CN101181285A - 黄芪甲苷在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，具体为一种黄芪甲苷在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。黄芪甲苷是中药材黄芪的主要活性成分之一，其分子式为C41H68O14，为白色粉末。经实验证明，黄芪甲苷对小鼠的脑损伤具有保护作用。因此，其可作为治疗神经退行性疾病尤其老年痴呆症的药物，并可与可药用载体制成各种剂型。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及黄芪甲苷作为预防和治疗各种神经退行性疾病(特别是老年性痴呆症)药物的应用。
背景技术
高度发达的脑是人类区别于世上其他生物的最显著标志之一。人类的记忆，认知，语言，个性和喜怒哀乐等无不与正常的脑功能密切相关。人脑一旦出现病变，这些功能就严重受损。由于脑内受损部位及病变机理的不同，病人可以表现为不同的神经症状，形成不同的神经疾病。神经退行性疾病(neurode2generative diseases)是一类慢性，进行性神经疾病。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同，但神经细胞退行性病变(neurode generation)是它们的共同点。该类疾病主要包括阿尔采默氏病(Alzheimerqs disease，AD)，帕金森病(Pakinsonqs disease，PD)，Huntington舞蹈病(Huntington disease)，不同类型脊髓小脑共济失调(spinal cerebellar ataxias)，齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(dentatorubropallidoluysianatrophy)，肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)及脊髓肌萎缩症(spinal muscular atrophy)等。AD及PD主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD及PD的发病日益增多。目前，美国就有4百万人患有AD，每年因AD死亡的人数约十万，每年的医疗费用高达600亿美元。我国有关AD的流行病学研究尚不完善，一般认为65岁以上人群中痴呆的患病率约为4％，年发病率为016～112％。PD的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群，65岁以上人群中患病率为2％。此外，Huntington舞蹈病，不同类型脊髓小脑共济失调，肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等则可发生于不同年龄。
在我国，随着人口的老龄化，神经退行性疾病，特别是老年性痴呆症发病率日渐升高，已经发展成为人类公共卫生的重大难题之一。多年来，由于脑功能的复杂性，这类疾病的治疗一直是个难题。近十年来，随着分子生物家，神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现。各种治疗药物也纷纷涌出，目前，预防和治疗老年性痴呆症的药物有胆碱能前体物质，胆碱酯酶抑制剂、胆碱能激动剂、儿茶酚胺类药物、5-羟色胺能药物、多种类型的神经递质、神经肽类、鸦片类拮抗剂(如纳络酮)、抗氧化剂和神经保护剂、神经营养物、激素(如他克林、雌激素)、代谢增强药、生物膜调节剂、抗炎药、解毒剂、抗淀粉样蛋白药物等，中药有效成分如石杉碱甲、银杏叶提取物、儿茶酸、芹菜甲素、人参皂苷、绞股兰皂苷等。但是迄今为止，没有任何药物、任何疗法取得满意的疗效。因此，寻找新的有效预防和治疗老年性痴呆症的疗法或药物是一项迫切的任务。
自主开发创新药物是我国目前的一项紧迫任务。从中药中寻找有效的活性成分是一条有效的途径，也是我国创新药物研制的优势所在。我国中医药学具有悠久的历史，用中草药治疗各种神经退行性疾病也积累了丰富的经验，在这些植物有效成分中，推测极有可能存在预防和治疗各种神经退行性疾病的物质，所以，从天然产物中筛选具有预防和治疗各种神经退行性疾病活性的先导化合物不失为一理想途径，最终发现具有临床应用前景的药物。
发明内容
本发明的目的在于提出一种黄芪甲苷作为预防和治疗各种神经退行性疾病的药物的应用。
黄芪(Radix Astragali)是豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch)Bge.Var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch)Bge.的干燥根，为常用的补益药，味甘，性微温，传统医学认为其具有补气固表、利尿托毒、敛疮生肌之功效，药用历史悠久。现代研究表明，黄芪具有增强免疫、代谢、降压及利尿作用，其中黄芪皂苷，尤其是黄芪甲苷是其主要生理活性成分。
黄芪甲苷(Astragaloside IV)为黄芪的主要活性成分之一，能抗炎降压、镇痛镇静和促进再生肝DNA水平。现代药理研究表明，黄芪甲苷具有改善白细胞变形能力、改善心肌收缩及舒张功能、促进胰岛素分泌和清除自由基等药理作用。经过文献检索及跟踪，迄今为止尚未见黄芪甲苷单体成分预防和治疗各种神经退行性疾病活性的研究报道。
黄芪甲苷(Astragaloside IV)分子式为C41H68O14，系统命名为β-D-Glucopyranoside，(3β，6α，16β，20R，24S)-20，24-epoxy-16，25-dihydroxy-3-(β-D-xylopyranosyloxy)-9，19-cyclolanstan-6-yl。为白色粉末，熔点：309-310℃，甲醇微溶，乙酸乙酯、丙酮、水不溶，乙醇加热溶解，冷后析出。结构式如下所示：
黄芪甲苷的提取和鉴定：
药材黄芪1kg，粉碎成20目粗粉，以12升水浸泡60min，煎煮120min，共三次，合并提取液，过滤除去沉淀，上清液通过大孔吸附树脂柱(天津南开大学化工厂，AB-8苯乙烯型大孔吸附树脂)(Φ∶h＝1∶10)。先以10升去离子水洗脱，除去水溶性杂质。以5升0.2％的氢氧化钠水溶液进行洗脱，继以5升40％的乙醇洗脱，再以5升75％的乙醇洗脱，收集该部分，低温蒸去乙醇至100ml，离心得到黄芪甲苷粗品，乙醇中重结晶，得到白色粉末，通过光谱数据(1H-NMR、13C-NMR、DEPT、MS、UV)，此单体化合物鉴定为黄芪甲苷(Astragaloside IV)。HPLC-ELSD分析显示，纯度达到98％以上。
本发明提出的黄芪甲苷作为预防和治疗各种神经退行性疾病的药物组合物，该药物组合物包括活性成分黄芪甲苷和可药用的载体。
本发明还提出上述药物的组合物的制备方法，该方法包括黄芪甲苷与可药用的载体混合或溶解。
黄芪甲苷可与任何可药用的载体混合或溶解，如经皮肤、粘膜、胃肠内和胃肠外给药的可药用载体。该药物以常规药用制剂的形式使用，如固体形式的片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂或拴剂，或半固体形式的油膏或软膏，或结晶性粉末状针剂，或液体形式的针剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂或搽剂。该药物中使用可药用的赋形剂和添加剂，这些可药用的赋形剂和添加剂包括无毒的可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂或稳定剂。如乳糖、柠檬酸、硬脂酸、硬脂酸镁石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因及抗坏血酸等。该药物可按各种制剂的常规工艺制备。
下面列举实验研究的内容及其结果，作为黄芪甲苷可用于制备预防和治疗神经退行性疾病(特别是老年性痴呆症)药物的证据。
一、黄芪甲苷(Astragaloside IV)对谷氨酸单钠(MSG)诱导海马神经元损伤的保护作用。
材料和方法
药物：黄芪甲苷(Astragaloside IV)，MSG。
海马神经元的培养基：培养基(种植液)为Duibecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)，补充胎牛血清10％、马血清10％、谷氨酰胺1％。饲养海马神经元的培养基为DMEM，补充马血清10％，N-21％，B-272％，谷氨酰胺1％。
海马神经元的分离和培养：取当天新生Wistar大鼠，剥离海马，剪成1-2mm组织块，用含0.25％胰蛋白酶的解剖液在37～C消化30分钟，吹打，使之均匀分散，制成细胞悬液。加入适量种植液，将细胞按1×105/ml的密度接种在事先涂有多聚赖氨酸的35mm培养皿中，置于36℃，10％CO2的培养箱中培养。24h后将种植液换为2mL饲养液。以后每3日半量换液1次。为抑制非神经元过度增殖，在培养的第3日向培养基中加入阿糖胞苷3μg·mL-1。
谷氨酸对神经元的毒性和黄芪甲苷的保护作用： 将对数生长期细胞消化后，制成细胞悬液接种于96孔培养板，每孔90pl(含2×104细胞)。培养24h，前后隔1h加入不同浓度的黄芪甲苷10μL，对照组加入同体积神经元培养液，每组设4个平行孔。充分混匀后，继续培养24、48、72h。MTT法、荧光显微术(PI-Hoechst双染法)、吖啶橙/溴乙锭(A0/EB)荧光染色、流式细胞术、DNA断裂片段分析术等判断细胞存活及细胞凋亡情况。
结果： 黄芪甲苷能部分、大部甚至几乎全部抵消MSG对神经元的毒性损伤及其诱导的细胞凋亡作用；此种保护作用取决于剂量及其作用时间。
二、黄芪甲苷(Astragaloside IV)对β-淀粉样蛋白诱导的大鼠PC 12细胞损伤的保护作用。
材料和方法
药物：MSG，黄芪甲苷，β-淀粉样蛋白(Aβ)，Aβ 25-35。Aβ贮备液：以0.1％三氟乙酸配制成10mg/ml的溶液保存。
PC 12细胞株：起源于大鼠嗜铭细胞瘤，可分化为交感神经样细胞，在形态、生理、生化方面接近于神经元。PC 12细胞具有神经分泌细胞和神经元的性质，广泛用于神经元死亡方式及神经毒方面的研究。
PC 12细胞的培养：用RPMI-CM培养基常规培养。RPMI-CM为补充以10％胎牛血清，5％马血清，1％谷氨酰胺的RPMI-1640。以含100ng/ml神经生长因子(mNGF 2.5s)的RPMI-CA培养6天，PC 12细胞即分化为具有神经元表型的细胞。加入β-淀粉样蛋白(Aβ)的全长(Aβ1-40)及其氨基酸残基25-35之间的细胞毒序列Aβ 25-35。
Aβ25-35对神经元的毒性和黄芪甲苷的保护作用：分化的PC 12细胞制成细胞悬液接种于96孔板，以不同浓度的Aβ1-40或Aβ25-35和黄芪甲苷作用不同时间，MTT法、荧光显微术(PI-Hochest双染法)、流式细胞术、DNA断裂片断分析术等判断细胞存活及细胞凋亡情况。
结果：黄芪甲苷能部分、大部分甚至几乎全部抵消Aβ25-35对分化的PC 12细胞的损伤，黄芪甲苷的此种保护作用依赖于其作用时间及剂量。
三、黄芪甲苷(Astragaloside IV)对MSG诱导的成年小鼠脑损伤的保护作用
材料和方法
动物：昆明种小鼠，雌雄各半，8周龄。
药物：MSG，黄芪甲苷。
仪器：Y-迷宫，DMS-Z型Morris水迷宫仪，XDB-Z小鼠洞板实验仪，ZIL-Z小鼠自主活动程序自动控制仪，上述仪器均购自中国医学科学院药物研究所。
方法：小鼠随机分为正常对照组、MSG组、药物对照组、实验组，每组14只动物。MSG组按MSG 3mg/kg体重灌胃，药物对照组按5mg/kg体重腹腔注射黄芪甲苷，实验组在按MSG 3mg/kg体重灌胃的同时按5mg/kg体重腹腔注射黄芪甲苷，上述处理每天1次，共计10天。末次注射后12h从每组随机取4只动物，腹腔注射戊巴比妥(0.06mg/kg体重)麻醉，用10％福尔马林溶液作心脏灌流牺牲小鼠。断头取脑，置相同浓度福尔马林溶液中固定1周。石蜡包埋，作10m连续切片，每100m取1片。焦油紫染色，光镜检查。各组剩下的小鼠于末次注射后的第1日、第31日、第61日和第91日分别进行4次行为学检查，检查小鼠的学习记忆能力，自主活动及其类型，探究行为，爬绳能力等。
结果：1.行为检查结果显示，正常对照组与药物对照组小鼠的学习记忆和爬绳能力，自主活动及探究行为4次检查均明显无差别；MSG组小鼠的学习记忆、爬绳能力及探究行为，前3次检查，较之对照组都显著降低，差异非常显著(P＜0.05)，第4次(即第91日)检查有一定提高，但差异仍显著(P＜0.05)，与之相反，MSG小鼠的自主活动前3次检查都明显增加，差异非常显著(P＜0.01)，第4次(即91日)检查则接近正常(P＞0.05)。值得注意的是，4次行为检查结果都显示，实验组(黄芪甲苷)小鼠的各种行为学检查指标与正常对照小鼠无明显差别(P＞0.05)。2.形态学检查结果显示，药物对照组小鼠海马区神经细胞形态与正常对照组无明显差别，MS6组小鼠海马区神经细胞则明显变性、坏死，而MS6+黄芪甲苷处理的实验组小鼠海马区细胞形态与正常组小鼠的接近，无明显差别。
四、黄芪甲苷(Astragaloside IV)对Aβ 25-35诱导的小鼠脑损伤的保护作用
材料动物：昆明种雄性小鼠，28±2g。
药物：MSG；AB 25-35(sigma公司)，1mg加生理盐水1ml溶解；黄芪甲苷。
仪器：DM5-Z型Morris水迷宫仪，中国医学科学院药物研究所制造。
方法：Aβ25-35在37℃孵化箱中老化96小时，使之成为毒性凝胶态Aβ。动物随机分为4组：假手术组，模型组(Aβ25-35组)、三种剂量(1mg/kg，5mg/kg，25mg/kg)黄芪甲苷组。假手术组小鼠侧脑室注射生理盐水3μL，其他四组小鼠侧脑室注射凝聚态Aβ25-353μL。黄芪甲苷组在Aβ25-35注射后1h开始每日腹腔注射不同剂量的黄芪甲苷溶液，连续给药20天，假手术组和模型组每天腹腔注射等量生理盐水。小鼠侧脑室注射Aβ25-35后第16天开始对小鼠进行Morris水迷宫测试，连续5天，每天训练两个时限。实验时温度保持在24～25℃。Morris水迷宫中加入奶粉2斤，用热水冲开，再用水加至高过安全平台1cm，务使奶水中不能见到安全平台，并使水温保持在22℃。
表1黄芪甲苷对Aβ 25-35诱导的小鼠定向学习记忆损害的保护作用
| 组别 | 计量mg/kg×给药天数 | 动物数(只) | 潜伏期(S，mean±S.D) | P* |
| 对照Aβ25-35黄芪甲苷 | 1×205×2025×20 | 1010101010 | 50.1±3.983.5±4.864.2±5.757.2±5.152.6±5.5 | ＜0.05＜0.01＜0.01 |
*与Aβ25-35相比。
结果：用Morris水迷宫测定小鼠定向学习记忆能力，即寻找安全台的潜伏期。结果发现，在1～4天训练期，给药组与假手术组，模型组间无明显差异，第5天后表现出的差异即相当明显。黄芪甲苷腹腔注射对Aβ 25-35对小鼠脑的损伤呈现明显的保护作用，且这种保护作用呈剂量依赖性。
五、黄芪甲苷(Astragaloside IV)对MSG+Aβ诱导的成年小鼠脑损伤的保护作用
动物：昆明种小鼠，雌雄各半，8周龄。
药物：同4。
仪器：DM5-Z型Mortis水迷宫仪，中国医学科学院药物研究所制造。
方法：动物随机分为4组：假手术组，Aβ+MSG组，Aβ+MSG+黄芪甲苷(2mg/kg)组，Aβ+MSG+黄芪甲苷(10mg/kg)组。假手术组小鼠侧脑室注射生理盐水3μL，其他4组小鼠侧脑注射凝聚态Aβ 25-35 3μL，Aβ+MSG组则在Aβ 25-35注射后8小时灌胃给予MSG溶液，Aβ+MSG+黄芪甲苷组则在MSG给予后1h腹腔注射黄芪甲苷溶液(2mg/kg，10mg/kg)。Aβ 25-35仅给药1次，MSG、黄芪甲苷共给药8天，每日1次。Aβ 25-35给药后第9天开始鼠进行Morris水迷宫测试，条件同4。
结果：发现在1～4天训练期给药组与假手术组、模型组无明显差异，第5天后表现出的差异即相当明显，黄芪甲苷可保护MSG+Aβ 25-35对小鼠脑的损伤，且该作用呈剂量依赖关系。
六、黄芪甲苷(Astragaloside IV)对脑缺血小鼠学习记忆和记忆获得功能的影响
动物：昆明种小鼠，28±2g。
药品：黄芪甲苷。
仪器：程控小鼠避暗实验仪。
方法：小鼠随机分为假手术组，手术组，实验(手术+给药)组。在小鼠清醒状态下阻断双侧颈总动脉5分钟(造成全脑缺血)，在阻断颈总动脉前5分钟实验组按5mg/kg腹腔注射黄芪甲苷，手术组和假手术组则腹腔注射同体积生理盐水，以后每日注射1次，共注射10次。末次注射后饲养24小时进行第一次训练。训练时将小鼠面部背向洞口放入明室，同时启动记时器。动物穿过洞口进入暗室受到电击(AC，36V)，记时自动停止。取出小鼠，记录每鼠从明室进入暗室遇到电击所需的时间，此即潜伏期。24小时后重作测验，记录进入暗室的动物数，潜伏期和5分钟内的电击数。
结果：假手术组的学习和记忆获得功能与正常无明显差异；手术组的记忆获得功能障碍非常明显，表现为潜伏期短，错误次数多；实验(手术+给药)组小鼠潜伏期延长，错误次数减少，接近假手术组。
七、黄芪甲苷(Astragaloside IV)治疗老年性痴呆症的临床初步观察
药物：黄芪甲苷胶囊(50mg/粒)。
诊断标准：按照美国精神疾病诊断和统计手册第IV版(DSM-IV)(1994)诊断标准确诊病例，根据国际疾病分类第十版，简易精神状态检查和CDR量表作出痴呆(轻、中、重)严重程度的诊断。
观察对象：汉族，男10人，女10人，年龄60～70岁，轻度痴呆12人，中度痴呆8人。
试验方法：按双盲法进行试验。上述确诊病人按病情配对分为2组，一组服安慰剂，一组服用黄芪甲苷胶囊(50mg/粒)，每次1粒，每日3次，连续1月，停药1周后再继续下一疗程。所有病人均治疗3个疗程，整个观察治疗过程持续6月。治疗前后按长谷川量表进行认知功能检查，按日常生活功能水平量表(ADL)进行生活能力检查，按Hamilton抑郁量表检查抑郁量。
结果：服药组除个别病人(1/10)的病情停留在原水平外，其余(9/10)病人的病情都有不同程度的改善：认识功能检查得分增加，生活能力增强，睡眠改善。未发现不良药物反应。服安慰剂组病人病情未见改善迹象。
具体实施方式
下面的配方举例说明了本发明的剂型。
实施例1：
黄芪甲苷氯化钠注射液的制备：
取黄芪甲苷15g，依次加入乙醇和丙二醇各2L，搅拌使溶解，加入氯化钠900g，加注射用水至100L，混匀，过滤除菌，分装，每瓶100ml，灌封，灭菌黄芪甲苷氯化钠输液。用于治疗各种神经退行性疾病。
实施例2：
黄芪甲苷滴丸的制备：
将23.46g聚乙二醇(6000)、6.20g泊洛沙姆(188)置烧杯中，90℃水浴上加热使熔融，搅拌均匀，加入12.5g黄芪甲苷，搅拌均匀，加入10ml药用无水乙醇，充分搅拌，使黄芪甲苷溶解，继续搅拌，使乙醇挥发，保温待用；将滴丸机预热，贮液室温度恒温为92℃±2℃，冷却剂预冷至10～12℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液逐滴滴入冷却剂中，滴速约为28滴/分；于收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，冰箱冷冻室(-18℃)冷冻处理28小时，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得黄芪甲苷滴丸。
实施例3：
黄芪甲苷胶囊的制备：
取主药黄芪甲苷50g，辅料微晶纤维素60g、乳糖140g，按等量递加法将主药与各种辅料混合，过40目筛，混合均匀。混合均匀后的物料投入适当的容器中，加入75％酒精配制的适量浓度的聚维酮K30，制成软材，再20目筛挤压制湿颗粒。将湿颗粒平摊，放于60℃烘箱烘干，18目筛整粒，加入0.2％硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊，包装，得黄芪甲苷胶囊，用于治疗老年痴呆效果明显。
Claims (3)
1.黄芪甲苷在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
2.一种以黄芪甲苷为活性成份的预防和治疗神经退行性疾病的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于剂型有固体形式的片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂或拴剂，或半固体形式的油膏或软膏，或结晶性粉末状针剂，或液体形式的针剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂或搽剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20080521 |