CN101167729A - 植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎药物中的应用及其药物组合物，植物甾醇主要由β－谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇和/或菜籽甾醇组成。本发明的药物组合物为普通片剂、胶囊剂以及颗粒剂和注射剂或缓释片剂、胶囊剂。具有良好的抗慢性非细菌性前列腺炎作用，且安全性高，临床可用于治疗慢性非细菌性前列腺炎。

Description

植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及植物药物，具体涉及植物甾醇新的医学治疗用途，即在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎药物中的应用，以及植物甾醇制备的药物组合物。

背景技术

目前，植物甾醇的化学组分及药理作用已有系统的研究。植物甾醇是一种含有多种结构相近的甾醇混合物，其中主要含有β-谷甾醇(β-sitosterol)、豆甾醇(Stigmasterol)、菜油甾醇(Campesterol)及菜籽甾醇(Brassicasterol)等，以β-谷甾醇、豆甾醇为主(许文林，王雅琼，等.重结晶法精制植物甾醇的溶剂选择.扬州大学学报：自然科学版，2002，5(1)：58～61)。

植物甾醇具有较强的药理活性。目前的研究证明了植物甾醇具备降低血液胆甾醇含量、抑制肿瘤和预防癌症、抑制乳腺增生、调节免疫、抗炎、退热、调节生长和抗病毒等多方面的药理作用(韩军花.植物甾醇的性质、功能及应用.国外医学分册：卫生学分册，2001，28(5)：285～291)。

慢性前列腺炎是成年男性泌尿系统多发病，多发于20-40岁青壮年，中国成年人慢性非细菌性前列腺炎发病率高，约占前列腺炎发病率的64％。临床目前常用于治疗慢性非细菌性前列腺的药物有抗生素类、抗炎类、α受体阻断剂、植物药、免疫抑制剂等药物，现有的治疗药物存在治疗效果差、治愈率低、不良反应多的缺陷，因而临床应用有局限。上述文献报道了有关植物甾醇的性质、功能和应用，但未涉及其在治疗慢性非细菌性前列腺炎的叙述。本发明对植物甾醇治疗慢性非细菌前列腺炎进行深入研究，结果发现，植物甾醇治疗慢性非细菌性前列腺炎疗效确切，可以作为新用途的研发。

发明内容

本发明需要解决的技术问题在于研究植物甾醇新的医学治疗用途，以及利用其制备临床适用的疗效好、安全性极高的治疗慢性非细菌性前列腺炎的新药。

植物甾醇中各甾醇的英文名、分子式和分子量见表1。

表1各甾醇的英文名、分子式与分子量

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术解决方案。

植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎的药物中的应用，其特征在于：植物甾醇主要由β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇和/或菜籽甾醇组成。

本发明提供了一种治疗慢性非细菌性前列腺炎的植物甾醇药物组合物，该药物组合物由植物甾醇与药学上可接受的载体组成。

所述的药物组合物，其特征在于其中的植物甾醇按百分重量比，含β-谷甾醇30～90％、豆甾醇5～40％、菜油甾醇和/或菜籽甾醇5～60％。

所述的药物组合物，其特征在于：含植物甾醇与聚氧乙烯蓖麻油。

所述的药物组合物，其特征在于：可以是植物甾醇与稀释剂、崩解剂组配的常规片剂或胶囊剂；或者是植物甾醇与稀释剂、甜味剂组配的颗粒剂；或者是植物甾醇与稀释剂和羟丙甲纤维素K4M组配的缓释片剂或胶囊剂；其中稀释剂可选用乳糖，微晶纤维素，淀粉，糊精，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，聚乙二醇6000，聚维酮；崩解剂可选用低取代羟丙纤维素，羧甲淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠；甜味剂可选用甜菊苷，阿司帕坦，甜蜜素，乙酰磺氨酸钾；亦可选加粘合剂、润滑剂或润湿剂。

本发明较好的植物甾醇药物组合物，其特征在于：按重量比，植物甾醇1∶乳糖或微晶纤维素2～5∶羧甲淀粉钠或交联聚维酮0.05～0.2；或者，植物甾醇1∶聚乙二醇6000或聚维酮(K30)2～8；或者，植物甾醇1∶乳糖或微晶纤维素0.1～0.5∶羟丙甲纤维素K4M 0.7～1.3。

本发明更好的植物甾醇药物组合物为：按重量比，植物甾醇1∶乳糖或微晶纤维素3.5～4.5∶羧甲淀粉钠或交联聚维酮0.1～0.15；或者，植物甾醇1∶聚乙二醇6000或聚维酮(K30)3～5；或者，植物甾醇1∶乳糖或微晶纤维素0.2～0.3∶羟丙甲纤维素K4M 0.8～1.0。

为了更好地理解本发明，下面用植物甾醇的药理毒理试验及结果、临床试验及结果来说明其在制药领域的新用途。此外，当单独使用植物甾醇中的单一成分，或两种以上化合物组成的混合物均可达到同样的药理效果。植物甾醇为β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇和/或菜籽甾醇的混和物。

本发明所用的植物甾醇原料购自中国江苏春之谷生物制品有限公司，其产品达到国家食品级标准，属医药、食品、化工原料。以此植物甾醇提取物为原料，使用丙酮重结晶精制，得精制大豆植物甾醇供本发明使用，共制得精制植物甾醇约90kg。将精制植物甾醇约320g和适当量的制备药物胶囊用的辅料混和灌装胶囊8000粒(每粒含植物甾醇40mg)，备用。

本发明的另一目的是提供了植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎药物中的应用。

通过下列试验来说明：

本发明的非临床安全性评价的研究结果如下：

一、急性毒性试验

1、大鼠急性毒性试验

在最大给药浓度和最大给药容量条件，大鼠口服灌胃(ig)给药剂量为21.82g/kg，动物未见死亡及异常毒性反应。

2、犬急性毒性试验

在最大给药浓度和最大给药容量条件，Beagle犬口服灌胃(ig)给药剂量为7.6g/kg，动物未见死亡及异常毒性反应。

二、长期毒性试验

1、对大鼠灌胃给药的长期毒性试验

用雄性SD大鼠进行的为期26周的长期毒性试验，试验结果表明，大鼠灌胃给药26周，低(400mg/kg)、中(1206mg/kg)、高(3636mg/kg)剂量组动物一般状态正常、摄食量、血常规、血清生化等指标均未见异常改变。高剂量组大鼠体重于给药9周后可见下降趋势。低、高剂量组雄鼠肾上腺，各剂量组雄鼠脑及睾丸的脏器系数在正常范围内稍有升高(上述脏器的绝对重量与溶剂对照组大鼠相比无明显差异)。各受检脏器均未见明显的病理组织学改变。结论：在本试验条件下，大鼠灌胃植物甾醇400mg/kg、1206mg/kg、3636mg/kg，连续26周，未见与受试物明显相关的毒性作用发生。

2、对Beagle犬灌胃给药的长期毒性试验

用雄性Beagle犬进行的为期39周的长期毒性试验，经口灌胃给药26周中期试验结果表明，植物甾醇低(120.0mg/kg)、中(527.9mg/kg)、高(2322.6mg/kg)个剂量，Beagle犬未出现死亡，一般情况良好。动物的摄食量、体重、体温、血常规、血清生化、粪尿检查、心电图等指标均未见明显异常。各受检脏器组织病理学检查正常。结论：在本试验条件下，Beagle犬灌胃植物甾醇120.0mg/kg、527.9mg/kg、2322.6mg/kg，连续26周，未见与受试物明显相关的毒性作用发生。

三、一般药理学试验

植物甾醇(1161.3mg/kg、527.9mg/kg、120.0mg/kg)经口灌胃给予麻醉Beagle犬，麻醉Beagle犬的血压(收缩压、舒张压)、心率，P、T、R波和QRS、PR、Q-T间期、呼吸频率和呼吸幅度等指标均无明显影响；植物甾醇(220mg/kg、1100mg/kg、2200mg/kg，ig)对小鼠自发活动无明显影响，对戊巴比妥钠致小鼠睡眠无协同作用，与阈下戊巴比妥钠亦无明显协同催眠作用。试验结果表明，植物甾醇(1161.3mg/kg、527.9mg/kg、120.0mg/kg)对麻醉Beagle犬的心血管系统和呼吸系统无明显影响，植物甾醇(220mg/kg、1100mg/kg、2200mg/kg)对小鼠精神神经系统也无明显的作用。

本发明的药效学研究结果如下：

一、对角叉菜胶致大鼠前列腺炎试验

动物：SD系大鼠，清洁级，雄性，体重300～350g，购自浙江省实验动物中心，实验动物生产许可证：SCXK(浙)2003-0001。实验动物使用许可证SYXK(浙)2003-0001。禁食过夜后供用。

样品：供试验用植物甾醇样品由上海药谷药业有限公司研制，以无水乙醇(终含量为5％)浸润药物粉末后，并以蒸馏水配制成7.5mg/ml、3.75mg/ml和1.875mg/ml的混悬制剂供实验动物灌胃用，每日给药前充分混匀。

试剂：角叉菜胶，辽宁省药物研究所生产，批号020812。

氯化钠注射液，杭州民生药业集团有限公司，批号30402233。

戊巴比妥钠，上海化学试剂公司，批号F20020915。

对照药：舍尼通

普适泰片剂，批号：20040306。南京美瑞制药有限公司制造。

方法：

SD大鼠，连续灌胃给药7天，第6天给药后30min，戊巴比妥钠50mg/kg麻醉，在无菌条件下，大鼠下腹部正中切口，为避免术中器械对腺体的物理刺激，在两侧储精囊内注入1％无菌角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml，对照组注射生理盐水，然后缝合腹壁。24小时后在麻醉下检测各项指标。

观察指标：

1)称取实验前后体重；

2)取前列腺液10μl放入白细胞稀释液中，计数白细胞总数；

3)另取1滴前列腺液涂片，镜下观察卵磷脂小体密度，其评分标准为：卵磷脂小体满视野为4分，3/4视野为3分，1/2视野为2分，1/4视野为1分，进行统计处理；

4)侧叶前列腺病理切片检查，比较不同处理组间组织病理学差异。

结果：

1)对大鼠体重、前列腺白细胞数与卵磷脂小体密度的影响

由表2可见，植物甾醇75mg/kg、150mg/kg明显减少角叉菜胶所致非细菌性前列腺炎大鼠前列腺液中白细胞的增高数目，回升低下的卵磷脂小体密度。

表2.植物甾醇对角叉菜胶所致大鼠非细菌性前列腺炎的影响(

n＝10)。

^△△△P＜0.001 vs.正常组；**P＜0.01，***P＜0.001 vs.模型组

2)前列腺组织病理形态学观察

病理检查发现，对照组大鼠前列腺腺体间可见少量结缔组织及立方形或低柱状腺上皮细胞。模型组大鼠前列腺腺腔内有大量炎症细胞浸润，并有脱落的上皮细胞。阳性对照舍尼通组大鼠前列腺显示间质轻度水肿，少量炎症细胞浸润，可见少数巨噬细胞，腺腔内有少量脱落的上皮细胞。植物甾醇治疗组随剂量递增显示炎症程度减轻，高剂量组大鼠前列腺显示间质有轻至中度水肿，腺腔内有少量脱落上皮细胞及炎症细胞，偶见少数巨噬细胞(见附图1)。

小结：

植物甾醇75mg/kg、150mg/kg预先给药对角叉菜胶所致非细菌性前列腺炎大鼠前列腺液中白细胞数增高和卵磷脂小体密度减少有明显的预防作用。

前列腺病理组织检查发现，角叉菜胶模型组大鼠前列腺腺腔内有大量炎症细胞浸润，并有脱落的上皮细胞。植物甾醇处理组随剂量递增显示炎症程度明显减轻，前列腺间质有轻至中度水肿，腺腔内有少量脱落上皮细胞及炎症细胞，并偶见少数巨噬细胞。

二、对消痔灵致大鼠前列腺炎试验

动物：SD系大鼠，清洁级，雄性，体重240～280g，购自浙江省实验动物中心，实验动物生产许可证：SCXK(浙)2003-0001。实验动物使用许可证号SYXK(浙)2003-0001。禁食过夜后供用。

样品：供试验用植物甾醇样品由上海药谷药业有限公司提供，先用少量95％乙醇助溶然后加水配制成水混悬制剂(500ml含95％乙醇27ml)经超声振荡供实验动物灌胃用，不同浓度的植物甾醇混悬液中乙醇含量均为5％。

试剂：益盛

消痔灵注射液，批号0311174，吉林省集安益盛药业股份有限公司。戊巴比妥钠，上海化学试剂公司，批号F20020915。注射用青霉素钠，规格80万单位/支，批号05029304，中诺药业(石家庄)有限公司。0.9％氯化钠注射液，杭州民生药业集团有限公司，规格250ml:2.25g，250ml/瓶，批号30402233。

对照药：舍尼通

普适泰片，批号20050901，南京美瑞制药有限公司制造。

仪器：BH-2生物显微镜：日本OLYMPUS；AEL-200型电子天平：日本岛津公司产品；超声波振荡器：中船七院七二六所生产。

方法：

雄性SD大鼠，戊巴比妥钠50mg/kg ip麻醉后，剪除下腹部被毛，在无菌条件下，下腹正中切口，直达腹腔，提取膀胱及两侧精囊，暴露前列腺，以25％消痔灵注射液0.2ml分别注射至前列腺侧叶，每一侧叶分别注入0.1ml，然后缝合腹壁。术后连续3d每只肌注青霉素4万单位。术后第7d将大鼠分组，灌胃给药1次/d，连续28d。处死后解剖检查下列指标。

检测指标：

1)肉眼观察侧叶前列腺病变状态；

2)称大鼠体重、侧叶前列腺湿重并以计算得相对重量表示结果；

3)侧叶前列腺液涂片，镜下观察卵磷脂小体密度；

4)计数侧叶前列腺液白细胞总数；

5)前列腺病理切片检查：各组大鼠的前列腺侧叶经称重后，即固定于10％福尔马林中，经系列乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切片，HE染色后镜检。按前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生的程度，前列腺腺腔大小及腺腔内分泌物多少进行评分^[1、2]，比较不同处理组间组织病理学差异，按各组前列腺病变的评分进行Ridit分析^[3]。根据统计结果判断药物是否有效。

前列腺病变评分标准：

①按前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生程度：

-：间质无或偶见炎症细胞和/成纤维细胞增生；

+：间质中有少量炎症细胞浸润和/成纤维细胞增生，呈散在分布；

++：间质中炎症细胞浸润和/成纤维细胞增生较多；

+++：间质中大量炎症细胞浸润和/成纤维细胞增生；呈簇灶状或束状分布；

②按前列腺腺腔大小及腺腔内分泌物多少：

-：前列腺腺腔大小不一，大部分较大，腺上皮表面形成很多皱襞，腺腔不规则，腔内有大量深粉染的分泌物。

+：前列腺腺腔变小，皱襞减少，腺腔内分泌物减少，变淡。

++：前列腺腺腔明显变小，皱襞减少，腺腔内分泌物明显微镜减少或无，

颜色变淡。

结果：

1)对前列腺侧叶相对重量、前列腺液白细胞总数和卵磷脂小体密度的影响

由表3可见，消痔灵注射液复制大鼠前列腺炎模型使前列腺液内卵磷脂小体密度明显减少，白细胞数增多，前列腺湿重减轻。阳性对照药舍尼通及植物甾醇均可增加前列腺液内卵磷脂小体密度，其中植物甾醇37.5mg/kg剂量组作用相对较弱，其他各剂量组的作用与阳性药物舍尼通相当；舍尼通及植物甾醇均可逆转消痔灵注射液复制大鼠前列腺炎模型所致的前列腺液内白细胞数增高，其中75mg/kg剂量组植物甾醇作用最强；舍尼通及植物甾醇均可逆转消痔灵引起的侧叶前列腺相对重量减轻，其中75mg/kg剂量组植物甾醇作用最强；在动物尸检过程中亦发现模型组动物侧叶前列腺组织体积明显缩小，质地较硬；而75mg/kg剂量组动物前列腺组织相对正常。

表3.植物甾醇对消痔灵致非细菌性前列腺炎大鼠前列腺液的影响(

n＝10)

##P＜0.01，###P＜0.001 vs 生理盐水组

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001 vs 消痔灵模型组

2)前列腺组织的肉眼观察：

大鼠处死后剖检，见正常对照组前列腺组织柔软，红润，有光泽；模型组前列腺组织表面缺少光泽，有的腺组织表面有灰白色点状结节，有的前列腺与周围组织有不同程度的粘连；给舍尼通和植物甾醇各组的前列腺表面光泽大多较正常，与周围组织无粘连或较轻粘连，未见到灰白色结节。

3)前列腺组织的光学显微镜下组织形态学观察：见图2。

①正常对照组大鼠的前列腺由一层纤维结缔组织及平滑肌构成的被膜所包绕，被膜中的纤维结缔组织及平滑肌与腺体内的相连且延续，前列腺腺腔大小不一，腺上皮表面形成很多皱襞，使腺体很不规则，腺泡上皮多为单层柱状或立方形，腺腔内多有粉红色的分泌物。

②模型组大鼠的前列腺间质中可见程度不等的淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞浸润和成纤维细胞增生，数量多少不等，甚者炎症细胞和成纤维细胞聚集成束状、簇灶状，致间质明显增宽，腺腔变小，大多腺腔内分泌物减少，颜色变浅，为淡红色，有的腔内无分泌物。表明消痔灵致大鼠非细菌性前列腺炎病理模型已成功建立。

③阳性对照药舍尼通组大鼠前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生明显减轻，腔内分泌物也增多，颜色变深，半数以上大鼠的前列腺基本正常，表明舍尼通治疗大鼠非细菌性前列腺炎有效(与模型组相比：P＜0.01)。

④植物甾醇150mg/kg和75mg/kg组的大鼠前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生均显著减轻，腺腔扩大，腔内有多量深粉染的分泌物。有较多大鼠的前列腺形态结构基本正常，表明植物甾醇150mg/kg和75mg/kg对治疗大鼠非细菌性前列腺炎有效(与模型组相比P均＜0.01)。但植物甾醇37.5mg/kg组大鼠的前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生情况，腺腔大小及腔内分泌物多少与模型组无显著差异，表明植物甾醇37.5mg/kg对治疗大鼠非细菌性前列腺炎无效(与模型组相比：P＞0.05)。

4)植物甾醇对消痔灵致大鼠非细菌性前列腺炎的前列腺病变的影响

表4植物甾醇对消痔灵致大鼠前列腺炎的评分结果(n＝10)

注：表中数字为动物数。

表5实验各组前列腺病变经Ridit统计结果(n＝10)

注：p值：与模型组比较

表6实验各组前列腺病变经Ridit统计结果(续)(n＝10)

注：p值：与模型组比较

各组大鼠的前列腺切片评分经Ridit分析统计，结果表明：

1)25％消痔灵注入模型组大鼠前列腺侧叶，致侧叶前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生，腺腔缩小，分泌物减少，与对照组有显著差异(P＜0.05)。表明25％消痔灵致大鼠非细菌性前列腺炎造型成功。

2)舍尼通组大鼠侧叶前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生均明显减轻，腺腔缩小和分泌物减少也明显减轻，与模型组有显著差异(P＜0.05)，表明舍尼通对消痔灵致大鼠非细菌性前列腺炎疗效显著。

3)植物甾醇150mg/kg，75mg/kg组大鼠侧叶前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生均显著轻于模型组，腺腔缩小和分泌物减少也明显减轻，与模型组有显著差异(P＜0.05)，表明植物甾醇150mg/kg，75mg/kg对消痔灵致大鼠非细菌性前列腺炎疗效显著。

4)植物甾醇37.5mg/kg组大鼠侧叶前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生程度及腺腔大小和腔内分泌物与模型组无显著差异(P＞0.05)，表明植物甾醇37.5mg/kg对消痔灵致大鼠非细菌性前列腺炎无明显效果。

结论：

植物甾醇对消痔灵所致大鼠非细菌性前列腺炎动物模型显示下列药效：

1)植物甾醇对消痔灵注射液所致非细菌性前列腺炎大鼠前列腺液内卵磷脂小体密度减少、白细胞数增多与前列腺湿重减轻有明显的干预作用。其中植物甾醇37.5mg/kg剂量组作用相对较弱，75mg/kg~150mg/kg剂量组的作用与阳性药物舍尼通60mg/kg相当；在动物尸检过程中亦发现模型组动物侧叶前列腺组织体积明显缩小，质地较硬；而75mg/kg剂量组动物组织相对正常。

2)前列腺组织的肉眼观察发现，正常对照组前列腺组织柔软，红润，有光泽；模型组前列腺组织表面缺少光泽，或有腺组织表面灰白色点状结节，前列腺与周围组织有不同程度的粘连。给予植物甾醇各组的大鼠的前列腺表面光泽大多较正常，与周围组织无粘连或较轻粘连，未见到灰白色结节。

3)前列腺组织病理形态学观察发现，模型组大鼠的前列腺间质中可见程度不等的淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞浸润和成纤维细胞增生，数量多少不等，甚者炎症细胞和成纤维细胞聚集成束状、簇灶状，致间质明显增宽，大多腺腔内分泌物减少。表明消痔灵致大鼠非细菌性前列腺炎病理模型已成功建立。

4)前列腺组织病理切片炎症细胞浸润和成纤维细胞增生程度及腺腔大小和腔内分泌物的分级综合评价表明，植物甾醇中、高剂量组大鼠侧叶前列腺间质中炎症细胞浸润和成纤维细胞增生均显著减轻，有较多大鼠的前列腺形态结构基本正常，腺腔缩小和分泌物减少也明显减轻。表明植物甾醇对治疗大鼠非细菌性前列腺炎有效，但植物甾醇低剂量组则未见作用。

本发明的临床研究结果如下：

一、植物甾醇治疗慢性非细菌性前列腺炎的临床研究

1、病例基本情况：

共入组了30名III型前列腺炎门诊患者，年龄从20岁-55岁(具体年龄见表7)，病程最长达30年，最短1年，部分患者曾经使用其他治疗药物，但是疗效欠佳，所有病例均符合研究方案的入选标准。

表7、入选病例年龄构成表

年龄构成	人数
		20-30岁	17
31-40岁	8
		41-50岁	2
51-55岁	3

2、病人入选标准

1)有尿频、排尿不适、阴囊或会阴疼痛不适等慢性前列腺炎(III型)症状，并持续8周以上的男性门诊患者，年龄在20-55岁间

2)美国国家卫生研究院慢性前列腺炎症状评分(NIH-CPSI)≥10。

3)前列腺液细菌培养阴性。

4)一周内未服用其它治疗慢性非细菌性前列腺炎和影响排尿的药物。

3、治疗方法

植物甾醇胶囊(每粒含植物甾醇40mg)。口服，服用剂量为每次1粒，每日3次，连续服用8周。试验过程中停止服用其他治疗药物。第4周和第8周的周末进行随访(随访复查需在前一日服药的24小时之后进行，且每次随访当天的药物在本次随访的各项检查结束后服用)。

4、检测指标

分别于治疗前，治疗后4周和8周，记录受试者的临床体征、前列腺液细菌培养检查、肝功能、肾功能、血常规、尿常规、美国国家卫生研究院慢性前列腺炎症状评分(NIH-CPSI)等。

5、疗效标准

治愈：前列腺炎症状消失；

显效：美国国家卫生研究院慢性前列腺炎症状评分(NIH-CPSI)降低50％以上；

有效：NIH-CPSI降低25～50％；

无效：NIH-CPSI降低25％以下。

6、治疗结果

用药后8周，治愈(前列腺炎症状消失)0例；显效(美国国家卫生研究院慢性前列腺炎症状评分(NIH-CPSI)降低50％以上)5例，有效(NIH-CPSI降低25～50％)20例，无效(NIH-CPSI降低25％以下)3例；脱落2例。NIH-CPSI评分下降0-18％，有效患者当中美国国家卫生研究院慢性前列腺炎症状评分(NIH-CPSI)评分平均下降为12.56分，患者总有效率为89.29％。

治疗过程中和治疗后，30例受试者血、尿常规，肝、肾功能均未见异常，无其他明显不良反应。

7、结论

临床试验结果表明，植物甾醇对慢性非细菌性前列腺炎具备良好的疗效，且无明显不良反应。

从以上研究结果显示：

(1)药理、毒理试验结果表明，本发明的植物甾醇具备安全性极高，药理作用强，具备良好的抗慢性非细菌性前列腺炎的作用，与同时设立的舍尼通为对照组进行实验比较，结果经统计处理，呈显著性差异，且其疗效优于舍尼通对照组。

(2)临床实验结果表明，本发明的植物甾醇配制成的胶囊剂，治疗慢性非细菌性前列腺炎，治疗总有效率高，且无明显不良反应。

本发明用植物甾醇治疗慢性非细菌性前列腺炎，其来源丰富、价廉、未见毒副作用，制备工艺简单，并可制成口服剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射用能用用作肌肉注射或静脉注射。

本发明的以植物甾醇为活性成分制备的药物组合物，其临床用量以植物甾醇计可以是6-2100mg，较优选的是30-210mg，最优选的是120mg，每日分3次服用。

附图说明

附图1：植物甾醇对角叉菜胶致大鼠前列腺炎的组织形态学影响(均为HE染色)

图1-1与图1-2为对照组大鼠(1-4)的前列腺：前列腺由一层纤维结缔组织及平滑肌构成的被膜所包绕，被膜中的纤维结缔组织及平滑肌与腺体内的相连且延续，前列腺腺腔大小不一，腺上皮表面形成很多皱襞，使腺腔很不规则，腺泡上皮多为单层柱状或立方形，腺腔内可见大量深粉染的分泌物。图1-1HE×10；图1-2示立方形或低柱状腺上皮细胞及腔内分泌物，HE×40；

图1-3与图1-4为模型组大鼠的前列腺：图1-3示间质水肿并有大量淋巴细胞、单核细胞和中性分叶核白细胞等炎症细胞HE×10，图1-4示腺腔内大量炎症细胞和脱落的上皮细胞(HE×10)；

图1-5与图1-6为舍尼通组大鼠(3-3)的前列腺：图1-5示间质轻度水肿，几个炎症细胞浸润，可见二个巨噬细胞(箭头处)HE×10，图1-6示腺腔内少量脱落的上皮细胞，腔内有较多分泌物HE×10；

图1-7与图1-8为植物甾醇150mg/kg组大鼠(4-7)的前列腺：图示间质轻(左图)至中度(右图)水肿，有少量炎症细胞浸润，腺腔内少量脱落上皮细胞及炎症细胞，图1-7见二个巨噬细胞(箭头处)HE×10；

图1-9与图1-10为植物甾醇75mg/kg组大鼠(5-9)的前列腺：图1-9示间质中度水肿，较多炎症细胞浸润，毛细血管扩张，充血HE×10，图1-10示腺腔内较多炎症细胞和一些脱落的上皮细胞，有一些分泌物HE×10；

图1-11与图1-12为植物甾醇37.5mg/kg组大鼠(6-13)的前列腺：图1-11示间质高度水肿，大量炎症细胞浸润HE×10，图1-12示腺腔内较多炎症细胞和大量脱落的上皮细胞，仅有少量分泌物HE×10。

附图2植物甾醇对消痔灵致大鼠前列腺炎的光学显微镜下组织形态学观察(均为HE染色)

图2-1为正常对照组大鼠：组织结构基本正常，HE染色×10；

图2-2为模型组大鼠：前列腺间质大量炎症细胞和成纤维细胞，呈灶簇状及束状分布，腺腔内无内分泌物，HE染色×10；

图2-3为舍尼通组大鼠：前列腺前列腺结构基本正常，间质未见炎症细胞浸润和成纤维细胞增生，腺腔内有分泌物，HE染色×10；

图2-4为植物甾醇150mg/kg组大鼠(6-5)：前列腺组织结构基本正常，间质中未见炎症细胞浸润和成纤维细胞增生，腺腔内有分泌物，HE染色×10；

图2-5为植物甾醇75mg/kg组大鼠(5-1)：前列腺间质少量淋巴细胞和成纤维细胞，腺腔较大，腺腔内有多量深粉染的分泌物，HE染色×10；

图2-6为植物甾醇37.5mg/kg组大鼠(4-1)：前列腺间质有较多淋巴细胞和成纤维细胞，呈灶性分布，有的腺腔内无分泌物，HE染色×10。

具体实施方式

下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

植物甾醇购自江苏春之谷生物制品有限公司，产品质量达到企业拟订的质量标准要求，达到国家食品级标准，属医药、食品、化工原料。其余辅料均为常用制剂规格。

实施例1

植物甾醇普通胶囊剂的制备

处方：植物甾醇                      40mg

      乳糖                          155mg

      羧甲淀粉钠                    5mg

      5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液  适量

取植物甾醇、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。50-60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装1号胶囊，每粒含植物甾醇40mg。

实施例2

植物甾醇普通胶囊剂的制备

处方：植物甾醇                      40mg

      微晶纤维素                    155mg

      交联聚维酮                    5mg

      5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液   适量

取植物甾醇、微晶纤维素，交联聚维酮过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。50-60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装1号胶囊，每粒含植物甾醇40mg。

实施例3

植物甾醇普通胶囊剂的制备

处方：植物甾醇                       40mg

      聚维酮(K30)                    160mg

      乙醇                           适量

      硬脂酸镁                       1mg

取植物甾醇、聚维酮加适量乙醇加热溶解，置旋转蒸发仪除去乙醇，冷却，粉碎，过40目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含植物甾醇40mg。

实施例4

植物甾醇普通片剂的制备

处方：植物甾醇                       40mg

      乳糖                           155mg

      羧甲淀粉钠                     5mg

      5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液   适量

      硬脂酸镁                       1mg

取植物甾醇、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制粒。50-60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含植物甾醇40mg。

实施例5

植物甾醇颗粒剂的制备

处方：植物甾醇                       40mg

     乳糖                           760mg

     羧甲基纤维素钠                 100mg

     甜菊苷                         100mg

     5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液   适量

取植物甾醇、乳糖、羧甲基纤维素钠，甜菊苷过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过18目筛制粒。50-60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过18目筛整粒，按处方量用铝塑复合膜袋包装，每袋含植物甾醇40mg。

实施例6

植物甾醇缓释胶囊剂的制备

处方：植物甾醇                      120mg

      乳糖                          30mg

      羟丙甲纤维素K4M               100mg

      3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液     适量

      硬脂酸镁                      2mg

取植物甾醇、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。50-60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含植物甾醇120mg。

实施例7

植物甾醇缓释片剂的制备

处方：植物甾醇                     120mg

      乳糖                         30mg

      羟丙甲纤维素K4M              100mg

      3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液    适量

      硬脂酸镁                     2mg

取植物甾醇、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。50-60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含植物甾醇120mg。

上述实例还可选用其它辅料，稀释剂如：乳糖，微晶纤维素，淀粉，糊精，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，聚乙二醇6000，聚维酮；崩解剂如：低取代羟丙纤维素，羧甲淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，甜味剂如：甜菊苷，阿司帕坦，甜蜜素，乙酰磺氨酸钾；粘合剂如：预胶化淀粉，羟丙甲纤维素，聚维酮，明胶，羧甲基纤维素钠；润滑剂如：硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，聚乙二醇6000；润湿剂如：水，乙醇，含水乙醇；表面活性剂如：十二烷基硫酸钠，土温80；骨架材料如：羟丙甲纤维素，乙基纤维素等。

实施例8

植物甾醇注射用浓溶液的制备

处方：植物甾醇                10mg

      聚氧乙烯蓖麻油          527mg

      无水乙醇                396mg

取植物甾醇溶于无水乙醇，加入聚氧乙烯蓖麻油，混匀，经0.22um微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含植物甾醇10mg。

注射用浓溶液的增溶剂还可选用如下辅料：吐温80，泊洛萨姆188，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯醚蓖麻油等。

本发明的药物组合物，最佳给药方式是口服，剂量为每日3次，每次40mg。

Claims (11)

1.植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎的药物中的应用，其特征在于该药物为植物甾醇与药学上可接受载体组成的药物组合物。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：其中植物甾醇按百分重量比，含β-谷甾醇30～90％、豆甾醇5～40％、菜油甾醇和/或菜籽甾醇5～60％。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物为常规片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释片剂或胶囊剂。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于其中所述药学上可接受的载体为稀释剂选自乳糖，微晶纤维素，淀粉，糊精，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，聚乙二醇6000或聚维酮；崩解剂自选自低取代羟丙纤维素，羧甲淀粉钠，交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；甜味剂可选自甜菊苷，阿司帕坦，甜蜜素，乙酰磺氨酸钾；以及粘合剂、润滑剂或润湿剂。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中常规片剂或胶囊剂的组成按重量比为植物甾醇1∶稀释剂2～5∶崩解剂0～0.2。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中颗粒剂的组成按重量比为植物甾醇1∶稀释剂10～30∶崩解剂0～4∶甜味剂1～4。

8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中缓释片剂或胶囊剂的组成按重量比为植物甾醇1∶稀释剂0.1～0.5∶羟丙甲纤维素K4M 0.7～1.3。

9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于其中常规片剂或胶囊剂的组成按重量比为植物甾醇1∶稀释剂3.5～4.5∶崩解剂0～0.15。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于其中颗粒剂的组成按重量比，植物甾醇1∶稀释剂15～25∶崩解剂0～3∶甜味剂2～3。

11.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于其中缓释片剂或胶囊剂的组成按重量比为植物甾醇1∶稀释剂0.2～0.3∶羟丙甲纤维素K4M 0.8～1.0。

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