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CN101336108A - 用于治疗/预防感染的包含寡糖的组合物 - Google Patents

用于治疗/预防感染的包含寡糖的组合物 Download PDF

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CN101336108A
CN101336108A CNA2006800524462A CN200680052446A CN101336108A CN 101336108 A CN101336108 A CN 101336108A CN A2006800524462 A CNA2006800524462 A CN A2006800524462A CN 200680052446 A CN200680052446 A CN 200680052446A CN 101336108 A CN101336108 A CN 101336108A
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acid
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J·加森
G·伯姆
B·施塔尔
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Abstract

本发明涉及寡糖混合物用于治疗和/或预防感染，特别是用于降低儿童感染严重性或治疗和/或预防儿童感染的用途。

Description

用于治疗/预防感染的包含寡糖的组合物
发明领域
本发明涉及寡糖混合物用于治疗和/或预防感染的用途。
发明背景
寡糖，特别是低聚半乳糖和果多糖(fructopolysaccharide)由于其益菌保护效应(bifidogenic effects)通常被包含在营养组合物中。近来，已描述了一些特殊寡糖的新活性。
WO 2005039597涉及在哺乳动物，特别是新生儿中增强免疫系统和治疗和/或预防免疫系统相关病症的方法。所述方法包括给药糖醛酸寡糖和中性寡糖。还提出适于在上述方法中使用的食品组合物。
Boehm G等人(Prebiotics in infant formulas：immune modulators duringinfancy)Nutrafoods 2005；4：51-57描述了GOS/FOS的口服给药显著刺激细胞的(即：Th1/Th2)免疫平衡(balace)。
EP 1267891提供了药物产品或饮食产品，其用于减少和/或阻断致病物质和有机体对真核细胞尤其是哺乳动物细胞的粘附。描述的产品包含至少一种在其末端之一具有糖醛酸单元的碳水化合物。在属于已有的碳水化合物的末端糖醛酸单元中，10-100％具有双键，其尤其位于C4和C5原子之间。
发明概述
目前已令人惊讶地发现，除了寡糖的已知作用外，糖醛酸寡糖，优选糖醛酸和中性寡糖的混合物能够减少器官中的系统性病毒基因组拷贝数，特别是在感染后的早期。而且，在给药本发明的寡糖后，天然杀伤细胞的活性也增强。这强烈提示所述寡糖刺激了先天免疫。迄今，仅已描述了用寡糖刺激获得性免疫。
这些发现的结果是本发明的寡糖能方便地用于降低严重性、预防或治疗选择的儿童感染。而且，该认识使得本发明的寡糖能用于降低病毒感染症状(例如发热性事件和发烧)的严重性。
因此，本发明涉及优选与中性寡糖组合的糖醛酸糖在制备用于降低儿童感染严重性或治疗和/或预防儿童感染的药物组合物或营养组合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及优选与中性寡糖组合的糖醛酸糖在制备用于治疗和/或预防选自发热性疾病(febrile sickness)、发热性事件、发烧和发热性惊厥的症状的药物组合物或营养组合物中的用途。
优选实施方案详述
本发明提供用于治疗和/或预防儿童感染的方法，所述方法包括给药包含糖醛酸寡糖的组合物。在优选的实施方案中，本发明涉及降低儿童感染严重性的方法。本发明对于预防系统性儿童感染尤其有用。
儿童感染一般是发生在生命的最初时期，特别是在生命的最初5年中的感染。婴儿的免疫系统通常还没有发育完全，这使得婴儿或儿童易受(系统性)病毒感染。优选地，所述系统性儿童感染是有病原体的疾病和/或细菌或病毒感染，所述病原体选自水痘、柯萨奇病毒、哮吼、巨细胞病毒、脑炎、传染性红斑、脑膜炎、腮腺炎、风疹、麻疹、猩红热、志贺菌属、破伤风、呼吸道病毒、腺病毒和结核病。在优选的实施方案中，本发明涉及用于降低儿童感染严重性的方法。
因为降低了感染的严重性，本发明还提供了用于治疗和/或预防选自发热性疾病、发热性事件、发烧和发热性惊厥的症状的方法，所述方法包括给药包含糖醛酸寡糖的组合物。术语发热性疾病还包括例如疾病发病率下降、较少不适、发烧发病率下降等术语。
糖醛酸寡糖
如本发明中所使用，术语糖醛酸糖指寡糖，其中至少50％的残基选自古洛糖醛酸、甘露糖醛酸、半乳糖醛酸和葡糖醛酸。优选地，所述糖醛酸糖为聚合度(DP)为2-100的糖醛酸寡糖。在优选的实施方案中，所述糖醛酸糖包含占所述糖醛酸寡糖中总的糖醛酸残基的至少50％的半乳糖醛酸，这样的糖醛酸寡糖在下文中称作“半乳糖醛酸寡糖”。更优选地，本发明的糖醛酸寡糖为水解的果胶，优选为聚半乳糖醛酸，甚至更优选地，通过苹果果胶、柑桔果胶和/或甜菜果胶的水解制备。
在优选的实施方案中，本发明的糖醛酸寡糖包含占半乳糖醛酸总重量的25-100wt.％的DP为2-100的半乳糖醛酸寡糖，更优选地为50-100wt.％，进一步优选地为75-100wt.％。优选的组合物包含占半乳糖醛酸总重量的25-100wt.％的DP为2-50的半乳糖醛酸寡糖，更优选地为50-100wt.％，甚至更优选地为75-100wt.％。
所述半乳糖醛酸寡糖优选地通过用果胶裂解酶、果胶分解酶、多聚半乳糖醛酸内切酶和/或果胶酶来酶消化果胶进行制备。本发明的糖醛酸寡糖优选可通过用果胶裂解酶、果胶分解酶、多聚半乳糖醛酸内切酶和/或果胶酶来酶消化果胶进行制备。
所述糖醛酸寡糖可以甲氧基化和/或酰胺化。所述糖醛酸寡糖优选地在人类肠道上部不消化，以及为水溶性的。
在优选的实施方案中，所述糖醛酸寡糖的至少一个末端己糖单元具有双键，其优选地位于末端己糖单元的C4和C5位置之间，即在R4和R5所连接的环中的碳原子之间。该双键有效防止了病原菌对上皮的粘附。优选地，末端己糖单元中的一个包含双键。末端己糖单元上的双键优选地通过分解酶酶法水解果胶获得。
优选地，所述糖醛酸寡糖具有以下的结构I，其中所述末端己糖(左侧)优选地包含双键。除末端己糖单元以外的己糖单元优选地为糖醛酸单元，优选半乳糖醛酸单元。这些单元上的羧基可以是游离或(部分)酯化的，且优选地，至少10％为甲基化的(见下文)。
结构I：聚合酸寡糖(Polymeric acid oligosaccharide)
其中：
R优选地选自氢、羟基或酸基团，优选羟基；且
选自R2、R3、R4和R5中的至少一个代表N-乙酰神经氨酸、N-乙醇酰神经氨酸(N-glycoloylneuraminic acid)、游离或酯化的羧酸、硫酸基团或磷酸基团，且R2、R3、R4和R5中其余的代表羟基和/或氢。优选地，选自R2、R3、R4和R5的基团中的一个代表N-乙酰神经氨酸、N-乙醇酰神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基团或磷酸基团，优选游离或酯化的羧酸基团，且其余的R基团代表羟基和/或氢。更优选地，选自R2、R3、R4和R5的基团中的一个代表游离或酯化的羧酸，且R2、R3、R4和R5中其余的代表羟基和/或氢；且
n为整数，表示己糖单元的数目(参见聚合度(DP))，其可为任何己糖单元。合适的n为1-249之间的整数，优选为1-99之间，更优选为1-49之间。优选地所述己糖单元为糖醛酸单元。
最优选地，R、R2和R3代表羟基，R4代表氢，R5代表羧酸，n为1-99之间的任意数字，优选1-50，最优选1-10，且所述己糖单元优选为半乳糖醛酸。
在又一实施方案中，使用糖醛酸寡糖的混合物，其具有不同的DP和/或既包含不饱和的又包含饱和的末端己糖单元。所述糖醛酸寡糖的末端己糖醛酸单元(hexuronic unit)优选至少5％，更优选至少10％，甚至更优选至少25％为不饱和己糖醛酸单元，例如上述的具有优选处于C4和C5之间位置的双键的糖醛酸寡糖的末端己糖单元。因为每个独立的糖醛酸寡糖优选地仅包含一个不饱和的末端己糖醛酸单元，优选低于50％的末端己糖醛酸单元为不饱和的己糖醛酸单元(即包括双键)。
糖醛酸寡糖的混合物优选地包含占末端己糖醛酸单元总量的2-50％的不饱和的末端己糖醛酸单元，优选10-40％。
所述糖醛酸寡糖可被衍生化。在一个实施方案中，所述糖醛酸寡糖的特征在于甲基化程度高于20％，优选高于50％，甚至更优选高于70％。如本文所使用，“甲基化程度”(也称为DE或“酯化度”)意在表示包含在多聚半乳糖醛酸链中的游离羧酸基团已被酯化(例如通过甲基酯化)的程度。在另一实施方案中，所述糖醛酸寡糖的甲基化程度高于20％，优选高于50％，甚至更优选高于70％。
糖醛酸寡糖浓度
本发明的组合物优选地为营养组合物，其包含脂肪、可消化的碳水化合物和蛋白质。本发明的营养组合物优选每100g干重的营养组合物包含0.01-5g DP为2-250的糖醛酸寡糖，更优选每100g干重包含0.05-2g。本发明的营养组合物优选每100g干重的营养组合物包含0.01-5g DP为2-250(优选地，DP为2-100)的半乳糖醛酸寡糖，更优选每100g干重包含0.05-2g。
本发明的方法优选地包括每天给药0.05-10g DP为2-100的糖醛酸寡糖，甚至更优选每天给药0.1-5g糖醛酸寡糖。
中性寡糖
在本发明的一个实施方案中，除糖醛酸糖外，还使用中性寡糖。或者换句话说，用于降低儿童感染严重性或治疗和/或预防儿童感染或治疗和/或预防选自发热性疾病、发热性事件、发烧和发热性惊厥的病症的组合物包含中性寡糖。如本发明中所使用，术语中性寡糖指糖单元聚合度(DP)超过2，更优选超过3，甚至更优选超过4的糖，其在肠中不被或仅部分地被人类上部消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用所消化，但其被人类肠内菌丛发酵，且优选无酸性基团。所述中性寡糖在结构上(化学上)与糖醛酸寡糖不同。
如本发明中所使用，术语中性寡糖指聚合度优选低于60个糖单元的糖，更优选低于40，甚至更优选低于20，最优选低于10。
术语糖单元指具有闭合环结构的单元，优选己糖，例如吡喃糖或呋喃糖形式。
所述中性寡糖优选包含占此处包含的糖单元总数的至少90％，更优选至少95％的选自甘露糖、阿拉伯糖、果糖、岩藻糖、鼠李糖、半乳糖、β-D-吡喃半乳糖、核糖、葡萄糖、木糖及其衍生物的糖单元。
在一个实施方案中，本发明包括给药包含选自低聚半乳糖、果多糖和低聚果糖的中性寡糖和选自短链果胶和短链藻酸盐的糖醛酸寡糖的组合物。
短链果胶和短链藻酸盐中的短指由具有DP在2-10之间的果胶或藻酸盐得到的寡糖。
合适的中性寡糖优选地被肠菌群发酵。优选地，所述中性寡糖选自：纤维二糖(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、纤维糊精((4-O-β-D-吡喃葡萄糖基)n-D-葡萄糖)、B-环糊精(α-1-4-连接的D-葡萄糖的环状分子；α-环糊精-六聚物，β-环糊精-七聚物和γ-环糊精-八聚物)、不消化的糊精、龙胆寡糖(β-1-6连接，某些为1-4连接的葡萄糖残基混合物)、葡萄糖寡糖(glucooligosaccharide)(α-D-葡萄糖的混合物)、异麦芽寡糖(具有一些1-4连接的直链α-1-6连接的葡萄糖残基)、异麦芽糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、异麦芽三糖(isomaltriose)(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、潘糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖吡喃糖苷)、帕拉金糖或异麦芽酮糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)、theanderose(O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-6)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-2)-B-D-呋喃果糖苷)、D-琼脂糖、D-来苏-己酮糖、低聚乳果糖(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-2)-β-D-呋喃果糖苷)、α-低聚半乳糖包括棉子糖、木苏糖和其他大豆寡糖类(O-α-D-吡喃半乳糖基-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-呋喃果糖苷)、β-低聚半乳糖或反式低聚半乳糖(β-D-吡喃半乳糖基-(1-6)-[β-D-吡喃葡萄糖基]n-(1-4)α-D葡萄糖)、乳果糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-果糖)、4’-半乳糖基乳糖(O-D-吡喃半乳糖基-(1-4)-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)、合成的低聚半乳糖(新半乳二糖、异半乳二糖、半乳蔗糖(galsucrose)、异乳糖I、II和III)、果聚糖型果聚糖(β-D-(2→6)-呋喃果糖基)nα-D-吡喃葡萄糖苷)、果聚糖类-菊粉型(β-D-((2→1)-呋喃果糖基)n α-D-吡喃葡萄糖苷)、1f-β-呋喃果糖基真菌四糖(β-D-((2→1)-呋喃果糖基)nB-D-呋喃果糖苷)、木寡糖(B-D-((1→4)-木糖)n、lafinose、乳蔗糖和阿拉伯寡糖。
根据另一优选的实施方案，所述中性寡糖选自果多糖、低聚果糖、不消化的糊精类、低聚半乳糖(包括反式低聚半乳糖)、木寡糖、阿拉伯寡糖、葡萄糖寡糖、甘露寡糖、岩藻寡糖及它们的混合物。最优选的中性寡糖选自低聚果糖、反式低聚半乳糖。在优选的实施方案中，使用反式低聚半乳糖。
合适的寡糖及其制备方法还描述于Laere K.J.M.(Laere，K.J.M.，Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides byintestinal bacteria：glycosylhydrolases of Bi.adolescentis.PhD-thesis(2000)，Wageningen Agricultural University，Wageningen，荷兰)中，其全部内容在此引入作为参考。
在本发明的低聚半乳糖中，优选地至少50％的糖单元为半乳糖。反式低聚半乳糖(TOS)尤其合适，例如以商标VivinalTM(Borculo Domo Ingredients，荷兰)出售。
在另一优选的实施方案中，本发明的方法包括两种化学上不同的中性寡糖的给药。糖醛酸寡糖与两种化学上不同的中性寡糖的联合给药提供了最佳效果。优选地，本发明的方法包括给药
-糖醛酸寡糖(见上文)；
-半乳糖系的中性寡糖(＞50％的糖单元为半乳糖)，优选地选自低聚半乳糖和反式低聚半乳糖；以及
-果糖系和/或葡萄糖系的中性寡糖(＞50％的糖单元为果糖和/或葡萄糖，优选果糖)，优选菊粉、果聚糖和/或低聚果糖。
该组合物尤其适用于向0-1岁的婴儿给药。
优选地，所述方法包括给药两种化学上不同的中性寡糖，所述化学上不同的寡糖具有不同的DP和/或不同的平均DP，优选不同的平均DP。在另一实施方案中，给药具有不同的平均DP的化学上不同的中性寡糖提供了甚至更优化的免疫调节效应。优选的半乳糖系的中性寡糖具有2-10之间的平均DP，果糖系和/或葡萄糖系的中性寡糖具有10-60之间的平均DP。
所述中性寡糖优选地每天给药10mg-100g的量，优选每天100mg-50g，更优选每天0.5-20g。
酸性和中性寡糖协同地作用。优选的酸性和中性寡糖以0.01∶1-1∶0.01的重量比给药，优选地以0.1∶1-1∶0.1的重量比给药。
食品
发现糖醛酸寡糖尤其是酸性和中性寡糖的混合物可方便地用于食品，例如婴儿食品、婴儿配制食品以及临床营养物中。这样的食品优选地包括脂质、蛋白质和碳水化合物，优选地以液体形式给药。如本发明中所使用，术语“液体食品”包括干燥食品(例如粉末)，其带有说明书以将这样的干燥食品与合适的液体(例如水)混合。
因此，本发明还涉及营养组合物，其优选地包含5-60en％脂质、5-40en％蛋白质、15-90en％碳水化合物以及本发明的糖醛酸寡糖，优选地与中性寡糖组合。优选地，本发明的营养组合物优选地包含10-60en％脂质、5-40en％蛋白质和25-75en％碳水化合物(en％是能量百分比的缩写，代表每种营养成分对制品的总卡价的贡献的相对量)。
这样的食品优选为液体形式，且具有有限的粘度。发现包含任选地与中性寡糖组合的糖醛酸寡糖的食品提供粘度很低的液体营养物，因此其可应用于例如液体婴儿食品和液体临床食品中，其在保持低粘度的同时可通过乳头、导管或吸管进食。在优选的实施方案中，本发明的组合物向婴儿口服给药，在一个实施方案中，在20℃，100s-1剪切率下，具有低于600mPas的粘度，优选低于250mPas，更优选低于50mPas，最优选低于25mPas。每当术语粘度用于本文时，指的是根据以下方法测定的物理参数：可以采用Carri-Med CSL流变仪测定粘度。采用的几何形状为圆锥形(6cm 2deg丙烯酸锥体)，板和几何形状的间隙设定为55μm。使用在20秒内从0变化到150s-1的线性连续斜面切变速率。
粪便不规律(例如：硬粪、粪便体积不足、腹泻)是许多患有儿童感染和接受液体食品的婴儿的主要问题。通过给药在液体中的本发明的寡糖(具有50-500mOsm/kg的重量克分子渗透浓度，更优选100-400mOsm/kg)可以减少该粪便问题。由上文看来，液体食品不具有过度的热量密度但仍提供足够热量以喂养个体也是重要的。因此，所述液体食品优选地具有0.1-2.5kcal/ml的热量密度，甚至更优选0.5-1.5kcal/ml的热量密度。
在本文及其权利要求中，动词“包含”及其动词变化使用其非限制性的含义以表示接着该词的项目被包括在内，但并不排除没有特别提到的项目。此外，通过不定冠词“a”或“an”提到的要素不排除存在超过一个所述要素的可能性，除非文中明确要求有一个或仅有一个所述要素。因此，不定冠词“a”或“an”通常表示“至少一个”。
实施例
实施例1：糖醛酸寡糖和中性寡糖对于巨细胞病毒感染的效应
为评价可能由营养介入诱导的免疫调节的系统性保护效应，采用鼠巨细胞病毒(MCMV)感染的模型。在该模型中，研究益生(prebiotic)寡糖混合物的效应。
C57BL/6J小鼠在被MCMV系统性感染前2周和感染时口服补充给药包含低聚半乳糖、低聚果糖和糖醛酸寡糖的混合物(GOS/FOS/AOS)。通过a.o.迟发性超敏反应(DTH)分析免疫调节效应，其测定值作为T辅助细胞1型免疫的体内参数。此外，在一些器官中使用定量聚合酶链反应(Q-PCR)测量病毒载量。
在接受所述益生混合物的小鼠中，多个器官内的MCMV DNA拷贝数显著降低，特别是在感染后的早期。而且，两组中均可检测MCMV特异性DTH响应。然而，组间形成MCMV特异性DTH响应所需的时间显著不同。在接受安慰剂饮食的小鼠中，DTH在感染后6天达到显著性，而在接受GOS/FOS/AOS的小鼠中，DTH响应的发作被延迟，在第14天到达显著性。这表明DTH免疫发作中的延迟是由于补充给药的小鼠中较低的病原/抗原载量。
总之，该研究暗示补充给药益生寡糖混合物影响了早期的先天免疫，且因此影响C57BL/6J小鼠中的系统性MCMV感染。
该研究结果指示优选与中性寡糖组合的糖醛酸寡糖在用于治疗和/或预防儿童感染和/或预防选自发热性疾病、发热性事件、发烧和发热性惊厥的症状中的有益用途。
实施例2：婴儿营养品
液体婴儿营养品，通过将13.9g粉末与水混合得到100ml最终产品来制备，每100ml所述液体产品包含：
能量：              66千卡
蛋白质：            8en％
                    1.3g(包含0.5g酪蛋白；0.7g乳清；0.072g
                    L-精氨酸)
可消化的碳水化合物：44en％
                    7.4g(包含7.3g乳糖)
脂肪：              48en％
3.5g(包含0.4g亚油酸；0.08g α-亚麻酸；0.012g花生四烯酸；0.002g二十碳五烯酸；0.006g二十二碳六烯酸；1.4g油酸；)
纤维：              0.8g(包含0.05g果多糖(Raftiline HpTM，
                    Orafii，Tienen，比利时)；0.55g反式低聚半
                    乳糖(Vivinal-GOSTM Borculo Domo
                    Ingredients，荷兰)；如EP 1373543，实施例
                    1中所述制备0.20g果胶水解物。
重量克分子渗透浓度：300mOsmol/l
该组合物还包含胆碱(6mg/l 00ml)和牛磺酸(6.3mg/100ml)；矿物质和痕量元素(包括2mg锌/100ml)，以及符合婴儿配方奶粉(infant milk formula)的国际指南的量的维生素。

Claims (9)

1.优选与中性寡糖组合的糖醛酸糖在制备用于降低儿童感染严重性或治疗和/或预防儿童感染的药物组合物或营养组合物中的用途。
2.优选与中性寡糖组合的糖醛酸糖在制备用于治疗和/或预防选自发热性疾病、发热性事件、发烧和发热性惊厥的症状的药物组合物或营养组合物中的用途。
3.根据权利要求1或2的用途，其中糖醛酸糖为聚合度为2-100的糖醛酸寡糖。
4.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物还包含中性寡糖。
5.根据权利要求4的用途，其中所述组合物包含：
a.选自低聚半乳糖、果多糖和低聚果糖的中性寡糖；和
b.选自短链果胶和短链藻酸盐的糖醛酸寡糖。
6.根据权利要求4的用途，其中所述组合物包含：
a.优选地选自低聚半乳糖和反式低聚半乳糖的半乳糖系的中性寡糖；和
b.优选地选自菊粉、果多糖和低聚果糖的果糖系和/或葡萄糖系的中性寡糖。
7.根据权利要求1的用途，其中所述儿童感染是有病原体的疾病或细菌或病毒感染，所述病原体选自水痘、柯萨奇病毒、哮吼、巨细胞病毒、脑炎、传染性红斑、脑膜炎、腮腺炎、风疹、麻疹、猩红热、志贺菌属、破伤风和结核病。
8.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物为包含5-60en％脂质、5-40en％蛋白质、15-90en％碳水化合物的营养组合物。
9.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物向婴儿口服给药。
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