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CN101142210A - 烟曲霉醇衍生物或制备烟曲霉醇衍生物的方法、以及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

烟曲霉醇衍生物或制备烟曲霉醇衍生物的方法、以及包含该衍生物的药物组合物 Download PDF

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CN101142210A
CN101142210A CNA2005800491286A CN200580049128A CN101142210A CN 101142210 A CN101142210 A CN 101142210A CN A2005800491286 A CNA2005800491286 A CN A2005800491286A CN 200580049128 A CN200580049128 A CN 200580049128A CN 101142210 A CN101142210 A CN 101142210A
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cinnyl
aspergillus fumigatus
fumigatus cedrol
hydroxyl
cedrol
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CNA2005800491286A
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李相俊
安舜吉
李洪雨
安重福
申在洙
权宁珉
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Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
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Abstract

本发明涉及烟曲霉醇衍生物及其药物学可接受的盐，以及该化合物的制备方法。本发明的化合物可通过酰化、水解以及烷基化来制备。本发明的化合物可制备成药物学可接受的盐或者包合化合物的形式。与常规的血管生成抑制剂相比，本发明提供的烟曲霉醇衍生物具有更为优异的血管生成抑制作用、低的毒性、优异的溶解度以及化学稳定性。本发明的化合物可用作抗癌药物、癌转移抑制剂、或者用于治疗风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病性视网膜病或肥胖的治疗剂。

Description

烟曲霉醇衍生物或制备烟曲霉醇衍生物的方法、以及包含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及烟曲霉醇(fumagillol)衍生物或其制备方法、以及包含该衍生物的药物组合物。
背景技术
血管生成是一种产生新毛细血管的现象，其是发生在各种疾病中的病理学现象之一，而且也是一种正常的生理作用。
另外，血管生成与实体瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣等的生长和转移有着深切的联系[Billington，D.C.Drug Design and Discovery，(1991)，8，3.]，而且抑制血管生成的化合物对肥胖也具有治疗作用[J.Folkman，PNAS，(2002)，99，10730～10735]。
已有人在许多研究中研制并报道了抑制血管生成的化合物。近来，随着人们已开始强调通过控制血管生成的治疗剂的临床重要性，对血管生成的研究已有增加。具体而言，根据使用血管生成抑制剂的抗癌医疗的临床结果，人们预期它们几乎不产生常规抗癌药物所导致的问题，包括副作用以及耐受性。换言之，因为血管生成抑制剂不直接作用于肿瘤细胞，而是作用于活着的生物体的内皮细胞，所以很少有发生耐受性问题的可能性。另外，在与目前已在使用的常规抗癌药物联合使用的治疗中希望形成协同的抗癌作用。
目前，对于涉及烟曲霉醇衍生物的已知专利发明，有EP-B1-357061中的O-氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇，US 6063812A(其是本发明的发明人申请的一项申请)中的O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰)烟曲霉醇和O-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇。虽然上述烟曲霉醇衍生物的血管生成抑制作用是非常重要的一点，但在毒性、化学稳定性以及溶解度方面的问题仍需要改进。
本发明涉及一种烟曲霉醇衍生物或其制备方法，该衍生物抑制血管生成并且具有更低的毒性、更高的化学稳定性、以及优异的溶解度，由此可解决现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明涉及由以下化学式1代表的烟曲霉醇衍生物及其药物学可接受的盐，以及其制备方法。
化学式1
Figure A20058004912800071
其中
A、B和C独立或者同时地代表氢、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、氰基、硝基、4-羟甲基苯氧基、-XCH2nOH或-XCH2CH2OmCH2CH2OH，其中X代表氮或氧；n为3、4、5或6；以及m为0、1或2，
条件是：上述A、B、C中至少一个是选自于以下组中的一个取代基：4-羟甲基苯氧基、-XCH2nOH和-XCH2CH2OmCH2CH2OH。
本发明的化合物优选为：
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(4-羟甲基苯氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(4-羟甲基苯氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-氰基-4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-甲基-4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-硝基-4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-三氟甲基-4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，或者
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇。
本发明的化合物更优选为：
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，或者
O-(4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇。
本发明的化合物最优选为：
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，或者O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇。
本发明之可用化学式1表示的烟曲霉醇衍生物可被制成药物学可接受的盐的形式，并且可用无机酸或有机酸来制备。
可使用的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；而可以使用的有机酸例如是柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、马来酸、葡萄糖酸、琥珀酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸。
本发明之可用化学式1表示的烟曲霉醇衍生物或其盐可通过使用药物学可接受的环糊精而被制成包合物的形式，而可以使用的环糊精例如是羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚-7-β-环糊精。
根据本发明化合物的优选实施方案，化学式1代表的化合物可以通过酰化、水解以及烷基化来制备。这些方法将通过以下的反应路线来说明。
(1)酰化步骤
反应路线1
Figure A20058004912800091
其中
D、E和F独立或同时地代表氢、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰氧基、乙酰氨基或4-乙酰氧基甲基苯氧基，条件是：上述D、E和F中的至少一个是选自以下组中的一个取代基：乙酰氧基、乙酰氨基和4-乙酰氧基甲基苯氧基。
反应路线1中的酰化反应可如下进行：使作为起始物的化学式2的化合物与化学式3的经取代的肉桂酸衍生物或其反应性衍生物在碱存在下反应，所述反应性衍生物例如是酸酐、混合酸酐、酰氯、酸对甲苯磺酸酐、酸甲苯磺酸酐、2-吡啶硫醇酯或苯基酯。
相对于化学式2的化合物，所述化学式3表示的取代的肉桂酸衍生物或其反应性衍生物的量为1-5当量，优选2-3当量。
作为在该酰化反应中使用的碱，可使用叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和二甲基氨基吡啶，或者碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾，它们的使用量为1-10当量。优选以4-6当量的量使用三乙胺或氢化钠作为该酰化反应中的碱。
对于该酰化反应的溶剂，可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、乙腈、苯或甲苯等，并优选使用二甲基甲酰胺、甲苯或二氯甲烷。
酰化反应的温度为0-50℃，优选为20-30℃。
(2)水解步骤
反应路线2
Figure A20058004912800101
其中
D、E和F与以上定义相同，
G、H和I独立或同时地代表氢、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、氰基、硝基、4-羟甲基苯氧基、羟基或胺，条件是：上述G、H和I中的至少一个是选自以下组中的一个取代基：4-羟甲基苯氧基、羟基和胺。
该水解步骤可通过使用化学式4的化合物以及普通的碱来进行，该化学式4的化合物是通过进行反应路线1中的酰化反应而得到的。作为优选的碱，可以是碳酸钾或碳酸铯，其量为1-5当量，优选1-2当量。对于水解用的溶剂，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或经纯制的水，其中优选使用甲醇或乙醇。该水解的反应温度为0-50℃，优选20-30℃。
(3)烷基化步骤
反应路线3
Figure A20058004912800111
其中
A、B、C、G、H和I与以上定义相同，
Y代表卤素；n为3、4、5或6；而m为0、1或2。
该烷基化可通过使化学式5的化合物与化学式6的化合物或化学式7的化合物反应来实施，所述化学式5的化合物是通过反应路线2中的水解而得到的。化学式6的化合物例如是3-氯丙醇、4-氯丁醇、5-氯戊醇或6-氯己醇，而化学式7的化合物例如是2-碘乙醇、2-氯乙醇、2-(2-氯乙氧基)乙醇或2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇，而且它们的使用量相对于化学式5的化合物的量可以是1-10当量，优选3-5当量。
对于烷基化反应中所用的碱，可以使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠或氢化钾，其中优选使用碳酸钾或碳酸钠，其量为5-7当量。
对于烷基化反应中的溶剂，可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或丙酮，其中优选使用二甲基甲酰胺。该烷基化的反应温度为50-100℃，优选80-100℃。
本发明提供包含作为活性成分的化学式1的化合物或其药物学可接受的盐、以及药物学可接受的载体的抗癌组合物。
因为化学式1的化合物或其盐具有优异的抗血管生成作用，所以它们可以用作抗癌药物或者用于癌症转移的抑制剂，或者作为用于治疗风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病性视网膜病以及肥胖症的治疗剂。
本发明的药物组合物可制成用于口服给药的制剂的形式，如片剂、糖衣片、锭剂、水溶性混悬剂或油性混悬剂、散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、以及糖浆剂或酏剂。
为制备片剂和胶囊剂型，其中可包含粘合剂如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素和明胶，赋形剂如磷酸二钙，崩解剂如玉米淀粉和甘薯粉，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡。
对于胶囊，可与上述材料一起包含液态载体如脂肪油。
在此情况下，所述给药制剂中可包含无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂和冻干剂。植物油如丙二醇、聚乙二醇和橄榄油，以及可注射的酯如油酸乙酯，都可用作非水溶剂以及用于混悬剂的溶剂。
本发明之化学式1的化合物的活性剂量为0.2～200mg/kg，而且其可每日以单个剂量或者分开的剂量给药。然而，这些剂量需要改变，并且尤其是根据患者的体重以及生理条件的特异性、疾病的类型和严重程度、制剂的性质、以及给药的性质、周期和频率来变化。
具体实施方式
本发明的化合物将通过参考以下实施例来更为详细地说明，但应注意的是，本发明绝不仅限于这些实施例。
实施例1：制备O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-乙酰氧基肉桂酰)烟曲霉醇
在甲苯(20ml)中搅拌4-乙酰氧基肉桂酸(1.825g，8.85mmol)，向其中滴加亚硫酰氯(1.29ml，1.77mmol)，并将所得的混合物回流搅拌4小时。减压蒸发除去溶剂，并将残留物溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中。向其中滴加氢化钠(850mg，21.25mmol)和化学式2的化合物(1.0g，3.54mmol)，所得的混合物接着在常温下搅拌4小时。将该溶液添加至饱和醋酸铵的水溶液(200ml)中，然后用乙酸乙酯(250ml)萃取。有机层用饱和盐水溶液(200ml)洗涤3次。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制(乙酸乙酯∶n-己烷＝1∶4)，得到775mg(46％)无色糖浆状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，1H，J＝16Hz)，7.53(m，2H)，7.12(m，2H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.70(dd，1H，J＝11.1，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4.4Hz)，2.62(t，1H，J＝6.4Hz)，2.57(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.30(s，3H)，2.19-1.80(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.25(s，3H)，1.10(m，1H)
步骤2：制备O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇
将在步骤1中得到的O-(4-乙酰氧基肉桂酰)烟曲霉醇(770mg，1.636mmol)溶解在甲醇(3ml)中，然后向其中添加碳酸钾(226mg，1.636mmol)。所得的混合物在常温下搅拌1小时，并将该反应溶液添加至饱和醋酸铵水溶液(200ml)中，然后用乙酸乙酯(250ml)萃取。有机层用饱和盐水溶液(200ml)洗涤2次。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制(乙酸乙酯∶n-己烷＝1∶2)，得到384mg(55％)的标题化合物(55％)，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44(d，1H，J＝16Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，6.50(brs，1H)，6.00(d，1H，J＝16Hz)，5.76(m，1H)，5.21(m，1H)，3.74(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.50(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4.4Hz)，2.70(t，1H，J＝6.4Hz)，2.58(d，1H，J＝4.4Hz)，2.41(m，1H)，2.20-1.87(m，5H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.27(s，3H)，1.06(m，1H)
步骤3：制备O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
将在步骤2中得到的O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(150mg，0.35mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，然后向其中添加碳酸钾(290mg，2.10mmol)和2-碘乙醇(0.11ml，1.40mmol)。所得的混合物在约80℃下搅拌6小时，然后冷却至室温。将该反应溶液添加至饱和醋酸铵水溶液(200ml)中，接着用乙酸乙酯(250ml)萃取。有机层用饱和盐水溶液(200ml)洗涤2次。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制(乙酸乙酯∶n-己烷＝2∶3)，得到95mg(56％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，7.46(m，2H)，6.89(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，4.10(m，2H)，3.96(m，2H)，3.69(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.0(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例2：制备O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)、4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基肉桂酸(2.36g)、亚硫酰氯(1.29ml)、甲苯(20ml)、氢化钠(850mg)以及二甲基甲酰胺(20ml)，得到1.36g(72％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59(d，1H，J＝16Hz)，6.77(s，2H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.71(m，1H)，5.21(m，1H)，3.86(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.0(d，1H，J＝4.0Hz)，2.62(t，1H，J＝6.4Hz)，2.57(d，1H，J＝4.0Hz)，2.36(m，1H)，2.34(s，3H)，2.20-2.04(m，4H)，1.89(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.23(s，3H)，1.10(m，1H).
步骤2：制备O-(3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(1.04g)、碳酸钾(270mg)和甲醇(20ml)，得到839mg(88％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，1H，J＝16Hz)，6.78(s，2H)，6.37(d，1H，J＝16Hz)，5.72(m，2H)，5.21(m，1H)，3.93(s，6H)，3.71(dd，1H，J＝11，2.8Hz)，3.45(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.62(t，1H，J＝6.4Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.20-2.04(m，4H)，1.88(m，1H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤3：制备O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(630mg)、碳酸钾(1.07g)、2-碘乙醇(0.4ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到610mg(89％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，1H，J＝16Hz)，6.76(s，3H)，6.42(d，1H，J＝16Hz)，5.72(m，1H)，5.19(m，1H)，4.16(m，2H)，3.90(s，3H)，3.72(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.4Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.41(m，1H)，2.20-2.03(m，4H)，1.92(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例3：制备O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-乙酰氧基-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)、4-乙酰氧基-3-甲氧基肉桂酸(2.09g)、亚硫酰氯(1.29ml)、甲苯(20ml)、三乙胺(2.7ml)和二氯甲烷(20ml)，得到1.0g(56％)亮黄色糖浆状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(d，1H，J＝16Hz)，7.13-7.03(m，3H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.43(m，1H)，5.21(m，1H)，3.88(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝11.2，2.8Hz)，3.45(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.62(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.20-2.04(m，4H)，1.89(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤2：制备O-(4-羟基-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(4-乙酰氧基-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(1.0g)、碳酸钾(276mg)和甲醇(20ml)，得到825mg(90％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59(d，1H，J＝16Hz)，7.03(m，2H)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，6.34(d，1H，J＝16Hz)，5.86(s，1H)，5.72(m，1H)，5.21(m，1H)，3.94(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝11.2，2.8Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.35(m，1H)，2.20-2.04(m，4H)，1.88(m，1H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)，1.22(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤3：制备O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(565mg)、碳酸钾(1.02g)、2-碘乙醇(0.39ml)和二甲基甲酰胺(20mL)，得到380mg(61％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，7.06(m，2H)，6.89(d，1H，J＝7.9Hz)，6.38(d，1H，J＝16Hz)，5.72(m，1H)，5.21(m，1H)，4.16(m，2H)，3.98(m，2H)，3.91(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝11.2，2.8Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.62(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.38(m，1H)，2.25-2.04(m，4H)，1.88(m，1H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)，1.66(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例4：制备O-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(3-乙酰氧基-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)、3-乙酰氧基-4-甲氧基肉桂酸(2.09g)、亚硫酰氯(1.29ml)、甲苯(20ml)、三乙胺(2.7ml)和二氯甲烷(20ml)，得到1.01g(59％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，1H，J＝16Hz)，7.73(m，1H)，7.23(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，6.34(d，1H，J＝16Hz)，5.72(m，1H)，5.21(m，1H)，3.86(s，3H)，3.70(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.04(d，1H，J＝4Hz)，2.6l(t，1H，J＝6.3Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.01(m，4H)，1.88(m，1H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.23(s，3H)，1.12(m，1H).
步骤2：制备O-(3-羟基-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(3-乙酰氧基-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(550mg)、碳酸钾(156mg)和甲醇(10ml)，得到450mg(87％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，1H，J＝16Hz)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.5Hz)，6.34(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.61(s，1H)，5.22(m，1H)，3.92(s，3H)，3.70(m，1H)，3.45(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.62(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，4Hz)，2.34(m，1H)，2.19-2.01(m，4H)，1.90(m，1H)，1.84(s，3H)，1.74(s，3H)，1.23(s，3H)，1.12(m，1H).
步骤3：制备O-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-羟基-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(720mg)、碳酸钾(1.34g)、2-碘乙醇(0.51mL)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到400mg(50％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59(d，1H，J＝16Hz)，7.12(m，2H)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，6.37(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.22(m，1H)，4.18(m，2H)，3.97(m，2H)，3.90(s，3H)，3.71(m，1H)，3.45(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.62(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.35(m，1H)，2.20-2.03(m，4H)，1.90(m，1H)，1.84(s，3H)，1.74(s，3H)，1.23(s，3H)，1.12(m，1H).
实施例5：制备O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-乙酰氨基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(560mg)、4-乙酰氨基肉桂酸(1.02g)、亚硫酰氯(0.72ml)、甲苯(30ml)、氢化钠(478mg)和二甲基甲酰胺(10ml)，得到200mg(21％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66(d，1H，J＝16Hz)，7.54(m，2H)，7.13(m，2H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.75(m，1H)，5.20(m，1H)，3.70(m，1H)，3.45(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.3Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.35(m，1H)，2.20-2.04(m，7H)，1.89(m，1H)，1.74(s，3H)，1.64(s，3H)，1.20(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤2：制备O-(4-氨基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(4-乙酰氨基肉桂酰)烟曲霉醇(200mg)、碳酸钾(58mg)和乙醇(20mL)，得到100mg(54％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.55(d，1H，J＝16Hz)，7.34(m，2H)，6.74(m，2H)，6.29(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.19(m，1H)，3.69(m，1H)，3.45(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.64(t，1H，J＝6.3Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.17-2.01(m，4H)，1.88(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.24(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤3：制备O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-氨基肉桂酰)烟曲霉醇(100mg)、碳酸钠(149mg)、2-碘乙醇(73μl)和二甲基甲酰胺(5ml)，得到10mg(9％)的标题化合物，其为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(d，1H，J＝16Hz)，7.34(m，2H)，6.74(m，2H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.87(m，2H)，3.70(m，1H)，3.47(s，3H)，3.36(m，2H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.63(m，1H)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.40(m，1H)，2.20-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.25(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例6：制备O-(3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(3-乙酰氨基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)、3-乙酰氨基肉桂酸(1.8g)、甲苯(30mL)、亚硫酰氯(1.29ml)、氢化钠(850mg)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到300mg(18％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.65(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.88(s，1H)，6.74(m，1H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.72(m，1H)，3.47(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.63(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.38(m，1H)，2.19-1.88(m，8H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.25(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤2：制备O-(3-氨基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(3-乙酰氨基肉桂酰)烟曲霉醇(200mg)、碳酸钾(58mg)和乙醇(20ml)，得到120mg(65％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，1H)，6.93(m，1H)，6.88(s，1H)，6.75(m，1H)，6.45(d，1H，J＝16Hz)，5.75(m，1H)，5.21(m，1H)，3.72(m，1H)，3.47(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.63(t，1H，J＝6.3Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.38(m，1H)，2.19-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.25(s，3H)，1.12(m，1H)
步骤3：制备O-(3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-氨基肉桂酰)烟曲霉醇(100mg)、碳酸钠(149mg)、2-碘乙醇(73μl)和二甲基甲酰胺(5ml)，得到15mg(15％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(d，1H，J＝16Hz)，7.20(t，1H，J＝7.8Hz)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz)，6.88(s，1H)，6.74(m，1H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.87(t，2H，J＝5.1Hz)，3.71(dd，1H，J＝11，2.8Hz)，3.47(s，3H)，3.36(t，2H，J＝5.1Hz)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.63(m，1H)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.40(m，1H)，2.20-1.89(m，5H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例7：制备O-(4-氯-3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-氯-3-乙酰氨基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)、4-氯-3-乙酰氨基肉桂酸(2.02g)、亚硫酰氯(1.29ml)、甲苯(30ml)、氢化钠(850mg)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到200mg(11％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.65(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，1H)，6.88(s，1H)，6.74(m，1H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.72(m，1H)，3.47(s，3H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.63(t，1H J＝6.3Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.38(m，1H)，2.19-1.89(m，8H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.25(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤2：制备O-(4-氯-3-氨基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(3-乙酰氨基-4-氯肉桂酰)烟曲霉醇(200mg)、碳酸钾(55mg)和乙醇(20ml)，得到100mg(54％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.65(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，1H)，6.88(s，1H)，6.74(m，1H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.72(m，1H)，3.47(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.63(t，1H J＝6.3Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.38(m，1H)，2.19-1.89(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.25(s，3H)，1.12(m，1H).
步骤3：制备O-(4-氯-3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-氨基-4-氯肉桂酰)烟曲霉醇(100mg)、碳酸钠(140mg)、2-碘乙醇(69μl)和二甲基甲酰胺(5ml)，得到60mg(54％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.65(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，1H)，6.88(s，1H)，6.74(m，1H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.87(m，2H)，3.72(m，1H)，3.47(s，3H)，3.36(m，2H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.63(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4Hz)，2.38(m，1H)，2.19-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.25(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例8：制备O-(4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(827mg)、4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)肉桂酸(2.29g)、亚硫酰氯(1.07ml)、甲苯(40ml)、氢化钠(703mg)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到1.14g(67％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(s，2H)，3.70(d，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.19-1.88(m，8H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.23(s，3H)，1.12(m，1H).
步骤2：制备O-(4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇(1.14g)、碳酸铯(644mg)和甲醇(20ml)，得到811mg(77％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，4.69(s，2H)，3.70(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.19-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例9：制备O-(3，5-二甲氧基-4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-3，5-二甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)、4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-3，5-二甲氧基肉桂酸(3.3g)、亚硫酰氯(1.29ml)、甲苯(40ml)、氢化钠(850mg)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到1.2g(53％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，1H，J＝16Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.76(s，2H)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(s，2H)，3.98(s，6H)，3.70(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.19-1.88(m，8H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤2：制备O-(3，5-二甲氧基-4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-3，5-二甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(1.2g)、碳酸铯(614mg)和甲醇(20ml)，得到1.0g(89％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，1H，J＝16Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.76(s，2H)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(s，2H)，3.98(s，6H)，3.70(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.19-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例10：制备O-(4-(4-羟甲基苯氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)、4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-3-甲氧基肉桂酸(3.03g)、亚硫酰氯(1.29ml)、甲苯(30ml)、氢化钠(850mg)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到1.05g(49％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，1H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.6Hz)，6.76(s，1H)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(s，2H)，3.94(s，3H)，3.70(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.19-1.89(m，8H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.24(s，3H)，1.11(m，1H).
步骤2：制备O-(4-(4-羟甲基苯氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-4-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(1g)、碳酸铯(537mg)和甲醇(20ml)，得到800mg(86％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，1H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz3，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.6Hz)，6.76(s，1H)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(s，2H)，3.94(s，3H)，3.70(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.45(s，3H)，3.01(d，1H，J＝4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.36(m，1H)，2.20-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.24(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例11：制备O-(3-(4-羟甲基苯氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
步骤1：制备O-(3-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤1中描述的相同方法，但使用化学式2的化合物(1.0g)，3-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-4-甲氧基肉桂酸(3.03g)、亚硫酰氯(1.29ml)、甲苯(30ml)、氢化钠(850mg)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到950mg(44％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，1H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.12(m，1H)，7.03(m，3H)，6.41(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(s，2H)，3.94(s，3H)，3.70(m，1H)，3.45(s，3H)，3.00(m，1H)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(m，1H)，2.36(m，1H)，2.20-1.88(m，8H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.25(s，3H)，1.12(m，1H).
步骤2：制备O-(3-(4-羟甲基苯氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤2中描述的相同方法，但使用O-(3-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(950mg)、碳酸铯(510mg)和甲醇(20ml)，得到760mg(86％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，1H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.12(m，1H)，7.03(m，3H)，6.41(d，1H，J＝16Hz)，5.74(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(s，2H)，3.94(s，3H)，3.70(m，1H)，3.45(s，3H)，3.00(m，1H)，2.61(t，1H，J＝6.3Hz)，2.57(m，1H)，2.36(m，1H)，2.20-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.25(s，3H)，1.12(m，1H).
实施例12：制备O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(500mg)、碳酸钾(968mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.49ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到300mg(50％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，7.19(m，2H)，6.72(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，4.11(m，2H)，3.79(m，2H)，3.69-3.70(m，3H)，3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例13：制备O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(500mg)、碳酸钾(849mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.43ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到325mg(55％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，6.26(s，2H)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，4.11(m，2H)，4.11(m，2H)，3.79(m，2H)，3.73(s，6H)，3.69-3.70(m，3H)，3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例14：制备O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(500mg)、碳酸钾(904mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.46ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到290mg(49％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，6.75(m，1H)，6.70(s，1H)，6.61(m，1H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，4.11(m，2H)，3.79(m，2H)，3.73(s，3H)，3.69-3.70(m，3H)，3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例15：制备O-(3-(2-羟基乙氧基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-羟基-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(500mg)、碳酸钾(904mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.46ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到250mg(42％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，6.75(m，1H)，6.70(s，1H)，6.61(m，1H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，4.11(m，2H)，3.79(m，2H)，3.73(s，3H)，3.69-3.70(m，3H)，3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例16：制备O-(4-2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-氨基肉桂酰)烟曲霉醇(500mg)、碳酸钾(970mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.49ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到100mg(17％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，7.08(m，2H)，6.38(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，3.69-3.70(m，3H)，3.60(m，2H)，3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，3.23(m，2H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例17：制备O-(3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇)
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-氨基肉桂酰)烟曲霉醇(500mg)、碳酸钾(970mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.49ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到95mg(16％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，6.99(m，1H)，6.62(m，1H)，6.47(m，1H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，6.31(m，1H)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，3.69-3.70(m，3H)，3.60(m，2H)，3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，3.23(m，2H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例18：制备O-(4-氯-3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇)
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-氨基-4-氯肉桂酰)烟曲霉醇(300mg)、碳酸钾(538mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.27ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到55mg(15％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，7.00(s，1H)，6.56(m，1H)，6.41(s，1H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.71(m，1H)，5.23(m，1H)，3.70-3.72(m，3H)，3.61(m，2H)，3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，3.23(m，2H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.59(t，1H，J＝6.4Hz)，2.55(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.18-2.01(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例19：制备O-(4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇)
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(200mg)、碳酸钾(387mg)、3-氯丙醇(0.16ml)和二甲基甲酰胺(10ml)，得到175mg(77％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，1H，J＝16Hz)，7.19(m，2H)，6.72(m，2H)，6.36(d，1H，J＝16Hz)，5.72(m，1H)，5.21(m，1H)，3.94(m，2H)，3.69(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.53(m，2H)，3.46(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.59(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，3H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.21(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例20：制备O-(3-氰基-4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-氰基-4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(300mg)、碳酸钾(509mg)、3-氯丙醇(0.21ml)和二甲基甲酰胺(10ml)，得到250mg(74％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(d，1H，J＝16Hz)，7.23(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，6.26(s，1H)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，3.94(m，2H)，3.69(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.53(m，2H)，3.46(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.4Hz)，2.55(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.02(m，4H)，1.90-1.88(m，3H)，1.74(s，3H)，1.67(s，3H)，1.22(s，3H)，1.07(m，1H).
实施例21：制备O-(4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(200mg)、碳酸钾(387mg)、4-氯丁醇(0.19ml)和二甲基甲酰胺(15ml)，得到150mg(64％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(d，1H，J＝16Hz)，7.19(m，2H)，6.73(m，2H)，6.34(d，1H，J＝16Hz)，5.75(m，1H)，5.22(m，1H)，3.94(m，2H)，3.70(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.55(m，2H)，3.45(s，3H)，2.97(d，1H，J＝4.4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.4Hz)，2.54(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.20-2.03(m，4H)，1.91(m，1H)，1.75(s，3H)，1.70(m，2H)，1.64(s，3H)，1.48(m，2H)，1.22(s，3H)，1.07(m，1H).
实施例22：制备O-(3-甲基-4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-甲基-4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(200mg)、碳酸钾(339mg)、4-氯丁醇(0.16ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到100mg(43％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H，J＝16Hz)，7.23(m，2H)，6.38(d，1H，J＝16Hz)，6.26(s，2H)，5.71(m，1H)，5.19(m，1H)，3.92(m，2H)，3.69(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.55(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，4H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.70(m，2H)，1.65(s，3H)，1.48(m，2H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例23：制备O-(4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(300mg)、5-氯戊醇(0.32ml)、碳酸钾(580mg)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到200mg(56％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，2H)，6.71(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.72(m，1H)，5.21(m，1H)，3.92(m，2H)，3.69(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.53(m，2H)，3.44(s，3H)，2.98(d，1H，J＝4.4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.18-2.01(m，4H)，1.91(m，1H)，1.75(s，3H)，1.71(m，2H)，1.64(s，3H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，1.22(s，3H)，1.07(m，1H).
实施例24：制备O-(3-硝基-4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3-硝基-4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(500mg)、碳酸钾(849mg)、5-氯戊醇(0.47ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到300mg(51％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，1H，J＝16Hz)，7.23(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，6.26(s，1H)，5.73(m，1H)，5.21(m，1H)，3.95(m，2H)，3.68(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.52(m，2H)，3.44(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.55(d，1H，J＝4.4Hz)，2.34(m，1H)，2.18-2.02(m，4H)，1.91(m，1H)，1.76-1.70(m，5H)，1.65(s，3H)，1.65(s，3H)，1.50(m，2H)，1.30(m，2H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例25：制备O-(4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(100mg)、碳酸钾(194mg)、6-氯己醇(0.12ml)和二甲基甲酰胺(10ml)，得到50mg(41％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，2H)，6.72(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.72(m，1H)，5.21(m，1H)，3.92(m，2H)，3.69(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.53(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.61(t，1H，J＝6.4Hz)，2.55(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.90(m，1H)，1.74(s，3H)，1.71(m，2H)，1.65(s，3H)，1.48(m，2H)，1.29(m，4H)，1.22(s，3H)，1.08(m，1H).
实施例26：制备O-(3-三氟甲基-4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(200mg)、碳酸钾(339mg)、6-氯己醇(0.22ml)和二甲基甲酰胺(10ml)，得到70mg(29％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(d，1H，J＝16Hz)，7.23(m，2H)，6.36(d，1H，J＝16Hz)，6.26(m，1H)，5.72(m，1H)，5.21(m，1H)，3.95(m，2H)，3.68(dd，1H，J＝11，2.7Hz)，3.54(m，2H)，3.45(s，3H)，2.98(d，1H，J＝4.4Hz)，2.59(t，1H，J＝6.4Hz)，2.55(d，1H，J＝4.4Hz)，2.36(m，1H)，2.17-2.00(m，4H)，1.94(m，1H)，1.78(s，3H)，1.73(m，2H)，1.64(s，3H)，1.48(m，2H)，1.29(m，4H)，1.22(s，3H)，1.09(m，1H).
实施例27：制备O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
重复实施例1之步骤3中描述的相同方法，但使用O-(4-羟基肉桂酰)烟曲霉醇(400mg)、碳酸钾(774mg)、2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇(0.54ml)和二甲基甲酰胺(20ml)，得到400mg(76％)的标题化合物，其为无色糖浆状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66(d，1H，J＝16Hz)，7.46(m，2H)，6.89(m，2H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，5.73(m，1H)，5.20(m，1H)，4.11(m，2H)，3.96(m，2H)，3.69(m，3H)，3.54(m，6H)，3.45(s，3H)，2.99(d，1H，J＝4.4Hz)，2.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.56(d，1H，J＝4.4Hz)，2.35(m，1H)，2.20-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.24(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例28：制备O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇马来酸酯
将O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇(200mg，0.424mmol)溶解在甲醇(10ml)中，向其中添加马来酸(49mg，0.424mmol)，然后该溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩溶剂，然后在真空下干燥，得到240mg(96％)的标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(d，1H，J＝16Hz)，7.34(m，2H)，6.74(m，2H)，6.44(d，1H，J＝16Hz)，6.37(m，2H)，5.74(m，1H)，5.21(m，1H)，3.87(m，2H)，3.70(m，1H)，3.47(s，3H)，3.36(m，2H)，3.00(d，1H，J＝4Hz)，2.63(m，1H)，2.57(d，1H，J＝4Hz)，2.40(m，1H)，2.20-1.88(m，5H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.25(s，3H)，1.11(m，1H).
实施例1～27的化合物的结构示于以下表1中。
[表1]
Figure A20058004912800281
Figure A20058004912800291
Figure A20058004912800301
Figure A20058004912800311
Figure A20058004912800331
Figure A20058004912800341
药物制剂实施例1：制备片剂
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇：5.0mg
乳糖BP                            ：150.0mg
淀粉BP                            ：30.0mg
预胶化的玉米淀粉BP                ：15.0mg
硬脂酸镁                          ：1.0mg
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇(实施例1的化合物)进行筛分，然后与乳糖、淀粉和预胶化的玉米淀粉混合。向其中添加合适量的纯制水，接着该混合物造粒。所得的颗粒干燥，与硬脂酸镁混合，然后进行压制，得到片剂。
药物制剂实施例2：制备胶囊
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇：5.0mg
淀粉1500                                        ：100.0mg
硬脂酸镁BP                                      ：1.0mg
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇(实施例2的化合物)进行筛分，然后与赋形剂混合。该混合物填入明胶胶囊中以得到胶囊剂。
药物制剂实施例3：制备胶囊
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇：5.0mg
羟基丙基-β-环糊精                ：50.0mg
淀粉1500                          ：100.0mg
硬脂酸镁BP                        ：1.0mg
将O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇(实施例1的化合物)和羟丙基-β-环糊精溶解在水中，干燥，然后进行筛分，得到包合复合物粉末。在该包合复合物与剩余的赋形剂混合后，将其填入明胶胶囊中以得到所述胶囊剂。
药物制剂实施例4：制备注射剂
O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇：100μg/ml
稀盐酸BP                                   ：调节为pH 3.5
注射用氯化钠BP                             ：最多为1ml
O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(实施例3的化合物)溶解在合适体积的注射用氯化钠BP中。所得溶液的pH用d-HCl BP调节至pH 3.5，然后用注射用氯化钠BP控制其体积，并彻底混合该溶液。将该溶液填充入5-ml的1型的由透明玻璃制成的安瓿中。使该玻璃熔融，由此将空气密封在上部。安瓿中所含的溶液在120℃下高压灭菌15分钟或者进行消毒，由此得到注射剂。
药物制剂实施例5：制备注射剂
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇：100μg/ml
磺基丁基醚-7-β-环糊精            ：500μg/ml
稀盐酸BP                          ：调节为pH3.5
注射用氯化钠BP                    ：最多为1ml
将O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇(实施例1的化合物)和磺基丁基醚-7-β-环糊精溶解在合适体积的注射用氯化钠BP中。所得溶液的pH用d-HCl BP调节至pH 3.5，然后用注射用氯化钠BP控制其体积，并彻底混合该溶液。将该溶液填充入5-ml的1型的由透明玻璃制成的安瓿中。使该玻璃熔融，由此将空气密封在上部。安瓿中所含的溶液在120℃下高压灭菌15分钟或者进行消毒，由此得到注射剂。
实验例1：检查对细胞增殖作用的抑制活性(体外)
(1)细胞系培养物
为对比CPAE(牛肺动脉内皮细胞)的安全性指数(SI)和HUVEC(人脐静脉内皮细胞)的安全指数(SI)，使用由鼠胸腺分离的L5178Y淋巴瘤。安全指数定义为L5178Y相对于CPAE的IC50比值(IC50L5178Y/IC50CPAE)。已保存在液氮箱中的所有细胞系都是在融溶并于T烧瓶中次代培养2-3次之后才使用的。CPAE、HUVEC和L5178Y于37℃和5％CO2条件下分别在以下培养基中培养：MEM培养基(20％FBS，50～100μg/mlECGS，0.15％碳酸氢钠，0.05mg/ml庆大霉素)、M199培养基(20％FBS，0.22％碳酸氢钠，100μg/ml肝素，3ng/ml bFGF，0.05mg/ml庆大霉素)和RPMI 1640培养基(10％FBS，0.2％碳酸氢钠，0.05mg/ml庆大霉素)。
(2)细胞接种和药物治疗
所述药物是通过用PBS梯度稀释2-10倍而制备的，将20μl该溶液添加至96孔板的每个孔中一式三份。正经温育的细胞用胰蛋白酶处理以形成细胞悬浮体。计数之后的细胞的数量，然后在每个孔中接种180μl的所述溶液并进行培养。
(3)SRB分析(CPAE，HUVEC)
所述细胞与药物一起培养3天，然后向其中添加50μl的50％TCA(最终浓度为10％)。随后在4℃下放置该细胞1小时，由此使其固定。所述孔用蒸馏水洗涤4次，然后干燥。接着向其中添加100μl的SRB(Sulforhodamine B，Sigma Chemical Co.)溶液(0.4％w/v，在1％醋酸中)，并在室温下放置30分钟。之后，所述孔用1％醋酸洗涤4次，然后干燥。在添加200μl的10mM tris缓冲液后，用自动微量培养板读数器(Elx808型，Bio-Tek Instrument，INC)测量570nm处的吸光度。由未向其中添加药物的对照孔的吸光度与向其中添加有药物的孔的吸光度的比值计算存活率。显示50％存活率时的药物浓度以IC50提供在表2中。
(4)MTT分析(L5178Y)
肿瘤细胞与药物一起培养3天，然后向其中添加50μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓(Sigma Chemical Co.)溶液(2.5mg/ml在PBS中)。它们在37℃下继续培养4小时。小心除去培养基。添加150μl的DMSO以溶解formazan晶体之后，测量570nm处的吸光度。按照与SRB分析中相同的方法计算IC50值并提供在表2中。
[表2]
  化合物   IC50(nM)   选择性指数(L5178Y/CAPE)
  CAPE   HUVEC   L5178Y
  TNP-4701)   4.49×10-1   8.96×10-3   4304   3.85×103
  CKD-7322)   6.48×10-1   6.60×10-3   8721   1.35×104
  CKD-7313)   4.4×10-3   5.60×10-4   58157   1.30×107
  实施例1   2.5×10-3   9.10×10-6   15532   6.22×106
  实施例2   2.5×10-3   1.36×10-5   25027   1.00×107
  实施例3   4.5×10-3   1.74×10-5   56386   1.26×107
  实施例4   6.0×10-3   3.76×10-3   27298   4.53×106
  实施例5   6.1×10-3   1.04×10-3   7110   1.16×106
  实施例6   7.1×10-3   2.22×10-3   27670   3.88×106
  实施例7   6.5×10-3   1.70×10-3   31010   4.77×106
  实施例8   8.57×10-1   4.56×10-3   60190   7.03×104
  实施例9   8.11×10-1   3.61×10-3   61200   7.54×104
  实施例10   7.11×10-1   3.10×10-4   42530   6.00×104
  实施例11   6.55×10-1   3.60×10-3   75010   1.15×105
  实施例12   1.9×10-2   6.50×10-5   20516   1.08×106
  实施例13   1.7×10-1   7.6×10-5   34570   2.03×105
  实施例14   2.6×10-1   3.5×10-4   50140   1.93×105
  实施例15   4.0×10-1   3.8×10-4   41870   1.05×105
  实施例16   4.1×10-2   2.2×10-3   9486   2.31×105
  实施例17   4.9×10-2   3.02×10-3   30670   6.26×105
  实施例18   4.5×10-2   1.9×10-3   41877   9.31×105
  实施例19   1.7×10-2   8.6×10-5   24876   1.46×106
  实施例20   4.6×10-2   3.5×10-4   20457   4.45×105
  实施例21   2.9×10-2   3.7×10-5   25800   8.90×105
  实施例22   4.8×10-2   8.9×10-4   32470   6.76×105
  实施例23   4.67×10-2   5.7×10-3   9250   1.98×105
  实施例24   9.46×10-2   4.2×10-3   10427   1.10×105
  实施例25   1.24×10-1   1.5×10-3   21057   1.70×105
  实施例26   6.77×10-1   1.9×10-3   9987   1.48×104
  实施例27   8.9×10-2   3.86×10-4   10524   1.18×105
1)TNP-470：O-氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(参见EP B1-357061)
2)CKD-732：O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰)烟曲霉醇(参见US 6063812A)
3)CKD-731：O-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(参见US 6063812A)
从表2中的结果可以看出，本发明的化合物对细胞增殖作用具有优异的抑制活性，优于已知化合物中对细胞增殖作用具有最优异的抑制活性的CKD-731。具体而言，实施例1、2和3的化合物在对CPAE上的作用与CKD-731的作用相同或者是其作用的2倍以上；实施例1、2、3、12和21的化合物在对HUVEC上的作用是CKD-731作用的10-100倍以上；以及实施例2和3的化合物在对SI上的作用与CKD-731的作用相同或者更高。由这些结果可以证实，本发明的化合物强烈地抑制血管内皮瘤的增殖，而且本发明的化合物可用作血管生成抑制剂。
实验例2：在大鼠上的急性口服毒性(体内)
为测试本发明化合物的急性毒性，进行以下所述的实验。
该急性毒性实验是用6周龄的SD大鼠来进行的。分别将O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇(实施例1的化合物)、O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇(实施例2的化合物)和O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇(实施例3的化合物)悬浮在0.5％甲基纤维素内，然后一次性口服给药于每个组中各5只的雄性大鼠和雌性大鼠，剂量为1g/kg/15ml。给药测试物质后，观察大鼠的死亡情况、临床症状和体重的变化。还进行血液学和血液生化测试，并且通过活体解剖用肉眼观察腹部器官和胸部器官的异常性。其结果是，在活体解剖观察时，在所有给药测试物质的大鼠中未发现显著的临床症状、死亡和毒性变化。
上述实验的结果是，本发明的化合物在剂量达到2g/kg时才在所有的大鼠中显示毒性变化，而且估算本发明的化合物是安全的化合物，其口服50％致死量(LD50)不低于2g/kg。
溶解度实验
向恒定量(400mg)的本发明的各化合物中单独地添加恒定量的去离子水、甲醇和乙醇，然后该溶液在室温下搅拌。各化合物的溶解度示于表3中。
[表3]
  化合物   溶解1g化合物所需要的溶剂量(ml)
  去离子水   甲醇   乙醇
  TNP-470   876   208   250
  CKD-732   1100   197   219
  CKD-731   1567   350   372
  实施例1   135   34   55
  实施例2   146   37   59
  实施例3   142   45   61
  实施例4   145   49   65
  实施例5   132   39   60
  实施例6   130   31   58
  实施例7   137   42   67
  实施例12   126   35   51
  实施例21   150   70   97
  实施例27   120   30   50
从表3中的结果可以看出，与已知的化合物TNP-470、CKD-732和CKD-731相比，本发明的化合物在去离子水、甲醇和乙醇中的溶解度是上述化合物的5～13倍以上。根据该结果，本发明的化合物被认为能够优异地在体内吸吮，并因此可降低药物的有效剂量。
化学稳定性实验
本发明的各化合物在40±2℃和75±5％的相对湿度的条件下保存在气密性的容器中1个月。之后进行HPLC纯度测试。
(1)测试液体的制备：
精确地称量30mg的已知化合物以及实施例1、2、3、4、5、6、7、12、21和27的化合物T，将它们倾倒在100mL容量瓶中，添加乙腈/20mM乙酸铵水溶液(50∶50)使它们溶解，最终体积为100ml。精确取出25mL的该溶液，并倾倒在100mL容量瓶中。向其中添加乙腈/20mM乙酸铵水溶液(50∶50)，至最终体积为100ml。过滤该溶液，并将滤液作为测试液体。
(2)仪器的操作条件：
柱：KromasilC18(UG 100，5μm，4.6mmφ×250mm)
柱温：30℃
流动相：20mM乙酸铵(pH 4.2)缓冲液∶乙腈(55∶45)
注射体积：20μL
流动速率：1.2mL/min
检测器：UV光吸收分光光度计(检测波长：306nm)
[表4]
  化合物   初始   1个月   纯度的变化(％)
  主峰(％)   其他峰(％)   主峰(％)   其他峰(％)
  TNP-470   98.7   1.3   96.5   3.5   2.2
  CKD-732   99.2   0.8   95.4   4.6   3.8
  CKD-731   98.9   1.1   97.1   2.9   1.8
  实施例1   99.4   0.6   99.4   0.6   0
  实施例2   99.1   0.9   99.1   0.9   0
  实施例3   98.5   1.5   98.4   1.6   0.1
  实施例4   98.7   1.3   98.5   1.5   0.2
  实施例5   99.2   0.8   98.5   1.5   0.7
  实施例6   98.6   1.4   98.1   1.9   0.5
  实施例7   99.4   0.6   98.9   1.1   0.5
  实施例12   99.5   0.5   99.4   0.6   0.1
  实施例21   99.0   1.0   98.9   1.1   0.1
  实施例27   98.4   1.6   98.4   1.6   0
由表4的结果可以看出，实施例1、2、3、4、5、6、7、12、21和27的化合物比TNP-470、CKD-732和CKD-731具有更为优异的化学稳定性。并且更具体而言，实施例1、2、3、4、12、21和27的化合物几乎不表现出纯度的变化。由此结果可以估测本发明的化合物在上述条件下是非常稳定的化合物。
工业应用性
与本领域已知的上述化合物相比，本发明的化合物具有3个优点。
首先，本发明的化合物具有宽的治疗范围、低的毒性以及优异的稳定性，而且它们能够抑制血管内皮细胞的生长，由此优异地抑制并降低癌症的发育和转移。
第二，本发明的化合物易于被吸收入体内，这是因为在去离子水、甲醇和乙醇中的溶解度高。由此，还可以降低药物的有效剂量。
第三，本发明的化合物在化学稳定性方面是非常稳定的化合物。
因此，化学式1的化合物可用作血管生成抑制剂。

Claims (9)

1.化学式1的烟曲霉醇衍生物或其药物学可接受的盐：
Figure A2005800491280002C1
其中
A、B和C独立或者同时地代表氢、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、氰基、硝基、4-羟甲基苯氧基、-XCH2nOH或-xCH2CH2OmH2CH2OH，其中X代表氮或氧；n为3、4、5或6；以及m为0、1或2，
条件是：上述A、B、C中至少一个是选自于以下组中的一个取代基：4-羟甲基苯氧基、-xCH2nOH和-XCH2CH2OmCH2CH2OH。
2.根据权利要求1的烟曲霉醇衍生物，其选自于以下组中：
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(4-羟甲基苯氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(4-羟甲基苯氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(4-羟甲基苯氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-氰基-4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-甲基-4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-硝基-4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-三氟甲基-4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，以及
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇。
3.根据权利要求2的烟曲霉醇衍生物，其选自于以下组中：
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，以及
O-(4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇。
4.根据权利要求1的烟曲霉醇衍生物，其中所述药物学上可接受的盐是盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐。
5.制备所述化学式1的烟曲霉醇衍生物的方法，其包括在碱存在下用化学式6的化合物或化学式7的化合物对化学式5的化合物进行烷基化，
Figure A2005800491280004C1
其中
A、B和C与权利要求1中的定义相同，Y代表卤素，n是3、4、5或6，m是0、1或2，以及G、H和I独立或者同时代表氢、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6烷基、三氟甲基、氰基、硝基、4-羟甲基苯氧基、羟基或胺，条件是：上述G、H、I中至少一个为选自4-羟甲基苯氧基、羟基和胺中的一个取代基。
6.根据权利要求5的方法，其中所述烟曲霉醇衍生物选自于以下组中：
O-(4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基)-3-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-2-羟基乙氧基乙氧基)-4-甲氧基肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-氯-3-(2-羟基乙氧基乙基氨基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-氰基-4-(3-羟基丙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-甲基-4-(4-羟基丁氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇
O-(3-硝基-4-(5-羟基戊氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，
O-(3-三氟甲基-4-(6-羟基己氧基)肉桂酰)烟曲霉醇，以及
O-(4-(2-羟基乙氧基乙氧基乙氧基)肉桂酰)烟曲霉醇。
7.根据权利要求5的方法，其中化学式5的化合物是通过在碱存在下水解化学式4的化合物而得到的，
Figure A2005800491280005C1
Figure A2005800491280005C2
其中：G、H和I与权利要求5中的定义相同，而D、E和F独立或同时代表氢、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6烷基、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰氧基、乙酰氨基或4-乙酰氧基甲基苯氧基，条件是：上述D、E、F中的至少一个是选自乙酰氧基、乙酰氨基和4-乙酰氧基甲基苯氧基中的一个取代基。
8.根据权利要求1的抗癌组合物，其包含作为活性成分的化学式1的化合物或其药物学可接受的盐、以及药物学可接受的载体。
9.药物组合物，其包含包合物，其中该包合物包含化学式1的化合物或其药物学可接受的盐、以及羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚-7-β-环糊精。
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