CN101195603A

CN101195603A - 一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法

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Publication number: CN101195603A
Application number: CNA2007100930119A
Authority: CN
Inventors: 黄玉明; 杨胜喜; 李洋; 罗杰; 林蒙; 但春燕; 张道林
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2007-11-21
Filing date: 2007-11-21
Publication date: 2008-06-11

Abstract

本发明涉及有机化学领域和药学领域，提供了治疗高胆固醇血症或动脉粥样硬化药物(3R，5R)－7－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－基]－3，5－二羟基－6(E)－庚酸半钙盐(匹伐他汀钙)的一种新晶型及其制备方法，该晶型的X－粉末衍射图谱中特征衍射线对应的2θ值为4.3，5.2；另外在2θ值为6.6，8.6，11.0，13.1等处还有对应的衍射线，该晶型的含水量是0.5～3％。

Description

一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及HMG-CoA还原酶抑制剂双-[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(式I化合物，通用名为Pitavastatin Calcium，匹伐他汀钙)的一种新晶型及其制备方法，以及含有该新晶型的药物组合物。

背景技术

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium，式I化合物)是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”，根据报导的数据显示匹伐他汀钙降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。他汀类药物的作用机制为3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可竞争性地抑制HMG-CoA还原酶的活性。最近的研究也发现，他汀类药物不仅能明显降低血脂，而且还有保护心脑血管功能的作用。

目前已报道匹伐他汀钙有多种晶型。WO2004072040公开了A、B、C、D、E、F及非晶态，B、C、D、E、F晶型是通过A晶型在不同温度和溶剂条件下得到；US2005209259公开了匹伐他汀钙的无水非晶态，其提供了两种制备方法，一种方法为在四氢呋喃和环己烷中，得到的固体在50℃真空干燥15小时，另一种为在乙醇和异丙醇中，得到的固体在室温真空干燥得到非晶态；WO2005063711提供的晶型通过对反应得到的匹伐他汀钙在40℃减压干燥得到，其含水量为5％～15％。在对匹伐他汀钙晶型的研究过程中，我们惊喜的发现了匹伐他汀钙的一种新晶型，它的X-射线粉末衍射特征明显区别于现有晶型，而且该晶型的质量稳定，制备方法较简单。

发明内容

本发明的目的在于提供一种质量稳定、制备方法较简单的匹伐他汀钙新晶型及其制备方法；本发明的另一目的在于将这种匹伐他汀钙新晶型用于制备药物。

为了实现该目的，本发明提供了一种具有一定X-射线粉末衍射图谱的双-[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(匹伐他汀钙，式I化合物)新晶型，该图谱中特征衍射线对应的2θ值为4.3，5.2；另外在2θ值为6.6，8.6，11.0，13.1等处还有对应的衍射线，以上2θ的测量误差为±0.2，在环境温度和环境湿度下，使用铜射线源进行测定得到。

本发明的匹伐他汀钙新晶型中含有一定量的水，其含水量范围是0.5～3％。

本发明提供了一种制备具有以上X-射线粉末衍射图谱特征的匹伐他汀钙新晶型的方法，包括使匹伐他汀钙从包含匹伐他汀钙的水溶液中结晶出来、或从包含匹伐他汀钙的水与混溶于水的有机溶剂的混合溶液中结晶出来，然后将结晶出来的匹伐他汀钙干燥至含水量0.5～3％。

本发明提供了一种药物组合物，包含本发明的匹伐他汀钙新晶型和药用辅料。

本发明还提供了本发明的匹伐他汀钙新晶型在制备用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化的药物中的运用。

本发明的匹伐他汀钙新晶型的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经Philips X’Pert Pro MPD X-射线粉末衍射仪的CuKα源(α＝1.54056)测定完成的，2θ值测量误差为±0.2。该匹伐他汀钙新晶型典型的X-射线粉末衍射图谱如附图所示。

本发明进行匹伐他汀钙新晶型X-射线粉末衍射测定时的“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。

本发明所涉及的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(匹伐他汀)或其盐的多种制备方法已在EP304063、EP520406、EP1099694、Tetrahedronletters，1993，34：8267-8270.、Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68：2649-2656、Boorganic & MedicinalChemistry Letters，1999，9：2977-2982.等文献中公开。本发明提供的匹伐他汀钙新晶型的制备方法具体包括以下步骤：

(1)、在水溶液中或在水与混溶于水的有机溶剂的混合溶液中形成并结晶出匹伐他汀钙；

(2)、分离出匹伐他汀钙，干燥使其含水量为0.5～3％。

步骤(1)中“混溶于水的有机溶剂”包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、或它们的混合溶剂等，其中优选乙醇、丙酮。

步骤(1)中“形成并结晶出匹伐他汀钙”的方法包括将匹伐他汀的水溶性盐(如锂盐、钠盐、钾盐、铵盐等)与水溶性的钙盐(如氯化钙、溴化钙、碘化钙、醋酸钙、乳酸钙等)反应形成匹伐他汀钙，并结晶析出。其中水溶性钙盐的投料摩尔数一般为匹伐他汀的水溶性盐的0.4～1倍，优选0.5～0.7倍。

步骤(2)中“分离”方法包括过滤或离心等。

步骤(2)中“干燥”包括常压干燥、减压干燥或它们的混合形式；其中减压干燥的直空度一般为0.050～0.098MPa，优选0.085～0.095MPa。干燥温度一般是20～150℃，优选30～100℃；在干燥过程中干燥温度可以保持恒定，也可以在不同的干燥阶段使用不同的干燥温度。

步骤(2)中含水量的测定是用卡氏水份测定法进行的。

本发明提供的匹伐他汀钙新晶型经稳定性研究表明其质量稳定可控，本晶型40℃加速试验数据如表1所示。

表1匹伐他汀钙新晶型的加速试验的主要测试结果

	0月	6月
	0月	6月	性状有关物质水份IR图谱X-射线粉末衍射图谱	白色结晶性粉末0.63％0.9％	白色结晶性粉末0.68％1.1％与0月一致与0月一致

总的来说，本发明提供的匹伐他汀钙新晶型具有明显区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，其质量稳定可控，而且制备方法可控性强，操作简便，重现性好，均使用常规设备，易于工业化生产，因此本发明提供的匹伐他汀钙新晶型是匹伐他汀钙的一种具有实用价值的新晶型。

本发明的匹伐他汀钙新晶型可以作为活性组份用于制备治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化的药物。一般是将治疗有效量的该结晶或该晶型与一种或多种药用载体或赋形剂制成药物制剂或组合物，该药物制剂或组合物是以制药领域中熟知的方式进行制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们作为活性组份的载体或介质，合适的载体或赋形剂是本领域中熟知的。该药物制剂或组合物可以适用于口服、静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)、舌下含化(舌下)、直肠灌注(直肠给药)、滴眼、鼻腔喷雾、口腔喷雾或皮肤局部(表面)或全身(经皮)用药。该药物制剂或组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、气雾剂、栓剂、凝胶剂、注射剂、溶液制剂、酊剂等。其中优选片剂、胶囊剂。

片剂(包括普通片、包衣片、分散片等)和胶囊剂中载体或赋形剂一般包括：填充剂或增容剂(如淀粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇和二氧化硅等)，粘合剂(如羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮等)，保湿剂(如甘油等)，崩解剂(如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等)，溶解缓速剂(如石蜡等)，吸收促进剂(如季铵盐等)，浸润剂(如十六烷基醇、单硬脂酸甘油酯等)，吸附剂(如高岭土、膨润土等)，润滑剂(如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇等)；另外还可包括着色剂、防腐剂、增甜剂等。包衣材料包括邻苯二甲酸酯纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等，如有需要，它们可与合适的增塑剂和/或增量剂一起使用。胶囊材料包括明胶或其它常规包裹材料。

本发明的匹伐他汀钙新晶型的药物制剂或组合物中还可以含有其他合适的活性成分。

本发明的匹伐他汀钙新晶型的药物制剂或组合物的单位剂量一般为0.1-50mg，优选0.5-10mg，例如0.5mg、1mg、2mg，5mg或10mg等。

以本发明的匹伐他汀钙新晶型的药物制剂或组合物用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化，其中优选高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症。

附图说明

匹伐他汀钙新晶型的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的术语和缩写具有通常的含义。

参考实施例

匹伐他汀钠的制备

在1000毫升三口瓶中，加入(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸-α-甲基苄胺盐(按文献Boorganic & Medicinal Chemistry Letters，1999，9：2977-2982.制备)50g和纯化水500毫升，通氮气，搅拌30分钟，得浑浊乳状液，滴入1摩尔/升氢氧化钠水溶液101毫升，搅拌30分钟得均匀透明溶液，用甲基叔丁醚500毫升洗涤，水层即为匹伐他汀钠的水溶液。

实施例1

匹伐他汀钙新晶型的制备

在1000毫升三口瓶中加入按参考实施例方法制得的匹伐他汀钠水溶液，在氮气保护下滴入12克结晶氯化钙(CaCl₂.6H₂O)的200毫升纯化水溶液，滴加完毕完继续搅拌3小时，抽滤，滤饼用适量纯化水洗涤，在55～60℃下减压(真空度0.090～0.095MPa)干燥10小时得匹伐他汀钙新晶型。测定其含水量为1.5％，X-射线粉末衍射图谱与附图一致。

实施例2

匹伐他汀钙新晶型的制备

在1000毫升三口瓶中加入按实施例1方法制得的匹伐他汀钙钠水溶液和100毫升乙醇，在氮气保护下滴入13克结晶氯化钙(CaCl₂.6H₂O)的200毫升纯化水溶液，滴加完毕完继续搅拌3小时，抽滤，滤饼用适量纯化水洗涤，在35～40℃减压(真空度0.090～0.095MPa)干燥12小时，得匹伐他汀钙新晶型。测定其含水量为2.7％，X-射线粉末衍射图谱与附图一致。

实施例3

匹伐他汀钙新晶型的制备

在1000毫升三口瓶中加入按实施例1方法制得的匹伐他汀钙钠水溶液和100毫升丙酮，在氮气保护下滴入10克醋酸钙的150毫升纯化水溶液，滴加完毕完继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量纯化水洗涤，在75～80℃减压(真空度0.085～0.090MPa)干燥15小时，得匹伐他汀钙新晶型。测定其含水量为0.6％，X-射线粉末衍射图谱与附图一致。

实施例4

用匹伐他汀钙新晶型制备的匹伐他汀钙片剂

处方：

匹伐他汀钙新晶型 1.0g

乳糖 74.2g

低取代羟丙纤维素 4.0g

硬脂酸镁 0.8g

制成 1000片

制备工艺：

将匹伐他汀钙新晶型过100目筛，与乳糖采用等量递增法混合均匀，加入过80目筛的低取代羟丙纤维素，混合均匀；用50％的乙醇水溶液30目筛制粒；50℃烘箱烘干，30目筛整粒；加入硬脂酸镁，混合均匀；测量颗粒含量，计算片重；压片。

前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在权利要求书的精神(本发明的实质)范围内对本发明进行改变和/或改进，也属于本发明的范围。

Claims

1.一种匹伐他汀钙(式I)新晶型，其特征在于：该晶型的X-射线粉末衍射图谱的特征衍射线对应的2θ值为4.3，5.2。

2.权利要求1的匹伐他汀钙新晶型，其含水量是0.5～3％。

3.一种制备权利要求1或2中所述的匹伐他汀钙新晶型的方法，包括使匹伐他汀钙从包含匹伐他汀钙的水溶液中结晶出来、或从包含匹伐他汀钙的水与混溶于水的有机溶剂的混合溶液中结晶出来，然后将结晶出来的匹伐他汀钙干燥至含水量0.5～3％。

4.权利要求3的方法，其中所说的匹伐他汀钙是由匹伐他汀水溶性盐与水溶性的钙盐反应形成的。

5.权利要求3的方法，其中干燥温度是20～150℃，优选30～100℃。

6.权利要求4的方法，所说的匹伐他汀水溶性盐为锂盐、钠盐、钾盐或铵盐，所说的水溶性钙盐为氯化钙、溴化钙、碘化钙、醋酸钙或乳酸钙。

7.权利要求3的方法，其中所说的混溶于水的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或它们的混合溶剂，优选乙醇、丙酮。

8.一种药用组合物，包含权利要求1或2的匹伐他汀钙新晶型和药用辅料。

9.权利要求8的组合物，其中制剂形式是片剂、胶囊剂。

10.权利要求1或2的匹伐他汀钙新晶型在制备用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化的药物中的运用。