CN101296715A - 一种用于制造被涂覆的血管内装置的方法 - Google Patents

Abstract

一种涂覆血管内装置的方法，其包括通过惰性且生物相容的钛基材料的至少薄层来涂覆管状主体的表面。此方法通过下面的步骤连续施行：沉积第一钛层(21)。通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)来第一次氮处理所述第一钛层(21)，以实现所述第一钛层(21)的至少一部分在氮化钛陶瓷涂层(210)的第一层内的转化。在氮化钛陶瓷涂层(210)的所述第一层上沉积第二钛层(22)。通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)来第二次氮处理所述第二钛层(22)，以实现所述第二钛层(22)的至少一部分在氮化钛陶瓷涂层(220)的第二层内的转化。

Description

一种用于制造被涂覆的血管内装置的方法

发明领域

本发明涉及一种具有权利要求1中特征的用于制造被涂覆的血管内装置的方法。具有权利要求13中特征的被涂覆的支架也是本发明的目的。

本发明涉及心脏医学领域，且更具体地说，本发明涉及用于治疗和预防缺血性心脏病的医疗手术装置的实现。

发明背景

缺血性心脏病是西方国家最常见的心脏疾病，且其是主要的死亡原因。在过去的几十年当中，已经研制出若干装置来试图战胜这些疾病，且取得的结果显示支架手术是最有效的解决办法之一。

支架手术是一种简单的技术，其不再需要施行难度更大的外科手术，如外科手术血管再生成。

正如所知道的，支架是具有可扩张的敞开式结构的大体圆柱形的修复装置，该装置通常由适于医疗用途的钢制造，其被植入动脉的受损部位(狭窄或梗塞)。

依照动脉直径，通过众所周知的球囊扩张技术使所述敞开式结构扩张至其期望的尺寸，该技术要求将卷曲在球囊上的支架引入脉管中，且随后充气。在其扩张过程中，球囊将支架直径增大至期望的尺寸，然后其被放气并缩回。由于血管组织的回缩，支架保持在其被引入的位置。

申请人已经注意到，众所周知的技术的支架存在若干问题，且可以在好几个方面改进它们。

冠状动脉成形术的最主要问题是支架内再狭窄。这取决于几个因素；其中最重要的因素是内膜增生，由于在支架应用过程中引起的受损，内膜增生通过血管中层平滑肌细胞的活化来表明自身。为了避免此问题，通常使用细胞和组织生长抑制药物，且这些药物附着到支架表面。施行这种做法的最常使用的技术是用聚合物涂覆支架表面，该聚合物的作用是保持药物，并在支架植入后立即缓慢地释放药物。药物可以分布在聚合物上，或者可以被引入到两个聚合物层之间，或者药物可以结合在聚合物层中。然而，在这些情况下，药物并不能从支架表面逐渐而恒定地释放，那么这会降低药物的效果。

特别地，在不具有聚合物涂层的金属支架的情况下，注意到了由壁脉管和支架材料(包括其合金组分中的镍)之间的物理-化学相互作用引起的细胞增殖的次要原因。

事实上，证明了与有机液体接触的众所周知的技术的不锈钢支架遭受腐蚀现象，该腐蚀现象产生了镍、铬和主体内能够引起过敏反应的其他物质的释放。

而且，在植入后的第一天的过程中，血液生物相容性问题增大了血栓症的危险。基于此原因，已经发展了众所周知的技术的支架的变化形式，其在与血液接触的支架的表面上具有涂层，且当耗尽了铀、碳化硅、碳和聚合物时，用非过敏性材料实现涂层。

然而，具有非过敏性涂层的金属支架存在其他问题。实际上，当耗尽铀时，使用具有离子辐射发射材料的涂层可能产生重要的迟发性血栓发生率。使用碳作为涂层材料并不是合适的，这是因为在支架植入过程中，由于材料的膨胀，当材料受到高的机械应力时，会出现涂层材料的开裂。于是，循环使用碳化硅被证明不是最有指示性的，这是由于其高浓度时的细胞毒性的原因。最后，聚合物涂层目前并不允许获得小于5μm厚度的膜。

众所周知的技术的另一个问题是，目前用于制造支架的方法并不允许获得完全平滑的支架表面，必须避免血流的湍流，血流的湍流能够使壁脉管的受损更严重以及再狭窄的发生率更频繁。

以同一个申请人的名义提交了专利号为MO2003A000238的专利申请，该申请给出了前述问题的首要解决办法，且涉及具有氮化钛涂层的支架，不能够释放过敏物质且不会与身体进行不良的相互作用，由此保证了耐腐蚀、化学稳定性和高的生物相容性。

发明概述

本发明的目的是改进前述发明的结果、工业发明专利申请MO2003A000238的目的，且目的是制造具有更薄涂层的被涂覆的血管内装置，该涂层并未改变同一个支架的机械特征和功能。

本发明的另一个目的是实现具有如此平滑的表面的血管内装置，以避免血流的湍流并降低血小板活化，由此避免或显著降低血栓症的危险。

而且，本发明的血管内装置的目的是能够负载药物，而后在计划的时间内释放药物。

从下面的描述中变得清楚的这些目的和其他目的将通过具有权利要求1所记载的特征的血管内装置来实现。根据本发明的血管内装置的术语，优选期望，但不限于下述类型的装置的其中一种：

-用于腹部和胸主动脉和/或髂动脉的移植物

-冠状动脉支架

-外周支架(peripheral stent)

-胆道支架

-肾支架

-颈动脉和脑支架

本发明的其他特征和优势将描述在根据本发明优选、但不排他的血管内装置及其制造方法的下文详细描述中。

附图简述

参考附图给出了此描述，提供此描述纯粹是为了标示性的目的，因而是非限制性的。

图1显示了根据本发明的支架。

图2通过放大的比例显示了图1支架的部分节段，其中重点突出了涂层。

图3、4、5、6以示意性地方式显示了在涂层制造的几个操作阶段过程中，支架壁的横向节段的相同部分。

详细描述

在下文中，词汇支架将按照上面界定的扩展意思使用。

参考附图，根据本发明的支架标示为1。

支架1具有管状、金属、韧性且大体圆柱形的主体2，其由例如金属闭合网制成。作为一种表示，金属网可由具有圆形截面的不锈钢管通过激光切割制造。

管状主体2通常由具有抗疲劳性高的可加工材料制成，如不锈钢316L。也可以使用其他种类的材料，类似下面的材料：

-不同惰性和生物相容的金属合金，且尤其是CoCr合金，如L605(Co-20Cr-15W-10Ni)、Co-28Cr-6Mo、Co-35Ni-20Cr-10Mo、Co-20Cr-16Fe-15Ni-7Mo，由于其主要的弹性，减少了卷曲和扩张阶段中微断裂的危险和存在，且可以维持具有较小厚度的同样特征。

-不同惰性和生物相容的金属合金，且尤其是纯Ti或其合金，如Ti-12Mo-6Zr-2Fe、Ti-15Mo、Ti-3Al-2.5V、Ti-35Nb-7Zr-5Ta、Ti-6Al-4Va、Ti-6Al-7Nb、Ti-13Nb-13Zr。

-镍-钛形状记忆合金(Nitinol)。

-不同惰性和生物相容的金属合金，且尤其是Cr合金，如Cr-14Ni-2.5Mo、Cr-13Ni-5Mn-2.5Mo、Cr-10Ni-3Mn-2.5Mo。

管状主体2通常被至少惰性和生物相容的涂层‘s’覆盖，其中对于术语“生物相容的”，其表示能够尽可能少地与壁脉管组织和血流相互作用且不会与人体进行不良的相互作用的材料。在通过一种方法制备由可扩展的金属网，通常是医用不锈钢制成的大体圆柱形的管状主体2之后，得到了覆盖整个支架的薄的生物相容的且惰性的氮化钛基层，该方法包括下面的连续操作：

-沉积第一钛层(21)

-通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)(Closed Field Unbalanced Magnetron Sputter Ion Plating)来第一次氮(N)处理所述第一钛(Ti)层(21)，其目的是实现所述第一钛层(21)的至少一部分在氮化钛(TiN)陶瓷涂层(210)的第一层内的转化

-在氮化钛(TiN)陶瓷涂层(210)的所述第一层上沉积第二钛(Ti)层(22)

-通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)来第二次氮(N)处理所述第二钛(Ti)层(22)，其目的是实现所述第二钛(Ti)层(22)的至少一部分在氮化钛(TiN)陶瓷涂层(220)的第二层内的转化。

第一钛层21优选具有约100nm的厚度。

第一次氮处理第一钛层21的目的是使所述第一钛层21的至少一部分转化成由氮化钛210制成的紧密陶瓷涂层。

通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)来第二次氮处理所述第二钛层(22)的目的是实现使整个所述第二钛层22转化成完全由氮化钛220形成的第二陶瓷涂层。

至少部分由氮化钛形成的第一层使第二次处理安全些，从而避免其与圆柱形管状主体2的外表面直接接触。

进行第二次处理使得由氮化钛(TiN)制成的整个陶瓷涂层的至少外部部分具有同图2所示的种类一样的形态。特别地，此形态是由多孔的氮化钛220制成的整个陶瓷涂层的特征。覆盖支架的薄的惰性且生物相容的钛层‘s’(其完全由或几乎完全由氮化钛制成)具有约1-2μm的厚度，且优选为约1.5μm的厚度。

由氮化钛(TiN)制成的陶瓷涂层的外表面的特征在于预先确定的孔隙率(porosity)，其目的是增大对药物层，甚至是药物单分子层的保持力。

更具体地说，所提到的氮处理是采用由至少一个磁控管(magnetron)制成的离子沉积系统来进行的。

此涂覆方法的后续步骤的特征在于，在覆盖管状主体2的所述生物相容材料的外表面上沉积抗再狭窄药物。

在执行此步骤之前，预备阶段是必须的，该预备阶段的目的是从待涂覆的管状主体2去除任何污染物。

特别地，用于钛沉积的处理操作是通过至少一个磁控管来进行的，且该处理操作包括下述步骤：

-将管状主体2引入真空室

-将至少钛元素引入所述真空室

-将惰性气体引入所述真空室

-通过由至少一个磁控管产生的电子轰击惰性气体原子来获得惰性气体离子

-通过所述惰性气体离子轰击所述钛元素来获得钛离子

-感应管状主体2和所述真空室之间的电势差来实现所述钛离子在管状主体上的沉积

接着，通过后续阶段来产生氮化钛的沉积，在此后续阶段过程中，将氮气引入所述真空室，以获得氮化钛。

重要地是，应注意到，支架的氮化钛涂层比众所周知的技术的不锈钢支架表面对蛋白质具有更低的润湿性。

此涂层确保不会从同一涂层和从下面的钢释放毒性离子。

就上述方法而言，可以获得由钛化合物制成的具有中等小厚度(约1.5μm)且具有非常薄和平滑结构的涂层，其确保对支架植入过程中产生的机械应力高的抵抗性，而并没有改变支架的弹性可变形能力。

在涂覆处理结束时，用一薄的、生物相容的、惰性的氮化钛基层涂覆支架，该基层包括：

-由氮化钛形成的第一陶瓷涂层(210)，其与支架的外表面接触并与支架的外表面接界

-直接与由氮化钛制成的所述第一陶瓷涂层(210)接界的第二钛基层，且所述第二层至少部分地由第二陶瓷氮化钛涂层制成。

第一陶瓷氮化钛涂层(210)是紧密的，不同于直接与其接界的第二层，其完全由氮化钛组成且具有预先确定的孔隙率和圆柱形形态。

覆盖整个支架的薄的、惰性的、生物相容的氮化钛基层具有约1-2μm的厚度。

最后，特定种类的沉积氮化钛晶体结构允许在同一涂层上施用药物，根据固定的时间在体内释放药物，且可以使用薄的单分子聚合物活化层(如，诸如脂质体(lyposome)的聚合物胶束体)。

另一种可能性是在植入后，使支架转向内皮细胞层，以有利于更快的血管内皮化，并减少急性和亚急性血栓症的发生几率，由此减少再狭窄存在。

任选地，本发明的过程包括预先抛光步骤，其目的是从待涂覆的管状主体消除因激光切割带来的任何种类的表面污染物和/或缺陷，像热爆(thermal explosion)之后的横向再熔化材料(lateral-refused material)。

此外，所述预先抛光步骤可通过氧化铝粉(Al₂O₃)来操作，且如果这不足够的话，可以采用具有3D照相平版印刷法和结构的化学侵蚀来操作。

而且，此所述预先抛光步骤还可以是化学抛光、砂纸抛光、电解抛光和/或电化学抛光。

Claims (31)

1.一种用于实现被涂覆的血管内装置的方法，所述方法包括：

-制备实质上圆柱形的管状主体(2)

-用至少一层薄的、惰性的、生物相容的氮化钛基层涂覆所述管状主体的表面，其特征在于根据下述连续步骤来产生涂层：

I.沉积第一钛(Ti)层(21)；

II.通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)来第一次氮(N)处理所述第一钛(Ti)层(21)，其目的是实现所述第一钛层(21)的至少一部分在氮化钛(TiN)陶瓷涂层(210)的第一层内的转化；

III.在氮化钛(TiN)陶瓷涂层(210)的所述第一层上沉积第二钛(Ti)层(22)；

IV.通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)来第二次氮(N)处理所述第二钛(Ti)层(22)，其目的是实现所述第二钛(Ti)层(22)的至少一部分在氮化钛(TiN)陶瓷涂层(220)的第二层内的转化。

2.如权利要求1所述的方法，其中第一次氮(N)处理所述第一钛(Ti)层(21)的所述步骤的目的是使所述第一钛层(21)的至少一部分转化成紧密的陶瓷氮化钛涂层(210)。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中通过在衬底上传输高离子电流(闭合场非平衡磁控溅射离子镀)进行的第二次氮处理所述第二钛层(22)的所述步骤的目的是使整个所述第二钛层(22)转化成第二陶瓷多孔氮化钛层(220)。

4.如权利要求1和2所述的方法，其中所述第一钛(Ti)层的厚度是约100nm。

5.如权利要求1所述的方法，其中涂覆整个支架的所述薄的、惰性的、生物相容的氮化钛基层具有约1-2μm的厚度。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述陶瓷氮化钛(TiN)涂层的至少外部部分具有圆柱形形态。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述陶瓷氮化钛(TiN)涂层的至少外表面的特征在于预先确定的孔隙率。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述氮处理通过采用由至少一个磁控管形成的离子沉积系统来产生。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于可包括在覆盖所述管状主体的所述生物相容层的外部多孔表面上沉积抗再狭窄药物的后续步骤。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置是用于腹部和胸主动脉和/或髂动脉的移植物。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置是冠状动脉支架。

12.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置是外周支架。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置是胆道支架。

14.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置是肾支架。

15.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置是颈动脉和脑支架。

16.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置由316L钢制成。

17.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置由不同的惰性且生物相容的金属合金制成，且尤其是由CoCr合金，如L605(Co-20Cr-15W-10Ni)、Co-28Cr-6Mo、Co-35Ni-20Cr-10Mo、Co-20Cr-16Fe-15Ni-7Mo制成。

18.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置由不同的惰性且生物相容的金属合金制成，且尤其是由纯Ti或其合金，如Ti-12Mo-6Zr-2Fe、Ti-15Mo、Ti-3Al-2.5V、Ti-35Nb-7Zr-5Ta、Ti-6Al-4Va、Ti-6Al-7Nb、Ti-13Nb-13Zr制成。

19.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置由镍-钛形状记忆合金(Nitinol)制成。

20.如权利要求1所述的方法，其中所述血管内装置由不同的惰性且生物相容的金属合金制成，且尤其是由Cr合金，如Cr-14Ni-2.5Mo、Cr-13Ni-5Mn-2.5Mo、Cr-10Ni-3Mn-2.5Mo制成。

21.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括预先抛光步骤，所述预先抛光步骤的目的是从待涂覆的所述管状主体消除因激光切割带来的任何种类的表面污染物和缺陷，像热爆之后的横向再熔化材料。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述预先抛光步骤通过氧化铝粉(Al₂O₃)来操作，且如果这不足够的话，可以采用具有3D照相平版印刷法和结构的化学侵蚀来操作。

23.如权利要求21所述的方法，其中所述预先抛光步骤还可以是化学抛光、砂纸抛光、电解抛光和/或电化学抛光。

24.如权利要求1所述的方法，其中所述处理操作通过采用至少磁控管来进行，且包括下述步骤：

-将所述管状主体2引入真空室

-将至少钛元素引入所述真空室

-将惰性气体引入所述真空室

-通过由至少磁控管产生的电子轰击惰性气体原子来获得惰性气体离子

-通过所述惰性气体离子轰击所述钛元素来获得钛离子

-感应管状主体2和所述真空室之间的电势差来实现所述管状主体上的所述钛离子的沉积。

25.如权利要求24所述的方法，其中步骤还包括将氮气引入所述真空室的阶段，其目的是获得氮化钛。

26.一种被涂覆的支架，其包括实质上圆柱形的管状主体(2)，所述管状主体(2)在其外表面上具有接界的薄的、生物相容的、惰性的钛基层，所述钛基层包括：

-由氮化钛形成的第一陶瓷涂层(210)，其与所述支架的外表面接触并与所述支架的外表面接界

-直接与由氮化钛形成的所述第一陶瓷涂层(210)接界的第二钛基层，且所述第二层至少部分地由第二陶瓷氮化钛涂层(220)制成。

27.如权利要求26所述的被涂覆的支架，其特征在于：所述第一陶瓷氮化钛涂层是紧密的。

28.如权利要求26所述的被涂覆的支架，其特征在于直接与所述第一陶瓷氮化钛(210)接界的所述第二钛基层完全由氮化钛形成。

29.如权利要求26所述的被涂覆的支架，其特征在于所述第一钛(Ti)层(21)的厚度是约100nm。

30.如权利要求26所述的被涂覆的支架，其特征在于完全由氮化钛形成的所述第二钛基层具有圆柱形形态和预先确定的孔隙率。

31.如权利要求26所述的被涂覆的支架，其特征在于所述薄的、惰性的、生物相容的氮化钛基涂层具有约1-2μm的厚度。

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