CN101301455A

CN101301455A - 一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体

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Publication number: CN101301455A
Application number: CNA2008101069687A
Authority: CN
Inventors: 崔井朝; 涂瑶生; 孙冬梅; 毕晓黎; 陈玉兴
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-07-01
Filing date: 2008-07-01
Publication date: 2008-11-12

Abstract

本发明公开了一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体，由姜黄素、胡椒碱和水溶性高分子载体制成，其中姜黄素与胡椒碱的质量比为1∶1～500∶1，姜黄素与水溶性高分子载体的质量比为1∶1～1∶4。本发明以水溶性高分子材料为载体，采用溶剂法制备复方姜黄固体分散体，显著提高了姜黄素的溶出速率以及溶解度和生物利用度。所制备的复方姜黄固体分散体，降甘油三酯和胆固醇效果很好，无明显的毒副作用，在制备用于治疗高脂血症的药物或保健品中有着重要的应用。

Description

一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体

技术领域

本发明属于中药类，具体地说涉及治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体。

背景技术

高脂血症是由于脂肪代谢异常导致血浆中脂质水平高于正常的一种病症，是导致动脉粥样硬化的危险因素。心脏和脑部的动脉硬化，可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病；肾脏的毛细血管硬化，可引起肾功能衰竭，从而导致顽固性高血压和尿毒症；血脂过高还会引起脂肪肝，严重者可导致肝硬化。

临床常用的降血脂药物主要有：1、苯氧芳酸类其主要作用为降低甘油三酯和胆固醇，但常有恶心、腹胀、腹泻、白细胞减少等不良反应；2、他汀类以降胆固醇为主，降脂作用强，起效快，但有头痛、失眠、恶心等不良反应；3、烟酸类降低血清甘油三酯的作用较强，但易产生皮肤红斑、热感、瘙痒；4、不饱和脂肪酸与磷脂类降血脂作用较温和，少数病人出现口干、恶心等轻度不良反应；5、泛硫乙胺可明显改善脂质代谢，有一定降脂作用，但可引起腹泻、食欲不振；6、藻酸双酯钠有降低血黏度、扩张血管、降低血脂的作用，不良反应有上腹部不适、头晕心悸等；7、激素类主要作用为降低胆固醇，但副作用更为明显。

从目前的情况看，还没有很合乎生理要求的降脂药物。多数降脂药仅有短期疗效，而长期使用则会出现明显的副反应。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题，而提供一种安全高效的治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体。

一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体，由姜黄素、胡椒碱和水溶性高分子载体制成，其中姜黄素与胡椒碱的质量比为1∶1～500∶1，姜黄素与水溶性高分子载体的质量比为1∶1～1∶4。

上述中药复方姜黄固体分散体的制作方法，按以上配比，取姜黄素、胡椒碱和水溶性高分子载体溶于有机溶剂，于减压蒸馏25～75℃下除去大部分有机溶剂至成糊状，迅速倒入不锈钢盘中，在40～80℃下真空烘箱烘干，用粉碎机粉碎得到复方姜黄固体分散体。

上述有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙醇或乙酸乙酯。

上述水溶性高分子载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)4000和6000、尿素、枸橼酸、木糖醇、壳聚糖(CS)。

本发明提供的复方姜黄固体分散体可与普通常规的药剂填充剂配合，经常规方法而制得；可根据需要制成适当的剂型，如针剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液或栓剂等。通常以口服方式使用，当然也可以采用其它给药方式；其每天使用剂量一般为约0.001～500000毫克，成年人常用量为0.002～200000毫克，最常用剂量为0.01～50000毫克。每天一次或分数次使用。

本发明的有益效果：本发明以水溶性高分子材料为载体，采用溶剂法制备复方姜黄固体分散体，显著提高了姜黄素的溶出速率以及溶解度和生物利用度。所制备的复方姜黄固体分散体，降甘油三酯和胆固醇效果很好，无明显的毒副作用，在制备用于治疗高脂血症的药物或保健品中有着重要的应用。且制备方法简单，成本低。

附图说明

图1姜黄素对照品无水乙醇溶液的紫外扫描图；

图2复方姜黄-PVP固体分散体累积溶出百分率图；

图3复方姜黄-CS固体分散体累积溶出百分率图；

图4姜黄素TLC色谱图；

图5姜黄素对照品色谱图(425nm)；

图6复方姜黄固体分散体色谱图(425nm)；

图7阴性对照色谱图(425nm)；

图8胡椒碱对照品色谱图(343nm)；

图9复方姜黄固体分散体色谱图(343nm)；

图10阴性对照色谱图(343nm)；

图11、12复方姜黄固体分散体对Triton WR-1339致小鼠高脂血症的影响；

图13、14复方姜黄固体分散体对大鼠食饵性高脂血症的影响。

具体实施方式

实施例1复方姜黄固体分散体的制备

1.1药品、试剂和仪器

姜黄素原料药(四川金郁金科技开发有限公司)；胡椒碱原料药(海南尊鳌科技开发有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮K30(中国医药集团上海化学试剂公司，PVP)；壳聚糖(大连鑫蝶甲壳素公司，CS)；无水乙醇(分析纯，广州化学试剂厂)旋转蒸发仪(天津玻璃仪器制造厂)；DZF-2001型真空干燥箱(上海实验仪器厂)

1.2复方姜黄-PVP固体分散体的制备

选用无水乙醇作溶剂，采用溶剂法制备。取姜黄素100g、胡椒碱10g和PVPK30以3种比例(1∶0.1∶1，1∶0.1∶2，1∶0.1∶3)溶于适量乙醇中，搅拌至澄明使完全溶解，将三种溶液充分混合均匀，于40℃下减压蒸发除去大部分乙醇至成糊状，迅速倒入不锈钢盘中，置真空干燥箱中(50℃)干燥24h，粉碎研细过80目筛，制成复方姜黄固体分散体，置干燥器内保存。

1.3复方姜黄-CS固体分散体的制备

选用无水乙醇作溶剂，采用溶剂法制备。取姜黄素100g、胡椒碱10g和CS以3种比例(1∶0.1∶1，1∶0.1∶2，1∶0.1∶3)溶于适量乙醇中，搅拌至澄明使完全溶解，将三种溶液充分混合均匀，于40℃下减压蒸发除去大部分乙醇至成糊状，迅速倒入不锈钢盘中，置真空干燥箱中(50℃)干燥24h，粉碎研细过80目筛，制成复方姜黄固体分散体，置干燥器内保存。

实施例2复方姜黄固体分散体中姜黄素溶出度测定

2.1仪器

ZRS-8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂)；UV-2501PC紫外分光光度计(日本岛津)

2.2最大吸收波长的选择精密称取姜黄素标准品适量，用乙醇溶解制成约4mg/L的溶液；另取适量PVPK30、CS，分别用乙醇溶解，将上述3种溶液在200～500nm处扫描，以无水乙醇作空白。

如图1所示，结果表明，姜黄素乙醇溶液在425nm处有最大吸收，而PVPK30和CS在此波长处无干扰，故选择425nm作为测定波长。

2.3标准曲线的制备分别准确吸取姜黄素对照品溶液(0.5g/mL)20，40，60，80，100μL于10mL容量瓶中，用人工胃液-乙醇(65∶35)稀释至刻度，摇匀。以人工胃液-乙醇(65∶35)为空白在425nm处测吸收度，以吸收度(A)对姜黄素浓度计算得回归方程：A＝0.1449C+0.0817 r＝0.9962，线性范围为1.0～5.0mg/L。

2.4溶出度测定采用中国药典规定的桨法测定，以人工胃液-乙醇(65∶35)为溶出介质，转速100r/min，温度(37±0.5)℃。精密称取姜黄素原料药、复方姜黄物理混合物和各种比例的固体分散体，均匀散布在介质液面上，当药物粉末接触溶液时开始计时，分别于5，10，20，30，45，60分钟，各取样5mL(同时补加同温度等量溶出介质)，立即用0.8μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液(必要时稀释)在425nm处测定吸收度A，代入标准曲线方程求出不同样品在不同时间的累积溶出百分率。测定结果见表1，表2。

表1复方姜黄-PVP固体分散体体外溶出度实验

表2复方姜黄-CS固体分散体体外溶出度实验

2.5结果

如图2、图3所示，从溶出度的结果可以看出，姜黄素与两种载体(PVPK30，CS)制成固体分散体后溶出度均提高。PVP K30作为载体，随着载体在固体分散体中的比例增大，溶出度也增大，复方姜黄-PVP(1∶3)固体分散体的溶出速率最快，5min溶出姜黄素＞70％；复方姜黄-CS固体分散体比姜黄素原料药和复方姜黄物理混合物的溶出速率都有明显提高，但是溶出速率没有随着CS比例的增加而增加，在溶出初始阶段，随着CS比例的增加，溶出速率减慢，可能是因为CS在酸性条件下形成凝胶，具有一定的黏性，药物粉末聚集在一起，阻碍了药物的溶出。

实施例3复方姜黄固体分散体的鉴别和含量测定

3.1药品、试剂和仪器

姜黄素原料药(四川金郁金科技开发有限公司)；胡椒碱原料药(海南尊鳌科技开发有限公司)；姜黄素标准品(中国药品生物制品检定所，批号：110823-980)；胡椒碱标准品(中国药品生物制品检定所，批号：110775-200)；聚乙烯吡咯烷酮K30(中国医药集团上海化学试剂公司，PVP)；乙腈(Merk公司，色谱纯)；复方姜黄-PVP固体分散体(自制)。

Agilent1100高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；CAMAG Automatic TLCSampler 4型全自动点样仪(瑞士卡玛)；CAMAG REPROSTAR 3薄层数码成像系统(瑞士卡玛)。

3.2复方姜黄-PVP固体分散体中姜黄素的薄层鉴别

采用薄层色谱法，展开系统为三氯甲烷-甲醇-甲酸(96∶4∶1)，将姜黄素原料药、复方姜黄-PVP固体分散体、复方姜黄物理混合物、姜黄素对照品、PVPK30在薄层板上展开，其薄层色谱图如附图4所示，图中的1、2、3、4、5、6各表示如下：

1～2复方姜黄-PVP固体分散体

3复方姜黄物理混合物

4姜黄素原料药

5姜黄素对照品

6PVPK30

结果表明，姜黄素原料药、复方姜黄固体分散体、复方姜黄物理混合物、姜黄素对照品的Rf值一致，说明复方姜黄固体分散体中的姜黄素结构未发生变化。

3.3复方姜黄固体分散体中姜黄素和胡椒碱的含量测定

采用高效液相色谱法，色谱条件如下：

色谱柱：Zorbax Eclipse XDB-C8柱(4.6×150mm，5μm)；检测波长：425nm，343nm；流速：0.7mL·min-1；柱温：20℃；进样量：10μL；流动相：乙腈-3％磷酸水溶液(40∶60)。理论塔板数按姜黄素峰和胡椒碱峰计算应不低于3000。分别精密称取姜黄素对照品和胡椒碱对照品适量，加甲醇溶解配制成姜黄素和胡椒碱对照品溶液(含姜黄素0.1mg·mL^-1和胡椒碱5μg·mL^-1)。

取复方姜黄固体分散体约20mg，置50ml容量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，精密吸取该溶液5ml置50ml容量瓶中，加甲醇稀释并定容至刻度，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，作为供试品溶液。分别精密吸取供试品溶液和对照品溶液各5μL，注入液相色谱仪，依法测定。色谱图5、6、7、8、9、10结果表明，采用该色谱条件可以准确地测定出复方姜黄固体分散体中姜黄素和胡椒碱的含量。

实施例4复方姜黄固体分散体降血脂作用的实验研究

4.1材料

4.1.1药品与试剂

非诺贝特胶囊(法国利搏福尼制药公司，批号：80791)；山楂精降脂片(福建汇天生物药业有限公司，批号：20060101)；Triton WR-1339(SIGMA产品，批号：253010204)；血清总胆固醇(TC)酶法试剂盒(上海科欣生物技术研究所，批号：20060901)；血清甘油三酯(TG)酶法试剂盒(上海科欣生物技术研究所，批号：20060901)；脱氧胆酸钠(北京鼎国生物技术有限责任公司，批号：DS022)；胆固醇(广州市化学试剂玻璃仪器批发部，批号：20051202)；甲基硫氧嘧啶片(江苏常州国营武进制药厂，批号：021023)；L-谷氨酸钠(上海化学试剂公司，批号：F20010925)；吐温(广州市化学试剂玻璃仪器批发部，批号：20060801)。

4.1.2仪器

752N型紫外可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)；SIGMA 3K30冷冻高速离心机(SIGMA)；Sartorius BS224S万分之一电子天平(北京Sartorius仪器有限公司)

4.1.3动物

NIH小鼠，体重18～22g；SD大鼠，体重200～220g，雌雄各半，均由广东省医学实验动物中心提供。合格证号：小鼠：2006A017，大鼠：2006A015。

4.2方法

4.2.1对Triton WR-1339致小鼠高脂血症的影响

取NIH小鼠84只，雌雄各半，随机分为对照组、模型组、非诺贝特组、山楂精组、复方姜黄固体分散体低、中、高剂量组。各给药组按剂量灌胃给药，对照、模型给予等体积蒸馏水，每天一次，连续3d。第2次给药后各组小鼠均禁食过夜，末次给药前除对照组外，其余各组小鼠均尾静脉注射TritonWR-1339 400mg/kg造模，造模后第3次灌胃给药，4h后摘眼球取血，分离血清，按TC、TG测定试剂盒说明进行TC、TG测定。

4.2.2对食饵性高脂血症大鼠TC、TG的影响

取SD大鼠70只，雌雄各半，随机分为对照组、模型组、非诺贝特胶囊组，山楂精降脂片组，复方姜黄固体分散体高、中、低剂量组。各给药组按剂量ig给药，对照、模型给予等体积蒸馏水，每天1次，连续4周。同时，除对照组外，各组动物均灌服脂肪乳剂15mL·kg-1，每天一次，连续4周。动物每周称重2次，根据体重调整给药量，直至实验结束。末次给药和给予脂肪乳剂后，所有动物均禁食不禁水12h，称体重，取血检测血清TC、TG。

4.2.3对食饵性高脂血症大鼠体重及肝脏指数的影响

实验4.2.2动物记录、分析每周体重变化；处死后，取肝脏称重，计算肝脏指数。

4.2.4小鼠急性毒性试验

取NIH小鼠20只，雌雄各半，分为2组。动物禁食12h后ig给予复方姜黄固体分散体，给药后观察动物反应情况，连续观察7d，记录动物可能出现的中毒反应，以及动物的进食量和饮水量。

4.3结果：

4.3.1复方姜黄固体分散体对Triton WR-1339致小鼠高脂血症的影响

表3和图11、12表明，与模型组相比，复方姜黄固体分散体各剂量组小鼠血清甘油三酯含量、胆固醇含量均显著降低(P＜0.01)。

表3复方姜黄固体分散体对Triton WR-1339致小鼠高脂血症的影响(x±s)

注：与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与模型组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01。

4.3.2复方姜黄固体分散体对大鼠食饵性高脂血症的影响

表4和图13、14表明，与模型组相比，复方姜黄固体分散体各剂量组大鼠血清甘油三酯含量、胆固醇含量均显著降低(P＜0.01)。

表4复方姜黄固体分散体对大鼠食饵性高脂血症的影响(x±s)

4.3.3对食饵性高脂血症大鼠体重及肝脏指数的影响

表5表明，对照组与各给药组大鼠体重均随喂养时间延长而增大，模型组及各给药组大鼠体重与对照组比较无显著性差异；与对照组比较，各造模大鼠肝脏指数均有增大，模型组、非诺贝特胶囊组、复方姜黄组肝脏指数出现显著性差异(P＜0.01)；而与模型组比较，复方姜黄组随着剂量增大肝脏指数有下降趋势。

表5复方姜黄固体分散体对食饵性高脂血症大鼠体重及肝脏指数的影响(x±s)

4.3.4急性毒性实验

给药后2h，小鼠安静，活动减少；给药后7h，小鼠行为活动恢复正常；24h后，小鼠行为活动均正常；连续观察7d，小鼠生存状态、饮食量、饮水量均无明显改变，无动物死亡，结果提示本实验小鼠对复方姜黄固体分散体的最大耐受量为7.5g·kg^-1，相当临床用量535.7倍。

从试验结果可以看出，复方姜黄固体分散体对Triton WR-1339诱发的小鼠急性实验性高脂血症TC、TG含量和对大鼠食饵性高脂血症模型TC、TG有明显的降低作用(P＜0.01)，其作用效果与西药非诺贝特接近。

据文献报道，阳性药非诺贝特为贝特类调血脂药，具有明显的降血脂功能，是临床上应用较多的降血脂药之一，特别是对三酰甘油具有明显的降低作用，但可使肝脏明显增大。本实验亦证实了这一观点。数据显示，复方姜黄固体分散体在降低TC、TG的同时，肝脏指数随着剂量的加大而逐步减小，无明显的肝损害作用。实验还观察到，各给药组大鼠体重与对照组比较均无显著差异，提示复方姜黄固体分散体对大鼠生长情况无明显影响。

Claims

1、一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体，其特征是由药物姜黄素、胡椒碱组分和水溶性高分子载体采用溶剂法制备，其中姜黄素与胡椒碱的质量比为1∶1～500∶1，姜黄素与水溶性高分子载体的质量比为1∶1～1∶4。

2、一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体的方法，其特征是按权利1所述的药物组分和配比，以水溶性高分子材料为载体；其具体工艺步骤：取姜黄素、胡椒碱和水溶性高分子载体溶于有机溶剂，减压蒸馏于25～75℃下除去大部分有机溶剂直至成糊状，迅速倒入不锈钢盘中，在40～80℃下真空烘箱烘干，用粉碎机粉碎得到复方姜黄固体分散体。

3、根据权利要求1或2所述的一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体，其特征是所述水溶性高分子载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)4000和6000、尿素、枸橼酸、木糖醇、壳聚糖(CS)。

4、根据权利要求2所述的一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体的方法，其特征是所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙醇或乙酸乙酯。

5、根据权利要求1所述的一种治疗高脂血症的中药复方姜黄固体分散体，其特征是所述的剂型可根据需要制成针剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液或栓剂。

6、一种中药复方姜黄固体分散体的用途，其特征是用于治疗高脂血症的降脂类药物或保健品中的应用。