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CN101171019A - 免疫功能调节剂 - Google Patents

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CN101171019A
CN101171019A CNA2006800151753A CN200680015175A CN101171019A CN 101171019 A CN101171019 A CN 101171019A CN A2006800151753 A CNA2006800151753 A CN A2006800151753A CN 200680015175 A CN200680015175 A CN 200680015175A CN 101171019 A CN101171019 A CN 101171019A
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Abstract

本发明从由成人粪便中单独分离出来的乳杆菌属乳酸菌中，发现了从下述菌株中选出的益生菌乳酸菌，从而完成了本发明。所述菌株为：(1)胃酸和胆汁酸的耐受性高、(2)从小鼠来源的脾脏细胞产生IL－12的促进活性和Th1/Th2平衡改善效果高、(3)由向BALB/c小鼠腹腔内投予卵清蛋白而诱导的抗原特异性IgE产生的阻碍能力高、(4)由向C57BL/6N小鼠口服投予食物抗原而诱导的抗原特异性IgE产生的阻碍能力高、(5)自然杀伤细胞的活化能力高、(6)对于通过卵清蛋白免疫了的小鼠来源的脾脏细胞和肠系膜淋巴结细胞的IL－12产生活性和Th1/Th2平衡改善效果高、(7)通过杉树花粉提取抗原诱发的嗜酸细胞增多的抑制能力高。

Description

免疫功能调节剂
技术领域
本发明涉及过敏反应(也称为变态反应)预防和/或治疗剂、含有该预防和/或治疗剂的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物。
背景技术
支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎等过敏性疾病在这数十年来急剧增加，目前认为至少有人口的约1/5左右患有某种的过敏性疾病。目前的过敏反应治疗药物的多数为对症疗法，从得病患者数量的增加和伴随长期使用带来的副作用的观点出发，也需要更有效果的治疗方法(非专利文献1)。
由于乳酸菌在产生适宜的香味物质的同时具有乳酸、细菌素等抗菌性物质产生功能，因此一直以来介由发酵乳等在世界各地被食用，因而是安全性极高的微生物。近年来，在双盲检验安慰剂试验中，作为乳酸菌的一种的鼠李糖乳杆菌GG株(Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103株)的给药显示出了将高危儿的特应性疾病的发病抑制至大约半数(非专利文献2)，可以说乳酸菌的使用是用于没有副作用地预防和/或治疗过敏反应的简单、有效的方法。
在此之前，提出了使用了各种乳酸菌的过敏反应预防和/或治疗剂。但是，例如对于专利文献1所公开的乳酸菌(植物乳杆菌Lactobacillusplantarum CCRC 12944株、嗜酸性乳杆菌Lactobacillus acidophilusCCRC 14079株)，在选定乳酸菌株时，评价由培养细胞产生干扰素-γ的功能，但是实际上并未研究动物摄取时的过敏反应的预防和/或治疗效果。另外，从安全性的问题出发，优选从人体分离出来的益生菌(probiotics)(非专利文献3)，但是对于在专利文献2和专利文献3中记载的乳酸菌(乳酸乳球菌乳酸亚种Lactococcus lactis subsp.lactis G50株、副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei KW3110株)，在选定乳酸菌株时，并未考虑菌株是来自于人的乳杆菌属乳酸菌。对于专利文献2和专利文献4所记载的乳酸菌(乳酸乳球菌乳酸亚种Lactococcus lactissubsp.lactis G50株、嗜酸性乳杆菌Lactobacillus acidophilus CP1613株、嗜酸性乳杆菌Lactobacillus acidophilus L92株、发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum CP34株)，在选定乳酸菌株时，并未考虑到作为益生菌的特性，即对胃内低pH下的环境或肠道内的胆汁酸具有耐受性的特性(专利文献2、专利文献4)。另外，专利文献3所公开的乳酸菌(副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei KW3110株)是将通过将抗原投予到小鼠腹腔内所诱导的全身性免疫的抗原特异性IgE抗体的产生作为指标而选出的(专利文献3)。但是认为，对于食物过敏反应的治疗效果将全身性免疫的抗体产生作为指标是不能恰当评价的。口服摄取的食物在被肠道吸收的同时还被称作肠道附属淋巴组织(肠道相关淋巴组织；GALT)的与全身性免疫系统不同的肠道自身的免疫系统所识别，若是通常状况，会诱导口服免疫耐受，另一方面，还有诱导IgE抗体产生、使食物过敏反应发病的情况。本来应该诱导免疫耐受的食物诱发食物过敏反应的发病机制还不充分明了，但至少肠道免疫系统和全身性免疫系统这两者都与食物过敏反应发病有关，当使用全身性免疫系统评价过敏反应预防效果时，难以认为其反映了对食物过敏反应的治疗效果。
这样，目前的现状是，在已有的乳酸菌中，对于调制目标的过敏反应预防和/或治疗剂、或者过敏反应预防和/或治疗用食品组合物还有许多需要改进的地方。
专利文献1：日本特开2004-91491号公报
专利文献2：日本特开2004-18469号公报
专利文献3：日本专利第3585487号公报
专利文献4：日本特开2004-26729号公报
非专利文献1：赤星光辉、玉利真由美、白川太郎、《アレルギ一疾患における最近の話题》、最新医学、58(2)、pp.7-14(2003)
非专利文献2：Kalliomaki M，Salminen S，Arvilommi H，Kero P，Koskinen P，Isolauri E.、《Probiotics in primary prevention of atopic disease：a randomised placebo-controlled trial.》、Lancet、357(9262)、pp.1076-1079(2001)
非专利文献3：Naidu AS，Bidlack WR，Clemens RA，《Probioticspectra of lactic acid bacteria(LAB).》、Critical Reviews in Food Science andNutrition、39(1)、pp.13-126(1999)
非专利文献4：伊势涉、《食物アレルギ一制御研究の道展 腸管免疫系における食品アレルゲンの認識》、農林水産技術研究ジヤ一ナル、24(5)、pp.9-14(2001)
发明内容
即，本发明所要解决的问题在于选出具有以食物过敏反应为代表的抗过敏活性、且投予后的生物残留性高的人肠内来源的乳酸菌，从而提供使用了该乳酸菌和/或该乳酸菌的处理物的过敏反应预防和/或治疗剂，含有该预防和/或治疗剂的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物。
本发明是为了解决上述课题而完成的，本发明人等在选择目标的过敏反应预防和/或治疗剂中所使用的乳酸菌时，重新设定了以下标准，进行了深入的选定操作。具体而言，本发明人等从由成人粪便中单独分离出来的乳杆菌属乳酸菌273菌株中，对于下述菌株的选定进行了反复深入地研究：(1)胃酸/胆汁酸的耐受性高、(2)对小鼠来源的脾脏细胞的IL-12产生促进活性和Th1/Th2平衡改善效果高、(3)由向BALB/c小鼠腹腔内投予卵清蛋白而诱导的抗原特异性IgE产生的抑制效果高、(4)由向C57BL/6N小鼠口服投予食物抗原(酪蛋白)而诱导的抗原特异性IgE产生的抑制效果高、(5)自然杀伤细胞的活化能力高、(6)对于通过卵清蛋白免疫了的小鼠来源的脾脏细胞和肠系膜淋巴结细胞的IL-12产生促进活性和Th1/Th2平衡改善效果高、(7)由杉树花粉提取抗原诱发的嗜酸细胞增多(eosinophilia)的抑制能力高，结果发现了符合这些条件的作为益生菌乳酸菌的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809、保藏号：NITE BP-72)，进而完成了本发明。
上述(1)所记载的效果与投予后的生物残留性有关。具有该效果的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(保藏号：NITE BP-72)当以活菌的形式投予到过敏反应预防和/或治疗剂中时，可以期待作为在肠道腔内的生物残留性高的物质。另外，上述(2)～(7)所记载的效果在生物体内与Th1应答的增强或Th2应答的抑制有关。过敏性疾病认为其原因之一是协助性T细胞的Th1和Th2的平衡破坏。具有上述(2)～(7)的效果的本发明的过敏反应预防和/或治疗剂、或者过敏反应预防和/或治疗用食品组合物在综合地改善向Th2侧倾斜了的Th1/Th2平衡以调整免疫功能的方面是有用的。因此，本发明的过敏反应预防和/或治疗剂即便所使用的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(保藏号：NITE BP-72)是死菌，也可以发挥过敏反应预防和/或治疗效果，而且可以期待以活菌的形式投予时肠内细菌群改善效果等协同效果。特别是上述(4)所记载的效果是使用食物过敏模型评价获得的，可以期待本发明的过敏反应预防和/或治疗剂对食物过敏反应的治疗效果是较高的。
即，本发明提供下述内容。
[1]以格氏乳酸杆菌(Lactobacillus gasseri)作为有效成分的过敏反应预防和/或治疗剂。
[2]以乳酸菌处理物作为有效成分的过敏反应预防和/或治疗剂，上述乳酸菌处理物是格氏乳酸杆菌的处理物，其为选自该乳酸菌的培养物、浓缩物、糊化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物、液状物、稀释物、破碎物中的至少一种。
[3]上述[1]～[2]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过抑制抗原特异性IgE的产生而进行的。
[4]上述[1]～[2]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过促进IL-12产生和改善Th1/Th2平衡而进行的。
[5]上述[1]～[2]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过自然杀伤细胞的活化而进行的。
[6]上述[1]～[2]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过抑制嗜酸细胞的增多而进行的。
[7]上述[1]～[2]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过选自抑制抗原特异性IgE的产生、促进IL-12产生和改善Th1/Th2平衡、自然杀伤细胞的活化、抑制嗜酸细胞的增多中的至少一种而进行的。
[8]上述[1]～[7]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，格氏乳酸杆菌是以保藏号NITE BP-72进行保藏的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809)。
[9]含有有效量的上述[1]～[8]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物。
[10]上述[8]所述的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物，其为婴儿用调制奶粉、幼儿用奶粉等食品、哺乳期妇女用奶粉等食品、保健功能食品、患者用食品或发酵乳。
[11]上述[1]～[8]任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂的用于制造过敏反应预防和/或治疗用食品组合物的用途。
[12]上述[11]所述的用途，其中，过敏反应预防和/或治疗用食品组合物为婴儿用调制奶粉、幼儿用奶粉等食品、哺乳期妇女用奶粉等食品、保健功能食品、患者用食品或发酵乳。
[13]过敏反应预防和/或治疗方法，其特征在于，投予格氏乳酸杆菌或其处理物。
[14]过敏反应预防和/或治疗用食品组合物的制造方法，其特征在于，使用格氏乳酸杆菌或选自其培养物、浓缩物、糊化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物、液状物、稀释物、破碎物中的至少一种处理物。
[15]以保藏号NITE BP-72进行保藏的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809)。
[16]乳酸菌处理物，其是以保藏号NITE BP-72进行保藏的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株的处理物，该处理物为选自该乳酸菌的培养物、浓缩物、糊化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物、液状物、稀释物、破碎物中的至少一种。
[17]含有上述[15]所述的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株或上述[16]所述的乳酸菌处理物的食品组合物或饮料。
[18]含有上述[15]所述的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株或上述[16]所述的乳酸菌处理物的药物。
本发明的过敏反应预防和/或治疗剂如后述实施例所确认的那样，对低pH环境和胆汁酸具有耐受性、具有促进IL-12产生的活性、改善Th1/Th2平衡的效果、阻碍血清中的食物抗原特异性IgE产生的能力、自然杀伤细胞的活化能力和嗜酸细胞增多的抑制能力，因此可以提供对于以食物过敏反应为代表的各种过敏反应的预防和/或治疗有效的新型过敏反应预防和/或治疗剂、含有该预防和/或治疗剂的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物。
附图说明
图1为向BALB/c-OVA腹腔内投予过敏反应模型口服投予胃酸耐受性/胆汁酸耐受性的乳杆菌属乳酸菌所导致的IgE抑制效果。表示了对照组(对照)、待测菌体给药组、比较对照组(卷曲乳杆菌L.crispatus JCM1185T、植物乳杆菌L.plantarum JCM 1149T、格氏乳酸杆菌L.gasseri JCM1131T)的抗OVA特异性IgE抗体浓度(AU)的平均值±标准偏差(n＝10)。p＜0.05(相对于对照、Fisher的PLSD检验)。
图2为胃酸耐受性/胆汁酸耐受性的乳杆菌属乳酸菌对小鼠脾脏细胞的自然杀伤活性所带来的影响。表示了对照、待测菌体给药、阳性对照(鼠李糖乳杆菌L.rhamnosus ATCC53103)的脾细胞的细胞障碍活性率(％)的平均值±标准偏差(n＝4)。*：p＜0.05(相对于格氏乳酸杆菌OLL2809、Dunnet的多重比较检验)。
图3为从口服投予了乳杆菌属乳酸菌的BALB/c-OVA腹腔内投予过敏反应模型小鼠调制的脾细胞和肠系膜淋巴结细胞的细胞因子产生。表示了对照组(对照)、比较对照组(卷曲乳杆菌L.crispatus JCM 1185T)和待测菌体给药组(格氏乳酸杆菌L.gasseri OLL2809、L.gasseri MEP170413)的各细胞因子的平均值±标准偏差(n＝10)。*：p＜0.05(相对于对照、Fisher的PLSD检验)。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本发明提供含有乳酸菌作为有效成分的过敏反应预防和/或治疗剂。本发明的过敏反应预防和/或治疗剂含有作为乳酸菌的格氏乳酸杆菌。只要具有过敏反应预防和/或治疗效果，则只要是格氏乳酸杆菌，即可使用任何一种，但优选体内投予后的生物残留性高的种类。作为本发明中能够使用的格氏乳酸杆菌的具体例子，可以列举出格氏乳酸杆菌OLL2809菌株。这次，从由成人粪便单独分离出来的乳杆菌属乳酸菌273菌株中，选出了具有过敏反应预防和/或治疗效果的作为乳酸菌的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809、保藏号：NITE BP-72)，其特征在于，利用下述试验研究后，在任何项目中均显示较高活性，所述试验为：(1)胃酸/胆汁酸的耐受性试验、(2)对小鼠来源的脾脏细胞的IL-12产生促进效果和Th1/Th2平衡改善效果评价试验、(3)由向BALB/c小鼠腹腔内投予卵清蛋白而诱导的抗原特异性IgE产生的抑制效果评价试验、(4)由向C57BL/6N小鼠口服投予食物抗原(酪蛋白)而诱导的抗原特异性IgE产生的抑制效果评价试验、(5)自然杀伤细胞的活化能力评价试验、(6)对通过卵清蛋白免疫了的小鼠来源的脾脏细胞和肠系膜淋巴结细胞的IL-12产生促进效果评价试验和Th1/Th2平衡改善效果评价试验、(7)通过杉树花粉诱发的嗜酸细胞增多的抑制能力评价试验。因此，通过使用该乳酸菌，可以提供对包含食物过敏反应的各种过敏反应的预防和/或治疗有效的新型过敏反应预防和/或治疗剂，含有该预防和/或治疗剂的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物。
本发明人等将该菌株保藏在独立行政法人产品评价技术基础机构专利微生物保藏中心。以下记载了特定保藏的内容。
本发明人等将格氏乳酸杆菌OLL2809株保藏在独立行政法人产品评价技术基础机构专利微生物保藏中心。以下记载了特定保藏的内容。
(1)保藏机构名称：独立行政法人产品评价技术基础机构专利微生物保藏中心
(2)联系地址：
Figure S2006800151753D00081
292-0818日本千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8
电话号码0438-20-5580
(3)保藏号：NITE BP-72
(4)用于识别的表示：Lactobacillus gasseri OLL2809
(5)原保藏日：平成17年(2005年)2月1日
(6)向根据布达佩斯条约的保藏的转移日：2006年1月18日
格氏乳酸杆菌OLL2809株(保藏号：NITE BP-72)是革兰氏阳性杆菌，在乳杆菌MRS琼脂Difco上的克隆形态为圆形、淡黄色、扁平状。作为生理学特征，具有同乳酸发酵(homolactic fermentation，又称为纯乳酸发酵)形式、45℃下的发育性，对葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、纤维二糖、乳糖、海藻糖具有发酵性。
作为用于培养格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)的培养基，可以使用乳酸菌的培养基中通常使用的培养基。即，只要是除了主碳源之外还适度地含有氮源、无机物的其它营养素的培养基，则可以使用任何培养基。作为碳源，可以根据所用菌的吸收能力使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、淀粉水解物、废糖蜜等。作为氮源，可以使用酪蛋白的水解物、乳清蛋白质水解物、大豆蛋白质水解物等有机含氮物。另外，作为增殖促进剂，可以使用肉提取物、鱼肉提取物、酵母提取物等。
培养优选在厌氧条件下进行，但也可以是在利用通常所用的液体静置培养等所产生的微好氧条件下。厌氧培养可以适用在碳气层下进行培养的方法等公知的手法，还可以是其它方法。培养温度一般优选为30～40℃，但只要是菌生长的温度则也可以是其它的温度条件。培养中的培养基的pH优选维持在6.0～7.0，但只要是菌生长的温度则也可以是其它的pH条件。另外，还可以在分批培养条件下培养。培养时间通常优选为10～24小时，但只要是菌可以生长的时间，则也可以是其它的培养时间。
在本发明中可以使用的其它格氏乳酸杆菌在为革兰氏阳性杆菌方面、其它的生理学特征方面，也显示出与格氏乳酸杆菌OLL2809同样的特征。这种格氏乳酸杆菌只要是本领域技术人员，即可根据生理学特征从人粪便等中分离出来。过敏反应预防和/或治疗效果可以通过IL-12产生促进效果和Th1/Th2平衡改善效果评价试验、抗原特异性IgE产生的抑制效果评价试验(抗原腹腔内给药、口服给药)、自然杀伤细胞的活化能力评价试验、嗜酸细胞增多的抑制能力评价试验实施例进行确认，具体地说，可以通过实施例所示的方法进行确认。另外，体内给药后的生物残留性可以通过胃酸/胆汁酸耐受性试验确认，具体地说，可以通过实施例记载的方法进行确认。培养也可以通过与格氏乳酸杆菌OLL2809的上述培养相同的方法进行。
本发明的过敏反应预防和/或治疗剂可以以各种状态含有上述格氏乳酸杆菌，例如可以以乳酸菌混悬液、乳酸菌培养物(菌体、培养上清液(含有培养基成分))、乳酸菌发酵物(乳酸菌饮料、酸乳、酸奶酪等)等状态含有。
本发明的过敏反应预防和/或治疗剂还可以直接含有上述格氏乳酸杆菌，或者还可以以对格氏乳酸杆菌实施了某些处理的乳酸菌处理物的形式含有。作为本发明的过敏反应预防和/或治疗剂中使用的乳酸菌处理物，例如可以列举出乳酸菌、乳酸菌含有物、发酵乳的浓缩物、糊化物、干燥物(选自喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物中的至少一种)、液状物、稀释物、破碎物等。另外，作为乳酸菌，可以适当使用活菌体、湿润菌、干燥菌等。还可以是实施了杀菌、即实施了加热杀菌处理、放射线杀菌处理或破碎处理等的死菌体。还可以添加到奶粉等具有生物学规格的药品和/或饮料食品中，与药品和/或饮料食品的形态等无关，可应用在各种药品和/或饮料食品中。
本发明的过敏反应预防和/或治疗剂可以单独口服给药、或者与药品或食品中通常使用的其它成分混合后口服给药、或者通过与其它具有抗过敏活性的化合物或微生物等并用，从而对人和动物的过敏反应预防以及过敏症状的减轻(治疗)是有效的。可以用于过敏反应预防和/或治疗中。已经明确了Th1/Th2平衡偏向Th2侧是特应性皮炎或过敏性鼻炎等过敏性疾病的原因之一(Hopkin，J.M.2002.The rise of atopy andlinks to infection.Allergy 57：5-9.Prescott，S.L.，C.Macaubas，T.Smallacombe，B.J.Holt，P.D.Sly，and P.G.Holt.1999.Development ofallergen-specific T-cell memory in atopic and normal children.Lancet 353：196-200.Shirakawa，T.，T.Enomoto，S.Shimizu，and J.M.Hopkin.1997.The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder.Science 275：77-79.)。本发明的过敏反应预防和/或治疗剂对于从过敏反应模型动物获得的细胞具有(1)提高由树状细胞产生、具有向Th1协助性细胞分化的功能的IL-12的产生；(2)抑制Th2细胞因子(IL-4)产生的效果，因此可以期待将偏向了Th2侧的Th1/Th2平衡修正到Th1侧的效果。另外，NK细胞具有被Th1细胞因子(IL-2)和IL-12活化的性质，而本发明的过敏反应预防和/或治疗剂显示了具有NK细胞的活化作用，从这方面出发，也证实了Th1/Th2平衡改善效果。而且，本发明的过敏反应预防和/或治疗剂具有嗜酸细胞增多的抑制效果，从这方面也可以说明对过敏反应预防和/或治疗具有效果。已知嗜酸细胞为在I型过敏反应中作为炎症细胞之一而增加的白血球，在寄生虫感染中也增加。作为嗜酸细胞显示高值的疾病，已知有过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、支气管哮喘、特应性皮炎、食物过敏反应、对外来蛋白的过敏症、寄生虫感染症、突发性肺嗜酸细胞增加综合症等(Howanitz JH、Howanitz PJ编著者、河野均也监译、《Laboratory Medicine臨床検查の選択と解釈》、医歯薬出版、pp.583(1995))。另外，由于在I型过敏反应中IgE产生也增高，因此具有抑制嗜酸细胞增多或IgE产生的效果的本发明品可以期待减轻过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、支气管哮喘、特应性皮炎、食物过敏反应、对外来蛋白的过敏症、过敏性反应(anaphylactic reaction)等的症状的效果。可以适用本发明的过敏反应预防和/或治疗剂的过敏反应的种类、症状、疾病没有特别限定，例如可以列举出I型～IV型过敏反应、食物过敏反应、花粉症、特应性皮炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性胃肠炎、过敏性反应、药物过敏反应、荨麻疹、血清病、溶血性贫血、接触性皮炎、重症肌无力症、古德帕斯彻综合症(Goodpasture’s syndrome，也称为肺出血-肾炎综合症)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)等。过敏原也没有特别限定，例如可以列举出食品(小麦、大麦、燕麦、黑麦、荞麦、鸡蛋、牛奶、奶酪、花生、米、玉米、小米、黍、稗、大豆、马铃薯、山药、大蒜、洋葱、胡萝卜、欧芹、旱芹、番茄、橙子、桃子、苹果、猕猴桃、瓜、草莓、香蕉、核桃、芝麻、蘑菇、鲍鱼、鱿鱼、咸鲑鱼子、虾、蟹、鲑鱼、鲭鱼、金枪鱼、沙丁鱼、鳕鱼、乌贼、章鱼、扇贝、牛肉、鸡肉、猪肉、明胶等)、动物(狗、猫、小鼠、大鼠、鸽子等或其皮肤、体毛、粪便、羽毛等)、昆虫(蛾、蝶、摇蚊、大黄蜂等和这些昆虫的分泌物、鳞粉)、螨虫、寄生虫(异尖线虫、蛔虫等)、草木(杉树、柏树、豚草、禾本科植物、艾蒿、漆树、赤杨等或这些草木的花粉、树液等)、霉菌、灰尘、室尘、橡胶、金属、化学物质、药品等。
作为本发明的过敏反应预防和/或治疗剂，可以将培养结束后的乳酸菌培养液直接使用，或者将其浓缩制成浓缩物使用，或者进一步将浓缩物干燥后使用。该菌体浓度没有特别限定，在浓缩液中优选为4×1010个/g以上、在干燥物中优选为5×1011个/g以上。
本发明的过敏反应预防和/或治疗剂在药品或饮料食品中的配合量根据形态、剂型、症状、体重、用途等的不同而不同，因此没有特别限定，若要举例，可以以0.001～100％(w/w)的含量配合，优选以0.01～100％(w/w)、更优选以0.1～100％(w/w)的含量配合。
本发明的过敏反应预防和/或治疗剂的药品或饮料食品的每日摄取量根据年龄、症状、体重、用途等的不同而不同，因此没有特别限定，若要举例，可以摄取0.1～10000mg/kg体重，优选可以摄取0.1～1000mg/kg体重。
本发明的过敏反应预防和/或治疗剂可以以药品或饮料食品中的任一种形态利用。例如，作为药品通过直接给药，或者作为特定保健用食品等特别用途食品或营养功能食品通过直接摄取，可以期待预防和/或治疗各种过敏反应。另外，还可以添加到各种饮料食品(牛奶、加工奶、乳饮料、清凉饮料、发酵乳、酸奶酪、奶酪、面包、饼干、薄脆饼干、比萨、冰淇淋、糖果、调制奶粉、流体食物、患者用食品、幼儿用奶粉等食品、哺乳期妇女用奶粉等食品、营养食品等)中将其摄取。
可以在含有本发明的过敏反应预防和/或治疗剂的饮料食品中混合水、蛋白质、糖质、脂质、维生素类、矿物质类、有机酸、有机碱、果汁、香料类等使用。作为蛋白质，例如可以列举出全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、酪蛋白、乳清粉、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白、乳铁蛋白、大豆蛋白质、蛋蛋白质、肉蛋白质等动植物性蛋白质、它们的水解物；黄油、乳清矿物质、奶油、乳清、非蛋白质态氮、唾液酸、磷脂、乳糖等各种乳来源成分等。糖类可以列举出加工淀粉(除糊精之外、还有可溶性淀粉、英国淀粉(British starch)、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)、食物纤维等。作为脂质，例如可以列举出猪油、鱼油等、它们的分离油、氢化油、酯交换油等动物性油脂；棕榈油、红花油、玉米油、菜籽油、椰子油、它们的分离油、氢化油、酯交换油等植物性油脂等。作为维生素类，例如可以列举出维生素A、胡萝卜素类、维生素B族、维生素C、维生素D族、维生素E、维生素K族、维生素P、维生素Q、尼克酸、烟酸、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸等。作为矿物质类，例如可以列举出钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌、硒等。作为有机酸，例如可以列举出苹果酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸等。在制造含有本发明的过敏反应预防和/或治疗剂的饮料食品时，这些成分可以是合成品或者天然品的任一种，和/或将大量含有这些成分的食品作为原材料使用。另外，这些成分可以组合2种以上使用。
在食品组合物或药物的制造中使用本发明的过敏反应预防和/或治疗剂时，制造方法可以通过本领域技术人员公知的方法进行。只要是本领域技术人员，可以适当组合将本发明的格氏乳酸杆菌菌体或处理物与其它成分混合的工序、成形工序、杀菌工序、发酵工序、烧成工序、干燥工序、冷却工序、制粒工序、包装工序等，可以制作所需的食品或药物。
另外，在各种乳制品的制造中使用本发明的格氏乳酸杆菌时，也可以通过本领域技术人员所公知的方法制造所需的乳制品。如果列举出酸奶酪的一个例子，则可以经过使用本发明的格氏乳酸杆菌调制起始物的工序、将该起始物加入到进行了前处理的牛奶中进行培养的工序、冷却工序、调味工序、填充工序等来制造酸奶酪。若为奶酪，例如可以经过在进行了杀菌等前处理的牛奶中添加本发明的格氏乳酸杆菌作为起始物并使其乳酸发酵的工序、添加凝乳酶以生成奶酪凝乳的工序、凝乳截断工序、乳清排出工序、加盐工序、熟化工序等来制造。或者，在上述各种乳制品的制造中，还可以使用其它乳酸菌代替本发明的格氏乳酸杆菌作为起始物，然后在制造工序中添加本发明的格氏乳酸杆菌菌体或处理物。
将本发明的过敏反应预防和/或治疗剂作为药品使用时，可以以各种形态给药。作为其形态，例如可以列举出通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等进行的口服给药。这些各种制剂可以根据常规方法在主剂中使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、除臭剂、溶解辅助剂、混悬剂、包衣剂等在医药制剂技术领域中可以通常使用的已知辅助剂并进行制剂化。
另外，本说明书中所引用的全部现有技术文献作为参考编入本说明书中。
实施例
以下，列举出实施例说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1](胃酸耐受性试验和胆汁酸耐受性试验)
将从人粪便中分离出来的乳杆菌属乳酸菌273菌株供于试验。
1)胃酸耐受性试验
利用生理盐水洗涤供于试验的乳酸菌菌体2次，将乳酸菌混悬液1ml添加到9ml进行了过滤灭菌的人工胃液[NaCl(0.2％)、胃蛋白酶(1∶5000、东京化成工业)(0.35％)](pH为2)中。在37℃下好氧培养2小时后，从含有该乳酸菌的人工胃液中取出1ml，添加到磷酸缓冲液(67mM、pH为6.5)9ml中使反应停止。使用乳杆菌MRS琼脂(DIFCO)测定与人工胃液接触前和接触后的活菌数，求出存活率(％)，作为胃酸耐受性(％)。
2)胆汁酸耐受性试验
将用乳杆菌MRS肉汤预培养(赋活培養)(37℃、18小时)了2次的乳酸菌10μl接种在含有0.9％的牛胆粉(DIFCO)的乳杆菌MRS肉汤5ml中，在37℃下厌氧培养。培养18小时后测定培养基在波长650nm处的浊度(OD650)，将该值作为胆汁酸耐受性的指标。
将胃酸耐受性试验和胆汁酸耐受性试验的结果示于表1中。研究273株的乳杆菌属乳酸菌的胃酸耐受性和胆汁酸耐受性，结果可知以下倾向：胃酸耐受性高的菌株，其胆汁酸耐受性低；胆汁酸耐受性高的菌株，其胃酸耐受性低。分菌种进行观察，则胃酸耐受性是格氏乳酸杆菌高、胆汁酸耐受性是植物乳杆菌高。胆汁酸耐受性在多数菌株中为1.0以下。作为胆汁酸耐受性高的菌株，选择了植物乳杆菌6株、卷曲乳杆菌2株、嗜淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylovorus)2株、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)1株和短乳杆菌(Lactobacillus brevis)1株。另外，胃酸耐受性在多数菌株中为0.5％以下。胃酸耐受性高(0.5％以上)的菌株中，作为胆汁酸耐受性比较高的(0.1以上)的菌株，选择了格氏乳酸杆菌8株。
表1
  胃酸耐受性(％) 胆汁酸耐受性(OD650)
植物乳杆菌MEP170401   0.14 9.31
植物乳杆菌MEP170402   0.15 10.79
植物乳杆菌MEP170403   0.02 8.7
植物乳杆菌MEP170404   0.03 6.55
植物乳杆菌MEP170405   0.03 4.42
植物乳杆菌MEP170406   0.39 7.45
格氏乳酸杆菌MEP170407   22.41 0.13
格氏乳酸杆菌MEP170408   24.91 0.12
格氏乳酸杆菌MEP170409(OLL2809)   0.86 0.31
格氏乳酸杆菌MEP170410   2.10 0.24
格氏乳酸杆菌MEP170411   20.78 0.45
格氏乳酸杆菌MEP170412   0.80 0.43
格氏乳酸杆菌MEP170413   6.21 0.12
格氏乳酸杆菌MEP170414   0.53 0.14
卷曲乳杆菌MEP170415   0.12 1.76
卷曲乳杆菌MEP170416   0.12 3.69
嗜淀粉乳杆菌MEP170417   0.06 2.71
嗜淀粉乳杆菌MEP170418   0.04 2.49
短乳杆菌MEP170419   0.00 1.48
干酪乳杆菌MEP170420   0.00 1.31
表1表示所选的乳杆菌属乳酸菌20菌株的胃酸耐受性(％)、胆汁酸耐受性(OD650)的结果。
[实施例2](冷冻干燥乳酸菌体的调制)
对于在实施例1中选择的20株乳杆菌属乳酸菌，利用乳杆菌MRS肉汤预培养2次(37℃、18小时)。在同一培养基中接种1％预培养得到的菌体，在37℃下培养18小时。收集菌后，利用生理盐水洗涤2次、用灭菌蒸馏水洗涤1次。在75℃下加热60分钟进行灭菌并冷冻干燥。冷冻干燥菌末用于以下的体外试验和动物给药试验中。
[实施例3](促进从小鼠来源脾脏细胞产生IL-12的促进效果和Th1/Th2平衡改善效果评价试验)
通过以下的方法评价在实施例1中所选的胃酸耐受性、胆汁酸耐受性乳杆菌属乳酸菌20菌株。
向6周龄的雄性BALB/c小鼠(n＝4、日本SLC)腹腔内投予20μg的卵清蛋白(以下也称作OVA：和光纯药工业)和2mg的氢氧化铝(和光纯药工业)，8天后摘出脾脏。将去除了红血球的脾细胞混悬在含有通过实施例2调制的1μg/ml的乳酸菌加热处理菌体和100μg/ml的OVA的10％FCS-RPMI 1640培养基(Gibco公司)中，达到2.5×106/ml，并在5％CO2培养箱中培养6天。作为比较对照，使用乳杆菌属乳酸菌的标准株(植物乳杆菌JCM 1149T、格氏乳酸杆菌JCM 1131T、卷曲乳杆菌JCM 1185T、嗜淀粉乳杆菌JCM 1126T)和其它菌的标准株(两歧双歧杆菌JCM 1255T(Bifidobacterium bifidum JCM 1255T)、长双岐杆菌JCM 1217T(Bifidobacterium longum JCM 1217T)、德氏乳杆菌乳酸亚种JCM 1248T(Lactococcus delbrueckii subsp.lactis JCM 1248T)、粪肠球菌IFO 3971(Enterococcus faecalis IFO 3971)、普通拟杆菌JCM 5826T(Bacteroides vulgatus JCM 5826T)、大肠杆菌JCM 1649T(Escherichiacoli JCM 1649T)。上述菌株中，菌株名中记载为JCM的菌株是从独立行政法人理化学研究所生物资源中心的微生物材料开发室获得的标准株，菌株名中记载为IFO的菌株是从财团法人发酵研究所获得的标准株，菌株名中记载为MEP的菌株是明治乳业株式会社保有菌株。另外，将除了不添加微生物之外与上述同样地调制而成的产物作为对照。通过ELISA法(BD OptEIATM ELISA set、Becton Dickinson)测定培养液上清的IFN-γ、IL-12和IL-4。通过Student的t检验以5％的显著性水平(significant level)检验相对于对照组的显著性差异。结果示于表2中。
表2
  IL-12(pg/ml)  IFN-γ(ng/ml)  IL-4(pg/ml)
  均值   SD   均值     SD   均值   SD
对照   0   0   0.4     0.2   265   75
植物乳杆菌JCM1149T   39   26   10.6*     3.4   102*   53
植物乳杆菌MEP170401   4907*   1160   30.4*     7.0   34*   11
植物乳杆菌MEP170402   4723*   971   26.9*     10.4   35*   6
植物乳杆菌MEP170403   4602*   869   20.5*     4.5   36*   11
植物乳杆菌MEP170404   4748*   950   25.5*     9.3   38*   9
植物乳杆菌MEP170405   4966*   965   24.4*     4.0   15*   11
植物乳杆菌MEP170406   3407*   602   27.8*     7.3   27*   9
格氏乳酸杆菌JCM1131T   3721*   1338   28.0*     5.2   43*   14
格氏乳酸杆菌MEP170407   4521*   1101   27.5*     5.8   35*   4
格氏乳酸杆菌MEP170408   1213*   405   19.5*     6.3   64*   20
格氏乳酸杆菌MEP170409(OLL2809)   2990*   617   19.8*     6.5   61*   19
格氏乳酸杆菌MEP170410   3039*   627   30.9*     3.6   35*   9
格氏乳酸杆菌MEP170411   1667*   285   29.7*     6.8   46*   14
格氏乳酸杆菌MEP170412   43   77   7.8*     1.1   140   31
格氏乳酸杆菌MEP170413   3662*   582   24.8*     3.0   40*   12
格氏乳酸杆菌MEP170414   557*   147   18.7*     5.4   49*   15
卷曲乳杆菌JCM1185T   41   47   2.7*     0.7   169   43
卷曲乳杆菌MEP170415   0   0   0.8     0.5   176   62
卷曲乳杆菌MEP170416   0   0   1.6*     0.4   216   80
嗜淀粉乳杆菌JCM1126T   742*   292   31.0*     6.8   22*   6
嗜淀粉乳杆菌MEP170417   0   0   5.6*     1.2   259   156
嗜淀粉乳杆菌MEP170418   0   0   4.7*     2.4   196   57
短乳杆菌MEP170419   0   0   2.0     1.1   224   57
干酪乳杆菌MEP170420   0   0   4.0*     1.7   181   81
两歧双歧杆菌JCM1255T   0   0   0.2     0.2   200   69
长双岐杆菌JCM1217T   0   0   1.8*     0.7   362*   110
德氏乳杆菌乳酸亚种JCM1248T   1032*   234   17.1*     2.4   34*   16
粪肠球菌IFO3971   4816*   1324   31.1*     7.4   47*   29
普通拟杆菌JCM5826T   43   50   1.8*     0.7   235   60
大肠杆菌JCM1649T   225*   120   18.0*     1.6   46*   21
*：p＜0.05(相对于对照、Student’s t-检验)
表2表示在实施例1中选出的乳杆菌属乳酸菌20菌株对脾细胞的细胞因子(IL-12、IFN-γ、IL-4)产生所带来的影响。表示各测定值的平均值±标准偏差。*：p＜0.05(相对于对照、Student’s t-检验)
以植物乳杆菌、格氏乳酸杆菌等为中心，30株中有13株显著地(p＜0.05)强烈地促进了IL-12的产生。但是，对于该IL-12诱导活性，即使在相同菌种中也有非常强活性和完全没有活性的，与菌种无关，是菌株特异性的。另外，可见IFN-γ和IL-4与IL-12产生量之间分别为正相关(n＝31、r＝0.8047、p＜0.01)和负相关(n＝31、r＝-0.6544、p＜0.01)。即，强烈诱导IL-12产生的菌株的IFN-γ的产生促进效果和IL-4产生的抑制效果也高，改善了Th1/Th2平衡。由以上结果可知，属于包括格氏乳酸杆菌MEP170409(格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72))的格氏乳酸杆菌、植物乳杆菌等的特定的菌株具有较强的IL-12产生促进活性和Th1/Th2平衡改善效果。
这样，选出了IL-12产生促进活性和Th1/Th2平衡改善效果高的植物乳杆菌MEP170402、格氏乳酸杆菌MEP170407、格氏乳酸杆菌MEP170409(格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72))、格氏乳酸杆菌MEP170413这4个菌株。
[实施例4](由向BALB/c小鼠腹腔内投予卵清蛋白而诱导的抗原特异性IgE产生的抑制效果评价试验)
通过以下的方法评价实施例3中选择的乳杆菌属乳酸菌4菌株。
向6周龄的雄性BALB/c小鼠(各组n＝10、日本SLC)腹腔内投予0.2μg/g-体重的OVA(和光纯药工业)和0.1mg/g-体重的氢氧化铝(和光纯药工业)(一次免疫)。2周后在相同条件下二次免疫OVA和氢氧化铝。从一次免疫到二次免疫1周后的21天内，使小鼠自由摄取含有0.1％通过实施例2调制的各种乳酸菌冷冻干燥粉末的MF饲料(Oriental酵母工业)。乳酸菌是将在实施例3的结果中IL-12诱导活性低的卷曲乳杆菌JCM 1185T、植物乳杆菌JCM 1149T和IL-12诱导活性高的格氏乳酸杆菌JCM 1131T作为乳酸菌的比较对照，研究了植物乳杆菌MEP170402、格氏乳酸杆菌MEP 170407、格氏乳酸杆菌MEP 170409(格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72))、格氏乳酸杆菌MEP 170413的抗OVA特异性IgE产生的抑制效果。对照为仅是MF饲料。二次免疫1周后进行采血，通过ELISA法测定血清中的抗OVA特异性IgE抗体浓度。对于抗OVA特异性IgE抗体浓度，将向6周龄的雄性BALB/c小鼠(日本SLC)以2周的间隔腹腔内投予20μg的OVA和2mg的氢氧化铝、再在1周后的血清中所含的抗OVA特异性IgE浓度定义为10000AU。抗OVA特异性IgE浓度的测定是改变Ito等人的方法(Ito，K.，K.Inagaki-Ohara，S.Murosaki，H.Nishimura，T.Shimokata，S.Torii，T.Matsuda，and Y.Yoshikai，Murine model of IgE production with apredominant Th2-response by feeding protein antigen without adjuvants.、Eur.J.Immunol.27：3427-3437(1997).)，使用生物素化大鼠抗小鼠IgE单克隆抗体(BD biosciences)和抗生蛋白链菌素-辣根过氧化物酶(BDbiosciences)进行检测。结果进行单因素方差分析(One-way Analysis ofvariance)，进而通过Fisher的PLSD检验以5％的显著性水平进行多重检验。结果示于图1。
与对照进行比较，卷曲乳杆菌JCM 1185T和植物乳杆菌JCM 1149T未见差异。在体外显示较高的IL-12诱导效果的植物乳杆菌MEP170402也与对照没有差异。进行了试验的菌株中，格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株的抗OVA特异性IgE产生的抑制作用最强，与对照相比可见显著性(p＜0.05)的降低。另外，格氏乳酸杆菌JCM 1131T和格氏乳酸杆菌MEP 170407显示了抑制抗原特异性IgE诱导的倾向(分别为p＝0.072、p＝0.064)。在体内，植物乳杆菌不显示IgE产生的抑制效果，而格氏乳酸杆菌的效果很高。由上述可知，格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株具有较强的抗OVA特异性IgE产生的抑制效果。
[实施例5](由向C57BL/6N小鼠口服投予食物抗原而诱导的抗原特异性IgE产生的抑制效果评价试验)
通过以下的方法评价实施例1中选择的胃酸耐受性、胆汁酸耐受性乳杆菌属乳酸菌20菌株。
使3周龄的雌性C57BL/6N小鼠(对照n＝20、待测菌体给药组n＝10、日本CLEA)自由摄取添加有0.1％通过实施例2调制的各种乳酸菌冷冻干燥粉末的表3所示组成的饲料2周(待测菌体给药组)。对照给予表3所示组成的饲料。之后7周所有组均给予MF饲料(Oriental酵母)。进而，使待测菌体给药组自由摄取添加有0.1％通过实施例2调制的各种乳酸菌冷冻干燥粉末的表3所示组成的饲料2周，使对照组自由摄取表3所示组成的饲料2周。饲养结束后，进行全采血，使用各个小鼠的血清进行大鼠皮内急性过敏性反应(以下也称为PCA(被动皮肤过敏)反应)试验，在对照、待测菌体给药组之间比较抗酪蛋白特异性IgE的阳性率。
表3
  原料     配合量(重量％)
  酪蛋白(ARACID、NZMP公司)     22.0％
  蔗糖     5.0％
  玉米淀粉     60.3％
  纤维素粉末     3.0％
  大豆油     5.0％
  AIN-76维生素混合物     1.0％
  AIN-76矿物质混合物     3.5％
  重酒石酸胆碱     0.2％
  合计     100.0％
表3所记载的AIN-76维生素混合物和AIN-76矿物质混合物是指配合在由美国国立营养研究所(AIN)在1977年发表的作为小鼠或大鼠的营养研究用的标准精制饲料的AIN-76中的维生素混合物和矿物质混合物。
[利用PCA反应判定IgE产生的抑制效果]
PCA反应是将7周龄的雄性SD大鼠(日本SLC)的背部去毛后，在皮内注射小鼠的血清，每只25μl。小鼠血清的皮内注射24小时后，将含有2mg/ml的酪蛋白和1％伊文思蓝(Evans Blue)(和光纯药工业)的溶液0.5ml注射到大鼠的尾静脉中。进而，在静脉注射酪蛋白、伊文思蓝30分钟后，目视判定有无背部皮下的伊文思蓝色素的漏出，将可见色素漏出者判定为PCA反应阳性。求出各组中的PCA反应阳性数，通过卡方检验(chi-square test)以5％的显著性水平进行对照组和待测菌体给药组的PCA反应阳性数的显著性检验。结果示于表4。
表4
  试验组     PCA反应阳性数/试验只数
  对照     18/20
  植物乳杆菌MEP170401     8/10
  植物乳杆菌MEP170402     7/10
  植物乳杆菌MEP170403     7/10
  植物乳杆菌MEP170404     7/10
  植物乳杆菌MEP170405     8/10
  植物乳杆菌MEP170406     9/10
  格氏乳酸杆菌MEP170407     8/10
  格氏乳酸杆菌MEP170408     10/10
  格氏乳酸杆菌MEP170409(OLL2809)     5/10*
  格氏乳酸杆菌MEP170410     10/10
  格氏乳酸杆菌MEP170411     8/10
  格氏乳酸杆菌MEP170412     9/10
  格氏乳酸杆菌MEP170413     6/10
  格氏乳酸杆菌MEP170414     8/10
  卷曲乳杆菌MEP170415     7/10
  卷曲乳杆菌MEP170416     7/10
  嗜淀粉乳杆菌MEP170417     5/10*
  嗜淀粉乳杆菌MEP170418     10/10
  短乳杆菌MEP170419     9/10
  干酪乳杆菌MEP170420     6/10
*：p＜0.05(相对于对照、卡方检验)
表4表示实施例1选出的乳杆菌属乳酸菌20菌株的口服给药对食物过敏小鼠的IgE产生所带来的影响。表示PCA反应阳性数/试验只数。*：p＜0.05(相对于对照、卡方检验)。
对照组中20只中有18只为阳性。另一方面，格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株给药组和嗜淀粉乳杆菌MEP 170417中阳性数的10只中有5只得到了显著性(p＜0.05)的抑制。其它菌株中未见显著效果。
由上可知，格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株在由酪蛋白的口服投予所引起的食物过敏模型小鼠的口服给药中，与其它菌株相比，抗原特异性IgE产生的抑制效果更高。
[实施例6](自然杀伤细胞的活化能力评价试验)
通过以下的方法评价实施例1中选择的胃酸耐受性、胆汁酸耐受性乳杆菌属乳酸菌20菌株。
从10周龄的雌性BALB/c小鼠(日本SLC)采集脾脏细胞。作为目标细胞，使用YAC-1细胞株(对自然杀伤细胞显示高敏感性的细胞株)。作为YAC-1细胞的荧光标记，在1×106个/ml的细胞中以最终浓度为20μM添加钙黄绿素(Dojindo公司)，静置1小时后洗涤。在96孔板中以每孔脾细胞液量为100μl添加5×105个，并以液量为50μl添加通过实施例2调制的各种乳酸菌冷冻干燥粉末0.20μg(最终浓度为1.3μg/ml)，培养1晚。之后，以液量为50μl添加上述荧光标记了的YAC-1细胞1×104个(脾细胞∶YAC-1细胞＝50∶1的比例)，并培养3小时。对照的孔除了不在脾细胞中添加乳酸菌冷冻干燥粉末，进行同样的操作。另外，作为阳性对照，使用鼠李糖乳杆菌ATCC 53103株(鼠李糖乳杆菌GG株)。培养后，测定上清中的荧光强度(激发：485nm、发射：535nm)，将该值作为试验测定值。进而，将单独培养脾细胞或单独培养YAC-1细胞时的培养上清中的荧光强度分别作为脾细胞自发测定值、YAC-1自发测定值。另外，仅培养YAC-1细胞后，将加入Triton X100(和光纯药工业)后破坏细胞时的荧光强度作为总测定值。将这些值代入下式计算细胞伤害活性。统计处理进行Dunnet多重比较检验，以5％的显著性水平进行对格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株的显著性检验。结果示于图2。
数学式(1)
Figure S2006800151753D00231
上式中，Test表示试验测定值、Total表示总测定值、S表示脾细胞自发测定值、Y表示YAC-1自发测定值。
所研究的20菌株中，在添加了属于植物乳杆菌或格氏乳酸杆菌的菌株时，细胞障碍活性特别高。另外，添加了格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株的检体相对于阳性对照的检体显示了显著(p＜0.05)高的细胞伤害活性。
由上可知，格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株在使用了脾细胞的体系中，显示了自然杀伤细胞活化能力较高。
由上，发现了在下述试验中均显示较高活性的作为乳酸菌的格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株，所述试验为：在(1)胃酸/胆汁酸耐受性试验、(2)从小鼠来源的脾脏细胞产生IL-12的促进效果和Th1/Th2平衡改善效果评价试验、(3)由向BALB/c小鼠腹腔内投予卵清蛋白而诱导的抗原特异性IgE产生的抑制评价试验、(4)由向C57BL/6N小鼠口服投予食物抗原而诱导的抗原特异性IgE产生的阻碍能力评价试验、(5)自然杀伤细胞的活化能力评价试验。
[实施例7](使用了腹腔内投予OVA的BALB/c小鼠的脾细胞和肠系膜淋巴结细胞的Th1/Th2平衡改善效果评价试验)
通过以下的方法评价实施例3中选择的乳杆菌属乳酸菌2菌株。
向6周龄的雄性BALB/c小鼠(各组n＝10、日本SLC)腹腔内投予0.2μg/g-体重的OVA(和光纯药工业)和0.1mg/g-体重的氢氧化铝(和光纯药工业)(一次免疫)。2周后在相同条件下二次免疫OVA和氢氧化铝。从一次免疫到二次免疫1周后的21天内，使小鼠自由摄取含有0.1％通过实施例2调制的各种乳酸菌冷冻干燥粉末的MF饲料(Oriental酵母工业)。从二次免疫1周后的各组小鼠调制脾细胞和肠系膜淋巴结细胞。脾细胞是将红血球除去后，以2.5×106/孔的浓度接种在24孔板中，肠系膜淋巴结细胞是以1.25×106/孔的浓度接种在48孔板中。各细胞在含有100μg/ml的OVA的10％FCS-RPMI1640培养基(Gibco公司、1ml/孔)中、在5％浓度的CO2培养箱中在37℃下培养2天或6天。分别用ELISA法(BD OptEIATM ELISA试剂盒、Becton Dickinson)测定培养了2天的培养液上清中的IL-12(p70)和培养了6天的培养液上清中的IFN-γ和IL-4浓度。结果在进行单因素方差分析以5％的显著性水平确认为显著时，进一步通过Fisher的PLSD试验以5％的显著性水平进行多重检验。
乳酸菌使用通过实施例3的结果选择的格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)、格氏乳酸杆菌MEP 170413和作为比较对照的IL-12诱导活性低的卷曲乳杆菌JCM1185T。对照为仅摄取MF饲料。结果示于图3中。
对于从脾细胞产生IL-12(p70)，在格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株给药组中，与对照相比，可见显著性(p＜0.05)的增加。另外，从格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株给药组的脾细胞和肠系膜淋巴结细胞产生IL-4的量与对照相比，也可见显著性(p＜0.05)的减少。
在格氏乳酸杆菌MEP 170413中，从脾细胞产生IL-12(p70)的量可见显著性(p＜0.05)的增加，但IL-4产生在脾细胞和肠系膜淋巴结细胞中均未见影响。卷曲乳杆菌JCM 1185T中，对于这些细胞的细胞因子产生未见变化。由上可知，格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株在对腹腔内投予了OVA的BALB/c小鼠口服给药时，具有改善脾脏细胞和肠系膜淋巴结细胞的Th1/Th2平衡的效果。
[实施例8](使用了杉树花粉提取抗原诱发嗜酸细胞增多模型的嗜酸细胞增多的抑制效果评价试验)
在实验开始的第0、1、6、8、14天向7周龄的雌性BALB/c小鼠(n＝9或10/组、日本SLC)背部皮下投予杉树花粉提取抗原液(含有0.4μg/ml的Cryj 1)，每只0.2ml，进行抗原致敏。在第20天通过同样的方法投予Cryj 1以诱发嗜酸细胞的增多。阴性对照组不进行致敏，仅进行诱发。对于各组，在从实验开始的21天内每天以各种用量(0.5、1.0、2.0mg)强行灌胃投予水(对照)或通过实施例2调制的格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株。组构成如下所示。在第21天腹腔内注入含有1％FCS的磷酸缓冲生理盐水5mL，采集腹腔细胞。利用自动血球计数装置(F-800、Sysmex公司)测定腹腔细胞的总细胞浓度后，使用收集细胞离心装置(Cytospin3、Shandon公司)制作腹腔细胞涂抹标本。使用Hemacolor迅速染色试剂盒(Merck公司)对腹腔细胞进行染色，利用显微镜测定嗜酸细胞数。嗜酸细胞抑制率通过下式求出。
数学式(2)
Figure S2006800151753D00251
Figure S2006800151753D00252
表5
  组     致敏     诱发 OLL2809给药量(mg/只/天)
  对照组     ○     ○ 0(仅水)
  阴性对照组     ×     ○ 0(仅水)
  0.5mg组     ○     ○ 0.5
  1.0mg组     ○     ○ 1.0
  2.0mg组     ○     ○ 2.0
在对照组中，通过杉树花粉提取抗原使其致敏并诱发，与阴性对照组相比较，腹腔回收液中的总细胞浓度、嗜酸细胞浓度和嗜酸细胞比例(嗜酸细胞数/总细胞数)显著地(p＜0.01)增加。投予了格氏乳酸杆菌OLL2809(保藏号：NITE BP-72)株的组中，任何给药量与对照组相比，嗜酸细胞比例均显著地(p＜0.05或0.01)被抑制。另外，在所有进行了致敏、诱发的组中，未见腹腔回收液的总细胞浓度有显著差异，仅2.0mg给药组中与对照组相比，嗜酸细胞浓度显示了显著的低值(p＜0.05)，嗜酸细胞的增多显著地(p＜0.05)抑制了约44％。
由以上结果可知，OLL 2809株通过对嗜酸细胞增多模型小鼠的口服投予，抑制了嗜酸细胞的增多。
表6
组     总细胞浓度(×105细胞/ml)     嗜酸细胞浓度(×105细胞/ml)     嗜酸细胞比例(％)     嗜酸细胞抑制率(％)
  对照组     16.7±2.1     4.30±0.70     25.5±1.6     0.0±17.0
  阴性对照组     8.5±1.2     0.18±0.05     1.9±0.3     100.0±1.2
  0.5mg组     18.7±2.1     3.29±0.54     17.2±2.0**     24.7±13.2
  1.0mg组     19.4±1.6     3.35±0.35     17.6±1.9*     23.2±8.5
  2.0mg组     15.8±1.7     2.48±0.35*     16.2±1.6**     44.3±8.6*
平均值±标准偏差，仅对照组为n＝9，其它为n＝10。*、**：p＜0.05、0.01(相对于对照组、Dunnett多重比较检验)。细胞浓度表示腹腔回收液中的浓度。
通过本发明，可以提供新型的过敏反应预防和/或治疗剂。通过在婴儿用调制奶粉、保健功能食品或患者用食品中添加有效量的该过敏反应预防和/或治疗剂，从而提供过敏反应预防和/或治疗用食品组合物。

Claims (18)

1.以格氏乳酸杆菌(Lactobacillus gasseri)作为有效成分的过敏反应预防和/或治疗剂。
2.以乳酸菌处理物作为有效成分的过敏反应预防和/或治疗剂，所述乳酸菌处理物为格氏乳酸杆菌的处理物，其为选自所述乳酸菌的培养物、浓缩物、糊化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物、液状物、稀释物、破碎物中的至少一种。
3.权利要求1～2任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过抑制抗原特异性IgE的产生而进行的。
4.权利要求1～2任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过促进IL-12产生和改善Th1/Th2平衡而进行的。
5.权利要求1～2任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过自然杀伤细胞的活化而进行的。
6.权利要求1～2任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过抑制嗜酸细胞的增多而进行的。
7.权利要求1～2任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，过敏反应预防和/或治疗是通过抑制抗原特异性IgE的产生、促进IL-12产生和改善Th1/Th2平衡、自然杀伤细胞的活化、抑制嗜酸细胞的增多中的至少一种而进行的。
8.权利要求1～7任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂，其中，格氏乳酸杆菌是以保藏号NITE BP-72进行保藏的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809)。
9.含有有效量的权利要求1～8任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物。
10.权利要求8所述的过敏反应预防和/或治疗用食品组合物，其为婴儿用调制奶粉、幼儿用奶粉等食品、哺乳期妇女用奶粉等食品、保健功能食品、患者用食品或发酵乳。
11.权利要求1～8任一项所述的过敏反应预防和/或治疗剂的用于制造过敏反应预防和/或治疗用食品组合物的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中，过敏反应预防和/或治疗用食品组合物为婴儿用调制奶粉、幼儿用奶粉等食品、哺乳期妇女用奶粉等食品、保健功能食品、患者用食品或发酵乳。
13.过敏反应预防和/或治疗方法，其特征在于，投予格氏乳酸杆菌或其处理物。
14.过敏反应预防和/或治疗用食品组合物的制造方法，其特征在于，使用格氏乳酸杆菌或选自其培养物、浓缩物、糊化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物、液状物、稀释物、破碎物中的至少一种处理物。
15.以保藏号NITE BP-72进行保藏的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809)。
16.乳酸菌处理物，其是以保藏号NITE BP-72进行保藏的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株的处理物，其为选自所述乳酸菌的培养物、浓缩物、糊化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物、液状物、稀释物、破碎物中的至少一种。
17.食品组合物或饮料，其含有权利要求15所述的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株或权利要求16所述的乳酸菌处理物。
18.含有权利要求15所述的格氏乳酸杆菌OLL2809菌株或权利要求16所述的乳酸菌处理物的药物。
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