CN101133045A

CN101133045A - 6-杂环基取代的六氢菲啶衍生物的新盐类

Info

Publication number: CN101133045A
Application number: CNA2006800064990A
Authority: CN
Inventors: U·考茨; M·韦贝尔; C·舒夫勒; R·-P·胡梅尔
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2005-03-02
Filing date: 2006-03-01
Publication date: 2008-02-27
Also published as: ZA200706292B

Abstract

本发明涉及6－杂芳基取代的六氢菲啶PDE4抑制化合物，它们可在制药工业中用于生产，例如治疗气管疾病的药物组合物。

Description

6-杂环基取代的六氢菲啶衍生物的新盐类

技术领域

本发明涉及在制药工业中用于生产药物组合物的活性化合物的盐。

背景技术

国际专利申请WO99/57118和WO02/05616描述了用作PDE4抑制剂的6-苯基菲啶。

在国际专利申请WO99/05112中，取代的6-烷基菲啶被描述用于支气管治疗。

在欧洲专利申请EP 0490823中，描述了二氢异喹啉衍生物，它们被认为用于治疗哮喘。

国际专利申请WO00/42019公开了用作PDE4抑制剂的6-芳基菲啶。

国际专利申请WO02/06270公开了用作PDE4抑制剂的6-杂芳基菲啶。

国际专利申请WO97/35854公开了用作PDE4抑制剂的在6-位取代的菲啶。

国际专利申请WO2004/019944和WO2004/019945公开了用作PDE4抑制剂的羟基取代的6-苯基菲啶。

国际专利申请WO2005/085225公开了用作活性化合物的羟基-6杂芳基菲啶衍生物，其内容列为本文参考文献。

发明描述

我们现在发现在如下详细描述的新化合物(即活性游离碱的盐)具有杰出的尤其有利的性质。

因此，在第一方面，本发明涉及如下盐：

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮甲磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮柠檬酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-酒石酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-酒石酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮中酒石酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-苹果酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-苹果酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮富马酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮马来酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮2-氧代戊二酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮草酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-葡糖酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；和

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐。

此外，在第二方面，本发明还涉及如下盐：

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇硫酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇柠檬酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇中酒石酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-苹果酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇马来酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐(edisilate)；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-

8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮乙二磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮乙磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮乙磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮氢溴酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮氢溴酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮甲苯磺酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮甲苯磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；和

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐。

本领域技术人员已知，当化合物以例如结晶形式分离时，它们可含有不同数量的溶剂，因此，本发明还涉及本发明的化合物的所有溶剂化物，尤其是所有水合物。

此外，本发明包括所有本发明化合物的所有可想到的互变异构体形式，以纯的方式以及它们的任何混合物。

此外，本发明包括本发明化合物的所有可想到的多形态形式，以纯的方式以及它们的任何混合物。

本发明的化合物和它们的起始化合物可以例如如下实施例中举例所述的方法或类似或相似方法或在国际申请WO2005/085225(PCT/EP2005/050931)(其内容加入本文)中描述的方法制备。

盐类通过将游离碱溶解在合适溶剂(例如酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚，例如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，氯代烃，例如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇)得到，所述溶剂含有所需的酸，或向其中加入所需的酸。盐类通过过滤、重新沉淀、用对皇加成盐为非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂得到。所得到的盐类可转变为游离化合物，它可随后通过酸化转化为盐。按此方法，不可药用的盐可转化为可药用的盐。

本发明的盐可在合适的溶剂中借助合适的碱转化为游离化合物，它们可以本身已知的方法分离。

本发明的溶剂化物或尤其是水合物可用本身已知的方法制备，例如在合适溶剂存在下。水合物可由水或水与极性有机溶剂(例如醇，例如甲醇，乙醇或异丙醇，或酮，例如丙酮)的混合物得到。

本发明中，上述转化过程可合适地以类似或相似于本领域技术人员已知的方法进行。

本领域技术人员基于他/她的知识和基于本发明说明书中显示和描述的那些合成途径知道如何找到本发明化合物的其它可能的合成途径。所有这此其它可能的合成途径也是本发明的部分。

本发明还涉及用于合成本发明化合物的中间体，包括盐、方法和过程。

已经详细描述了本发明，但本发明的范围不仅限制于所述的特征或实施方案。对本领域技术人员显然的是，可基于现有技术知识和/或，尤其是基于本发明公开的内容(例如明示，暗示或内在的内容)对所述发明进行改性、类推、变化、派生、相应和改变而不违背本发明权利要求书定义的本发明的精神和范围。

如下实施例更详细举例说明本发明，而不是限制本发明。

在如下实施例中提及为最终化合物的本发明任何或所有化合物是本发明的优选主题。

在实施例中，m.p.代表熔点，h表示小时，min表示分钟，Rf表示薄层色谱法的滞留因子，s.p.表示烧结点，EF表示经验式，MW表示分子量，MS表示质谱，M表示分子离子，fnd.表示实验值，calc.表示计算值，其它缩写具有对技术人员而言常规的含义。

根据立体化学的日常习惯，符号RS和SR用于表示外消旋体的手性中心的每个具体构型。具体地说，例如术语“(2RS，4aRS，10bRS)”表示外消旋体(外消旋混合物)含有构型为(2R，4aR，10bR)的一种对映体和构型为(2S，4aS，10bS)的其它对映体。

实施例

最终化合物

由如下提到的合适游离碱(化合物2-17)和合适的酸，根据例如如下一般方法或其类似或相似的方法可得到相应的盐：

将约1g游离碱在室温或高温下溶解在约10ml合适溶剂中，在搅拌下向溶液中一次加入约1.1当量的合适酸。混合物搅拌过夜，期间盐沉淀。过滤出盐，用约2ml合适的溶剂洗涤，在约50℃下真空干燥过夜。合适的溶剂包括，但不限于，有机溶剂，例如低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚溶剂(例如THF、二氧杂环己烷、乙醚等)或酮溶剂(例如丙酮、甲基异丁基酮等)，以及有机溶剂的混合物或与水的混合物或水，加热或不用加热。因此，例如在盐酸或氢溴酸的情况下，醚或醇或酮溶剂(例如二氧杂环己烷、THF、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基异丁基酮等)，或在有机酸，例如富马酸、酒石酸、2-氧代戊二酸或磺酸等的情况下，酮溶剂(例如丙酮或甲基异丁基酮)、醚溶剂(例如THF)或醇溶剂(例如异丙醇)将是合适的。

代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(42.7mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入16.1mg(0.11mmol)2-氧代-戊二酸(溶解在0.5ml丙酮中)。过滤出结晶，干燥得到40.6mg(71％)标题化合物(m.p.：124℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐

将(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(41.9mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入12.8mg(0.11mmol)富马酸(溶解在0.5ml的82∶18丙酮和异丙醇混合物中)。过滤出结果，干燥得到15.4mg(29％)标题化合物(m.p.：170℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐

将(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(38.3mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入12.8mg(0.11mmol)富马酸(溶解在0.5ml的82∶18丙酮和异丙醇的混合物中)。过滤出结晶，干燥得到32.1mg(64％)标题化合物(m.p.：124℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(42.7mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入16.5mg(0.11mmol)L-酒石酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的75∶15混合物中)。过滤出结晶，干燥得到42.9mg(74％)标题化合物(m.p.：249℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(42.7mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入12.8mg(0.11mmol)富马酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的82∶18混合物中)。过滤出结晶，干燥得到30.9mg(57％)标题化合物(m.p.：123℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇氢溴酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(1.2g；2.9mmol)溶解在7.2ml 4-甲基-2-戊酮中。溶液加热到60℃，加入350μl(3.05mmol)含水HBr(W＝47％)。在结晶后，搅拌悬浮液过夜，过滤出结晶，干燥得到1.38g(97％)标题化合物(m.p.：163℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(1.5g；3.6mmol)溶解在9ml THF中。溶液加热到60℃，加入247μg(3.8mmol)甲磺酸。结晶后，悬浮液搅拌过夜，过滤出结晶，干燥得到1.73g(95％)标题化合物(m.p.：193℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(41.2mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入12.8mg(0.11mmol)富马酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的82∶18混合物中)。过滤出结晶，干燥得到21.1mg(40％)标题化合物(m.p.：194℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(39.4mg，0.1mmol)溶解在1.0ml二氯甲烷中，加入16.1mg(0.11mmol)2-氧代戊二酸(溶解在0.5ml丙酮中)。过滤出结晶，干燥得到30.9mg(57％)标题化合物(m.p.：112℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇盐酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(1.5g；3.6mmol)溶解在9ml 2-丙醇中，将溶液加热到60℃，加入760μl(3.8mmol)HCI(c＝5mol/l，在2-丙醇中)。将溶液冷却到室温，搅拌过夜，溶液用少量标题化合物的结晶接种。在结晶后，将悬浮液搅拌过夜，过滤出结晶，干燥得到0.3g(19％)标题化合物(m.p.：164℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(1.2g；2.9mmol)溶解在8.2ml THF中，溶液加热到50℃，加入580mg(3.05mmol)乙二磺酸。在结晶后，加入1ml乙醇，悬浮液搅拌过夜。过滤出结晶，干燥得到1.35g(77％)标题化合物(m.p.：233℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙磺酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(1.5g；3.64mmol)溶解在9ml 4-甲基-2-戊酮中。溶液加热到50℃，加入312μl(3.82mmol)乙磺酸。在结晶后，加入3ml 4-甲基-2-戊酮，悬浮液搅拌过夜。过滤出结晶，干燥得到1.78g(94％)标题化合物(m.p.：216℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(42.7mg，0.1mmol)溶解在1.0ml二氯甲烷中，加入16.5mg(0.11mmol)L-酒石酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的75∶15混合物中)。过滤出结晶，干燥得到33.3mg(61％)标题化合物(m.p.：206℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(39.4mg，0.1mmol)溶解在1.0ml二氯甲烷中，加入12.8mg(0.11mmol)富马酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的82∶18混合物中)。过滤出结晶，干燥得到22.9mg(45％)标题化合物(m.p.：210℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇甲苯磺酸盐

将(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(1.5g；3.6mmol)溶解在9ml 2-丙醇中，将溶液加热到60℃，加入723mg(3.8mmol)p-甲苯磺酸。将溶液冷却到室温，搅拌过夜，由部分溶液产生晶种，加入其余溶液中。过滤出结晶，干燥得到1.98g(94％)标题化合物(m.p.：218℃)。

其他代表性实例：

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮2-氧代戊二酸盐

将5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(38.2mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入16.1mg(0.11mmol)of 2-氧代-戊二酸(溶解在0.5ml丙酮中)。过滤出结晶，干燥得到35.3mg(67％)标题化合物(m.p.：147℃)。

其他代表性实例：

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-酒石酸盐

将5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(38.2mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入16.5mg(0.11mmol)L-酒石酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的75∶15混合物中)。过滤出结晶，干燥得到44.2mg(83％)标题化合物(m.p.：205℃)。

其他代表性实例：

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮富马酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(38.2mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入12.8mg(0.11mmol)富马酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的82∶18混合物中)。过滤出结晶，干燥得到25.6mg(51％)标题化合物(m.p.：156℃)。

其他代表性实例：

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐

将(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇(38.2mg，0.1mmol)溶解在0.5ml丙酮中，加入12.8mg(0.11mmol)富马酸(溶解在0.5ml丙酮和异丙醇的82∶18混合物中)。过滤出结晶，干燥得到26.0mg(52％)标题化合物(m.p.：173℃)。

如下盐可根据任一上述方法或其类似或相似方法得到：

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐，m.p.：166℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐，m.p.：177℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐，m.p.：203℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐，m.p.：249℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐，m.p.：190℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇L-酒石酸盐，m.p.：206℃(由丙酮/异丙醇/二氯甲烷)；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-酒石酸盐，m.p.：205℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-酒石酸盐，m.p.：fnd.：107℃开始分解(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.：fnd.：在172℃开始分解(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.：170℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.：124℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.：202℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.：173℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.123℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.：194℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇富马酸盐，m.p.：210℃(由丙酮/异丙醇/二氯甲烷)；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮富马酸盐，m.p.：156℃(由丙酮/异丙醇)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐，m.p.：fnd.：在110℃开始分解(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐，m.p.：218℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐，m.p.：171℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐，m.p.：202℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐，m.p.：124℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐，m.p.：143℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐，m.p.：112℃(由丙酮/二氯甲烷)；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇2-氧代戊二酸盐；

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮2-氧代戊二酸盐，m.p.：147℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇乙二磺酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐，m.p.：126℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐，m.p.：181℃(由丙酮)；

(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇D-葡糖酸盐；

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐，m.p.：212.0℃(由丙酮)；和

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇草酸盐，m.p.：170.6℃(由丙酮)。

上述盐可任选在合适的溶剂中借助合适的碱转化为游离化合物，它们可以本身已知的方法分离。

游离碱

1.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

向溶解在1ml二氯甲烷和9ml甲醇中的423mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物18)中加入152mg碳酸铯，溶液搅拌19H。将反应混合物吸附于硅胶，用快速色谱法纯化得到229mg标题化合物无色泡沫。

EF：C₂₃H₂₈N₂O₅；MW：calc：412.49MS：fnd.：413.3(MH⁺)

由如下清楚提到或描述的合适的酯化合物(化合物19-32)开始，根据如化合物1的方法或其类似或相似方法得到如下化合物。

2.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物19开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

EF：C₂₀H₂₃N₃O₃；MW：calc：353，42MS：fnd.：354，3

3.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物20开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

EF：C₂₄H₂₆N₄O₃；MW：calc：418，5MS：fnd.：419，4[α]²⁰ _D＝-84°

4.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物21开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

EF：C₂₁H₂₅N₃O₄；MW：calc：383，45MS：fnd.：384，3

5.(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物22开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

EF：C₂₂H₂₇N₃O₅；MW：calc：413，48MS：fnd.：414，3

6.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物23开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

EF：C₂₄H₂₆N₄O₃；MW：calc：418，5MS：fnd.：419，3

7.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物24开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

EF：C₂₀H₂₃N₃O₃；MW：calc：353，42MS：fnd.：354，3

8.(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物25开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

或者，标题化合物可通过用本章结束时描述的柱通过相应外消旋体(化合物1)的色谱分离过程得到。

EF：C₂₃H₂₈N₂O₅；MW：calc：412，49MS：fnd.：413，3

9.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮

由化合物26开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₂H₂₆N₂O₄

Calc：382.46MS：实验值(MH⁺)：383.2

10.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物27开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₂H₂₆N₂O₄

Calc：382.46MS：实验值(MH⁺)：383.3

11.(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物28开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₃H₃₀N₄O₄

Calc：426.52MS：实验值(MH⁺)：427.3

12.(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物29开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₃H₂₈N₂O₅

CaIc：412，49MS：实验值(MH⁺)：413.3

13.(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物30开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₂H₂₈N₄O₃

CaIc：396，49MS：实验值(MH⁺)：397.3

14.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮

由化合物31开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₁H₂₅N₃O₄

Calc：383.45MS：实验值(MH⁺)：384.2

15.(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物32开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₂H₂₇N₃O₅

Calc：413.48MS：实验值(MH+)：414.3

16.(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物33开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₃H₂₈N₂O₅

Calc：412.49MS：实验值(MH⁺)：413.3

17.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

由化合物34开始，以类似于化合物1所述的方法得到标题化合物。

C₂₁H₂₅N₃O₃S

Calc：399.52MS：实验值(MH⁺)：400.3

色谱分离：

与上述合成方法相替代的是，对映体纯的化合物可以由相应的外消旋体通过色谱分离得到，色谱分离可使用如下一种或多种手性柱：

CHIRALPAKAD-H5μm(250×20mm)，25℃，庚烷/2-丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；20ml/min，在340nm检测；

CHIRALPAKAD 20μm(285×110mm)，30℃，乙腈/异丙醇＝95∶5；570ml/min，在250nm或280nm检测；

CHIRALPAKAD 20μm(250×50mm)，常温，庚烷/异丙醇＝95∶5，120ml/min，在330nm检测；或

CHIRALPAK5080120μm(250×50mm)，25℃，甲醇，120ml/min，在330nm检测。

18.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

将1.67g五氯化磷悬浮在5ml二氯甲烷中，加入溶解在15ml二氯甲烷中的1.227g粗乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)甲酰氧基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯(化合物A1)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用冰浴冷却，加入20ml三乙胺，随后在剧烈搅拌下仔细地加入10ml水。分离有机层，浓缩，粗产物用快速色谱法纯化得到715mg标题化合物。

EF：C₂₅H₃₀N₂O₆；MW：calc：454.53

MS：fnd.：455.2(MH⁺)

由如下清楚提到或描述的合适化合物(化合物A2-A17)开始，根据化合物18所述的方法或其类似或相似方法得到如下化合物。如果需要，环化反应可在催化量的路易斯酸，例如四氯化锡存在下进行。

19.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₅N₃O₄；MW：calc：395，46MS：fnd.：396，3

20.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₆H₂₈N₄O₄；MW：calc：460，54MS：fnd.：461，3

21.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₃H₂₇N₃O₅；MW：calc：425，49MS：fnd.：426，3

22.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₉N₃O₆；MW：calc：455，52MS：fnd.：456，3

23.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₆H₂₈N₄O₄；MW：calc：460，55MS：fnd.：461，3

24.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₅N₃O₄；MW：calc：395，46MS：fnd.：396，3

25.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₃₀N₂O₆；MW：calc：454，53MS：fnd.：455，3

26.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₈N₂O₅Calc：424.50实验值(MH⁺)：425.3

27.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₈N₂O₅Calc：424.50实验值(MH⁺)：425.2

28.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₅H₃₂N₄O₅Calc：468.56实验值(MH⁺)：469.3

29.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₅H₃₀N₂O₆Calc：454.53实验值(MH⁺)：455.3

30.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₄H₃₀N₄O₄Calc：438.53实验值(MH⁺)：439.3

31.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₇N₃O₅Calc：425.49

32.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₉N₃O₆Calc：455.52实验值(MH⁺)：456.3

33.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₅H₃₀N₂O₆Calc：454.53

34.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₇N₃O₄S Calc：441.55

原料

A1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)甲酰氧基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

在氮气中将555mg 2，6-二甲氧基烟碱酸和581mgN-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐放置在烧瓶中，加入均作为二氯甲烷溶液的778mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯(化合物B1)和2mg 4-二甲基氨基吡啶，溶液在40℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌42小时。反应用5ml水骤冷，在相分离后有机层用2.5ml饱和碳酸氢钾溶液洗涤。在干燥后，有机层用硫酸镁干燥，除去溶剂得到1.227g粗标题化合物，它用于下一步骤，无需进一步纯化。

MW：calc：472.54MS：fnd：473.1

由起始化合物B1a和合适的商业获得的或现有技术已知的杂芳基羧酸以化合物A1或其类似或相似的方法可制备如下化合物。

A2.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-[(1-嘧啶-5-基-甲酰氧基)-氨基]-环己基酯

MW calc：413.48MS：fnd：414.1

A3.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基酯

MW calc：478.55

A4.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基酯

MW calc：443.50MS：fnd：444.2

A5.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酰氧基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

MW calc：473.53MS：fnd：474.2

A6.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基酯

MW calc：478.55MS：fnd：479.3

A7.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-[(1-吡嗪-2-基-甲酰氧基)-氨基]-环己基酯

MW calc：413.48MS：fnd：414.2

A8.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-甲酰氧基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

MW calc：472.54MS：fnd：473.2

A9.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基酯

A10.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基酯

A11.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酰氧基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

A12.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(4，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-甲酰氧基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

A13.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-甲酰氧基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

A14.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基酯

A15.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基酯

A16.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-甲酰氧基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

A17.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-甲酰氧基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

B1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

由如下提到的化合物C1开始，根据类似于实施例B2中的方法得到标题化合物。

EF：C₁₇H₂₅NO₄；MW：307.39MS：308.0(MH⁺)

B1a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯

将24.0g(55.0mmol)标题化合物(化合物B1b)的焦谷氨酸盐悬浮在150ml水，加入100ml二氯甲烷，随后加入饱和碳酸氢钾溶液直至气体挥发停止。在相分离后，重新提取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，随后溶剂得到16.9g无盐标题化合物。分析柱色谱法(CHIRALPAK AD-H250×4.6mm 5μNo.ADH0CE-DB030，洗脱：正己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二乙胺)：滞留时间：6.54min

B1b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯，与L-焦谷氨酸的盐

溶液A：将55.2g(180mmol)外消旋乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯(化合物B1)溶解在540ml异丙基乙酸酯中。

溶液B：在加入下将18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸溶解在260ml异丙醇中，然后小心加入290ml异丙基乙酸酯。

将溶液B加入溶液A中，放置48小时。过滤出固体，用少量异丙基乙酸酯洗涤，干燥后得到32.48g无色结晶，对映体比率97∶3，有利于标题化合物。

M.p.：165-167℃

B2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯

将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯(化合物C2)在240ml乙醇中的溶液加入由16.8g锌粉和920mg乙酸铜(II)单水合物在乙酸中制备锌-铜偶联中，将得到的悬浮液回流，用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇处理。将得到的混合物再回流15分钟，吸滤出沉淀，除去溶剂。在硅胶上进行色谱法，用比率为2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺混合物洗脱，浓缩相应的洗脱液馏分得到5.13g(理论值的55％)标题化合物浅棕色油。

R_f＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)

C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己基酯

由如下提到的化合物D1开始，根据参考化合物C2中的方法得到标题化合物。

C2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯

将10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物D2)溶解在100ml乙酐中，溶液加热到100℃1-2小时。在除去溶剂后，残余物进行硅胶色谱法，用比率为2/1的石油醚/乙酸乙酯混合物。浓缩相应洗脱液馏分提供10.37g(理论值的89％)标题化合物油。

R_f＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)

D1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇

由如下提到的化合物E1开始，根据参考化合物D2的方法得到标题化合物。

D2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇

将10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物E2)溶解在170ml无水1，2-二甲氧基乙烷中，滴加14.3ml甲醇钠在甲醇中的30％溶液。在加完后，持续搅拌10分钟，加入由85％磷酸和甲醇组成的混合物至pH1。通过加入饱和碳酸氢钾溶液，中和得到的悬浮液。混合物用水和二氯甲烷稀释，分离有机层，用二氯甲烷提取。减压除去溶剂得到标题化合物浅黄色油，它结晶。标题化合物用于下一步骤无需进一步纯化。

R_f＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)

M.p.：126-127℃

E1.(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇

由如下提到的化合物F1开始，根据参考化合物E2的方法得到标题化合物。

E2.(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇

在氮气气氛下，将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮(化合物F2)溶解在300ml四氢呋喃中，将溶液冷却到-78℃，滴加在三仲丁基硼氢化钾在四氢呋喃中的1M溶液。在再搅拌1小时后，加入由30％过氧化氢溶液和磷酸缓冲液溶液组成的混合物。再持续搅拌10分钟，反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯提取，合并的有机相浓缩得到泡沫，它用硅胶色谱法纯化，使用比率1/1的石油醚/乙酸乙酯的混合物，提供10.18g(理论值的60％)标题化合物。

EF：C₁₄H₁₉NO₅；MW：281.31

MS：299.1(MNH₄ ⁺)

R_f＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)

M.p.：139-141℃

F1.(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇

由如下提到的化合物G1开始，根据参考化合物F2的方法得到标题化合物。

F2.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮

将90.0g 3，4-二甲氧基-ω硝基苯乙烯(化合物G2)、90ml2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml无水甲苯放置在高压釜中，期间将混合物在140℃搅拌2天，随后冷却。在加入1000ml乙酸乙酯后，在搅拌下滴加300ml的2N盐酸溶液。相分离，水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到150g粗标题化合物。用硅胶色谱法进行进一步纯化，用比率1/1的石油醚/乙酸乙酯作洗脱液得到81.5g(理论值的67％)纯标题化合物。

EF：C₁₄H₁₇NO₅；MW：279.30

MS：279(M⁺)，297.1(MNH₄ ⁺)

R_f＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)

M.p.：147-148℃

G1.3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

由已知的起始化合物开始，根据参考化合物G2的方法得到标题化合物。

G2.3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯

将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铵和125ml硝基甲烷在1.0L乙酐中加热到沸腾3-4小时。在冰浴中冷却后，抽吸过滤出沉淀，用冰醋酸和石油醚漂洗，干燥。M.p.：140-141℃，收率：179.0g。

商业效用

本发明的化合物具有有利的药理学性，使得它们是工业可使用的。作为选择性环状核苷磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(尤其是4型)，它们一方面适用于支气管治疗(考虑其扩张作用，同时考虑其呼吸频率或呼吸动力增加作用，用于治疗气管阻塞)，和考虑其血管扩张作用，用于去除勃起机能障碍，另一方面，尤其用于治疗疾病，尤其是例如气管的炎性疾病(哮喘预防)，皮肤、肠、眼、CNS和关节的炎性疾病，它们是由介质，例如组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物，例如白三烯和前列腺素、细胞素、白细胞介素、化学激素、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧游离基和蛋白酶传递。在这方面，本发明的化合物由于其低毒性、良好肠吸收(高生物利用率)、大治疗范围和不存在明显副作用是卓越的。

考虑其PDE抑制性质，本发明的化合物可用于人体和兽医学治疗，因而它们可用于，例如治疗和预防如下疾病：各种器官急性和慢性(尤其是炎性和过敏诱导的)气管疾病(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(尤其是增生、炎性和过敏类型)，例如牛皮癣(普通)、毒性和过敏性接触湿疹、遗传性过敏湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛门与生殖器间区域搔痒症、簇状秃班、增殖性伤疤、盘状红斑狼疮、小囊和广泛脓皮症、内生和外生痤疮、红斑痤疮和其它增殖、炎性和过敏性皮肤疾病；基于TNF和白三烯过量释放的疾病，例如关节炎型疾病(风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节症状)、免疫系统疾病(AIDS、多发性硬化)、宿主对移植体的反应、同种异体移植物排异、各类休克(脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症和ARDS(成份呼吸道窘迫综合症))以及在肠胃区域内的一般炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；基于在上呼吸道区(咽、鼻)和邻近区域(鼻侧窦、眼)中的过敏和/或慢性、免疫学错误反应的疾病，例如过敏性鼻炎/窦炎、慢性鼻炎/窦炎、过敏性结肠炎和鼻息肉；以及由PED抑制剂治疗的心脏疾病，例如心机能不全，或考虑PDE抑制剂的组织驰缓作用治疗的疾病，例如勃起机能障碍或肾绞痛和与肾结石有关的输尿管绞痛。此外，本发明的化合物用于治疗尿崩症和与脑代谢抑制有关的症状，例如脑衰老、老年痴呆(早老性痴呆)、与帕金森疾病有关的记忆损伤或多发性梗塞痴呆；和神经中枢系统的疾病，例如压抑或动脉硬化性痴呆；以及提高认知。此外，本发明的化合物用于治疗糖尿病、白血病和骨质疏松症。

在本文提到的性质、功能和实用性方面，本发明的化合物由于其有价值和所需的相关效果，例如任何与其治疗和制药适用性有关的有效效果，被预期是卓越的。

本发明的化合物，尤其是它们是结晶形式时，被预期具有所需的物理化学性质，该性质可有益地影响例如稳定性(例如，但不限于，热稳定性或吸湿稳定性等)以及商业规模的化学和制药加工、配制和机械处理。因此，这些结晶化合物尤其适用于生产商业上可行和可药用的药物组合物或剂量形式。

本发明提供结晶形式的本发明化合物。

并且，本发明提供以纯的或基本上纯形式分离的本发明的化合物，例如大于约50％，更好地约60％，更好地约70％，更好地约80％，更好地约90％，更好地约95％，更好地约97％，更好地约99％重量纯度，纯化用已知方法测定。

同样，本发明提供可药用的形式的本发明的化合物。

同样，本发明提供固体或液体可药用的剂型，尤其是固体口服剂型，例如片剂和胶囊，以及栓剂和其它药物剂型的本发明化合物。

本发明还涉及治疗患有上述疾病之一的哺乳动物，包括人的方法。该方法的特征在于向疾病哺乳动物给药药理学活性和治疗有效和可容忍数量的一种或多种本发明的化合物。

本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的本发明化合物。

本发明还涉及本发明的化合物在生产用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的用途。

本发明还涉及本发明的化合物在生产用于治疗由磷酸二酯酶传递的疾病，尤其是PDE4-传递的疾病，例如本发明说明书中提到的疾病和对本领域技术人员是明显或已知的疾病的药物组合物中的用途。

本发明还涉及本发明的化合物在生产具有PDE4抑制活性的药物组合物中的用途。

本发明还涉及用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物，其含有一种或多种本发明的化合物。

本发明还涉及组合物，其含有一种或多种本发明的化合物和可药用的辅料和/或赋形剂。

本发明还涉及组合物，其含有一种或多种本发明的化合物和可药用的载体。所述组合物可以用于治疗，例如治疗、预防或减轻一种或多种上述疾病。

本发明还涉及本发明的具有PDE，尤其是PDE4抑制活性的药物组合物。

此外，本发明涉及生产制品，其包括包装材料和包含在所述包装材料中的药物，其中药物对拮抗4型环状核苷磷酸二酯酶的效果、减缓PDE4-传递疾病的综合症是治疗有效的，其中包装材料包括标签或包装插入物，其说明药物用于预防或治疗PDE4-传递的疾病，和其中所述药物含有一种或多种本发明的化合物。包装材料、标签和包装插入物相同或类似于通常称为用于具有相关效用的药物的标准包装材料、标签和包装插入物。

医药组合物通过本领域技术人员已知的和相似的方法制备。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)可单独使用或优选与合适的药物辅料和/或赋形剂混合使用，例如片剂、涂层片剂、胶囊、囊片、栓剂、斑(例如TTS)、乳剂、悬浮剂、凝胶或溶液，活性化合物的含量有利地在0.1-95％，和合适选择辅料和/或赋形剂，可获得正确地适合于活性化合物和/或作用的所需开始时间的药物给药形式(例如延迟释放形式或肠内形式)。

考虑他/她的专业知识，本领域技术人员熟悉适用于所需药物制剂的辅料、赋形剂、载体、赋形剂、稀释剂或辅助材料。除溶剂外，可使用凝胶形成剂、软膏基料和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、螯合剂或渗透促进剂。

本发明药物组合物的给药可以现有技术中可行的任何通常采用的给药方式进行。给药的合适方式的说明性举例包括静脉内、口腔、鼻内、肠胃外、局部、经皮和直肠供给，优选口腔供给。

用于治疗呼吸道疾病，本发明的化合物还优选以气溶胶的形式通过吸入给药；固体、液体或混合组合物的气溶胶微粒优选具有0.5-10μm，有利地2-6μm的直径。

气溶胶产生过程可例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声喷雾器进行，但有利地是用推进剂驱动的计量气溶胶或由吸入胶囊的微粉化活性化合物的无推进剂给药。

根据所使用的吸入剂系统，除活性化合物外，给药形式附加地含有所需的赋形剂，例如推进剂(例如在计量气溶胶情况下的氟利根)、表面活性剂物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、香料、填料(例如在粉末吸入剂的情况下乳糖)或如果需要，其它的活性化合物。

为用于吸入，大量的装置是可获得的，使用这些装置可产生和给药最佳粒径的气溶胶，使用对患者尽可能正确的吸入技术。除使用接头(间隔、膨胀器)和梨形容器(例如Nebulator，Volumatic)和用于计量气溶胶，尤其是在粉末吸入器的情况下的发射吹出喷雾的自动装置(Autohaler)外，可获得许多技术方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或在欧洲专利申请EP 0 505 321中描述的吸入器)，使用它们可获得活性化合物的最佳给药。

用于治疗皮肤病，本发明的化合物尤其以适用于局部施用的药物组合物形式给药。对生产药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物辅料混合，进一步加工得到合适的药物制剂。合适的药物制剂是例如粉末、乳液、悬浮液、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜、糊剂、凝胶或溶液。

本发明的药物组合物可通过已知的方法制备。为常规用作PDE抑制剂的数量进行活性化合物的配药。因而，用于治疗皮肤病的局部施用形式(例如软膏)含有浓度为例如0.1-99％的活性化合物。通过吸入给药的剂量通常在每天0.01-3mg，在系统治疗(p.o.或i.v.)的情况下常用剂量在每天0.003至3mg/kg。在另一实施方案中，通过吸入给药的剂量为每天0.1至3mg，在系统治疗(p.o.或i.v.)的情况下常用剂量在每天0.03至3mg/kg。

生物学研究

第二信使环AMP(cAMP)已知用于抑制炎性和免疫活性细胞。PDE4同工酶在炎性疾病开始和繁殖过程中包含的细胞中广泛表达(H Tenor和C Schudt，“磷酸二酯酶抑制剂”，21-40，“The Handbook ofImmunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制导致细胞内cAMP浓度增加，从而抑制细胞活性(JE Souness等，Immunopharmacology47：127-162，2000)。

在各种动物模型中PDE4抑制剂体内消炎作用已有描述(MMTeixeira，TiPS 18：164-170，1997)，为在细胞水平(体外)上研究PDE4抑制作用，可测量各种各样的前炎性响应。实例是嗜中性(C Schudt等，Arch Pharmacol 344：682-690，1991)或嗜曙红细胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol114：821-831，1995)粒细胞的超氧化物生成，它可作为发光氨提高的化学发光或在单核细胞、巨噬细胞或树突细胞中肿瘤坏死因子-α的合成测量(Gantner等，Brit J Pharmacol 121：221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12：377-386，1999)。此外，由T-细胞响应，如细胞素合成或增殖的抑制，PDE4抑制剂的免疫调节作用是明显的(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57：965-973，1999)。抑制上述前炎性介质的分泌的化合物是抑制PDE4的那些物质。因此本发明的化合物的PDE4抑制作用是炎性过程抑制的重要指标。

测量PDE4抑制活性的方法

PDE4B2(GBNo.M97515)是M.Conti教授(Stanford University，USA)的礼物，它由原始质粒(pCMV5)经PCR用引物Rb9(5’-GCCAGCGTGCAAATAAT-GAAGG-3’)和Rb10(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3’)增殖，克隆入pCR-Bac载体(Invitrogen，Groningen，NL)。

重组杆状病毒通过在SF9昆虫细胞中同源重组制备，表达质粒用标准方法(Pharmingen，Hamburg)用Bac-N-Blue(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen，Hamburg)共转染。用空斑试验方法选择Wt无病毒重组病毒上清液，随后通过放大3次制备高滴定病毒上清液。通过在无血清SF900培养基(Life Technologies，Paisley，UK)中以1-10MOI(传染多样性)传染2×10⁶细胞/ml将PDE表达在SF21细胞中。细胞在28℃培养48-72小时，随后以1000g和4℃将细胞沉淀。

将SF21昆虫细胞以约10⁷细胞/ml重新悬浮在冰冷(4℃)的匀化缓冲液(20mM Tris，pH8.2，含有如下添加物：140mMNaCl，3.8mM KCl，1mM EGTA，1mM MgCl₂，10mMβ-巯基乙醇，2mM苄脒，0.4mMPefablock，10μM leupeptin，10μM抑肽素A，5μM胰岛素抑制剂)。均浆以1000xg离心10分钟，上清液贮存在-80℃直至随后的使用(见下文)。经Bradford方法(BioRad，Munich)用BSA作为标准测量蛋白质含量。

在由Amersham Biosciences(参见方法说明“磷酸二酯酶[3H]cAMPSPA酶试验，code TRKQ 7090”)提供的改进SPA(闪烁近似试验)测试中在96孔微滴板(MTP’s)进行所述化合物对PDE4B2活性的抑制。测试体积是100μl，含有20mM Tris缓冲液(pH 7.4)，0.1mg BSA(牛血清蛋白)/ml，5mM Mg²⁺，0.5μM cAMP(包括约50,000cpm[3H]cAMP)，1μl各自物质的DMSO稀释液和足够的重组PDE(1000xg上清液，见上文)以确保10-20％的cAMP在所述实验条件下转化。在试验中的DMSO最终浓度(1％v/v)不实质性影响所研究的PDE活性。在37℃预培养5min后，通过加入物质(cAMP)开始反应，试验再培养15min，随后通过加入SPA珠(50μl)停止。根据生产商的说明，SPA珠先重新悬浮在水中，但随后在水中稀释1∶3(v/v)，稀释的溶液还含有3mM IBMX以确保完全的PDE活性停止。在珠沉降(＞30min)后，在商业获得的发光检测装置中分析MTP。由浓度-效果曲线通过非线性衰退法测定化合物抑制PDE活性的相应IC₅₀值。

Claims

1.选自如下组的盐：

2.权利要求1的盐，其选自如下组：

3.权利要求1的盐，其选自如下的组：

4.权利要求1-3的任何之一的盐的溶剂化物形式。

5.权利要求1-3的任何之一的盐的水合物形式。

6.结晶形式的前述权利要求的任何之一的化合物。

7.固体剂量形式的前述权利要求的任何之一的化合物。

8.用于治疗疾病的权利要求1-6的任何之一的盐。

9.药物组合物，其含有一种或多种权利要求1-6的任何之一的盐和药物辅料和/或赋形剂。

10.权利要求1-6的任何之一的盐在生产用于治疗PDE传递的疾病的药物组合物中的用途。

11.权利要求1-6的任何之一的盐在生产用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途。

12.在患者中治疗疾病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-6的任何之一的盐。

13.在患者中治疗气管疾病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-6的任何之一的盐。