柱层析，依次使用EtOAc-己烷(1:1)(以去除三苯基膦氧化物)以及DCM-7N甲醇氨(97:7)洗脱以获得经部分纯化的产物。对该材料再次实施快速层析，使用DCM-7N甲醇氨(95:5)洗脱以获得230毫克玻璃状化合物21。
步骤2：
使用实例5、步骤6的程序将化合物21转化成标题化合物。MH+ 496
实例9
化合物9A的制备
Figure A200680051714D00621
步骤1：
Figure A200680051714D00622
在0℃下，经约3分钟向由聚合物支撑的三苯基膦(8.0克，24毫摩尔)存于无水DCM(80毫升)中的经搅拌悬浮液中逐滴加入DEAD(3.2克，18毫摩尔)。此后，经30分钟逐滴加入4-氰基-4′-羟基联苯(3.2克，15毫摩尔)及8(3.15克，15毫摩尔)存于无水DCM(100毫升)中的溶液。移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤去除不溶性材料。在真空下浓缩滤液。使用0.5N NaOH水溶液及DCM处理残留物并过滤所得乳液以获得2个独立的相。分离出有机层并用水洗涤，干燥(无水MgSO4)并过滤。在真空下浓缩滤液以获得粘性残留物，对该粘性残留物实施硅胶快速层析。使用DCM洗脱，产生2.81克化合物22。
步骤2：
使用实例5、步骤5和6的程序将化合物22转化成标题化合物。MH+386
实例10
化合物10A的制备
Figure A200680051714D00631
步骤1：
经20分钟，向4，6-二氯-5-硝基嘧啶(5.30克，27.4毫摩尔)及K2CO3(7.56克，54.8毫摩尔)存于THF(60毫升)中的经搅拌冰冷混合物中缓慢加入化合物10存于THF(60毫升)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。随后用DCM(60毫升)及水(20毫升)处理该反应混合物。过滤出不溶性材料并分离出滤液层。用另一份DCM(40毫升)萃取水性层。用盐水(30毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。借助快速层析，使用DCM-EtOAc(8:1)洗脱来纯化残留物以获得9.82克鲜橙色固体状化合物23。
步骤2：
Figure A200680051714D00633
向硝基化合物23(11.5克，25.5毫摩尔)存于EtOH(250毫升)中的溶液中加入20％碳载氢氧化钯催化剂(1.5克)并使用帕尔(Parr)搅拌器装置在40psi初始压力下将所得混合物氢化16小时。通过过滤去除催化剂并在真空下浓缩滤液以获得深灰色固体，其使用EtOH研磨。过滤，产生约7.9克灰色固体状化合物24，认为其足够纯净而可用于下一步骤。
步骤3：
Figure A200680051714D00641
通过滴液漏斗向化合物24(5.0克，13.0毫摩尔)及Et3N(3.6毫升，26.0毫摩尔)存于DCM(50毫升)中的经搅拌溶液(在冰水浴中保持在0℃下)中缓慢加入五氟丙酸酐(2.66毫升，13.6毫摩尔)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物并对残留物实施硅胶快速层析，使用DCM-2N甲醇氨(12:1)洗脱以获得6.53克含有少许Et3N的深褐色固体状化合物25，但其纯度足以用于下一步骤。
步骤4：
Figure A200680051714D00642
将化合物25(6.00克，11.3毫摩尔)及Eaton试剂(7.7重量％P2O5存于甲烷磺酸中)(50毫升)的经搅拌混合物在80℃下加热16小时。将该反应混合物倾倒入冰(约30克)上并通过缓慢加入50％ NaOH水溶液碱化至pH 10。使用DCM(2×200毫升)萃取该碱性混合物。用盐水(100毫升)洗涤合并的萃取物并经无水MgSO4干燥。过滤出干燥剂并在真空下去除滤液中的溶剂。对该残留物实施硅胶快速层析，用DCM-2N甲醇氨(12:1)洗脱以获得2.84克黄色固体状化合物26。
步骤5：
Figure A200680051714D00651
将化合物26(200毫克，0.484毫摩尔)及N-BOC-2-胺基吡啶-4-甲醛(参见WO 2002032893)(129毫克，0.581毫摩尔)存于DCM(10毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入NaBH(Oac)3(205毫克，0.968毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，并随后依次用1N NaOH水溶液(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。用无水MgSO4干燥合并萃取物。过滤出干燥剂并在真空下去除滤液中的溶剂。对残留物实施硅胶快速层析，使用DCM-2N甲醇氨(20:1)洗脱以获得315毫克黄色固体状化合物27。
步骤6：
向化合物27(300毫克，0.484毫摩尔)存于无水DCM(8毫升)中的经搅拌溶液中加入TFA(2.0毫升)并在室温下持续搅拌2小时。用DCM(10毫升)稀释该反应混合物并用浓NH4OH与水(6毫升)的1:1(v/v)混合物处理。分离各层并用DCM(8毫升)萃取水性相。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在真空下浓缩。借助快速层析，使用DCM-2N甲醇氨(16:1)洗脱来纯化残留物以获得175毫克奶油色固体状游离碱形式的标题化合物。将此游离碱溶于EtOH(0.5毫升)中，向该溶液中加入马来酸(75毫克，2当量)。在真空中浓缩所得溶液并自EtOH中结晶残留物以获得灰白色固体状双马来酸盐形式的标题化合物。MH+ 520
实例11
化合物11A的制备
Figure A200680051714D00652
步骤1：
Figure A200680051714D00661
在50℃下，向叔丁醇钾(11.8克，105摩尔)及化合物8(22.5克，110摩尔)存于叔丁醇(150毫升)中的经搅拌混合物中加入一份3，4，5-三氟硝基苯(18.0克，102毫摩尔)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，用醚(400毫升)稀释并用水(250毫升)处理。分离各层并用另一体积(200毫升)的醚萃取水性相。用盐水(200毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩形成残留物，借助快速层析使用EtOAc-己烷(1:4)洗脱来纯化该残留物以获得33.2克浅黄色固体状化合物28。
步骤2：
Figure A200680051714D00662
向硝基化合物28(30.0克，83.8毫摩尔)存于EtOH(100毫升)-THF(300毫升)中的溶液中加入阮内镍(2800；存于水中的浆液；10克)并使用帕尔搅拌器装置将所得混合物在35psi初始压力下氢化16小时。通过过滤去除催化剂并用EtOH洗涤。将滤液与洗涤液混合且在真空下浓缩并借助快速层析，使用EtOAc-己烷(1:1)洗脱来纯化残留物以获得26.8克白色固体状化合物29。
步骤3：
Figure A200680051714D00663
将2-氯-3-硝基吡啶(3.95克，25毫摩尔)、化合物29(8.20克，25毫摩尔)、K2CO3(6.90克，50毫摩尔)、乙酸钯(224毫克，1毫摩尔)及BINAP(622毫克，1毫摩尔)存于甲苯(80毫升)中的混合物在回流下加热16小时。使该混合物冷却至室温且其在EtOAc(300毫升)与水(150毫升)之间分配。分离各层并用另一份EtOAc(100毫升)萃取水性相。用盐水(150毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。借助快速层析，使用EtOAc-己烷(1:4)洗脱来纯化残留物以获得9.23克鲜橙色固体状硝基化合物30。
步骤4：
Figure A200680051714D00671
向硝基化合物30(9.20克，20.4毫摩尔)存于EtOH(50毫升)-THF(200毫升)中的溶液中加入阮内镍(2800；存于水中的浆液；3.0克)并使用帕尔搅拌器装置将所得混合物在40psi初始压力下氢化16小时。通过过滤去除催化剂并用EtOH洗涤。将滤液与洗涤液混合并在真空下浓缩且借助快速层析，使用EtOAc-己烷(1:1)洗脱来纯化残留物以获得6.02克红色固体状化合物31，其纯度足以用于下一步骤。
步骤5：
Figure A200680051714D00672
向化合物31(2.50克，5.95毫摩尔)及Et3N(1.66毫升，7.15毫摩尔)存于DCM(30毫升)的经搅拌混合物(保持在0℃下冰水浴中)中分成若干小份加入2-氢氯酸皮考啉酰氯(1.28克，7.15毫摩尔)。用DCM(20毫升)稀释反应混合物，依次用1N NaOH水溶液(20毫升)及盐水(20毫升)洗涤，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。对残留物实施硅胶快速层析，使用EtOAc-己烷(3:4)洗脱以获得2.70克浅茶色固体状化合物32。
步骤6：
Figure A200680051714D00681
向化合物32存于EtOH(5毫升)中的溶液中加入浓H2SO4(1毫升)。将该反应混合物于保持在85℃下的油浴中搅拌20.5小时，此时加入另一份浓H2SO4(1毫升)。在85℃下，再持续搅拌19.5小时。随后使该混合物冷却至室温，用50％NaOH水溶液(25毫升)处理并用DCM萃取(2×20毫升)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩以获得粗制化合物33，其借助快速层析，使用DCM-2N甲醇氨(12:1)洗脱来纯化以获得150毫克奶油色固体状化合物33，其纯度足以用于下一步骤。
步骤7：
使用实例10，步骤5及6的程序将化合物33转化成标题化合物。MH+514
实例12
化合物12A的制备
Figure A200680051714D00682
步骤1：
向化合物31及Et3N(2.0毫升，14.3毫摩尔)存于DCM(40毫升)中的经搅拌溶液(保持在0℃下冰水浴中)中加入三氟乙酸酐(1.15克，8.58毫摩尔)。在真空下浓缩反应混合物并对残留物实施硅胶快速层析，使用EtOAc-己烷(3:2)洗脱以获得3.56克红色泡沫固体状化合物34。
步骤2：
Figure A200680051714D00691
借助实例10，步骤4-6的程序将化合物35转化成标题化合物。MH+505
实例13
化合物13A的制备
步骤1：
Figure A200680051714D00693
将二胺12、3，5-二氟皮考啉酸(1.14克，7.16毫摩尔)、HOBT(1.32克，9.75毫摩尔)、EDC(1.86克，9.75毫摩尔)及DIPEA(5.0毫升，28.7毫摩尔)存于DCM(50毫升)中的溶液在室温下搅拌16小时。随后依次用1N NaOH水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤该反应混合物并干燥(无水MgSO4)。通过过滤去除干燥剂并在真空下浓缩滤液。对残留物实施硅胶快速层析，使用EtOAc-己烷(3:4)洗脱以获得3.30克浅褐色固体状化合物35。
步骤2：
Figure A200680051714D00701
将化合物35(800毫克，1.52毫摩尔)与乙二醇(8毫升)的经搅拌混合物在密封玻璃压力容器(Chemglass)中于120℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温且其随后在EtOAc(50毫升)与水(40毫升)之间分配。用另一体积(30毫升)的EtOAc萃取水性层。用无水MgSO4干燥合并的萃取物。过滤出干燥剂并在真空下除去滤液中的溶剂。对残留物实施硅胶快速层析，用DCM-丙酮(20:1->6:1)进行阶式梯度洗脱以获得210毫克浅黄色泡沫固体状化合物36。
步骤3：
Figure A200680051714D00702
向化合物36(210毫克，0.414毫摩尔)存于无水DCM(4毫升)中的经搅拌溶液中加入TFA(1.0毫升)并在室温下持续搅拌16小时。用DCM(10毫升)稀释反应混合物并用浓NH4OH与水(6毫升)的1:1(v/v)混合物处理。分离各层并用DCM(6毫升)萃取水性相。合并有机萃取物，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩滤液以获得167毫克白色泡沫固体状化合物37。
步骤4：
借助实例10，步骤5及6的程序将化合物37转化成标题化合物。MH+514
实例14
化合物14A的制备
Figure A200680051714D00711
步骤1：
Figure A200680051714D00712
经30分钟，向亚硝酸叔丁基酯(55.2毫升，466毫摩尔)及无水Cu(II)Cl2(50.0克，372毫摩尔)存于CH3CN(500毫升)中的经搅拌溶液(保持在70℃下)中逐份加入2-胺基-5-氯-3-硝基苯38(53.6克，310毫摩尔)。该混合物由浅绿色变为褐色并观测到释放出气体。在70℃下持续搅拌16小时。使反应混合物冷却且其在20％HCl水溶液(400毫升)与二乙醚(1升)之间分配。分离各层并用EtOAc(500毫升)萃取水性相。依次用20％HCl水溶液(200毫升)及盐水(300毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。对残留物实施硅胶快速层析，使用EtOAc-己烷(1:4)洗脱以获得17.3克黄色油状化合物39，其在室温下静置时自发地结晶。
步骤2：
Figure A200680051714D00713
将吡啶衍生物39(15.0克，78.1毫摩尔)、化合物10、K2CO3(21.5克，156毫摩尔)及KI(1克)存于甲苯(200毫升)中的混合物在110℃下加热8小时。使该混合物冷却至室温且其在DCM(500毫升)与水(400毫升)之间分配。分离各层并用另一份DCM(300毫升)萃取水性相。用盐水(250毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩以获得35.3克深红色固体状化合物40。
步骤3：
借助下列程序次序将化合物40转化成标题化合物：实例11，步骤4及5；然后实例13，步骤2及3；然后实例10，步骤5及6。MH+ 512
实例15
化合物15A的制备
步骤1：
Figure A200680051714D00722
向N-BOC-哌嗪41(3.8克，20.6毫摩尔)及4-乙酰基吡啶42(2.0克，16.5毫摩尔)存于ClCH2CH2Cl(15毫升)中的溶液中加入Ti(OPr)4(5.9克，20.6毫摩尔)及3’分子筛。在室温、N2下搅拌2小时并在60℃下再搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温，加入Na(OAc)3BH(4.9克，21.4毫摩尔)及ClCH2CH2Cl(85毫升)。将该混合物在室温、N2下搅拌72小时。向该混合物中加入饱和NaHCO3水溶液以形成固体。随后经由硅藻土过滤该混合物，使用DCM萃取滤液，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并借助快速层析纯化以获得3.0克43。
步骤2：
Figure A200680051714D00731
向43(3.0克，10.3毫摩尔)存于DCM(60毫升)中的溶液中加入存于1，4-二氧杂环己烷(15.4毫升，61.8毫摩尔)中的4N HCl。将该混合物在室温下搅拌20小时。在真空中去除溶剂以获得3.6克粗制44。
步骤3：
向44(0.66克，2.2毫摩尔)存于DCM(20毫升)中的溶液中加入联苯基-4-羧酸(0.42克，2.0毫摩尔)、DIPEA(1.75毫升，10.0毫摩尔)及PyBOP(1.04克，2.0毫摩尔)。在室温、N2下搅拌20小时后，使用DCM及饱和NaHCO3水溶液萃取该混合物。合并有机层，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并借助快速层析纯化以获得0.7克标题化合物。MH+ 372
实例16
化合物16A及16B的制备
步骤1：
Figure A200680051714D00733
将苯酚45(0.61克，5.0毫摩尔)、哌啶醇8(1.00克，5.0毫摩尔)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.77克，7.0毫摩尔)与三丁基膦(1.74毫升，7.0毫摩尔)的混合物在室温下搅拌12小时。对反应混合物实施含水后处理-EtOAc萃取，继而实施快速层析(DCM)以生成0.36克无色油状化合物46。
步骤2：
Figure A200680051714D00741
向n-BuLi(2.5M存于己烷中；0.7毫升，1.75毫摩尔)存于冷却至-78℃的甲苯(10毫升)的溶液中缓慢加入2-溴-5-氟吡啶(0.29克，1.63毫摩尔)的甲苯(6毫升)溶液，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，加入醛46(0.36克，1.16毫摩尔)存于甲苯(5毫升)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下，使用AcOH中止反应并用水稀释。用DCM萃取产物并用Na2SO4干燥有机层。通过快速层析(0-1％MeOH/DCM)实施纯化以提供0.30克黄色油状醇47。
步骤3：
Figure A200680051714D00742
向醇47(0.30克，0.74毫摩尔)存于DCM(6毫升)中的溶液中加入饱和NaHCO3(0.75克，0.89毫摩尔)水溶液及NaBr(0.004克，0.037毫摩尔)。使该混合物冷却至0℃并加入TEMPO(0.001克，0.007毫摩尔)，随后经15分钟分批加入0.7M(2.5毫升，1.48毫摩尔)市售漂白粉(NaOCl)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并使用饱和Na2S2O3水溶液中止反应。用DCM萃取产物并用Na2SO4干燥有机层。通过快速层析(0-0.5％MeOH/DCM)实施纯化以获得0.20克白色固体状48。
步骤4：
Figure A200680051714D00743
向48(0.19克，0.47毫摩尔)存于吡啶(1毫升)中的溶液中加入氢氯酸甲氧基胺盐(0.072克；0.095毫摩尔)，并将该反应混合物在80℃下搅拌过夜。去除吡啶并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取产物。有机层经Na2SO4干燥并浓缩以获得0.2038克(100％)浅黄色固体状粗制产物(肟49A与49B的混合物)。通过HPLC(OD chiralpak；5％IPA/己烷及0.1DEA；15毫升/分钟)对两种同分异构体实施分离以生成0.044克澄清油状E-肟49A及0.056克白色固体状Z-肟49B。
步骤5：
借助实例13，步骤3及实例10，步骤5及6的程序分别将化合物49A及49B转化成化合物16A(MH+ 436)及16B(MH+ 436)。
实例17
化合物17A的制备
Figure A200680051714D00751
步骤1：
Figure A200680051714D00752
借助实例16A，步骤2的程序自2-溴吡啶及4-甲酰基苯甲酸甲酯制备化合物50，不同的处为使用THF而非甲苯作为溶剂。
向50(1.3克；5.33毫摩尔)存于二氧杂环己烷(50毫升)中的溶液中加入MnO2(2.32克，26.6毫摩尔)及浓H2SO4(0.2毫升)。将该反应混合物在75℃下搅拌过夜，冷却，用MeOH稀释并过滤。使用MeOH及DCM重复洗涤沉淀，且合并滤液并浓缩，以生成0.50克酮51。
步骤2：
Figure A200680051714D00753
将51(0.50克，2.1毫摩尔)及LiOH单水合物(0.12克，2.9毫摩尔)存于二氧杂环己烷-水中的混合物在70℃下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩至干燥以生成粗制物52，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤3：
Figure A200680051714D00761
按照WO 2002032893中所述制备化合物53。
使化合物52与53按照实例13，步骤1的程序反应以获得标题化合物。MH+ 402
实例18
化合物18A的制备
Figure A200680051714D00762
借助实例16A，步骤4的程序自化合物17A制备标题化合物。MH+431
实例19
化合物19A的制备
借助实例13，步骤1的程序自4-苯甲酰基苯甲酸及化合物53制备标题化合物。MH+ 401
实例20
化合物20A的制备
Figure A200680051714D00771
向化合物19A(0.10克；0.25毫摩尔)存于MeOH中(20毫升)的溶液中加入NaBH4(0.029克，0.75毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用存于二氧杂环己烷中的4N HCl酸化，过滤并在真空中浓缩。将该残留物重新溶于10％ MeOH/DCM及0.5％NH4OH水溶液中。过滤该溶液并浓缩，且用存于二氧杂环己烷中的4N HCl处理该残留物，在浓缩后生成0.12克灰白色固体状标题化合物HCl盐。MH+ 403
实例21
化合物21A的制备
Figure A200680051714D00772
步骤1：
Figure A200680051714D00773
在室温下，经1.4小时，边搅拌边向甲基-2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸酯54(39.62克，0.213摩尔)存于干燥THF(800毫升)中的溶液中逐份加入LiAlH4(10.0克，0.264摩尔，1.24当量)。将所得混合物搅拌1小时并用水中止反应。随后依次加入15％NaOH水溶液(100毫升)及酒石酸钾钠水溶液(1升)。将所得混合物再搅拌1.25小时并用DCM(2×1升)萃取以在浓缩后获得黄色固体状(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-甲醇55(31.06克，93％)。
步骤2：
Figure A200680051714D00781
使用55(30.0克，0.190摩尔)及浓NH3水溶液(225毫升)填充弹形容器并将所得混合物在210℃下加热20小时。使该系统冷却至室温，在真空下去除挥发物并借助管柱层析(DCM：MeOH/NH3 0.4N 9:1)纯化残留物以获得作为游离碱与氢氯酸盐的混合物的(2-胺基-6-甲基吡啶-4-基)-甲醇，将其重新溶于DCM:i-PrOH 1:1(1升)中并用20％ NaOH水溶液(500毫升)处理。分离各层并用DCM:i-PrOH 1:1(1×1升)萃取有机相。干燥合并有机相并蒸发溶剂以获得浅橙色晶体状(2-胺基-6-甲基吡啶-4-基)-甲醇56(15.51克，59％)。
步骤3：
Figure A200680051714D00782
在室温下，向56(15.51克，0.112摩尔)存于叔丁基醇(500毫升)中的经搅拌的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(105.75克，0.485摩尔，4.33当量)。将所得混合物在95℃、N2气氛下加热19小时，随后使其冷却至室温并在真空下蒸发出溶剂。借助管柱层析(EtOAc：己烷1:1)纯化所得褐色油状物以获得黄色固体状经双保护的胺基醇(38.25克)。随后，经10分钟，向以上材料存于MeOH(500毫升)中的溶液中加入25％ NaOH水溶液(150毫升)。将所得混合物搅拌1小时，用水(200毫升)稀释并用DCM(2×750毫升)萃取以获得橙色泡沫状57(21.0克，79％，经2个步骤)。
步骤4：
向57(21.0克，0.088摩尔)存于DCM:吡啶10:1(1.1升)中的溶液中逐份加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(50.0克，0.118摩尔，1.34当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时并随后加入水(700毫升)。将该混合物再搅拌5分钟，随后分离各层。用DCM(1×1升)萃取水性层，干燥，合并有机相并蒸发溶剂，以获得褐色固体，其借助管柱层析(EtOAc:己烷1:2)纯化以生成浅橙色固体状58(20.5克，99％)。
步骤5：
Figure A200680051714D00791
借助实例10，步骤5的程序制备化合物59。
借助实例10，步骤6的程序将化合物59转化成标题化合物。MH+ 492
实例22
化合物22A的制备
步骤1：
向4-溴苯酚(8.52克，0.049摩尔)、18(8.25克，0.041摩尔)、PPh3(12.9克，0.049摩尔)存于干燥THF(100毫升)中的经搅拌溶液中缓慢加入DEAD(8.57克，0.049摩尔)。将该混合物在密封烧瓶中于50℃下搅拌12小时。用醚稀释该混合物，用1N NaOH(2×)、盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。实施快速层析(EtOAc：己烷/1:9)，获得60(8.50克，产率为48％)。
步骤2：
Figure A200680051714D00801
在室温下，将69(800毫克，2.25毫摩尔)、Pd2(dba)3(206毫克，0.225毫摩尔)、P(tBu)3(10重量％存于己烷中，730毫克，0.36毫摩尔)、NaOtBu(324毫克，3.37毫摩尔)与N-甲基哌嗪(337毫克，3.37毫摩尔)的混合物于甲苯(6毫升)中搅拌48小时。用DCM稀释该混合物并过滤。实施快速层析(MeOH：DCM 1:20)以获得棕色油状物。将油状物溶于DCM(5毫升)及TFA(5毫升)中。将该溶液在室温下搅拌1小时并在真空中浓缩。将所得残留物在DCM及1N NaOH中搅拌10分钟。用盐水洗涤DCM层并在真空中浓缩以获得胺61(550毫克，89％)。
步骤3：
借助实例10，步骤5及6的程序将化合物61转化成标题化合物。MH+382
借助上述方法，制备化合物23A-69A：
Figure A200680051714D00802
Figure A200680051714D00811
Figure A200680051714D00831
Figure A200680051714D00841
Figure A200680051714D00861
Figure A200680051714D00871
实例23
化合物70A的制备
Figure A200680051714D00872
步骤1：
Figure A200680051714D00873
向叔丁醇钾(12.8克，115毫摩尔)及化合物8(22.0克，110毫摩尔)存于叔丁醇(150毫升)中的经搅拌混合物(保持在50℃下)中加入一份2-氯-5-硝基吡啶(19.0克，120毫摩尔)。在50℃下加热16小时后，使该混合物冷却至室温，用Et2O(300毫升)稀释并用水(200毫升)处理。使用另一份Et2O(200毫升)萃取水性相。用盐水(200毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。借助快速层析纯化残留物，使用DCM-EtOAc(～4.5:1)洗脱以获得31.6克浅黄色固体状化合物62。
步骤2：
Figure A200680051714D00881
向化合物62(31.5克，97.5毫摩尔)存于THF(450毫升)-EtOH(150毫升)中的溶液中加入阮内镍(10克(W.R.Grace)；2800；存于水中的浆液))，并将所得混合物在30psi初始压力下氢化16小时。过滤出使用过的催化剂并用EtOH洗涤。在真空下浓缩合并的滤液及洗涤液以生成淡奶油色固体状粗制产物63，其无需进一步处理即可用于下一步骤。
步骤3：
Figure A200680051714D00882
经20分钟，向4，6-二氯-5-硝基嘧啶(4.00克，20.6毫摩尔)及K2CO3(5.40克，39.2毫摩尔)存于THF(30毫升)中的经搅拌冰冷的混合物中缓慢加入63(5.75克，19.6毫摩尔)的THF(30毫升)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。随后用水(100毫升)处理该反应混合物并用EtOAc(2×200毫升)萃取。用盐水(150毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。借助快速层析纯化该残留物，使用EtOAc-己烷(1:3)洗脱以获得5.82克柠檬色固体状化合物64。
步骤4：
Figure A200680051714D00883
向65(5.80克，12.9毫摩尔)存于EtOH(100毫升)-THF(100毫升)中的混合物中加入20％碳载氢氧化钯催化剂(0.60克)，并使用帕尔搅拌器装置在40psi初始压力下将所得混合物氢化16小时。通过过滤去除催化剂并在真空下浓缩滤液以获得黑色残留物，其借助快速层析纯化，使用DCM-2N甲醇氨(12:1)洗脱以获得4.61克灰色固体状化合物65。
步骤5：
Figure A200680051714D00891
通过滴液漏斗向66(2.3克，5.80毫摩尔)及Et3N(1.61毫升，11.6毫摩尔)存于DCM(50毫升)中的经搅拌的溶液(保持在0℃下冰水浴中)中缓慢加入3，4-二氟苯甲酰氯(0.877毫升，6.97毫摩尔)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌16小时。依次用1N NaOH溶液(25毫升)及盐水(25毫升)洗涤反应混合物且随后经无水MgSO4干燥。过滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液。对残留物实施硅胶快速层析，使用DCM-2N甲醇氨(20:1)洗脱以获得2.21克黄色固体状化合物66。
步骤6：
借助实例10，步骤4-6中所述方法将化合物66转化成标题化合物。MH+ 515
实例24
化合物71A的制备
Figure A200680051714D00892
步骤1：
Figure A200680051714D00901
将2-氯-3-硝基吡啶(4.75克，30毫摩尔)、K2CO3(8.28克，60毫摩尔)、KI(150毫克)及67(8.80克，30毫摩尔)的经搅拌的混合物在110℃下加热16小时。随后使反应混合物冷却，用水(100毫升)处理并用EtOAc(1×200；1×100毫升)萃取。用盐水(100毫升)洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。借助快速层析纯化残留物，使用DCM-丙酮(20:1)洗脱以获得7.1克鲜橙色固体状67。
步骤2：
Figure A200680051714D00902
向硝基化合物67(7.10克，17.1毫摩尔)存于EtOH(50毫升)-THF(150毫升)中的溶液中加入阮内镍催化剂(2.4克(W.R.Grace)；2800；存于水中的浆液))并使用帕尔搅拌器装置在40psi初始压力下将所得混合物氢化16小时。通过过滤去除催化剂并在真空下浓缩滤液以获得6.16克浅褐色固体状68。
步骤3：
借助实例10的步骤3-6中所述方法将化合物68转化成标题化合物。MH+ 520
实例25
化合物72A的制备
步骤1：
Figure A200680051714D00911
于一密封试管中，将68(1.65克，4.28毫摩尔)及硫代羰基二咪唑(90％；1.91克，9.63毫摩尔)存于无水THF(22.5毫升)中的溶液在约72℃下加热22小时。在真空下去除溶剂。使用EtOAc(约100毫升)研磨残留物。过滤出不溶性固体并借助硅胶快速层析，使用DCM-MeOH-氨(97:3:0.25)洗脱来纯化以获得832毫克浅灰色固体状69。
步骤2：
Figure A200680051714D00912
向69(500毫克，1.17毫摩尔)及粉状K2CO3(193毫克，1.40毫摩尔)存于DMF(14毫升)中的经搅拌的混合物中加入CH3I(76.8微升；175毫克，1.23毫摩尔)。于密封试管中，将所得混合物在室温下搅拌直至初始硫酮耗尽，如通过TLC(<16小时)所测定。过滤反应混合物并在真空下浓缩滤液。借助硅胶快速层析，使用DCM-MeOH-氨(98:2:0.25)洗脱来纯化残留物以获得489毫克白色泡沫固体状70。
步骤3：
Figure A200680051714D00913
将71(485毫克，1.10毫摩尔)及TFA(813微升；1.25克，10.9毫摩尔)存于DCM(8毫升)中的溶液在室温下搅拌23小时。在真空下浓缩该反应混合物。残留物在DCM(25毫升)与水(2毫升)-2M Na2CO3水溶液(2毫升)-6N NaOH(2毫升)之间分配。用DCM(3×5毫升)萃取该水性层。用盐水(2毫升)洗涤合并的萃取物并经由无水MgSO4过滤。在真空下去除滤液中的溶剂以获得344毫克无定型白色固体状71，其纯度足以用于下一步骤。
步骤4：
借助实例10的步骤5-6中所述方法将化合物71转化成标题化合物。MH+ 448
实例26
化合物73A的制备
Figure A200680051714D00921
步骤1：
向2-溴-5-氟吡啶(500毫克，2.84毫摩尔)及叔丁基-1，4-二氮杂
Figure A200680051714D0092171651QIETU
-1-甲酸酯72(1.7克，8.52毫摩尔)存于DMF(5毫升)中的溶液中加入无水K2CO3粉末(3克)。将该混合物在120℃、N2下搅拌12小时。过滤该混合物并浓缩以去除DMF。实施快速层析(EtOAc/己烷，1:4)，获得黄色油状偶联产物。将该油状物在TFA(5毫升)及DCM(5毫升)中搅拌30分钟，随后在真空中浓缩。将该残留物溶于DCM中。加入1N NaOH并将该混合物搅拌10分钟。分离出DCM，经MgSO4干燥、过滤并浓缩以获得胺73(260毫克)。
步骤2：
Figure A200680051714D00931
向73(250毫克，1.28毫摩尔)及46(586毫克，1.92毫摩尔)存于DCM(5毫升)中的溶液中加入HOAc(0.1毫升)。将该混合物搅拌10分钟，随后加入NaBH(OAc)3(426毫克，1.92毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌12小时。用DCM稀释该混合物，用1N NaOH、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。实施快速层析(MeOH/DCM，1:10)，获得黄色油状物。将该油状物在TFA(5毫升)及DCM(5毫升)中搅拌30分钟，随后在真空中浓缩。将该残留物溶于DCM中，加入1N NaOH并将该混合物搅拌10分钟。分离出DCM层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得胺74(170毫克)。
步骤3：
Figure A200680051714D00932
通过标准程序((BOC)2O，DCM，室温)自市售2-胺基噻唑-5-甲醛制备化合物75。
借助实例10，步骤5的程序自74及75制备76。
步骤4：
借助实例10，步骤6的程序将化合物76转化成标题化合物。MH+ 497
实例27
化合物74A的制备
Figure A200680051714D00941
步骤1：
Figure A200680051714D00942
向化合物14(465毫克，0.8毫摩尔，借助实例4的步骤1-6中所述方法制得)与无水DMF(5毫升)的混合物中加入NaH(64毫克，1.6毫摩尔)。将所得反应物在45℃下搅拌30分钟，随后加入碘代乙烷(78微升，0.96毫摩尔)并将该反应物加热至60℃并将其在此温度下搅拌16小时。使该反应混合物冷却至室温，随后加入EtOAc(30毫升)及水(30毫升)并再次使用EtOAc(20毫升)萃取水性相。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用CH2Cl2-MeOH(25:1)洗脱)纯化所得残留物以获得灰棕色固体状化合物77(266毫克)。
步骤2：
借助实例4，步骤8中所述方法将化合物77转化成标题化合物。MH+506。
实例28
化合物75A的制备
Figure A200680051714D00951
步骤1：
Figure A200680051714D00952
将4-硝基苯甲醛(20.0克，129毫摩尔)及1-Boc哌嗪(20.0克，107毫摩尔)存于DCM(500毫升)中的混合物在室温下搅拌1.5小时，随后加入Na(OAc)3BH(45.3克，214毫摩尔)并将所得反应物在室温下再搅拌3小时。随后依次用1N NaOH(250毫升)及盐水(250毫升)洗涤该反应混合物，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得浅橙色固体状化合物78(35.1克)。
步骤2：
Figure A200680051714D00953
向化合物78(35克，110毫摩尔)存于THF(300毫升)-EtOH(100毫升)混合物中的溶液中加入50％阮内镍(12克，水性浆液)，并将该混合物置于帕尔搅拌器上且在P0＝40Psi下氢化16小时。过滤出使用过的催化剂并在真空中浓缩滤液。借助硅胶快速管柱层析(使用CH2Cl2-MeOH(25:1)洗脱)纯化所得残留物以获得浅黄色固体状化合物79(24.1克)。
步骤3：
Figure A200680051714D00961
向2-氯-3-硝基吡啶(6.3克，40毫摩尔)与甲苯(100毫升)的混合物中依次加入化合物79(11.6克，40毫摩尔)及固体K2CO3(11克，80毫摩尔)，并将所得反应物加热至110℃并在此温度下搅拌16小时。随后向该反应混合物中加入BINAP(500毫克，2％摩尔)及Pd(OAc)2(180毫克，2％摩尔)并将该反应物在110℃下再搅拌4小时。使该反应混合物冷却至室温，随后加入EtOAc(250毫升)及水(200毫升)，并经由硅藻土过滤所得溶液以去除任何不溶性材料。分离滤液并用EtOAc(200毫升)萃取水性相。用盐水(300毫升)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用EtOAc-己烷(1:1)洗脱)纯化所得残留物以获得红色固体状化合物80(24.1克)。
步骤4：
Figure A200680051714D00962
借助步骤2中所述方法将化合物80(15.8克，38毫摩尔)转化成化合物81。化合物81是一种浅灰色固体(11.8克)。
步骤5：
Figure A200680051714D00963
使化合物81(3.83克，10毫摩尔)存于DCM(60毫升)及Et3N(4毫升)中的溶液冷却至0℃，随后加入2-皮考啉酰氯(2.14克，12毫摩尔)并将所得反应物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌16小时。依次用1NNaOH(40毫升)及盐水(40毫升)洗涤该反应混合物，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用CH2Cl2-MeOH(50:1)洗脱)纯化所得残留物以获得黄色泡沫状化合物82(4.41克)。
步骤6：
将化合物82(2.20克，4.5毫摩尔)与乙二醇(15毫升)的混合物加热至170℃并将其在此温度下搅拌16小时。向冷却后的混合物中加入EtOAc(60毫升)及水(30毫升)并再次使用EtOAc(60毫升)萃取水性层。用盐水(30毫升)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用CH2Cl2-MeOH(13:1)洗脱)纯化所得残留物以获得浅黄色固体状化合物83(0.41克)。
步骤7：
借助实例4，步骤6-7中所述方法将化合物83转化成标题化合物。MH+ 477
实例29
化合物76A的制备
Figure A200680051714D00972
步骤1：
Figure A200680051714D00981
使4-羟基-N-Boc哌啶(2.01克，10毫摩尔)存于DCM(30毫升)及Et3N(2.80毫升，20毫摩尔)中的溶液冷却至0℃并缓慢加入甲烷磺酰氯。将该反应物在0℃下搅拌2小时且随后在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用EtOAc-己烷(1:1)洗脱)纯化所得残留物以获得白色固体状化合物84(2.76克)。
步骤2：
Figure A200680051714D00982
经30分钟时间，向化合物84(43克，153毫摩尔)存于DMF(400毫升)中的溶液中逐份加入NaH(9.2克，230毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌2小时，随后加入4-胺基苯硫醇(23克，184毫摩尔)。将所得反应物在室温下搅拌16小时且随后倾倒入水(400毫升)中，用EtOAc(500毫升×2)萃取并用盐水(500毫升)洗涤合并的有机部分，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用EtOAc-己烷(3:4)洗脱)纯化所得残留物以获得浅黄色固体状化合物85(38.8克)。
步骤3：
依次借助实例1337450的步骤3-6以及实例4的步骤6-7中程序将化合物85转化成标题化合物。MH+ 494
实例30
化合物77A的制备
Figure A200680051714D00991
步骤1：
Figure A200680051714D00992
使N-Boc哌嗪(14.4克，77.4毫摩尔)存于DCM(300毫升)及Et3N(21.6毫升，155毫摩尔)中的溶液冷却至0℃并向经冷却的溶液中逐份加入对-硝基苯磺酰氯(20.5克，93毫摩尔)。将所得反应物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌16小时。依次用1N NaOH(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤该反应混合物并用无水MgSO4干燥有机相，且在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用EtOAc-己烷(1:1)洗脱)纯化所得残留物以获得浅黄色固体状化合物86(28.0克)。
步骤2：
依次借助实例75的步骤2-6中以及实例4的步骤6-7中所述方法将化合物86转化成标题化合物。MH+ 527
实例31
化合物78A的制备
步骤1
使化合物12(2.40克，6.2毫摩尔，按照实例4的步骤1-4中所述制得)存于DCM(60毫升)及Et3N(1.3毫升，9.3毫摩尔)中的溶液冷却至0℃并向经冷却的溶液中加入1，3-噻唑-2-羰氯(1.00克，6.8毫摩尔)。将所得反应物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌16小时。依次用1N NaOH(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤该反应混合物，随后用无水MgSO4干燥有机相并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用DCM-丙酮(12:1)洗脱)纯化所得残留物以获得茶色固体状化合物87(2.95克)。
步骤2
Figure A200680051714D01002
将化合物87(1克，2.08毫摩尔)存于乙二醇(6毫升)中的混合物加热至150℃并将其在此温度下搅拌16小时，在此期间借助质谱确定初始材料消失。使该反应混合物冷却至室温，随后用EtOAc(60毫升)及水(60毫升)稀释。分离出水性层并用EtOAc(30毫升)重新萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，在真空中浓缩并借助硅胶快速管柱层析(使用DCM-丙酮(15:1)洗脱)纯化残留物以获得茶色固体状化合物88(0.362克)。
步骤3
Figure A200680051714D01011
向化合物88(360毫克，0.755毫摩尔)存于DCM(4毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(1毫升)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。随后用DCM(10毫升)稀释该反应混合物，用50％ NH4OH(v/v，6毫升)碱化，然后再次用DCM(10毫升)萃取水性部分。用无水MgSO4干燥合并的有机部分，并在真空中浓缩以获得淡粉色固体状化合物89(0.265克)。
步骤4
借助实例4的步骤6-7中所述方法将化合物89转化成标题化合物。MH+ 484
实例32
化合物79A的制备
Figure A200680051714D01012
步骤1
Figure A200680051714D01013
向化合物90(25克，117毫摩尔)存于THF(300毫升)-EtOH(100毫升)混合物中的溶液中加入50％阮内镍(5克，水性浆液)，并将该混合物置于帕尔搅拌器上且在P0＝40Psi下氢化16小时。过滤出使用过的催化剂并使滤液经过硅藻土，随后在真空中浓缩以获得浅黄色固体状化合物91(22.3克)。
步骤2
Figure A200680051714D01021
使化合物91(22克，120毫摩尔)存于DCM(500毫升)及Et3N(10.5毫升，143毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，随后通过加料漏斗经20分钟向经冷却溶液中加入三氟乙酸酐。将所得反应物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌2小时。随后在真空中浓缩该反应混合物并借助硅胶快速管柱层析(使用DCM-丙酮(9:1)洗脱)纯化所得残留物以获得黄色固体状化合物92(25.8克)。
步骤3
Figure A200680051714D01022
向化合物92(25克，89.2毫摩尔)与乙酸(180毫升)的混合物中加入PtO2(3克)，并将反应容器置于帕尔搅拌器上且在P0＝40Psi下氢化16小时。随后过滤反应混合物以去除催化剂并用MeOH(100毫升)洗涤滤液，随后使其经过硅藻土垫并在真空中浓缩。将所得残留物溶于MeOH(100毫升)中并将所得溶液倾倒入Et2O(600毫升)中。形成白色沉淀并过滤，用Et2O洗涤且干燥以获得白色固体状化合物93(30.0克)。
步骤4
Figure A200680051714D01023
使化合物93(30.0克，86.7毫摩尔)与DCM(500毫升)的混合物冷却至0℃，随后缓慢加入Et3N(18毫升，130毫摩尔)。通过滴液漏斗经10分钟，向所得溶液加入Boc2O(20.0克，95.4毫摩尔)存于DCM(100毫升)中的溶液。将所得反应物在0℃下搅拌2小时，随后向该反应物中加入NaOH(2 N，50毫升)并将所得反应物在室温下搅拌1小时。分离出反应混合物并用盐水(100毫升)洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析纯化所得残留物，使用EtOAc-己烷(1:4)洗脱以获得白色固体状化合物94(30.1克)。
步骤5
Figure A200680051714D01031
向化合物94(30.0克，78毫摩尔)存于MeOH(300毫升)的溶液中加入K2CO3(2N水溶液，150毫升)并将该反应物在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩该反应混合物并使用DCM(300毫升×2)萃取所得残留物。用无水MgSO4干燥合并有机部分并在真空中浓缩以获得浅褐色浆液状化合物95，其在静置时固化成茶色固体(24.6克)。
步骤6
Figure A200680051714D01032
借助实例75，步骤3中所述方法自化合物95及2-氯-3-硝基吡啶制备化合物96。
步骤7
依次借助实例78的步骤1-3中以及实例4的步骤6-7中所述方法将化合物96转化成标题化合物。MH+ 476
实例33
化合物80A的制备
Figure A200680051714D01041
步骤1
Figure A200680051714D01042
将化合物97(250毫克，0.513毫摩尔，借助实例75中所述方法制得)存于DCM中的溶液在异丙醇-干冰浴中冷却并向经冷却溶液中加入间-氯过苯甲酸(114毫克，0.513毫摩尔)。将该反应物在冷浴中搅拌3小时且随后依次用1N NaOH(6毫升)及盐水(6毫升)洗涤该反应混合物，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析(使用DCM-MeOH(1:45)洗脱)纯化所得残留物以获得白色泡沫状化合物98(236毫克)。
步骤2
依次借助实例78的步骤7中以及实例4的步骤6-7中所述方法将化合物98转化成标题化合物。MH+ 510
实例34
化合物81A及81B的制备
Figure A200680051714D01051
步骤1
Figure A200680051714D01052
将化合物97(250毫克，0.513毫摩尔，借助实例1337450中所述方法制得)存于DCM中的溶液在异丙醇-干冰浴中冷却并向经冷却溶液中加入间-氯过苯甲酸(114毫克，0.513毫摩尔)。将该反应物在冷浴中搅拌3小时且随后依次用1N NaOH(6毫升)及盐水(6毫升)洗涤该反应混合物，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助硅胶快速管柱层析纯化所得残留物，使用DCM-MeOH(1:45)洗脱以获得浅黄色固体状化合物98(85毫克)及浅黄色泡沫状99(131毫克)。
步骤2
借助实例4的步骤6-7中所述方法将化合物98及99分别转化成标题化合物81A及81B。
实例35
化合物82A的制备
Figure A200680051714D01053
步骤1
Figure A200680051714D01061
向2-氯-3-硝基吡啶(4.75克，30毫摩尔)及化合物100(4.95克，30毫摩尔)存于甲苯(150毫升)中的溶液中加入K2CO3(8.28克，60毫摩尔)、NaI(0.15克，1毫摩尔)、BINAP(0.37克，0.6毫摩尔)及Pd(OAc)2(0.14克，0.6毫摩尔)。将所得反应物加热至110℃并将其在此温度下搅拌20小时。随后将反应混合物该冷却至室温，用EtOAc萃取并用水洗涤有机部分，经Na25O4干燥，在真空中浓缩。借助快速层析(使用10％ EtOAc/己烷)纯化所得残留物以获得橙色固体状化合物101。产率：6.5克，75％。
步骤2
向化合物101(5.5克，19.1毫摩尔)存于EtOH(100毫升)中的溶液(在500毫升氢化瓶中)中加入Ra-Ni(1.9克)。将该混合物在室温、50psi H2下氢化20小时。随后经由硅藻土过滤该反应混合物并在真空中浓缩滤液以获得化合物102。产率：4.7克，95％。
步骤3
Figure A200680051714D01063
向化合物102(2.2克，8.6毫摩尔)及Et3N(3.6毫升，25.8毫摩尔)存于CH2Cl2(40毫升)中的溶液中缓慢加入氢氯酸皮考啉酰氯(2.0克，10.3毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌1.5小时，此后用CH2Cl2及水萃取反应混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，在真空中浓缩并借助快速层析纯化以获得化合物103。产率：2.6克，84％。
步骤4
Figure A200680051714D01071
将化合物103(2.6克，7.2毫摩尔)存于乙酸(20毫升)中的溶液在N2下加热至120℃并将其保持在此温度20小时。随后将该反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩以获得化合物104。产率：2.5克，99％。
步骤5
Figure A200680051714D01072
向化合物104(1.0克，2.9毫摩尔)存于MeOH/水的1:1混合物(20毫升)中的悬浮液中加入LiOH·H2O(1.9克，4.4毫摩尔)。将该反应混合物加热至60℃并将其在此温度下搅拌1.5小时，此后在真空中浓缩该反应物以获得化合物105。产率：1.0克，100％。
步骤6
Figure A200680051714D01081
在25℃下，向化合物105(1.0克，3.1毫摩尔)及1-Boc-哌嗪(0.58克，3.1毫摩尔)存于DMF(10毫升)中的溶液中加入DEC(0.89克，4.7毫摩尔)及HOBT(0.63克，4.7毫摩尔)。将该反应物加热至60℃并将其在此温度下搅拌20小时，此后加入5％ NaOH水溶液。用CH2Cl2萃取所得溶液，依次用水(3×)及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤。在真空中浓缩滤液并借助快速层析纯化以获得化合物106。产率：1.3克，87％。
步骤7
Figure A200680051714D01082
向化合物106(1.3克，2.7毫摩尔)存于CH2Cl2(20毫升)中的溶液中加入CF3COOH(6毫升)。将所得反应物在室温下搅拌20小时，此后加入浓NH4OH直至该溶液达pH 11-12。用CH2Cl2萃取所得混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得化合物107。产率：1.0克，96％。
步骤8
向化合物107(0.2克，0.52毫摩尔)及N-Boc-2-胺基吡啶-4-甲醛(参见WO 2002032893)(0.14克，0.62毫摩尔)存于CH2Cl2(10毫升)中的溶液中加入Na(OAc)3BH(0.44克，2.08毫摩尔)。将所得反应物在室温下搅拌20小时。随后用CH2Cl2萃取该反应混合物并依次用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。借助快速层析纯化所得残留物以获得化合物108。产率：0.11克，36％。
步骤9
借助此实例的步骤7中所述方法将化合物108转化成化合物82A。MH+ 491
借助上文所述方法，制备化合物83A-112A：
Figure A200680051714D01101
Figure A200680051714D01111
Figure A200680051714D01131
实例36
化合物113A的制备
Figure A200680051714D01132
步骤1
向4-溴苯甲酰氯(11.0克；50毫摩尔)存于200毫升CH2Cl2中的0℃溶液中依次加入1-Boc-哌嗪(9.3克；50毫摩尔)及Et3N(20.9毫升；150毫摩尔)。将该反应物在0℃下搅拌约1小时，随后在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩该反应混合物且所得残留物在乙酸乙酯与水之间分配。依次用水、盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并于真空中浓缩。借助快速层析纯化所得粗制产物以获得中间体化合物109(15.8克)。
步骤2
Figure A200680051714D01141
向化合物109(10.0克；27.2毫摩尔)存于60毫升CH2Cl2中的0℃溶液中逐滴加入TFA(15毫升)。将该反应物在0℃下搅拌约1小时，随后在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩该反应混合物且所得残留物在乙酸乙酯与NaHCO3水溶液之间分配。用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤有机相，随后干燥并在真空中浓缩以获得中间体化合物110(4.6克)，其无需纯化即可使用。
步骤3
Figure A200680051714D01142
借助实例35，步骤8中所述方法将化合物110转化成111。
步骤4
Figure A200680051714D01143
借助本实例的步骤2中所述方法将化合物111转化成112。
步骤5
Figure A200680051714D01151
将化合物112(150毫克；0.4毫摩尔)、3-氟-4-吡啶硼酸(169毫克；1.2毫摩尔)、[1，1′-双(联苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(82毫克；0.1毫摩尔)及Na2CO3(254毫克；2.4毫摩尔)存于2毫升DME/水(4:1)中的溶液置于微波小瓶中，在EMRY微波装置中脱气并加热至120℃12分钟。使该反应混合物冷却至室温，随后其在乙酸乙酯(20毫升)与水(10毫升)之间分配。分离出有机层，干燥并在真空中浓缩且借助快速层析纯化所得残留物以获得化合物113A。MH+ 392
借助上文所述方法制备化合物114A-116A：
Figure A200680051714D01152
实例37
用于H3-受体结合试验的一般程序
此实验中H3受体的来源是豚鼠大脑。或者，H3受体的来源是在HEK-293(人类胚胎肾脏)细胞中表达的重组人类受体。
这些动物重400-600克。使用50mM Tris溶液(pH 7.5)匀质化该大脑组织。匀质化缓冲液中组织的最终浓度是10％w/v。在1,000×g下将这些匀浆离心10分钟以去除大块组织及碎屑。随后，将所得上清液在50,000×g下离心20分钟以沉淀膜，随后在匀质化缓冲液中将这些膜洗涤3次(50,000×g，每次20分钟)。冻干这些膜并在-70℃下储存直至需要时。
将所有待测试化合物溶于DMSO中且随后在结合缓冲液(50mMTris，pH 7.5)中稀释以使最终浓度为2微克/毫升且DMSO为0.1％。随后向这些反应试管中加入膜(400微克蛋白质，若为重组人类受体则是5微克)。通过添加3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/毫摩尔)或3nM[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/毫摩尔)来开始该反应，并在30℃下持续培育30分钟。通过过滤自未经结合配体分离结合配体，并通过液体闪烁光谱定量测定结合至这些膜的放射性配体的数量。以一式两份的方式实施所有培育且标准误差总是低于10％。对可抑制放射性配体与受体的特异性结合达70％以上的化合物实行系列稀释以测定Ki(nM)。
式(I)化合物具有一介于约0.6至约600nM间的Ki(重组人类H3受体)及自约18nM至约400nM的Ki(豚鼠大脑受体)。化合物69A在重组人类受体试验中具有0.6nM的Ki而在豚鼠受体试验中其Ki为18nM。
实例38
本发明化合物对小鼠的膳食引起的肥胖症的影响
在22℃下，于各个笼子中以12:12小时明/暗循环喂养瘦的小鼠(雌性，约5周龄，自The Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME购得)。通过连续4天每日1次的管饲法向经＂处理＂小鼠(N＝12)投与噻唑衍生物(10毫克/千克)。向对照小鼠(N＝12)仅投与载体，每日1次，4天。自第0天至第4天用高脂肪膳食喂养对照小鼠及经处理小鼠，并每日监控体重及食物摄取。通过对比经处理小鼠的重量获得的增加及食物摄取与对照小鼠的重量获得的增加及食物摄取来计算重量获得与食物摄取的抑制百分比。
表1展示本发明的说明性化合物对小鼠的膳食引导的肥胖症的影响。化合物编号对应于说明书中所述化合物编号。
表1
 
化合物编号 重量获得抑制(％) 食物摄取抑制(％)
4A 74.1 15.9
22A 42.4 11.2
36A 58.0 12.7
本发明并不限于实例中所公开的具体实施方案限定的范畴，这些实例意在阐述本发明的少数方面且任何功能等效的实施方案都在本发明的范畴内。实际上，除那些本文所示及所述的实施方案外，那些相关技术人员将易于理解对本发明的各种修改，且这些修改应属于随附权利要求范围的范畴。
本文引用了许多文献，这些文献的整体公开的内容的全文以引用的方式并入本文中。

Claims (65)

1.具有下式的化合物：
Figure A200680051714C00021
或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中：
a是0、1、2、3或4；
b是0、1、2或3；
M是CH，n是1或2且p是0、1或2；或者M是N，n是2且p是1或2；
U及W各自为CH，或者U和W中的一个为CH而另一个为N；
X是一键结、亚烷基、-C(O)-、-C(N-OR5)-、-C(N-OR5)-CH(R6)-、-CH(R6)-C(N-OR5)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH(OH)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Y是-O-、-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-C(＝NOR7)-、-S-、-S(O)-或-SO2-，限制条件为当M是N时，则Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
Z是一键结、-CH(R9)-(R10-C1-C5亚烷基)、-CH(R9)-CH(R9)-O-、-CH(R9)-CH(R9)-N-、-CH(R9)-C(R9a)＝C(R9a)-、-CH(R9)-C(R9a)＝C(R9a)-(R10-C1-C3亚烷基)或经亚环烷基或亚杂环烷基中断的R8-亚烷基，限制条件为当Z是被经环氮键结的亚杂环烷基中断的R8-亚烷基时，则该Z基团的亚烷基部分在其所连接的环与该氮原子之间具有2-4个碳原子；
R1是R11-烷基、R11-环烷基、R11-芳基、R11-芳基烷基、R11-(6-员杂芳基)、R11-(6-员杂芳基)烷基、R11-(5-员杂芳基)、R11-(5-员杂芳基)烷基、R11-杂环烷基、
Figure A200680051714C00022
或
Figure A200680051714C00023
限制条件为当R1通过氮原子连接至X时，X是一键结或亚烷基；
k是0、1、2、3或4；
k1是0、1、2或3；
k2是0、1或2；
Q是O或S；
R2是R13-烷基、R13-烯基、R13-芳基、R13-芳基烷基、R13-杂芳基、R13-杂芳基烷基、R13-环烷基或R13-杂环烷基；
每个R3各独立地选自由H、烷基、卤基、-OH、烷氧基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R14、-N(R14)2、-CON(R14)2、-NHC(O)R14、-NHSO2R14、-SO2N(R14)2及-CN组成的组；
每个R4各独立地选自由H、卤基、烷基、卤代烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN组成的组；
R5是H、烷基、卤代烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基烷基、-CF3或-CH2CF3；
R6是H或烷基；
R7是H、烷基、卤代烷基、R15-芳基或R15-杂芳基；
R8是1、2或3个独立地选自由H、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-杂芳基及卤代烷基组成的组的取代基，限制条件为当R8取代基是位于与含有M的环的氮原子连接的碳上时，则R8经由环碳原子连接；
R9独立地选自由H、烷基及卤代烷基组成的组；
R9a独立地选自由H、氟、烷基及卤代烷基组成的组；
R10是1、2或3个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、卤基、卤代烷基、-CN、-OH、烷氧基、-OCF3、-NO2及-N(R6)2；
R11是1、2、3或4个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、卤基、烷基、卤代烷基、-OH、烷氧基、烷硫基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-芳基烷基、R15-杂芳基、R15-杂芳基烷基、芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R12、-N(R12)2、-CON(R12)2、-NHC(O)R12、-NHSO2R12、-SO2N(R12)2及-CN；
R11a是H、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-芳基、R15-芳基烷基、R15-环烷基、R15-杂环烷基、R15-杂芳基、R15-杂芳基烷基、R15-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-N(R12)2或-SCF3；
R12独立地选自由下列组成的组：H、烷基、卤代烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-芳基烷基、R15-环烷基及R15-杂环烷基；
R13是1、2或3个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、卤基、烷基、卤代烷基、-OH、烷氧基、R15-芳基、R15-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R14、-N(R14)2、-CON(R14)2、-NHC(O)R14、-NHSO2R14、-SO2N(R14)2及-CN；
R14独立地选自由下列组成的组：H、烷基、卤代烷基、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-环烷基及R15-杂环烷基；
R15是1、2或3个独立地选自由下列组成的组的取代基：H、烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、-N(R18)2、-亚烷基-N(R18)2、-CN、-OCF3及-OCHF2；
R16独立地选自由烷基、卤基、卤代烷基、烯基、OH、烷氧基、-SO0-2-烷基及-OCF3组成的组；
R17是H、烷基、经羟基-取代的(C2-C6)烷基-、卤代烷基-、卤代烷氧基烷基-、烷氧基烷基-、R15-芳基、R15-芳基烷基-、R15-杂芳基、R15-杂芳基烷基-、R15-环烷基或R15-环烷基烷基；且
R18独立地选自由H及烷基组成的组。
2.如权利要求1的化合物，其中M是CH，n是2及p是1。
3.如权利要求1的化合物，其中U及W都为CH。
4.如权利要求1的化合物，其中X是单键或-C(N-OR5)-且其中R5是H或烷基。
5.如权利要求1的化合物，其中Y是-O-或-C(＝O)-。
6.如权利要求1的化合物，其中Z是C1-C3亚烷基、-CH(R9)-(R10-C1-C5亚烷基)-、-CH(R9)-C(R9a)＝C(R9a)-、-(CH2)2-O-或经亚环烷基中断的C1-C3亚烷基，其中R9及R9a各自为H且R10是卤基。
7.如权利要求6的化合物，其中Z是-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或
Figure A200680051714C00041
8.如权利要求1的化合物，其中M是CH，n是2，p是1，a及b各自为0，X是单键或-C(N-OR5)-，Y是-O-，且Z是-CH2-。
9.如权利要求1的化合物，其中R2是5-或6-员R13-杂芳基或者为4、5或6-员R13-杂环烷基。
10.如权利要求9的化合物，其中R2是选自由R13-吡啶基、R13-嘧啶基、R13-哒嗪基、R13-四氢吡喃基、R13-氮杂环丁基、R13-噁唑基及R13-噻唑基组成的组，其中R13是1或2个独立地选自由H、-CH3、-NH2及-NHCH3组成的组的取代基。
11.如权利要求10的化合物，其中R2是2-胺基吡啶基、2-胺基噁唑基、2-胺基噻唑基、1-甲基-氮杂环丁基或四氢吡喃基。
12.如权利要求1的化合物，其中R1是R11-芳基、R11-(6-员杂芳基)、
或
Figure A200680051714C00052
13.如权利要求12的化合物，其中R1是R11-苯基或R11-吡啶基，且R11是1至4个独立地选自由H、卤基、烷基、卤代烷基及-CN组成的组的取代基。
14.如权利要求1的化合物，其中R1是
Figure A200680051714C00053
或
Figure A200680051714C00054
其中R11a是C1-C3烷基、卤代(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、R15-苯基或R15-吡啶基；R15是1个至3个独立地选自H、卤基、烷基、卤代烷基、-OCF3、-CHF2的取代基，且k、k1及k2各自为0、1或2。
15.如权利要求14的化合物，其中R1是
Figure A200680051714C00061
其中R11a是(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、R15-苯基或R15-吡啶基；R15是1或2个独立地选自H、卤基、烷基及卤代烷基的取代基；且k1是0或1。
16.如权利要求15的化合物，其中R1是
Figure A200680051714C00062
其中R11a是-C2F5、-CF3、C2H5-O-、CH3-O-、C2H5-S-、CH3-S-、R15-苯基或R15-吡啶基；R15是1或2个独立地选自H、F、Cl、-CH3及-CF3的取代基；且k1是0，或k1是1及R16是H、F、Cl或-CF3。
17.一种具有如下结构的化合物：
Figure A200680051714C00063
Figure A200680051714C00071
Figure A200680051714C00081
或
Figure A200680051714C00082
或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
18.一种包含有效剂量的至少一种如权利要求1的化合物及医药上可接受的载体的医药组合物。
19.如权利要求18的组合物，其进一步包含有效量的至少一种H1受体拮抗剂。
20.如权利要求18的组合物，其进一步包含有效量的至少一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候群或认知缺陷障碍的另外化合物。
21.如权利要求20的组合物，其中该至少一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症或代谢症候群的另外化合物选自由下列组成的组：食欲抑制剂、抗糖尿病药剂、代谢速率增强剂、营养素吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、经取代的氮杂环丁酮及经取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂；且该另一用于治疗认知缺陷障碍的化合物是选自由下列组成的组：阿托西汀、右哌甲酯、奥兰扎平、利哌利酮、阿立哌唑、杜尼匹次、庚基毒扁豆碱、他克林、利凡斯的明及加兰他敏。
22.如权利要求21的组合物，其中该至少一种另外化合物是食欲抑制剂。
23.如权利要求20的组合物，其中该至少一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症或代谢症候群的另外化合物是利莫那班。
24.如权利要求18的组合物，其中该至少一种如权利要求1的化合物是权利要求17的化合物。
25.如权利要求22的组合物，其进一步包含至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
26.如权利要求25的组合物，其中该至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂是选自由下列组成的组：洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀及皮塔伐他汀。
27.如权利要求26的组合物，其中该至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂包括辛伐他汀。
28.一种用于治疗患者的如下疾病的方法：过敏症、过敏引发的呼吸道响应、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道运动过度、胃肠道运动不足、胃肠道酸分泌、代谢症候群、肥胖症、肥胖症相关性病症、睡眠障碍、中枢神经系统机能减退或亢进、认知缺陷障碍或偏头痛，该方法包括对该患者给与有效量的至少一种如权利要求1的化合物。
29.如权利要求28的方法，其中该治疗是针对过敏引发的呼吸道响应、鼻充血、代谢症候群、肥胖症、肥胖症相关性病症或认知缺陷障碍。
30.一种用于治疗患者的过敏症、过敏引发的呼吸道响应或充血的方法，该方法包括对该患者给与有效量的至少一种如权利要求1的化合物及有效量的H1受体拮抗剂。
31.一种用于治疗患者的肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候群或认知缺陷障碍的方法，其包括对该患者给与有效量的至少一种如权利要求1的化合物及有效量的至少一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症、代谢症候组或认知缺陷障碍的另外化合物。
32.如权利要求31的方法，其中该至少一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关性病症或代谢症候组的化合物是选自由下列组成的组：食欲抑制剂、代谢速率增强剂及营养素吸收抑制剂。
33.如权利要求32的方法，其中这些食欲抑制剂是选自由下列组成的组：大麻素受体1拮抗剂或逆激动剂、神经肽Y拮抗剂、代谢型谷胺酸5亚型受体拮抗剂、黑色素凝集激素受体拮抗剂、黑皮质素受体激动剂、血清素摄取抑制剂、血清素输送抑制剂、正肾上腺素转运蛋白抑制剂、格那啉拮抗剂、来普汀或其衍生物、类鸦片拮抗剂、阿立新拮抗剂、3亚型铃蟾肽受体激动剂、胆囊收缩素-A激动剂、睫状神经营养因子或其衍生物、单胺重吸收抑制剂、高血糖素样肽1激动剂、托吡酯及植物药物化合物57；这些代谢速率增强剂是选自由下列组成的组：乙酰基-CoA羧化酶-2抑制剂、β-肾上腺素能受体3激动剂、二酰基甘油酰基转移酶抑制剂、脂肪酸合酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、甲状腺激素β激动剂；解偶联蛋白激活剂、酰基雌激素；糖皮质激素拮抗剂；11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、黑皮质素-3受体激动剂及硬脂酰基-CoA去饱和酶-1化合物；且这些营养素吸收抑制剂是选自由下列组成的组：脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸酯转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂及磷酸酯转运蛋白抑制剂。
34.如权利要求31的方法，其中该用于治疗肥胖症或代谢症候组的化合物是选自由下列组成的组：利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉诺坦-II、Mc4r激动剂、右芬氟拉明、氟西汀、帕罗西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、米帕明、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬新、来普汀或其衍生物；纳美芬、3-甲氧基-纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、布他宾地、阿索开、西布曲明、托吡酯、植物药物化合物57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可碱、扎普司特、昔多芬、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰基-雌酮、奥利斯特、泥泊司他汀、四氢泥泊司他汀、茶叶皂苷及二乙基磷酸伞形酮酯。
35.如权利要求34的方法，其中该用于治疗肥胖症或代谢症候群的化合物是利莫那班。
36.如权利要求31的方法，其中该用于治疗认知缺陷障碍的化合物是选自由下列组成的组：阿托西汀、右哌甲酯、奥兰扎平、利哌利酮、阿立哌唑、杜尼匹次、庚基毒扁豆碱、他克林、利凡斯的明及加兰他敏。
37.如权利要求31的方法，其进一步包含给与有效量的至少一种选自下列的额外化合物：HMG-CoA还原酶抑制剂、经取代氮杂环丁酮或经取代β-内酰胺甾醇吸收抑制剂。
38.如权利要求37的方法，其中所给与的该至少一种额外化合物包括HMG-CoA还原酶抑制剂。
39.如权利要求38的方法，其中该至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂是选自由下列组成的组：洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀及皮塔伐他汀。
40.如权利要求39的方法，其中该至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂包括辛伐他汀。
41.如权利要求18的组合物，其进一步包含有效量的至少一种抗糖尿病药剂。
42.如权利要求41的组合物，其中该至少一种抗糖尿病药剂是选自：磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、减肥药、美格替耐、胰岛素或含有胰岛素的组合物。
43.一种用于治疗患者的糖尿病的方法，其包括对该患者给与有效量的至少一种如权利要求1的化合物。
44.如权利要求43的方法，其进一步包括对该患者给与有效量的至少一种抗糖尿病药剂。
45.如权利要求44的方法，其中该至少一种抗糖尿病药剂是选自：磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、减肥药、美格替耐、胰岛素或含有胰岛素的组合物。
46.如权利要求45的方法，其中该至少一种抗糖尿病药剂包括胰岛素敏化剂或磺酰脲。
47.如权利要求46的方法，其中该胰岛素敏化剂是PPAR活化剂。
48.如权利要求47的方法，其中该PPAR活化剂是噻唑烷二酮。
49.一种用于治疗患者的肥胖症或代谢症候群的方法，其包括对该患者给与有效量的至少一种如权利要求1的化合物及有效量的至少一种抗糖尿病药剂。
50.如权利要求49的方法，其中该至少一种抗糖尿病药剂是选自：磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、减肥药、美格替耐、胰岛素或含有胰岛素的组合物。
51.如权利要求50的方法，其中该至少一种抗糖尿病药剂包括胰岛素敏化剂或磺酰脲。
52.如权利要求51的方法，其中该胰岛素敏化剂是PPAR活化剂。
53.如权利要求52的方法，其中该PPAR活化剂是噻唑烷二酮。
54.如权利要求43的方法，其中该糖尿病是I型糖尿病。
55.如权利要求43的方法，其中该糖尿病是II型糖尿病。
56.如权利要求31的方法，其中该治疗是针对肥胖症。
57.如权利要求28的方法，其中该至少一种给与的化合物是权利要求17的化合物。
58.如权利要求30的方法，其中该至少一种给与的化合物是权利要求17的化合物。
59.如权利要求31的方法，其中该至少一种给与的化合物是权利要求17的化合物。
60.如权利要求43的方法，其中该至少一种给与的化合物是权利要求17的化合物。
61.如权利要求49的方法，其中该至少一种给与的化合物是权利要求17的化合物。
62.药物组合物，其中包含有效量的至少一种如权利要求17的化合物和药物可接受载体。
63.权利要求62的组合物，进一步包含有效量的至少一种H1受体拮抗剂。
64.权利要求62的组合物，进一步包含有效量的至少一种用于治疗肥胖症、与肥胖相关的疾病、代谢征候群或认知缺陷障碍的其它化合物。
65.一种具有下式的化合物：
Figure A200680051714C00131
及其医药上可接受的盐或溶剂合物，
其中
M是CH或N；
W是CH或N；
X是单键、-CH2-、-C(O)-、-C(＝NOR)-、-CH(OH)-；
Y是-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-CH2-，这样以便当M是N时，Y是-S-、-SO2-、-C(O)-或-CH2-；
Z是单键；
R1是-芳基、-杂芳基、-杂环烷基，
或
Figure A200680051714C00133
其中芳基可经至多2个选自烷基、卤基或-CN的基团取代；杂环烷基可经至多2个选自烷基及杂芳基的基团取代；且杂芳基可经至多2个选自-卤基、烷基及烷氧基的基团取代；
R2是-杂环烷基、杂芳基、-CH(G)-芳基、-CH(G)-杂芳基、
Figure A200680051714C00141
或
Figure A200680051714C00142
R3在每次出现时独立地为-卤基；
R11a是-H、-S-烷基、杂芳基、芳基、-CF2(CF3)或-CF3；
R16是-H、-卤基、C1-C6烷基；或烯基；
R19是-H或烷基；
R20是-H或-烷基；
G是-H或-烷基；
Q是O或S；
V是CH或N；
a是0、1或2；且
k是0或1。
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