CN101133029A

CN101133029A - 用于治疗阿尔茨海默氏病的大环叔胺β-分泌酶抑制剂

Info

Publication number: CN101133029A
Application number: CNA2005800393777A
Authority: CN
Inventors: P·G·南特梅特; H·A·拉亚帕克斯; H·G·塞尔尼克; S·林兹利; K·P·穆尔; S·J·斯塔彻尔
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-11-17
Filing date: 2005-11-14
Publication date: 2008-02-27

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的大环叔胺化合物，其是β－分泌酶抑制剂且可用于治疗其中涉及所述β－分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗其中涉及所述β－分泌酶的这些疾病中的用途。

Description

用于治疗阿尔茨海默氏病的大环叔胺β-分泌酶抑制剂

相关申请交叉引用

本申请要求享受35U.S.C.§119(e)下规定的于2004年11月17日申请的美国临时申请系列号60/628,830的优先权以及于2005年2月15日申请的美国临时申请系列号60/653,036的优先权。

发明领域

本发明涉及为β-分泌酶活性抑制剂的化合物的领域，以及涉及所述化合物用于治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病的用途。

发明背景

阿尔茨海默氏病的特征在于淀粉样蛋白在脑中的异常沉积，形成细胞外斑块及细胞内神经纤维缠结。淀粉样蛋白蓄积速率是形成、聚集以及从脑部渗出的速率的组合。通常认为淀粉样蛋白斑的主要成分为4kD的淀粉样蛋白(βA4，亦称为Aβ、β-蛋白及βAP)，其为尺寸更大的前体蛋白的蛋白分解产物。所述淀粉样蛋白前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，它具有大的胞外结构域、跨膜区及短的胞质尾区。所述Aβ结构域包含APP的细胞外及跨膜结构域二者的部分，由此，它的释放意味着存在两种不同的蛋白分解活动来生成其NH₂-及COOH-末端。至少存在两种分泌机制，它们从膜释放出APP并生成可溶的APP的COOH-平截形式(APP_s)。从膜释放APP及其片段的蛋白酶称为“分泌酶”。大多数APP_s在公认的α-分泌酶作用下释放，该酶在Aβ蛋白内裂解从而释放出α-APP_s并阻止完整Aβ的释放。少部分APP_s在β-分泌酶(“β-分泌酶”)作用下释放，该酶裂解APP的近NH₂-末端且产生包含全Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。

因此，β-分泌酶或β-位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致APP的异常裂解，产生Aβ，并且β淀粉样蛋白斑在脑中蓄积，这即是阿尔茨海默氏病的特征(参见R.N.Rosenberg，Arch.NeuroL.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002；pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年5月3日出版，pp.16278-16284；K.C.Chen及W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp702-708，2002)。因此，可以抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于治疗阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性，并由此防止不溶性Aβ的形成且阻止Aβ的产生而用于治疗阿尔茨海默氏病。

发明概述

本发明涉及新的通式(I)所示的大环叔胺化合物

及其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体与非对映异构体，其可用作β-分泌酶抑制剂。

本发明还涉及药物组合物，其包含有效量式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体与非对映异构体，以及药学上可接受的载体。本发明还涉及治疗哺乳动物的其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病的方法，以及本发明的化合物及药物组合物在治疗这些疾病中的用途。

发明详述

本发明涉及式(I)的化合物：

及其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体与非对映异构体，其中：

X及Y选自

(1)氢，

(2)-C_1-3烷基，

(3)卤素，以及

(4)氰基；

A选自

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，

(3)-C_2-10烯基，以及

(4)-C_2-10炔基，

其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_6-10芳基，或

(g)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基，

以及所述芳基及杂芳基基团是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10烯基，

(vii)-C_2-10炔基，或

(viii)-C_3-8环烷基；

R¹选自

(1)-C_6-10亚芳基，或

(2)选自二价的吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的亚杂芳基，

其中所述亚芳基或亚杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-OH，

(f)-CN，

(g)-O-C_1-10烷基，或

(h)-C_3-8环烷基；

R²选自：

(1)(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵为

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_6-10芳基，或

(f)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基，

(g)-NR⁷R⁸，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10烯基，

(vii)-C_2-10炔基，

(viii)-C_3-8环烷基，

(ix)-C_6-10芳基，或

(x)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基，

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，

(F)-C_1-10烷基，

(G)-C_2-10烯基，或

(H)-C_2-10炔基；

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_6-10芳基，或

其中所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_6-10芳基，或

(vii)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基；

其中所述环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，或

(F)-C_6-10芳基，

或者R⁵与R⁶可以相连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-；

(2)-C_6-10芳基，其中所述芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vi)-C_6-10芳基，或

(3)

(4)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基，

其中所述杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(viii)-C(＝O)-OH，及

(ix)-C(＝O)-NR^cR^d，

(x)-NR^cR^d，其中R^c与R^d选自

(A)氢，及

(B)-C_1-10烷基；

(5)氢；

(6)-CF₃；以及

(7)O-SO₂-R⁹；

R³选自

；或(2)

其中R^x选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，

(c)-C_0-3亚烷基-C_3-8环烷基，

(d)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基

以及所述R^x烷基、亚烷基、环烷基及芳基基团是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，

并且如果连接到R^y的虚线不存在，那么R^y选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_3-8环烷基，

(f)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(g)-C_0-6亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基，

以及所述R^y烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基及杂芳基基团是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，

以及R^y′及选自

(a)氢，及

(b)-CH₃，

并且如果连接到R^y的虚线代表键，那么R^y′不存在以及R^y选自

(a)＝CH-C_1-10烷基，

(b)＝CH-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(c)＝CH₂

其中所述烷基、亚烷基、环烷基、芳基或杂芳基R^y基团是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基；

Q³、Q⁴及Q⁵选自

(a)-CH₂-

(b)-O-，及

(c)-NH-；

R⁴为-(CH₂)_n-Q²-(CH₂)_m，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-NH-，

(3)-O-C(＝O)-，

(4)-C(＝O)-O-，

(5)-NHC(＝O)-，

(6)-C(＝O)-NH-，

(7)-CH＝CH-，

(8)-C(＝O)-，

(9)-(CH₂)_q-，

(10)

以及

R⁷及R⁸选自

(1)-C_1-10烷基，及

(2)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基，

其中所述烷基、亚烷基及芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，或

(f)-C_3-8环烷基；

R⁹选自

(1)-C_1-10烷基，及

(2)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基，

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，或

(f)-C_3-8环烷基，或

R⁹为NR⁷R⁸；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

p为1、2、3、4或5；

q为2、3、4或5；以及

r为0、1或2。

在式(I)化合物的一个优选实施方案中，X及Y均为氢。

在式(I)化合物的另一个优选实施方案中，R¹是未取代的或取代的-C_6-10亚芳基，优选未取代的亚苯基。

在式(I)化合物的一个优选实施方案中，R⁴为-(CH₂)_n-Q²-(CH₂)_m，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-O-C(＝O)-，

(3)

及

在该实施方案中，n及m优选均为1。

在式(I)化合物的一个实施方案中，R³为以下段落(1)所描述的：

在该实施方案中，R^x优选为氢。在该实施方案中，如果连接到R^y的虚线不存在，那么R^y优选选自

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(f)-C_0-6亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基，

其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基；

以及R^y′优选为氢。

在该实施方案中，如果连接到R^y的虚线表示键，那么R^y优选选自

(a)＝CH-C_1-10烷基，或

(b)＝CH-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，

其中所述烷基、亚烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基。

在该实施方案中，Q³优选为-O-或-CH₂，m优选为1，以及n与r均优选为0。

优选地，R^x与R^y不都为氢。

在式(I)化合物的另一个实施方案中，R³为以下段落(2)所描述的：

在该实施方案中，如果连接到R^y的虚线不存在，那么R^y优选选自

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基，

以及R^y′为氢。

(a)＝CH-C_1-10烷基，或

(b)＝CH-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基.

在该实施方案中，优选Q⁴为-O-或-CH₂-并且Q⁵为-O-或-CH₂-。优选地，n及m均为1，以及r优选为0。

在式(I)化合物的优选实施方案中，A选自

(1)氢，及

(2)-C_1-10烷基，

其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CN

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)苯基，或

(f)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基。

在式(I)化合物的一个更优选的实施方案中，A为-C_1-10烷基(优选甲基)，其中所述烷基是未取代的或被-或多个卤素取代(优选氟代)。

在式(I)化合物的一个优选实施方案中，R²选自(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵为-C_1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，或

(c)-C_6-10芳基，

其中所述烷基及芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基，

或者R⁵与R⁶相连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-。

另一个优选的R²基团为-C_6-10芳基，其是未取代的或如上所述被取代了的。优选的芳基基团为苯基基团，其是未取代的或被氰基取代的。优选的R²取代基如下所示：

另一个优选的R²取代基为

其中p为1、2或3。

另一个优选的R²取代基为杂芳基，其是未取代的或者如上所述被取代了的。优选的杂芳基基团为呋喃基或唑基，其是未取代的或者如上所述被取代了的。优选的呋喃基或唑基取代基如下所示：

其中Q¹选自

(a)N，及

(b)C-R^b，其中R^b选自

(i)-CN，及

(ii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(iii)-C(＝O)-OH，及

(iv)-C(＝O)-NR^cR^d，

(v)-NR^cR^d，其中R^c与R^d选自

(A)氢，及

(B)-C_1-10烷基。

本发明的另一个实施方案涉及式(II)的化合物：

其中A、X、Y、R²、R³及R⁴如上所定义，及其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体及非对映异构体。

在式(II)化合物的一个优选实施方案中，X及Y均为氢。

在式(II)化合物的另一个优选实施方案中，R⁴为-(CH₂)_n-Q²-(CH₂)_m-，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-O-C(＝O)-，

(3)

及

(4)

在该实施方案中，n及m优选均为1。

在式(II)化合物的一个实施方案中，R³为以下段落(1)所描述的：

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基，

以及R^y′优选为氢。

(a)＝CH-C_1-10烷基，或

(b)＝CH-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基。

在该实施方案中，Q³优选为-O-或-CH₂-，m优选为1，以及n与r均优选为0。

在式(II)化合物的另一个实施方案中，R³为以下段落(2)所描述的：

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基，

以及R^y′优选为氢。

(a)＝CH-C_1-10烷基，或

(b)＝CH-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基。

在该实施方案中，优选Q⁴为-O-或-CH₂-以及Q⁵为-O-或-CH₂-。优选地，n及m均为1，且r优选为0。

在式(II)化合物的优选实施方案中，A选自

(1)氢，及

(2)-C_1-10烷基，

其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CN

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)苯基，或

在式(II)化合物的一个更优选的实施方案中，A为-C_1-10烷基(优选甲基)，其中所述烷基是未取代的或被一或多个卤素取代(优选氟代)。

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，或

(c)-C_6-10芳基，

其中所述烷基及芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基，

或者R⁵与R⁶可以相连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-。

另一个优选的R²取代基为

其中p为1、2或3。

另一个优选的R²取代基为杂芳基，其是未取代的或如上所述被取代了的。优选的杂芳基基团包括呋喃基或唑基，其是未取代的或如上所述被取代了的。优选的呋喃基或唑基取代基如下所述：

其中Q¹选自

(a)N，及

(b)C-R^b，其中R^b选自

(i)-CN，及

(ii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(iii)-C(＝O)-OH，及

(iv)-C(＝O)-NR^cR^d，

(v)-NR^cR^d，其中R^c与R^d选自

(A)氢，及

(B)-C_1-10烷基。

本发明的另一个实施方案涉及式(III)的化合物

其中A、X、Y、R¹、R²、R⁴、R^x、R^y、R^y′、Q³、m、n及r如上所定义，及其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体及非对映异构体。

在式(III)化合物的优选实施方案中，X及Y均为氢。

在式(III)化合物的另一个优选实施方案中，R⁴为-(CH₂)_n-Q²-(CH₂)_m，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-O-C(＝O)-，

(3)

及

在该实施方案中，n及m优选均为1。

在式(III)化合物的优选实施方案中，A选自

(1)氢，及

(2)-C_1-10烷基，

其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)苯基，或

在式(III)化合物的一个更优选的实施方案中，A为-C_1-10烷基(优选甲基)，其中所述烷基是未取代的或被一或多个卤素取代(优选氟代)。

在式(III)化合物的一个优选实施方案中，R²选自(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵为-C_1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，或

(c)-C_6-10芳基，或

其中所述烷基或芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基，

或者R⁵与R⁶可以相连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-。

另一个优选的R²取代基为

其中p为1、2或3。

另一个优选的R²取代基为杂芳基，其是未取代的或如上所述被取代了的。优选的杂芳基基团包括呋喃基及唑基，其是未取代的或如上所述被取代了的。优选的呋喃基或唑基取代基如下所述：

其中Q¹选自

(a)N，及

(b)C-R^b，其中R^b选自

(i)-CN，及

(ii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(iii)-C(＝O)-OH，及

(iv)-C(＝O)-NR^cR^d，

(v)-NR^cR^d，其中R^c与R^d选自

(A)氢，及

(B)-C_1-10烷基。

本发明的另一个实施方案涉及式(IV)的化合物：

其中A、X、Y、R¹、R²、R⁴、R^y、R^y′、Q⁴、Q⁵、m、n及r如上所定义，及其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体及非对映异构体。

在式(IV)化合物的一个优选实施方案中，X及Y均为氢。

在式(IV)化合物的另一个优选实施方案中，R⁴为-(CH₂)_n-Q²-(CH₂)_m，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-O-C(＝O)-，

及

在该实施方案中，n及m优选均为1。

在式(IV)化合物的优选实施方案中，A选自

(1)氢，及

(2)-C_1-10烷基，

其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)苯基，或

在式(IV)化合物的一个更优选的实施方案中，A为-C_1-10烷基(优选甲基)，其中所述烷基是未取代的或被一或多个卤素取代(优选氟代)。

在式(IV)化合物的一个优选实施方案中，R²选自(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵为-C_1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，或

(c)-C_6-10芳基，

其中所述烷基及芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基，

或者R⁵与R⁶可以相连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-。

另一个优选的R²取代基为

其中p为1、2或3。

其中Q¹选自

(a)N，及

(b)C-R^b，其中R^b选自

(i)-CN，及

(ii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(iii)-C(＝O)-OH，及

(iv)-C(＝O)-NR^cR^d，

(v)-NR^cR^d，其中R^c与R^d选自

(A)氢，及

(B)-C_1-10烷基。

本发明的另一个实施方案包括选自以下实施例标题化合物的化合物及其药学上可接受的盐。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“烷基”，是指具有所指明的碳原子数目的饱和直链或支链烃基团(例如，C_1-10烷基是指具有一到十个碳原子的烷基基团)。用于本发明的优选烷基基团为具有一到六个碳原子的C_1-6烷基基团。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“亚烷基”是指具有所指明的碳原子数目的饱和直链或支链的二价烃基团.术语“C₀亚烷基”是指键。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“环烷基”，是指具有所指明的碳原子数目的饱和环烃基团(例如，C_3-8环烷基是指具有三到八个碳原子的环烷基基团)。示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“烯基”，是指具有单个碳-碳双键及具有所指明的碳原子数目的直链或支链烃基团(例如，C_2-10烯基是指具有一到十个碳原子的烯基基团)。用于本发明的优选烯基基团为具有二到六个碳原子的C_2-6烯基基团。示例性的烯基基团包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁烯基等等。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“炔基”，是指具有所指明的碳原子数目的饱和直链或支链烃基团(例如，C_2-10炔基是指具有二到十个碳原子的炔基基团)。用于本发明的优选炔基基团为具有二到六个碳原子的C_2-6炔基基团。示例性的炔基基团包括乙炔基及丙炔基。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“芳基”，是指具有所指明的碳原子数目的芳香族的或环状的基团(例如，C_6-10芳基是指具有六到十个碳原子的芳基基团)。术语“芳基”包括多环体系以及单环体系。用于本发明的优选芳基基团包括苯基及萘基。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“亚芳基”，是指具有所指明的碳原子数目的二价芳香族的或环状的基团(例如，C_6-10亚芳基是指具有六到十个碳原子的亚芳基基团)。术语“亚芳基”包括多环体系以及单环体系。用于本发明的优选亚芳基基团包括亚苯基及亚萘基。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“杂芳基”是指具有至少一个环杂原子(O、N或S)的芳香族环状基团。术语“杂芳基”包括多环体系以及单环体系。用于本发明的示例性杂芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、吲唑基、萘啶基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、异唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及二氢吲哚基。

当如在此所定义的杂芳基基团被取代时，所述取代基可以连接到所述杂芳基基团的环碳原子，或在环杂原子(即，氮、氧或硫)上，这些原子具有允许取代的化合价。优选地，所述取代基连接到环碳原子。类似地，当杂芳基基团在此被定义为取代基时，所述连接点可以在所述杂芳基基团的环碳原子，或在环杂原子(即，氮、氧或硫)上，这些原子具有允许连接的化合价。优选地，所述连接在环碳原子上。

当在此使用时，单独或作为另一个取代基的部分的术语“亚杂芳基”是指具有至少一个环杂原子(O、N或S)的芳香族环状二价基团。

术语“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代及碘代。

本发明的化合物具有至少一个不对称中心。可以存在其他不对称中心，这取决于在所述分子上的各种取代基的性质。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(光学异构体)、非对映异构体(构型异构体)或二者，而且是指处于混合状态以及作为纯的或经部分纯化的化合物的所有可能对映异构体和非对映异构体都包括在本发明范围内。本发明是指包括这些化合物的所有这些异构形式。

可以按本领域中已知的方式通过在此所公开的方法的适当修改来实现对映异构体或非对映异构体富集的化合物的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可以通过晶体产物或被衍生化(如果必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生)的晶体中间体的X-射线晶体衍射法来确定。

如果需要，可以将所述化合物的外消旋混合物分离从而将单一的对映异构体分离。可以通过本领域熟知的方法进行所述分离，例如，将化合物的外消旋混合物偶合到对映异构纯的化合物从而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法例如分级结晶或色谱法来将单一的非对映异构体分离。所述偶合反应经常是用对映异构纯的酸或碱来形成盐。然后可以通过解离所加入的手性残基将所述非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。还可以通过色谱方法运用手性固定相而将所述化合物的外消旋混合物直接分离，该方法在本领域中是熟知的。

可选地，可以通过立体选择性合成法用旋光纯的起始原料或已知构型的试剂通过本领域熟知的方法来得到化合物的任何对映异构体。

在式(I)到(IV)的化合物中，A及R⁴所连接的碳是手性碳。因而，式(I)-(IV)的化合物可以作为外消旋物存在或以立体化学纯的(R)或(S)形式存在。本发明包括所有这些异构形式。

式(I)化合物的(R)及(S)构型描述如下：

或

优选所述(R)构型(如以上所描述的)。

在式(III)及(IV)的所述化合物，以及当连接到R^y的虚线不存在时的(I)及(II)化合物中，R^y所连接的碳为手性的。因而，本发明的化合物可以作为外消旋物存在或以立体化学纯的(R)或(S)形式存在。本发明包括所有这些异构形式。

式(III)化合物的(R)及(S)构型描述如下：

或

正如本领域技术人员将理解的，本发明的一些化合物可以作为外消旋物存在或作为非对映异构体(R，S)、(R，R)、(S，R)及(S，S)存在。

本发明的化合物通过在以下流程图1.1到4.10中所概述的方法，以及在此的中间体和实施例进行制备。

流程图1.1描述类型1.1a的羟基衍生物、其三氟甲磺酸酯类似物1.1b及1.1c的制备。从甘氨酸席夫碱(Schiff base)开始，可以制备类型1.1d及1.1e的更费力的溴化物。

流程图1.1

流程图2.1描述产生类型2.1a的一元酸的磺酰化、烷基化、单水解程序。还描述了还原为羟甲基衍生物2.1b，溴化为溴甲基衍生物2.1c或经TBS保护(2.1d)。从相应的酸获得类型2.1e的酰肼衍生物。

流程图2.1

流程图2.2描述与流程图2.1中非常类似的制备过程，其引入可在非水解条件下去除的叔丁基酯。还描述了烷基化/磺酰化的可选方式。

流程图2.2

流程图2.3类似于流程图2.1及2.2，其引入芳基溴，该芳基溴可用于在合成后期中或者如在该流程图的第二部分中所描述的在前期引入各种芳基基团、磺酰胺及杂环。

流程图2.3

流程图2.4描述了类似中间体的制备，其显示用氰基螺环基团替换流程图2.1及2.2中所描述的烷基磺酰胺。

流程图2.4

流程图2.5描述类型2.5b及2.5d的苯酚以及它们的类型2.5c及2.5e的三氟甲磺酸酯衍生物的制备。

流程图2.5

流程图3.1及3.2说明类型3.1-2a的羧酸及类型3.1-2c的醇的制备。

流程图3.1

流程图3.2

流程图3.3、3.4及3.5描述类型3.3-5a的酯的制备

流程图3.3

流程图3.4

流程图3.5

流程图4.1-10说明各种中间体的集合以及最终将它们加工为大环。

流程图4.1

流程图4.3

流程图4.4

流程图4.5

流程图4.6

流程图4.7

流程图4.8

流程图4.9

流程图4.10

术语“基本上纯的”是指当用本领域中已知的分析技术检测时所分离的物质为至少90％纯的，以及优选95％纯的以及更优选99％纯的。

术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸制备的盐。来源于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等等。特别优选铵、钙、镁、钾及钠盐。固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，还可以以水合物的形式。来源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲及叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺，环胺，以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等的盐。当本发明的化合物为碱性时，盐可以从药学上可接受的无毒酸制备，包括无机及有机酸。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸、酒石酸及三氟乙酸。

本发明涉及在此所公开的化合物作为β-分泌酶活性或β-位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(“BACE”)活性的抑制剂在需要这种抑制的患者或受试者例如哺乳动物中的用途，包括以有效量的所述化合物给药。在本说明书中术语“β-分泌酶”、“β-位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶”及“BACE”可互换使用。除了人类以外，可以根据本发明的方法治疗多种其他哺乳动物。

本发明进一步涉及一种用于制备在人类及动物中抑制β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，其包括将本发明的化合物与药学载体或稀释剂混合。

本发明的化合物具有治疗阿尔茨海默氏病的效用。例如，所述化合物可以用于预防阿尔茨海默氏类型痴呆，以及用来治疗早期、中期或晚期的阿尔茨海默氏类型痴呆。所述化合物还可以用于治疗由淀粉样蛋白前体蛋白(亦称为APP)异常裂解介导的疾病，以及其他可以通过抑制β-分泌酶加以治疗或预防的病况。这样的病况包括轻度认知损伤、21-三体(Trisomy 21)(唐氏综合征)、脑部淀粉样蛋白血管病、变性型痴呆、伴随Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、克雅氏病、朊病毒病症(prion disorder)、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、唐氏综合症、胰腺炎、包涵体肌炎、其他外周淀粉样变性病、糖尿病及动脉粥样硬化。

本发明化合物所给药的受试者或患者一般为需要抑制β-分泌酶活性的人类，为男性或女性，但也可以包括其他哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、黑猩猩或其他猿或灵长类动物，对于其希望抑制β-分泌酶活性或治疗以上所记录的病症。

本发明的化合物可以与一或多种其他药物在治疗那些本发明化合物对其具有效用的疾病或病况中联合使用，其中所述药物的组合比每一药物单独使用时更安全或更有效。另外，本发明的化合物可以与一或多种治疗、预防、控制或改善本发明化合物副作用或毒性或者降低遭遇本发明化合物副作用或毒性的风险的其他药物联合使用。这样的其他药物可以通过其常用途径和量，与本发明的化合物同时或顺序给药。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明的化合物外还含有一或多种其他活性成分的药物组合物。所述联合药物形式可以作为单位剂量形式联合产品的部分给药，或作为药剂盒或治疗方案来给药，其中一种或多种附加药物以独立剂量形式作为治疗方案的部分来给药。

本发明化合物与其他药物以单位剂量或药剂盒形式的联合药物形式的例子包括与下列药物的联合药物形式：抗阿尔茨海默氏病试剂，例如其他β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂；tau蛋白磷酸化抑制剂；M1受体正向变构调节剂；Aβ寡聚物形成阻断剂；5-HT调节剂，例如PRX-03140、GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333及扎利罗登(xaliproden)；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID类，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体，包括抗淀粉样蛋白人源化单克隆抗体；抗炎化合物，例如(R)-氟比洛芬、硝基氟比洛芬、罗格列酮、ND-1251、VP-025、HT-0712及EHT-202；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素，例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚及neramexane；胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏、雷司替明(rivastigmine)、多奈哌齐、他克林、苯羟基丙氨酸(phenserine)、ladostigil及ABT-089；生长激素促分泌剂，例如ibutamoren、甲磺酸ibutamoren及capromorelin；组胺H3拮抗剂，例如ABT-834、ABT 829及GSK 189254；AMPA激动剂或AMPA调节剂，例如CX-717、LY 451395及S-18986；PDE-IV抑制剂；GABAA反向激动剂；神经元烟碱激动剂；选择性M1激动剂；微管亲合调节激酶(MARK)配体；P-450抑制剂，例如利托那韦，或其他影响那些提高本发明化合物功效、安全性、方便性或降低本发明化合物不良副作用或毒性的受体或酶的药物。前述联合药物形式列表仅是例证性的并不意味着以任何方式形成限定。

当在此使用时，术语“组合物”包括含有特定量或比例的特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分的联合得到的产品。与药物组合物相关的该术语是用来包括含有一种或多种活性成分和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及任何直接或间接由任何两种或多种所述组分的联合、复合或聚集得到的产品，或者由一种或多种所述组分的离解得到的产品，或者由一种或多种所述组分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。一般而言，药物组合物是通过将所述活性成分均匀且紧密地与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者相结合，然后，如果必要，将该产品成型为所需制剂而制备的。在所述药物组合物中，所述目标活性化合物以足以对所述疾病的过程或病况产生预期效果的量存在。因此，本发明的药物组合物包括任何通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的组合物。

适于口服使用的药物组合物可以按照任何本领域已知的用于制备药物组合物的方法制备，而且为了提供药学上美观和适口的制剂，该组合物可以包含一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂的试剂。片剂可以包含与适合制备片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混和的活性成分。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒及崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术将它们包衣从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此获得更长时间的持续作用。

口服使用的组合物还可以作为硬胶囊形式，其中所述活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或作为软胶囊形式，其中所述活性组分与水或油性介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油相混合。

其他药物组合物包括水混悬液，其包含与适于制备水混悬液的赋形剂相混合的所述活性物质。另外，可以通过将所述活性组分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或在矿物油例如液状石蜡中配制油性混悬液。油性混悬液还可以包含各种赋形剂。本发明的药物组合物还可以以水包油乳剂的形式，其还可以包含赋形剂例如甜味剂及调味剂。

所述药物组合物可以以无菌可注射的水或油性混悬液的形式，其可以根据本领域已知的技术配制，或者可以以药物直肠给药的栓剂的形式给药。

本发明的化合物还可以通过吸入给药，经由本领域技术人员已知的吸入装置或者通过透皮贴剂给药。

“药学上可接受的”是指所述载体、稀释剂或赋形剂必须与所述制剂的其他组分相容并对其接受者无害。

术语化合物的“给药”或“给药”化合物应理解为是指可以以治疗有效形式和治疗有效量引入到个体身体内的形式将本发明的化合物提供给需要治疗的个体，包括但不限于：口服剂量形式，例如片剂、胶囊、糖浆剂、混悬剂等；可注射剂量形式，例如IV，IM或IP等；透皮剂量形式，包括乳膏剂，凝胶剂，粉剂或贴剂；经颊剂量形式；吸入粉末，喷雾剂，混悬剂等；以及直肠栓剂。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医生和其他临床医师探求得到的受试化合物将引起组织、系统、动物和人体的生物或医学响应的量。当在此使用时，术语“治疗”是指所提及病况的治疗，特别是在显示出所述疾病或病症的症状的患者中。

包含本发明化合物的组合物可以方便地以单位剂量形式呈现并且可以通过任何药学领域熟知的方法加以制备。术语“单位剂量形式”是指单一剂量，其中所有活性及惰性组分被结合在一个适当体系中，以便所述患者或为所述患者给药的人可以打开其中包含有全部剂量的单一容器或包装，而不必将来自两个或多个容器或包装的任何组分混和在一起。单位剂量形式的典型实例是口服给药的片剂或胶囊、注射用的单剂量管瓶，或直肠给药的栓剂。该单位剂量形式列表并不意味着以任何方式进行限定，而仅代表单位剂量形式的典型实例。

包含本发明化合物的组合物可以方便地作为药剂盒呈现，借此两种或多种可以是活性的或惰性的组分、载体、稀释剂等等组分与用于由所述患者或者将所述药物给药给所述患者的人制备实际剂量形式的说明书一起提供。这种药剂盒可以提供有包含在其中的所有必需的物质及组分，或者它们可以包含用于使用或制备必须由所述患者或将所述药物给药为所述患者的人独立得到的物质或组分的说明书。

当治疗阿尔茨海默氏病或其他本发明化合物所针对的疾病时，一般性满意结果是当本发明化合物以大约0.1mg到大约100mg每千克动物体重的日剂量给药时得到的，优选每天以单次日剂量或二到六次分剂量给药，或以缓释形式给药。总的日剂量为大约1.0mg到大约2000mg，优选大约0.1mg到大约20mg每kg体重.在70kg成年人的情况下，总的日剂量将一般为大约7mg到大约1,400mg。可以调整该给药方案以得到最佳的治疗响应。所述的化合物可以以每日1到4次，优选每日一或两次的方案给药。

用于给药的本发明化合物或其药学上可接受的盐的具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg及500mg。本发明的药物组合物可以以包含大约0.5mg到1000mg活性成分；更优选包含大约0.5mg到500mg活性成分；或0.5mg到250mg活性成分；或1mg到100mg活性成分的制剂提供。可用于治疗的具体药物组合物可以包含大约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg及500mg活性成分。

然而，应理解的是，对于任何具体患者的具体剂量水平和频率可以改变而且将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、一般性健康状态、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、联合药物、具体病况的严重程度以及所述主体经历过的疗法。

根据本发明的化合物作为β-分泌酶活性的抑制剂的效用可以通过本领域已知的方法加以证实。可以按照下列方法测定酶抑制作用。

FRET检测：均质终点荧光共振能量转移(FRET)检测采用底物([TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)进行，该底物被BACE 1裂解从而从TAMRA释放出荧光。由于所述底物的溶解度限度，所述底物的Km没有测定。典型的反应在100μl总反应体积中包含大约30nM酶、1.25μM所述底物以及缓冲液(50mM NaOAc，pH值4.5，0.1mg/mL BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA及1mM去铁胺)。所述反应进行30分钟并在96-孔板LJL Analyst AD中用530nm激发波长及580nm发射波长测量TAMRA片段的释放。在这些条件下，小于10％的底物被BACE 1加工。这些研究中所使用的酶是在杆状病毒表达体系中制备的可溶的(跨膜结构域和胞质延伸区排除的)人类蛋白。为了测量化合物的抑制效价，将抑制剂在DMSO中的溶液(制备四种抑制剂浓度：1mM、100μM、10μM及1μM)包含在反应混合物中(最终DMSO浓度为0.8％)。所有实验在室温下用如上所述的标准反应条件进行。为了确定所述化合物的IC₅₀，使用竞争方程式V0/Vi＝1+[I]/[IC50]来推算所述化合物的抑制效价。离解常数的重现误差一般小于两倍。

HPLC检测：均质终点HPLC检测采用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行，该底物被BACE 1裂解从而释放出与香豆素相连的N末端片段。该底物的Km大于100μM，并且由于该底物的溶解度限度而不能加以测定。典型的反应在100μl总反应体积中包含大约2nM酶、1.0μM所述底物以及缓冲液(50mM NaOAc，pH值4.5，0.1mg/mL BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA及1mM去铁胺)。该反应进行30分钟而后通过加入25μl的1M Tris-HCl，pH值8.0而中止。将所得到的反应混合物装载到HPLC上并用5分钟线性梯度液将产物与底物分离。在这些条件下，小于10％的底物被BACE 1加工。这些研究中所使用的酶是在杆状病毒表达体系中制备的可溶的(跨膜结构域和胞质延伸区排除的)人类蛋白。为了测定化合物的抑制效价，抑制剂在DMSO中的溶液(制备12种浓度的所述抑制剂并且所述浓度范围取决于通过FRET推算的效价)包含在反应混合物中(最终DMSO浓度为10％)。所有实验在室温下用如上所述的标准反应条件进行。为了确定化合物的IC₅₀，采用四参数方程用于曲线拟合。离解常数的重现误差一般小于两倍。

特别是，下列实施例的化合物在上述检测之一或二者中均具有抑制β-分泌酶的活性，普遍具有大约1nM到100μM的IC₅₀。这样的结果表明这些化合物具有用作β-分泌酶活性抑制剂的固有活性。

在此的流程图及实施例中说明了几种制备本发明化合物的方法。起始原料按照本领域已知方法或按在此所说明的方法进行制备。提供以下实施例使得可以更全面地理解本发明。这些实施例仅是例证性的，并不应当被理解为以任何方式限定本发明。

以下缩写贯穿本文使用：

Me：甲基

Et：乙基

Bu：丁基

t-Bu：叔丁基

Ar：芳基

Ph：苯基

Ac：乙酰基

Bn：苄基

Boc：叔丁氧羰基

TFA：三氟乙酸

DCM：二氯甲烷

DMF：N，N′-二甲基甲酰胺

TBAF：四正丁基氟化铵

HMDS：六甲基二硅氮烷

THF：四氢呋喃

DMSO：二甲亚砜

EDTA：乙二胺四乙酸

BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐

TMS：三甲基甲硅烷基

TBS：叔丁基甲硅烷基

TMAD：N，N，N′，N′-四甲基偶氮甲酰胺

DLAD：偶氮二甲酸二异丙酯

HOAT：1-羟基-7-偶氮苯并三唑

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺

DPPA：叠氮磷酸二苯酯

TPAP：四丙基过钌酸铵

BSA：牛血清清蛋白

CHAPS：3-[(3-胆酰胺丙基)二甲铵基]-2-羟基-1-丙磺酸内盐

rt：室温

HPLC：高效液相色谱法

中间体I.1.a.1(流程图1.1)

向α甲基间酪氨酸甲酯盐酸盐一水合物(10.4g，39.4mmol)在THF(300mL)中的混悬液中加入二异丙基乙基胺(7.6mL，43.4mmol)及二碳酸二叔丁酯(ditertbutyldicarbonate)(9.1g，41.4mmol)而后将所述反应混合物在室温搅拌24小时。将所述反应混合物在真空中浓缩到1/2体积，用EtOAc及乙醚稀释，用10％KHSO₄水溶液洗涤，然后替代地用水及盐水洗涤直到水溶液pH值＝7，用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱法加以纯化(300g硅胶(silica)，在己烷中的0-60％EtOAc)从而得到中间体I.1.a.1。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.12(app.t，J＝8Hz，1H)，6.72(dd，J＝8，2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.5，2.4Hz，1H)，5.35(br s，1H)，5.16(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.28(m，1H)，3.15(AB的B，d，J＝13.3Hz，1H)，1.55(br s，3H)，1.47(s，9H)。

中间体I.1.b.1(流程图1.1)

向冷却到0℃的中间体I.1.a.1(6.62g，21.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(2.9mL，24.6mmol)及三氟甲磺酸酐(4mL，23.5mmol)。在0℃下将所述反应混合物搅拌10分钟，用水稀释，用DCM萃取两次。将所合并的有机级份用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并通过快速色谱法加以纯化(300g硅胶(silica)，在己烷中的0-30％EtOAc)从而得到中间体I.1.b.1。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(app.t，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.0(dd，J＝2.5，2.4Hz，1H)，5.19(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.52(AB的A，br d，J＝13.6Hz，1H)，3.27(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.48(s，9H)。

中间体I.1.b.2(流程图1.1)

步骤A：1-((3-(溴甲基)苯氧基)甲基)苯

向冷却到0℃的3-苄氧基苄基醇(2g，9.3mmol)及四溴化碳(4g，12.1mmol)在CH₂Cl₂(70mL)中的溶液中加入三苯基膦(2.9g，11.2mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液。在室温将所述反应搅拌3小时并浓缩.通过快速色谱法纯化(硅胶，0-8％EtOAc/己烷)得到1-((3-(溴甲基)苯氧基)甲基)苯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39(m，5H)，7.25(m，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.46(s，2H)。

步骤B：2-氨基-3-(3-苄氧基)苯基)-2-(氟甲基)丙腈

在45分钟期间，向镁(0.46g，0.019mol)及碘(催化量)在THF(42mL)中的混悬液中滴加入1-((3-(溴甲基)苯氧基)甲基)苯(4.5g，0.016mol)在THF(21mL)中的溶液。在室温将所述反应搅拌1.5小时，冷却到-40℃而后滴加氟乙腈(0.83mL，0.015mol)在THF(5mL)中的溶液。在-40℃下将所述反应混合物搅拌15分钟，然后经由套管加入到氰化钠(1.6g，0.032mol)及氯化铵(1.6g，0.029mol)在H₂O(32mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，加入氯化钠(6.3g)并用乙醚萃取所述混合物。干燥并蒸发溶剂得到2-氨基-3-(3-苄氧基)苯基)-2-(氟甲基)丙腈。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.28(m，6H)，6.95(m，3H)，5.07(s，2H)，4.38(ABX，J＝46Hz，J＝9Hz，2H)，2.99(d，J＝14Hz，1H)，2.77(d，J＝14Hz，1H)。

步骤C：2-氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸

将2-氨基-3-(3-苄氧基)苯基)-2-(氟甲基)丙腈(4.5g，0.016mol)在HCl水溶液(6N，60mL)中的溶液加热到90℃保持96小时。将所述反应混合物用H₂O稀释而后用乙醚萃取。将所述水相的pH值调节到5.5并滤掉固体杂质。浓缩所述水层得到2-氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.15(m，2H)，6.74(m，2H)，4.69(m，2H)，3.19(d，J＝14Hz，1H)，2.96(d，J＝14Hz，1H)。

步骤D：2-氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯

向2-氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸(1g，4.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中滴加二氯亚砜(3.9mL，54mmol)而后将所述反应混合物加热到60℃保持48小时。另外再加入二氯亚砜(2mL)并让所述反应持续48小时。用H₂O猝灭，浓缩并与MeCN一起研磨得到2-氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20(m，2H)，6.66(m，2H)，4.83-4.37(ABX，J＝46Hz，J＝8.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.04(d，J＝13Hz，1H)，2.69(d，J＝13Hz，1H)。

步骤E：2-叔丁氧羰基氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯

向2-氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯(1g，3.8mmol)在DMF/叔丁醇(1∶1，2.6mL)中的混悬液中加入二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.6mmol)在DMF/叔丁醇(0.9mL)中的溶液，接着加入碳酸氢钠(1.1g，13.3mmol)。将所述反应加热到60℃保持1.5小时，用10％柠檬酸溶液猝灭而后用EtOAc萃取。干燥，蒸发溶剂及快速色谱(硅胶，0-25％EtOAc/己烷)得到2-叔丁氧羰基氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝8Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.36(bs，1H)，5.26(bs，1H)，5.07-4.64(ABX，J＝47Hz，J＝8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.36(d，J＝13Hz，1H)，2.96(d，J＝13Hz，1H)，1.46(s，9H)。

步骤F：三氟甲磺酸3-(2-(甲氧羰基)-2-叔丁氧羰基氨基-3-氟丙基)苯基酯

向2-叔丁氧羰基氨基-2-(氟甲基)-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯(87mg，0.26mmol)及DIEA(0.056mL，0.32mmol)在MeCN(4.6mL)中的溶液中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(114mg，0.32mmol)。在室温下将所述反应搅拌过夜，浓缩，用EtOAc稀释而后用H₂O及盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂及快速色谱(硅胶，0-25％EtOAc/己烷)得到三氟甲磺酸3-(2-甲氧羰基)-2-(叔丁氧羰基氨基-3-氟丙基)苯基酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.03(m，4H)，5.45(bs，1H)，5.11-4.62(ABX，J＝46Hz，J＝8.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.55(d，J＝13Hz，1H)，3.04(d，J＝13Hz，1H)，1.48(s，9H)。

中间体I.1.c.1(流程图1.1)

向冷却到0℃的在氩气气氛下的中间体I.1.b.1(1.00g，2.27mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入硼氢化锂(0.236mL，0.473mmol，在THF中的2.0M溶液)。在2小时期间升温到室温后，将反应冷却回复到0℃而后用MeOH猝灭。将其用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将所述有机层合并，用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(90g硅胶(silica)，在己烷中的0-45％EtOAc)纯化得到为白色固体状的中间体I.1.c.1。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(app t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.12(s，1H)，4.46(s，1H)，4.06(br s，1H)，3.72(ABX的A，dd，JAB＝11.5Hz，JAX＝3.9Hz，1H)，3.63(ABX的B，dd，JAB＝11.5Hz，JBX＝8.4Hz，1H)，3.30(AB的A，d，J＝13.5Hz，1H)，2.89(AB的B，d，J＝13.5Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.03(s，3H)。

中间体I.1.b.2(流程图1.1)

用类似于制备中间体I.1.b.1所描述的方法从α甲基对酪氨酸甲酯进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.08(s，4H)，5.17(br s，1H)，3.64(s，3H)，3.35(AB的A，br d，J＝13.4Hz，1H)，3.20(AB的B，d，J＝13.4Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.38(s，9H)。

中间体I.1.b.3(流程图1.1)

用类似于制备中间体I.1.b.1所描述的方法从间酪氨酸甲酯进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，7.06(s，1H)，5.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.19(ABX的A，dd，JAB＝13.7Hz，JAX＝5.8Hz，1H)，3.10(ABX的B，dd，JAB＝13.7Hz，JBX＝5.8Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。

中间体I.1.c.1(流程图1.1)

向冷却到0℃的N-(二苯基亚甲基)丙氨酸甲酯(2.6g，9.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中经由注射器缓慢加入NaHMDS(12.2mL，12.2mmol，在THF中1M)，而后将所述反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在此时间点经由注射器缓慢加入在DMF(10mL)中的3-溴-苄基溴(2.55g，10.2mmol)。让所述反应混合物在16小时期间升温到室温，用NH₄Cl水溶液及水猝灭，用EtOAc萃取，用LiCl水溶液(×3)洗涤，用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(120g硅胶(silica)，在己烷中的0-15％EtOAc)纯化从而得到3-溴-N-(二苯基亚甲基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。

向3-溴-N-(二苯基亚甲基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(2.95g，6.76mmol)在MeOH(25mL)及THF(25mL)中的溶液中加入6N HCl(3.4mL，20.3mmol)而后将所述反应混合物在室温搅拌5分钟，在真空中浓缩而后通过离子交换色谱法(SCX，25g，然后50g，MeOH，然后在MeOH中的2M NH₃)纯化从而得到3-溴-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。

向3-溴-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(1.67g，6.1mmol)在THF(30mL)及MeOH(5mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.61g，7.4mmol)而后将所述反应混合物在50℃下搅拌6小时并在室温下搅拌16小时，在真空中浓缩，而后通过快速色谱法(90g硅胶(silica)，在己烷中的0-20％EtOAc)纯化从而得到中间体I.1.c.1。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.16(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.39(AB的A，br d，J＝13.5Hz，1H)，3.19(AB的B，d，J＝13.5Hz，1H)，1.56(br s，3H)，1.49(s，9H)。

中间体I.1.c.2(流程图1.1)

按制备中间体I.1.c.1所描述的方法从N-(二苯基亚甲基)丙氨酸甲酯及3-溴-4-氟-苄基溴进行制备。MS M+1＝390。

中间体I.1.c.3(流程图1.1)

按制备中间体I.1.c.1所描述的方法从N-(二苯基亚甲基)丙氨酸甲酯及3-溴-5-氟-苄基溴进行制备。MS M+1＝390。

中间体I.1.c.4(流程图1.1)

按制备中间体I.1.c.1所描述的方法从N-(二苯基亚甲基)丙氨酸甲酯及5-溴-2-氟-苄基溴进行制备。MS M+1＝390。

中间体I.1.c.5(流程图1.1)

按制备中间体I.1.c.1所描述的方法从N-(二苯基亚甲基)丙氨酸甲酯及3-溴-2-氟-苄基溴进行制备。MS M+1＝390。

中间体II.1.a.1(流程图2.1)

步骤A：磺酰化

在0℃下向经搅拌的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(5.0g，23.90mmol)在100mL CH₂Cl₂/吡啶(3∶1)中的浆液中加入甲磺酰氯(1.85mL，23.90mmol)。在室温下将所得到的混合物搅拌4小时。在真空中去除所述溶剂而后加入乙酸乙酯(100mL)引起沉淀形成。通过过滤收集所述产物从而得到白色固体状的磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H)LCMS [M-OCH₃]⁺＝256.16。

步骤B：甲基化

向氢化钠(0.153g，3.83mmol，60％油悬浮液)在10mL DMF中的溶液中加入来自步骤A的磺酰胺(1.0g，3.48mmol)，接着加入甲基碘(0.43mL，6.97mmol)。1小时后，用H₂O(100mL)猝灭所述反应并用EtOAc(3×50mL)萃取。将所述有机萃取液用MgSO₄干燥并蒸发从而得到所述产物。¹H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H)。LCMS[M+H]＝302.15。

步骤C：水解

将来自步骤B的二酯(1.03g，3.38mmol)溶解于50mLTHF∶MeOH(1∶1)中并冷却到0℃。加入1N NaOH(3.38mL，3.38mmol)并让所述反应在8小时期间升温到室温。用1N HCl(30mL)将所述溶液酸化并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将所合并的有机萃取液用盐水洗涤并用MgSO₄干燥，过滤以及在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(包含1％HOAc的5％MeOH/CHCl₃)纯化得到一元酸。¹H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H)。LCMS(M+H)＝288.16。

中间体II.1.a.2(流程图2.1)

按制备中间体II.1.a.1所描述的方法使用正丙基碘代替步骤B中的甲基碘进行制备。¹H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ13.58(s，1H)，8.42(s，1H)，8.16-8.11(m，2H)，3.91(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，1.40-1.30(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。

中间体II.1.c.1(流程图2.1)

步骤A：硼烷还原

向冷却到0℃的在氩气气氛下的中间体II.1.a.1(1.00g，3.48mmol)在30mL无水THF中的溶液中经由注射器缓慢加入硼烷-四氢呋喃复合物(17.40mL，17.40mmol，在THF中的1.0M溶液)。在15小时期间缓慢升温到室温后，将所述反应冷却回复到0℃而后用MeOH猝灭。升温到室温后，将其浓缩到其原始体积的一半，用水稀释，用EtOAc(2×50mL)萃取。将所述有机萃取液合并，用小苏打(bicarb)及盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥以及蒸发从而得到白色固体状的3-(羟甲基)-5-[甲基(甲磺酰)氨基]苯甲酸甲酯。

步骤B：溴化

向在氩气气氛下的来自步骤A的醇(0.710g，2.60mmol)及四溴化碳(1.12g，3.38mmol)在25mL无水CH₂Cl₂中的溶液中经由注射器缓慢加入三苯基膦(0.818g，3.12mmol)在5mL无水CH₂Cl₂中的溶液。2小时后，加入另外的四溴化碳(0.224g，0.675mmol)及三苯基膦(0.164g，0.623mmol)。另外1小时后，将其在真空中浓缩.通过硅胶色谱法(90g硅胶(silica)，在己烷中的0-45％EtOAc)纯化得到白色固体状的溴化物中间体II.1.c.1。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，4.50(s，2H)，3.94(s，3H)，3.37(s，3H)，2.87(s，3H)。

中间体II.1.c.2(流程图2.1)

使用类似于制备中间体II.1.c.1所描述的方法从中间体II.1.a.2进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，4.50(s，2H)，3.94(s，3H)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.56-1.46(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。

中间体II.1.c.3(流程图2.1)

按制备中间体II.1.a.1所描述的方法使用异丙基磺酰氯代替步骤A中的甲磺酰氯进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00-7.90(m，2H)，7.71(t，J＝1.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.94(s，3H)，3.41(s，3H)，3.38-3.26(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)。

中间体II.1.e.1(流程图2.1)

步骤A：偶合

向中间体II.1.a.1(0.520g，1.810mmol)及Boc-肼(0.359g，2.715mmol)在8mL CH₂Cl₂中的溶液中加入Hunig′s碱(0.950mL，5.43mmol)及BOP试剂(0.881g，1.991mmol)。30分钟后，将所述反应倾倒到硅胶柱上而后通过正相色谱法(5-＞75％EtOAc/己烷)纯化从而得到白色泡沫状的所希望的产物。

步骤B：Boc脱保护

在0℃下将气体HCl鼓泡通过来自步骤A的产物在20mL CH₂Cl₂中的溶液持续5分钟。将所述反应升温到室温保持20分钟，然后浓缩从而得到白色固体状的中间体II.1.e.1。¹H NMR(100MHz，CD₃OD)δ8.42(m，1H)，8.29(m，1H)，8.17(m，1H)，3.95(s，3H)，3.38(s，3H)，2.95(s，3H)。

中间体II.2.c.1(流程图2.2)

使用类似于制备中间体II.2.c.2所描述的方法从中间体II.1.a.1进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.64(br s，1H)，4.50(s，2H)，3.35(s，3H)，2.87(s，3H)，1.61(s，9H)。

中间体II.2.c.2(流程图2.2)

步骤A：tBu酯安装

向中间体II.1.a.2(3g，9.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(1.78g，10.97mmol)，而后在50℃下将所述反应混合物搅拌30分钟。加入DBU(1.64mL，10.9mmol)及tBuOH(2mL，20.9mmol)而后在50℃将所述反应混合物搅拌5小时30分钟以及在室温下搅拌16小时。将所述反应混合物用EtOAc稀释，用水、10％KHSO₄、NaHCO₃水溶液及LiCl水溶液(×3)洗涤，用Na₂SO₄干燥以及在真空中浓缩从而得到所述Me-tBu二酯。

步骤B：Me酯水解

向此前步骤得到的Me-tBu二酯(3.3g，8.9mmol)在MeOH(40mL)及THF(40mL)中的溶液中加入1N NaOH(8.9mL，8.9mmol)而后在室温下将所述反应混合物搅拌16小时。加入1N HCl(9mL，9mmol)，将所述反应混合物用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，以及通过快速色谱法(120g硅胶(silica)，在己烷中的50-100％(在EtOAc中的0.5％HOAc))纯化从而得到相应的tBu酯-羧酸。

步骤C：硼烷还原

按制备中间体H.1.c.1所描述的方法进行

步骤D：溴化

按制备中间体II.1.c.1所描述的方法进行从而得到中间体II.2.c.2。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.95(br s，1H)，7.85(br s，1H)，7.56(br s，1H)，4.50(s，2H)，3.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.61(s，9H)，1.58-1.44(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。

中间体II.2.c.3(流程图2.2)

步骤A：Cbz保护

向间苯二甲酸二甲酯(3.00g，14.3mmo1)在75mL 1，2-二氯乙烷及20mL水中的溶液中加入K₂CO₃(4.95g，35.9mmol)，接着加入Cbz-Cl(2.69g，15.8mmol)。6小时后，将所述反应浓缩，然后用EtOAc及水稀释直到所述层均匀。将各层分离，并将有机物用0.5M KHSO₄(2×)及盐水洗涤。Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。使用所述产物而不必进一步纯化。LC/MS(M+H)＝344。

步骤B：甲基化

向来自步骤A的产物(2.71g，7.89mmol)在20mL DMF中的溶液中加入Cs₂CO₃(5.14g，15.78mmol)，接着加入MeI(0.98mL，15.78mmol)。让所述反应在室温下进行16小时，然后用EtOAc及3M LiCl稀释。将各层分离，而后将有机物用3M LiCl(2×)及盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤及浓缩。用正相硅胶色谱法(10-＞60％EtOAc/hex)将残余物纯化从而得到所希望的甲基化产物。LC/MS(M+H)＝358。

步骤C：单水解

使用中间体II.1.a.1合成过程的步骤C中所描述的方法进行。LC/MS(M+H)＝344。

步骤D：t-Bu酯安装

使用中间体II.2.c.2合成过程的步骤A中所描述的方法进行。LC/MS(M-t-Bu+H)＝344

步骤E：Cbz氢解

向Cbz苯胺(1.38g，3.45mmol)在15mL EtOAc中的溶液中加入10％Pd/C(0.368g，0.345mmol)。将所述容器抽空/向H₂(3×)开放，然后在H₂(来自气球)气氛下搅拌4.5小时。将所述烧瓶抽空/向Ar(3×)开放，而后将所述反应经硅藻土滤垫过滤，用新鲜EtOAc漂洗。将有机物浓缩，使用之而并不进一步纯化。LC/MS(M+CH₃CN)＝307

步骤F：磺酰化

向来自步骤E的苯胺(0.360g，1.357mmol)在5mL CH₂Cl₂中的溶液中加入吡啶(0.55mL，6.78mmol)，接着加入二甲基氨磺酰氯(0.290mL，2.71mmol)。将所述反应在45℃下加热72小时，然后进一步加入吡啶(0.55mL，6.78mmol)及二甲基氨磺酰氯(0.290mL，2.71mmol)，而后将所述反应进一步加热24小时。将所述反应冷却到室温而后通过加入饱和NaHCO₃及EtOAc猝灭。将各层分离，而后将有机物用0.5M KHSO₄(2×)及盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤及浓缩。将残余物通过正相硅胶色谱法(5-＞45％EtOAc/hex)纯化从而得到所希望的产物。LC/MS(M+H)＝373。

步骤G：硼氢化锂还原

在室温下向来自步骤F的物质(0.235g，0.632mmol)在1.8mL THF中的溶液中加入2.0M LiBH₄(1.25mL，2.50mmol)，而后让所述反应进行过夜。将所述反应冷却到0℃，用饱和NaHCO₃猝灭而后用EtOAc稀释。将各层分离，将有机物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤以及浓缩。将残余物通过正相硅胶色谱法(20-＞85％EtOAc/hex)纯化从而得到所希望的产物。LC/MS(M+H)＝345。

步骤H：溴化

按制备中间体II.1.c.1所描述的方法进行从而得到中间体II.2.c.3。LC/MS(M+H)＝407，409(Br类型)

中间体II.2.c.4(流程图2.2)

步骤A：磺酰化

在0℃下向氨基间苯二甲酸二甲酯(0.500g，2.39mmol)在12mLCH₂Cl₂中的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.1mL，11.95mmol)及三氟甲磺酸酐(1.0mL，5.97mmol)。在20小时期间让所述反应升温到室温，然后通过加入0.5M KHSO₄猝灭而后用EtOAc稀释。将各层分离，将有机物用0.5M KHSO₄及盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤及浓缩。通过制备型HPLC将残余物纯化从而得到所希望的产物。LC/MS(M+H)＝342。

步骤B-步骤H：甲基化、单水解、t-Bu酯安装、硼氢化锂还原、溴化：按在中间体II.2.c.3合成过程中所描述的方法进行。标题化合物中间体II.2.c.4的LC/MS(M+H)＝432，434(Br类型)。

中间体II.2.c.5(流程图2.2)

使用类似于制备中间体II.2.c.3所描述的方法从2，2，2-三氟乙烷磺酰氯及氨基间苯二甲酸二甲酯进行制备。LC/MS(M+H)＝446。

中间体II.2.c.6(流程图2.2)

步骤A：碘化

向冷却到0℃的2-氯-3-硝基-苯甲酸(10g，49.6mmol)在三氟甲磺酸(45mL)中的溶液中分批加入N-碘代丁二酰亚胺(12.3g，54.6mmol)。在40℃下将所述反应混合物搅拌4小时，加入另外的N-碘代丁二酰亚胺(1.2g)而后在40℃下将所述反应混合物搅拌16小时。将冰缓慢加入到所述反应混合物中而后将所得到的混合物倾倒在冰及水上。将所沉淀的固体过滤，用水洗涤，装入EtOAc中，用NaHSO₃/KHSO₄水溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，以及在真空中浓缩从而得到2-氯-3-硝基-5-碘-苯甲酸及2-氯-3-硝基-苯甲酸的1∶3混合物。

步骤B：酯化

将来自步骤A的所述混合物装入HCl(g)饱和MeOH中而后在60℃下搅拌4小时。在真空中浓缩而后通过快速色谱法(300g硅胶，在己烷中的0到25％EtOAc)纯化得到白色固体状的2-氯-5-碘-3-硝基苯甲酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(d，J＝2Hz，1H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，3.98(s，3H)。

步骤C：烯丙基化

用氩气将2-氯-5-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(3g，8.8mmol)及乙烯基三丁基锡(3.6g，11.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液脱气。加入PdCl₂/(PPh₃)₂(308mg，0.44mmol)，将所述反应容器在氩气下密封而后在90℃下将所述反应混合物搅拌16小时。将所述反应混合物冷却到室温并用KF水溶液(在20mL水的1.5g)中处理2小时30分钟。将所述混合物用水及EtOAc稀释并在硅藻土上过滤。将所述有机层分离，用LiCl水溶液(×3)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩以及通过快速色谱法(120g硅胶，在己烷中的0到20％EtOAc)纯化从而得到浅黄色固体状的2-氯-3-硝基-5-乙烯基苯甲酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.94(d，J＝2Hz，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，6.69(dd，J＝17.4Hz，10.8Hz，1H)，5.89(d，J＝17.4Hz，1H)，5.52(d，J＝10.8Hz，1H)，3.99(s，3H)。

步骤D：硝基还原

在75℃下将2-氯-3-硝基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(1.75g，7.2mmol)及SnCl₂(4.1g，18.1mmol)在EtOH(50mL)中的溶液搅拌16小时。将所述反应混合物冷却到室温，用水及EtOAc稀释，在室温下搅拌10分钟，而后在硅藻土上过滤。将所述有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩以及通过快速色谱法(120g硅胶，在己烷中的0到25％EtOAc)纯化从而得到黄色油状的2-氯-3-氨基-5-乙烯基苯甲酸甲酯。MS M+1＝212。

步骤E：甲磺酰化

按制备中间体II.1.a.1、步骤A所描述的方法。

步骤F：甲基化

按制备中间体II.1.a.1、步骤B所描述的方法。

步骤G：水解

按制备中间体II.2.c.2、步骤B所描述的方法。

步骤H：tBu酯安装

按制备中间体II.2.c.2、步骤A所描述的方法从而得到2-氯-3-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-乙烯基苯甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.67(d，J＝2Hz，1H)，7.60(d，J＝2Hz，1H)，6.65(dd，J＝17.6Hz，10.9Hz，1H)，5.81(d，J＝17.6Hz，1H)，5.39(d，J＝10.9Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.05(s，3H)，1.62(s，9H)。

步骤I：还原性臭氧分解

将臭氧鼓泡通过冷却至-78℃的2-氯-3-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-乙烯基苯甲酸叔丁酯(700mg，2mmol)在DCM(7mL)及MeOH(3mL)中的溶液直到所述溶液保持蓝色。在-78℃下搅拌5分钟后，加入MeOH(4mL)及NaBH₄(115mg，3mmol)而后让所述反应混合物升温到室温。将所述反应混合物用EtOAc稀释，用10％KHSO₄及盐水洗涤，用硫酸钠干燥以及在真空中浓缩从而得到2-氯-5-(羟甲基)-3-[甲基(甲磺酰)氨基]苯甲酸叔丁酯，将粗制品用于溴化步骤。

步骤J：溴化

按制备中间体II.1.c.1、步骤B所描述的方法从而得到5-(溴甲基)-2-氯-3-[甲基(甲磺酰)氨基]苯甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.69(d，J＝2Hz，1H)，7.61(d，J＝2Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.30(s，3H)，3.05(s，3H)。

中间体II.2.g.1(流程图2.2)

步骤A：磺酰化

向5-羟基间苯二甲酸二甲酯(2.0g，9.5mmol)在3∶1二氯甲烷∶吡啶(100mL)中的0℃溶液中加入甲磺酰氯(3.6g，31.4mmol)。让所述反应在18小时期间升温到室温。将所述反应混合物在真空中浓缩。将粗制物质用DCM稀释并用1N HCl、H₂O(2×)、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩以及通过快速色谱法(40g硅胶(silica)，25-40％EtOAc/己烷)纯化从而得到1.37g(50％)的5-[(甲磺酰)氧基]间苯二甲酸二甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.66(s，1H)，8.12(s，2H)，3.97(s，6H)，3.23(s，3H)。

步骤B：单水解

以滴液漏斗向5-[(甲磺酰)氧基]间苯二甲酸二甲酯(1.37g，4.75mmol)在THF(150mL)中的0℃溶液中滴加入0.1N NaOH溶液(46.6mL，4.66mmo1)。在0℃下将反应搅拌2小时然后升温到室温。将反应在真空中浓缩。用1N HCl将粗制物质酸化而后用EtOAc(3×)萃取。用MgSO₄将所合并的有机物干燥，过滤，浓缩以及通过快速色谱法(40g硅胶(silica)，0-5％MeOH/DCM/1％乙酸)纯化从而得到0.74g(57％)的3-(甲氧羰基)-5-[(甲磺酰)氧基]苯甲酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72(m，1H)，8.18(m，2H)，3.98(s，3H)，3.25(s，3H)。

步骤C：叔丁基安装

向3-(甲氧羰基)-5-[(甲磺酰)氧基]苯甲酸(0.74g，2.7mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.165g，1.35mmol)及叔丁醇(0.226g，3.05mmol)。将所述反应混合物冷却到0℃。向所述反应中加入EDC(0.569g，2.97mmol)。在0℃下将所述反应搅拌2小时，然后在16小时期间升温到室温。将所述反应混合物用1N HCl、H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩以及通过快速色谱法(25g硅胶(silica)，10-30％EtOAc/己烷)纯化从而得到0.74g(83％)的5-[(甲磺酰)氧基]间苯二甲酸叔丁基酯甲基酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58(m，1H)，8.09(m，1H)，8.05(m，1H)，3.96(s，3H)，3.23(s，3H)1.61(s，9H)。

步骤D：硼氢化锂还原

向3-(羟甲基)-5-[(甲磺酰)氧基]苯甲酸叔丁酯(0.330g，0.99mmol)在THF(15mL)中的0℃溶液中加入2M硼氢化锂溶液(0.524mL，1.05mmol)。1小时后，再加入2当量的LiBH₄溶液并让反应在18小时期间升温到室温。通过滴加MeOH猝灭反应，然后在真空中浓缩反应混合物。将粗制物质用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃溶液(2×)、H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩以及通过快速色谱法(25g硅胶(silica)，30-50％EtOAc/己烷)纯化从而得到0.22g(73％)的3-(羟甲基)-5-[(甲磺酰)氧基]苯甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.93(s，1H)，7.76(s，1H)，7.51(s，1H)，4.78(s，2H)，3.19(s，3H)，1.60(s，9H)。

步骤E：溴化

向3-(羟甲基)-5-[(甲磺酰)氧基]苯甲酸叔丁酯(0.284g，0.939mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.370g，1.41mmol)及四溴化碳(0.467g，1.41mmol)。2小时后，将反应混合物在真空中浓缩而后通过快速色谱法(25g硅胶(silica)，0-20％EtOAc/己烷)纯化从而得到0.21g(61％)的3-(溴甲基)-5-[(甲磺酰)氧基]苯甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(s，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，4.50(s，2H)，3.20(s，3H)，1.60(s，9H)。

中间体II.2.g.2(流程图2.2)

按制备中间体II.2.g.1所描述的方法从5-羟基间苯二甲酸二甲酯及异丙基磺酰氯进行制备。

中间体II.2.g.3(流程图2.2)

按制备中间体II.2.g.1所描述的方法从5-羟基间苯二甲酸二甲酯及苄基磺酰氯进行制备。

中间体II.2.g.4(流程图2.2)

按制备中间体II.2.g.1所描述的方法从5-羟基间苯二甲酸二甲酯及二甲基磺酰氯进行制备。

中间体II.3.c(流程图2.3)

步骤A：双水解

向5-溴间苯二甲酸二甲酯(10g，36.6mmol)在MeOH(200mL)及THF(200mL)中的溶液中加入1N NaOH(91.5mL，91.5mmol)，而后在室温下将所述反应混合物搅拌5小时，用1N HCl(92mL)猝灭，在真空中浓缩到大约250mL。将白色固体滤出，用水洗涤以及在50℃下在高真空下用P₂O₅干燥。

步骤B：单tBu酯化

向此前制备的二酸(3g，12.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(1.98g，12.2mmol)，而后将所述反应混合物在50℃下搅拌85分钟。加入DBU(1.83mL，12.2mmol)及tBuOH(2.3mL，24.5mmol)，而后在50℃下将所述反应混合物搅拌16小时。加入羰基二咪唑(2g)及4A分子筛，而后在50℃将所述反应混合物搅拌30分钟。加入DBU(2mL)及tBuOH(10mL)，而后在50℃将所述反应混合物搅拌4.5小时。将所述反应混合物用10％KRSO₄稀释，在硅藻土上过滤，用EtOAc萃取，用LiCl水溶液(×3)洗涤，用Na₂SO₄干燥以及在真空中浓缩从而得到相应的单tBu酯。

步骤C：硼烷还原

按制备中间体II.1.c.1所描述的方法进行。

步骤D：溴化

按制备中间体II.1.c.1所描述的方法进行从而得到中间体IL.3.c。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(br s，1H)，7.92(br s，1H)，7.70(br s，1H)，4.44(s，2H)，1.60(s，9H)。

中间体II.3.f.1(流程图2.3)

步骤A：Pd⁰偶合

向5-溴-间苯二甲酸二甲酯(5.75g，21.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入2-氰基苯基溴化锌(50.5ml，25.3mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(0.122g，0.105mmol)。在50℃下将所述溶液搅拌过夜。次日将所述溶液冷却，过滤并在真空中浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(在己烷中的25％EtOAc)进行纯化得到3.8g。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.59-7.48(m，3H)。

步骤B-F：如上所述进行水解、tBu酯安装、Me酯水解、硼烷还原、溴化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(d，J＝1.6Hz，2H)，7.81-7.77(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.57-7.48(m，2H)。

中间体II.3.g.1(流程图2.3)

步骤A：苯胺与5-溴间苯二甲酸叔丁基酯甲基酯的Pd偶合

向5-溴间苯二甲酸叔丁基酯甲基酯(0.200g，0.635mmol)在1.2mL二甲基乙酰胺中的溶液中加入苯胺(0.090mL，0.952mmol)及K₃PO₄(0.404g，1.90mmol)。将所述反应脱气，而后加入Pd(t-Bu₃P)₂(0.032g，0.063mmol)。在100℃下将所述反应加热16小时，冷却到室温，通过加入H₂O及0.5M KHSO₄猝灭，而后用EtOAc稀释。将各层分离，而后将有机物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤及浓缩。将残余物通过正相硅胶色谱法(2-＞30％EtOAc/hex)纯化从而得到所希望的产物。LC/MS(M+H)＝328。

步骤B：NaHMDS及MsCl

向在0℃下的来自步骤A的苯胺(0.356g，1.87mmol)在6mL DMF中的溶液中加入1.0M NaHMDS(1.41mL，1.41mmol)。5分钟后，加入MsCl(0.210mL，2.79mmol)。20分钟后，通过加入饱和NH₄Cl及H₂O将所述反应猝灭，而后用EtOAc稀释。将各层分离，而后将有机物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤及浓缩。将残余物通过正相硅胶色谱法(2-＞40％EtOAc/hex)纯化从而得到所希望的产物。LC/MS(M+H)＝406。

步骤C及步骤D：硼氢化锂还原及溴化，按制备中间体II.2.g.1所描述的方法。标题化合物II.3.g.1的LC/MS(M+H)＝440，442(Br类型)。

中间体II.4.c.1(流程图2.4)

步骤A：溴化

向冷却到0℃的5-(羟甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(3.5g，0.014mol)及四溴化碳(5.0g，0.015mol)在30mL CH₂Cl₂中的溶液中滴加入三苯基膦(3.9g，0.015mol)在20mL CH₂Cl₂中的溶液。在0℃下将所述反应搅拌1.5小时，用CHCl₃稀释，而后用水及盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂及快速色谱处理(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)得到5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.61(s，1H)，8.25(appd，J＝1.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，6H)。

步骤B：氰化

向5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(1.9g，6.0mmol)在69mLMeCN中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.2mL，9.0mmol)及四丁基氟化铵(在THF中1M，9.0mL，9.0mmol)。将所述反应搅拌0.5小时并浓缩。快速色谱处理(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)得到5-(氰基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.65(s，1H)，8.20(app t，J＝0.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H)，3.86(s，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H)。

步骤C：烷基化

向5-(氰基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(500mg，1.9mmol)在18.6mLTHF中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾(1.1g，5.7mmol)，而后在室温下将所述反应搅拌5分钟。加入1，4-二溴丁烷(0.25mL，2.1mmol)，将所述混合物搅拌45分钟，然后用1N HCl猝灭。加入乙酸乙酯，将各层分离并用水及盐水洗涤所述有机层。干燥，蒸发溶剂及快速色谱处理(硅胶，0-15％EtOAc/己烷)得到5-(1-氰基环戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.63(m，1H)，8.31(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H)，2.56(m，2H)，2.14-1.99(m，6H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H)。

步骤D：酯水解

在室温下将5-(1-氰基环戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(0.33g，1.05mmol)及NaOH(在H₂O中1N，0.945mL，0.945mmol)在5mL THF及5mL EtOH中的溶液搅拌过夜。将所述反应混合物浓缩，用H₂O稀释而后用乙醚萃取。将所述水相用1N HCl调节到酸性，用EtOAc萃取，而后将所合并的有机层用盐水洗涤。干燥及蒸发溶剂得到3-(乙氧羰基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.58(m，1H)，8.35(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.18(m，2H)，2.05(m，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。

步骤E：酸性还原及溴化

向冷却到0℃的3-(乙氧羰基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸(0.4g，1.4mmol)在14mL THF中的溶液中滴加入硼烷-四氢呋喃复合物(在THF中1M，5.6mL，5.6mmol)。在0℃下将所述反应搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌3.5小时.将所述混合物用MeOH猝灭，浓缩，用EtOAc稀释而后用水及盐水洗涤。干燥及蒸发溶剂得到3-(1-(氨甲基)环戊基)-5-(羟甲基)苯甲酸乙酯及3-(1-氰基环戊基)-5-(羟甲基)苯甲酸乙酯。将粗制混合物溶解于6.6mL CH₂Cl₂中，冷却到0℃并用四溴化碳(0.56g，1.7mmol)处理。加入三苯基膦(0.42g，1.6mmol)在6.6mLCH₂Cl₂中的溶液，而后在0℃下将所述反应搅拌1小时。浓缩及快速色谱处理(硅胶，0-20％EtOAc/己烷)得到3-(溴甲基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(t，J＝1.9Hz，2H)，7.70(t，J＝1.7Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.12-1.97(m，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。

中间体II.5.d.1(流程图2.5)

步骤A：Bn醚

向5-羟基间苯二甲酸二甲酯(20g，95.2mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入碳酸铯(18.6g，57.1mmol)及苄基溴(11.4mL，95.2mmol)，而后在室温下将所述反应混合物搅拌24小时。加入碳酸铯(7.8g)及苄基溴(4.6mL)，而后在室温下将所述反应混合物搅拌24小时。将所述反应混合物用水稀释，用1N HCl将pH值调节到pH7-8，用EtOAc萃取所得到的混合物，用LiCl水溶液(×3)洗涤，用Na₂SO₄干燥以及在真空中浓缩从而得到相应的苄醚。

步骤B：单水解

根据中间体II.1.a.1、步骤C的制备方法用在MeOH/THF中的1NNaOH将此前制备的二酯单水解，接着通过快速色谱法(300g硅胶(silica)，在己烷中的0-50％(在EtOAc中的0.5％HOAc))纯化得到相应的一元酸。

步骤C：Curtius重排

将此前制备的一元酸(5.98g，20.9mmol)、三乙胺(16.1mL，31.3mmol)及二苯基磷酰基叠氮化物(8.62g，31.3mmol)溶解于无水叔丁醇(200mL)中并使之在110℃、回流下搅拌16小时。然后将粗制的反应混合物在真空中浓缩，之后用EtOAc稀释并用去离子水(×3)、盐水(×3)洗涤，用硫酸钠干燥以及在真空中浓缩。然后用快速色谱法(145g硅胶(silica)，在己烷中的0-30％EtOAc)将所述粗制混合物纯化从而得到相应的酯氨基甲酸酯。

步骤D：烷基化及Debocing

将此前制备的酯氨基甲酸酯(7.3g，20.5mmol)溶解于DMF(40mL)中而后冷却到0℃，然后经由注射器滴加入NaHMDS的1.0M溶液(22.5mL，22.5mmol)。在0℃下搅拌0.5小时后，经由注射器滴加入MeI(1.53mL，24.5mmol)并让所述反应缓慢升温到室温且另外搅拌16小时。用去离子水将所述粗制反应混合物猝灭而后用DCM稀释。将所述两相系统用DI水(×3)、盐水(×3)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。然后用快速色谱法(145g硅胶(silica)，在己烷中的0-25％EtOAc)将所述粗制混合物纯化从而得到相应的N-甲基氨基甲酸酯。然后将所述N-甲基氨基甲酸酯(6.5g，17.5mmol)溶解于在1，4-二烷中的4.0MHCl(43.8mL，175mmol)中，将其在室温下搅拌16小时，然后将所述反应在真空中浓缩从而得到相应的N-甲基氨基酯。

步骤E：磺酰化

将此前制备的N-甲基氨基酯(4.7g，17.3mmol)溶解于无水DCM(40mL)中而后经由注射器加入Hunig′s碱(10.6mL，60.6mmol)。然后经由注射器加入甲磺酰氯(1.48mL，19.1mmol)并让所述反应在室温下搅拌16小时。然后将粗制反应混合物在真空中浓缩并用快速色谱法(145g硅胶(silica)，在己烷中的0-35％EtOAc)纯化从而得到相应的N-甲基-N-甲磺酰基酯。

步骤F：酯还原及TBS安装

将此前制备的N-甲基-N-甲磺酰基酯(3.45g，9.9mmol)置于在氩气下的已烘干的圆底烧瓶中并溶解于10mL无水THF中。经由注射器加入硼氢化锂的2.0M溶液(50.0mL，98.7mmol)并让所述反应升温到40℃。在此温度下让所述反应搅拌16小时。当完成时，用6mL甲醇将所述粗制反应混合物猝灭，接着加入10mL丙酮与DI水1∶1混合物的溶液。然后将所述混合物用EtOAc(×3)萃取，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩并用快速色谱法(145g硅胶(silica)，在己烷中的15-75％EtOAc)纯化从而得到相应的N-甲基-N-甲磺酰基醇。然后将该醇溶解于无水DCM中，接着加入咪唑及叔丁基二甲基氯硅烷。在室温下让所述反应搅拌16小时。将所述粗制反应混合物用KHSO₄(×3)、NaHCO₃(×3)、DI水(×3)及盐水(×3)洗涤，在真空中浓缩以及用快速色谱法(120g硅胶(silica)，在己烷中的0-20％EtOAc)纯化从而得到相应的甲硅烷基醚。

步骤G：Bn醚的氢解

将此前制备的甲硅烷基醚(3.14g，7.2mmol)溶解于120mL经脱气的EtOAc中并置于氩气下而后一次性加入Pd/C(0.08g，0.73mmol)。经由三通道接引管加入氢(144mmol)，并将所述系统在减压下吹扫，然后暴露于氢下。将该吹扫及暴露于氢的过程重复三次。在室温下让所述反应搅拌16小时。将所述粗制反应混合物用硅藻土过滤且用EtOAc洗涤，用硫酸钠干燥以及在真空中浓缩。然后用快速色谱法(145g硅胶(silica)，在己烷中的0-30％EtOAc)将所述粗制物质纯化从而得到相应的苯酚。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.03(s，1H)，6.76(s，1H)，6.66(s，1H)，4.57(s，2H)，3.15(s，3H)，2.75(s，3H)，0.83(s，9H)，0.01(s，6H)。

中间体II.5.e.1(流程图2.5)

使用类似于制备中间体I.1.b.1所描述的方法从中间体II.5.d.1进行制备¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(s，1H)，7.10(s，1H)，7.05(s，1H)，4.66(s，2H)，3.23(s，3H)，2.74(s，3H)，0.82(s，9H)，0.02(s，6H)。

中间体III.1.c.1(流程图3.1)

步骤A：烷基化

向在氩气气氛下的中间体I.1.a.1(0.050g，0.162mmol)及2-溴代苯乙酮(0.032g，0.162mmol)在1mL无水DMF中的溶液中加入Cs₂CO₃(0.029g，0.089mmol).24小时后，用反相制备型HPLC(5-＞95％CH₃CN/H₂O，加入0.1％TFA，C18PRO YMC 20×150mm)将所述粗制反应混合物纯化从而得到浅黄色油状的N-(叔丁氧羰基)-α-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基丙氨酸甲酯。

步骤B：还原胺化

向N-(叔丁氧羰基)-α-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基丙氨酸甲酯(0.600g，1.40mmol)、4分子筛(刮铲尖)、乙酸(0.089mL，1.54mmol)及苄胺(0.184mL，1.68mmol)在10.0mL二氯乙烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.357g，1.68mmol)。16小时后，加入另外的苄胺(0.092mL，0.840mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.840mmol)及乙酸(0.045mL，0.770mmol)。在另外16小时后，将所述温度提升到50℃保持30小时，在72小时期间加入另外的4分子筛、乙酸、苄胺及三乙酰氧基硼氢化钠从而实现完全转化。用小苏打将所述反应猝灭并过滤，用水及EtOAc洗涤。将所述滤液的各层分离，而后用EtOAc萃取所述水层。将所述有机层合并，用小苏打及盐水(×2)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(90g硅胶(silica)，在己烷中的0-30％EtOAc)得到黄色泡沫状的3-[2-(苄基氨基)-2-苯基乙氧基]-N-(叔丁氧羰基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。

步骤C：氢解

向经脱气的3-[2-(苄基氨基)-2-苯基乙氧基]-N-(叔丁氧羰基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(0.457g，0.881mmol)在10mL EtOAc中的溶液中加入氢氧化钯(0.198g，1.41mmol)。在1atm下在室温下将所得到的混合物氢化。60小时后，用硅藻土将所述反应混合物过滤并在真空中浓缩从而得到黄色泡沫状的相应的胺。

步骤D：Boc保护

向来自步骤C的胺(0.371g，0.866mmol)在5.0mL四氢呋喃中的溶液中加入二碳酸二(叔丁基)酯(0.227g，1.04mmol)。16小时后，将其在真空中浓缩而后通过快速色谱法(40g硅胶(silica)，在己烷中的0-25％EtOAc)纯化从而得到桃红色泡沫状的N-(叔丁氧羰基)-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙氧基}-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。

步骤E：酯还原

向在氩气气氛下的N-(叔丁氧羰基)-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙氧基}-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(0.050g，0.095mmol)在0.500mL无水四氢呋喃中的溶液中加入硼氢化锂(0.236mL，0.473mmol，在THF中的2.0M溶液)。3小时后，用MeOH将所述反应猝灭而后在真空中浓缩。通过快速色谱法(20g硅胶(silica)，在己烷中的0-40％EtOAc)纯化得到无色油状的中间体III.1.c.1。¹H NMR(两种非对映异构体)(400MHz，CDCl₃)δ7.40-7.32(m，8H)，7.31-7.24(m，2H)，7.19(app.t，J＝7.8Hz，2H)，6.80-6.75(m，4H)，6.73(s，2H)，5.29(br.s，2H)，5.04(br.s，2H)，4.52(s，2H)，4.26-4.05(m，6H)，3.72-3.61(m，4H)，3.16(AB的A，d，J＝13.4Hz，1H)，3.14(AB的A，d，J＝13.5Hz，1H)，2.77(AB的B，d，J＝13.5Hz，1H)，2.75(AB的B，d，J＝13.4Hz，1H)，1.44(s，18H)，1.43(s，18H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)。

中间体III.2.b.1.1(流程图3.2)

步骤A-D：按D.A.Cogan等，Tetrahedron 55(1999)8883-8904所描述的方法使用乙烯基格氏试剂并接着通过标准Boc安装来进行苯甲醛向(1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的转化。在所述格氏-硫亚胺(Grignard-sulfimine)生产阶段的2种非对映异构体通过快速色谱法在硅胶上的分离允许分别地制备R-(1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯及S-(1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，此过程可按以下步骤分别进行。

步骤E：硼氢化及Pd⁰偶合

将固体(1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.436g，1.87mmol)置于氩气气氛下的已烘干的烧瓶中而后溶解于9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(3.91mL，1.95mmol，在THF中的0.5M溶液)中并加热到70℃。45分钟后，让所述反应冷却到室温而后经由注射器一次性加入到单独的已烘干的含有中间体I.1.b.1(0.785g，1.78mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.103g，0.089mmol)、3.2N NaOH(0.834mL，2.67mmol)及3mL经脱气的甲苯的烧瓶中。让所得到的溶液在85℃下搅拌。16小时后，将所述粗制反应用水稀释并用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将各层分离，而后将所得到的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g硅胶(silica)，在己烷中的0-20％EtOAc)纯化得到淡褐色泡沫状的2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}苯基)-2-甲基丙酸甲酯。

步骤F：酯水解

向2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.296g，0.562mmol)在MeOH(8mL)及THF(8mL)中的溶液中加入1N LiOH(5.62mL，5.62mmol)。在室温下搅拌16小时后，将所述反应加热到45℃。2小时后，在45℃下，加入1NHCl(5.7mL，5.7mmol)。将所述反应混合物用水稀释并用CHCl₃(×2)萃取，用硫酸钠干燥以及在真空中浓缩从而得到白色泡沫状的中间体III.2.b.1.1。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.32-7.12(m，6H)，7.03(d，J＝6.2Hz，1H)，6.99-6.94(m，2H)，4.51-4.44(m，1H)，3.26(AB的A，d，J＝13.4Hz，1H)，3.14(AB的B，br d，J＝13.4Hz，1H)，2.68-2.48(m，2H)，2.07-1.89(m，2H)，1.52-1.20(m，21H)。

中间体III.2.c.1.1(流程图3.2)

使用类似于在中间体III.1.c.1制备、步骤E中所描述的方法从在中间体III.2.b.1.1、步骤E过程中得到的酯的LiBH₄还原进行制备。¹HNMR(两种非对映异构体)(400MHz，CDCl₃)δ7.38-7.31(m，4H)，7.29-7.15(m，8H)，7.04-6.97(m，6H)，4.87-4.08(m，6H)，3.72-3.63(m，4H)，3.21(AB的A，d，J＝13.6Hz，1H)，3.14(AB的A，d，J＝13.3Hz，1H)，2.80(AB的B，d，J＝13.3Hz，1H)，2.73(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，2.67-2.52(m，4H)，2.23-1.98(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.41(br s，18H)，1.09(s，3H)，1.05(s，3H)。

中间体III.2.c.1.2(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1及III.2.c.1.1所描述的方法从(1-环丙基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从环丙基甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.b.1进行制备

中间体III.2.b.1.3(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从4-氟苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.b.1进行制备。MS M+1＝531。

中间体III.2.c.1.3(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.c.1.1所描述的方法从中间体III.2.b.1.3甲酯前体进行制备。MS M+1＝517。

中间体III.2.b.1.4(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-甲基-1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从2-苯基丁-3-烯-2-胺的Boc保护制得，Synth.Comm 2000，30(9)，1643-1650)及中间体I.1.c.1进行制备。MSM+1＝527。

中间体III.2.b.2.1(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.2进行制备。MS M+1＝531。

中间体III.2.b.2.3(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从4-氟苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.2进行制备。MS M+1＝550。

中间体III.2.b.3.1(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.3进行制备。MS M+1＝531。

中间体III.2.b.3.3(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从4-氟苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.3进行制备。MS M+1＝550。

中间体III.2.b.4.1(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.4进行制备。MS M+1＝531。

中间体III.2.b.4.3(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从4-氟苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.4进行制备。MS M+1＝550。

中间体III.2.b.5.1(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.5进行制备。MS M+1＝531。

中间体III.2.b.5.3(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法从(1-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从4-氟苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.c.5进行制备。MS M+1＝550。

中间体III.2.c.1.1.F(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1及III.2.c.1.1所描述的方法从(1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.b.2进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(m，2H)，7.25(m，4H)，7.05(m，3H)，4.86(m，2H)，4.57-4.28(m，3H)，3.88(bs，1H)，3.71(m，2H)，3.08(m，1H)，2.89(t，J＝14Hz，1H)，2.59(t，J＝5Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)。

中间体III.2.c.1.1.H(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1及III.2.c.1.1所描述的方法从(1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.b.3进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.28(m，2H)，7.28-7.16(m，4H)，7.16-7.06(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，5.14-4.96(m，1H)，4.92-4.78(m，1H)，4.60-4.46(m，1H)，3.90-3.74(m，1H)，3.66-3.48(m，2H)，3.24-3.14(m，1H)，2.96-2.76(m，2H)，2.62(appt，J＝7.2Hz，2H)，2.20-2.06(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.44(s，18H)。

中间体III.2.c.1.4(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1及III.2.c.1.1所描述的方法从(1-苯基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及烯丙基格氏试剂制得)及中间体I.1.b.1进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32-7.29(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，7.02-6.95(m，3H)，4.90-4.82(br d，1H)，4.60(s，1H)，4.57(s，1H)，4.25-4.20(br d，1H)，3.66-3.60(m，2H)，3.12(AB的A，d，J＝13.1Hz，1H)，2.78(AB的B，d，J＝13.1Hz，1H)，2.65-2.55(m，2H)，1.87-1.57(m，4H)，1.75(s，3H)，1.46-1.42(br s，18H)。

中间体III.2.c.1.5(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1及III.2.c.1.1所描述的方法从(1-苯基丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及乙烯基格氏试剂制得)及中间体I.1.b.2进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34-7.22(m，5H)，7.08(s，4H)，4.98(明显的d，1H)，4.71-4.65(br s，1H)，4.61-4.58(br s，1H)，4.35-4.23(br s，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.12(AB的A，d，J＝13.2Hz，1H).2.75(AB的B，d，J＝13.2Hz，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.15-2.0(br s，2H)，1.75(s，3H)，1.5-1.4(brs，18H)，1.05(s，3H)。

中间体III.2.c.1.6(流程图3.2)

使用类似于制备中间体III.2.b.1.1及III.2.c.1.1所描述的方法从(1-苯基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(从苯甲醛及烯丙基格氏试剂制得)及中间体).1.b.2进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30-7.25(m，2H)，7.24-7.18(m，3H)，7.07-7.02(m，4H)，4.92(明显的d，1H)，4.63-4.60(br s，1H)，4.58(s，1H)，4.33-4.21(br s，1H)，3.63-3.61(m，2H)，3.09(AB的A，d，J＝13.1Hz，1H).2.75(AB的B，d，J＝13.1Hz，1H)，2.59-2.55(m，2H)，1.82-1.51(br m，4H)，1.4-1.3(br s，18H)，1.04(s，3H)。

中间体III.2.e.1(流程图3.2)

步骤A：对中间体I.1.c.1的Stille偶合

向I.1.c.1(1.5g，4.02mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入烯丙基三丁基锡(1.06ml，5.23mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.465g，0.402mmol)。脱气并在90℃下搅拌过夜。用EtOAc稀释而后用水洗涤五次。向所述有机层加入水(100mL)及KF(5g)并搅拌1小时。将所述有机层干燥，浓缩，而后通过快速柱色谱法(30％EtOAc/Hex)纯化得到1.08g所希望的产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，5.97-5.89(m，1H)，5.18-5.12(br s，1H)，5.07-5.02(m，2H)，3.75(s，3H)，3.34(d，J＝6.6Hz，3H)，3.16(d，J＝13.3Hz，1H)，1.46(s，9H)。

步骤B：水解

按制备中间体III.2.b.1.1、步骤F所描述的方法进行。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.01-6.97(m，2H)，6.02-5.92(m，1H)，5.07-5.03(m，2H)，4.93(s，1H)，3.37-3.32(m，3H)，3.20(d，J＝13.3Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.48(s，9H)。

中间体III.2.f.1(流程图3.2)

按制备中间体I.1.c.1所描述的方法通过中间体III.2.e.1(步骤A)的甲酯的硼氢化锂还原来制备。MS M+1＝306。

中间体III.3.a.1(流程图3.3)

经由O-苄基化，硼氢化，对中间体I.1.b.1的Pd⁰偶合(使用类似于制备中间体III.2.b.1.1所描述的方法)及标准条件下苄醚的氢解来从2-甲基-3-丁烯-1-醇进行制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.16-7.12(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.87-6.84(m，2H)，5.20-5.15(br，1H)，3.72(s，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.36-3.29(br，1H)，3.19-3.15(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，1.74-1.69(m，2H)，1.63-1.55(m，1H)，1.48(s，3H)，1.43(s，9H)，0.93(d，J＝7Hz，1H)。

中间体III.4.a.1.1(流程图3.4)

将3-甲基-1，4-戊二烯(1.39g，16.9mmol)置于经烘干的圆底烧瓶中并溶解于9-BBN的0.5M溶液(5.43mL，2.78mmol)中，而后在75℃将所述反应搅拌45分钟。然后让所述反应冷却到室温并经由注射管将其一次性加入到另一个已烘干的容纳有所述中间体I.1.b.1(1.0g，2.27mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.26g，0.23mmol)、3.2M NaOH(1.06mL，3.40mmol)及2mL经脱气的甲苯的圆底烧瓶中。然后在85℃下将该溶液搅拌16小时。将所述粗制反应产物用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将所得到的有机层用DI水(×3)、盐水(×3)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。然后使用快速色谱法(145g硅胶(silica)，在己烷中的0-20％EtOAc)将所述粗制物质纯化从而得到相应的中间体III.4.a.1.1。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19-7.15(m，1H)，7.05(app d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.87(s，1H)，5.76-5.67(m，1H)，5.15-5.10(br s，1H)，5.00-4.95(m，2H)，3.75(s，3H)，3.38-3.28(br s，1H)，3.16(AB的B，d，J＝13.3Hz，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.42-2.39(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)，1.60-1.4(m，12H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)。

中间体III.5.a.1(流程图3.5)

将中间体I.1.a.1(0.5g，1.45mmol)及3-氯-2-氯甲基丙烯(0.84mL，7.24mmol)溶解于5mL无水DMF中。一次性加入碳酸铯(0.52g，1.52mmol)并在室温下将所述反应搅拌24小时。将所述粗制反应产物用EtOAc(×3)萃取，而后用DI水(×3)、饱和LiCl(×3)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使用快速色谱法(20g硅胶(silica)，在己烷中的0-30％EtOAc)将所述粗制物质纯化从而得到中间体III.5.a.1。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.83(s，1H)，6.76(s，2H)，5.29(s，1H)，5.26(s，1H)，4.60(s，2H)，4.53(s，2H)，4.08(s，2H)，3.19(s，3H)，2.73(s，3H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。

中间体IV.4.e.2(流程图4.4)

在室温、氩气气氛下向聚(2，6-二-叔丁基-4-乙烯基吡啶)(1.52g，2.73mmol，装载量＝1.8mmol N/g)及4分子筛(刮铲尖)在15mL无水二氯乙烷中的浆液中加入中间体I.1.c.1(0.565g，1.37mmol)。搅拌15分钟后，相继加入中间体II.2.c.2(0.666g，1.64mmol)在7mL无水二氯乙烷中的溶液以及三氟甲磺酸银(0.527g，2.05mmol)。16小时后，加入另外的三氟甲磺酸银(0.527g，2.05mmol)。再16小时后，将其用硅藻土过滤，用二氯甲烷及甲烷洗涤，以及在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g硅胶(silica)，在己烷中的0-40％EtOAc)纯化得到白色泡沫状的中间体IV.4.e.2。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35(app t，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，7.10(s，1H)，4.64-4.54(m，3H)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H)，3.49(AB的A，d，J＝8.9Hz，1H)，3.45(AB的B，d，J＝8.9Hz，1H)，3.24(AB的A，d，J＝13.2Hz，1H)，3.02(AB的B，d，J＝13.2Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.60(s，9H)，1.55-1.45(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(s，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。

中间体IV.9.b.1(流程图4.9)

步骤A：中间体II.2.c.1及III.2.e.1的偶合

向中间体II.2.c.1(0.100g，0.264mmol)及中间体III.2.e.1(0.084g，0.264mmol)在1mL DMF中的溶液中加入碳酸铯(0.095g，0.291mmol)。1.5小时后，将所述反应用LiCl(水溶液)(25mL)稀释，而后用EtOAc(2×25mL)萃取。将所述有机层合并，用LiCl(水溶液)及盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(在氯仿中的10％EtOAc)纯化得到3-烯丙基-N-(叔丁氧羰基)-α-甲基苯基丙氨酸3-(叔丁氧羰基)-5-[甲基(甲磺酰)氨基]苄基酯。MS M+1＝517(-BOC)。

步骤B：硼氢化

向THF(10mL)中的所述烯烃(0.122g，0.198mmol)中加入硼烷THF(0.396ml，0.396mmol)。在室温下搅拌1小时45分钟。谨慎地向该溶液中加入水(8ml)，接着加入过硼酸钠(0.091g，0.593mmol)。在室温下将所述溶液搅拌2小时。用EtOAc萃取3X而后用盐水洗涤。将有机物干燥并浓缩得到粗制的N-(叔丁氧羰基)-3-(3-羟基丙基)-α-甲基苯基丙氨酸3-(叔丁氧羰基)-5-[甲基(甲磺酰)氨基]苄基酯。MS M+1＝535(-BOC)。

步骤C：氧化

向CH₂Cl₂(2mL)中的所述醇(0.105g，0.165mmol)中加入4A(0.025g)分子筛及4-甲基吗啉N-氧化物(0.034g，0.248)。搅拌10分钟，然后加入四丙基过钌酸铵(0.003，0.008mmol)。1小时后，将所述溶液过滤，浓缩以及在硅胶(50％EtOAc/Hex)上纯化。MS M+1＝533.3(-BOC)。

中间体IV.10.b.1(流程图4.9)

按制备中间体IV.4.e.2所描述的方法进行中间体II.2.c.1及III.2.f.1的三氟甲磺酸银偶合、接着按制备中间体IV.9.b.1所描述的硼氢化及氧化来进行制备。MS M+1＝619。

中间体IV.9.b.2(流程图4.9)

按制备中间体IV.6.b.1所描述的方法从中间体II.3.f.1及III.2.e.1进行制备。MS M+1＝627。

实施例1(流程图4.2)

步骤A：醚形成

使用类似于制备中间体IV.4.e.2所描述的方法，用中间体H.1.c.2及III.1.c.1进行醚的形成从而得到无色油状的3-{[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙氧基}苯基)-2-甲基丙氧基]甲基}-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸甲酯.

步骤B：Boc去除，水解.

将来自步骤A的3-{[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙氧基}苯基)-2-甲基丙氧基]甲基}-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸甲酯(0.027g，0.034mmol)吸收在5.0mL HCl饱和的二氯甲烷溶液中。60小时后，将所述反应在真空中浓缩。将所得到的脱保护物质吸收在1.5mL四氢呋喃中，而后加入1N LiOH(0.350mL，0.350mmol)。6小时后，用1N HCl(0.380mL，0.380mmol)将其酸化到pH值4，而后在减压下浓缩从而得到酸。

步骤C：BOP环化

向来自步骤B的酸(0.010g，0.018mmol)在5mL DMF中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.005mL，0.026mmol)及苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(0.009g，0.021mmol)。1小时后，通过制备型HPLC(5-＞95％CH₃CN/H₂O，加入0.1％TFA，C18PRO YMC20×150mm)将所述粗制反应混合物纯化从而得到白色固体状的实施例1。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.35-7.23(m，3H)，7.04(，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，5.61-5.55(m，1H)，5.04(AB的A，d，J＝13.8Hz，1H)，4.58-4.51(m，3H)，3.72-3.60(m，2H)，3.37(AB的A，d，J＝10.7Hz，1H)，5.17(AB的A，d，J＝13.2Hz，1H)，3.04(AB的B，d，J＝10.7Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.85(AB的B，d，J＝13.2Hz，1H)，1.48(m，2H)，1.26(s，3H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。

通过制备型手性HPLC进行相应的4种非对映异构体(RS、RR、SS、SR)的分离。

实施例2(流程图4.3)

步骤A：酯形成

向中间体II.2.c.2(0.228g，0.562mmol)及中间体III.2.b.1.1(0.288g，0.562mmol)在3mL DMF中的溶液中加入碳酸铯(0.220g，0.674mmol)。1.5小时后，将所述反应用LiCl(水溶液)(25mL)稀释，而后用EtOAc(2×25mL)萃取。将所述有机层合并，用LiCl(水溶液)及盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(20g硅胶(silica)，在己烷中的0-40％EtOAc)纯化从而得到白色泡沫状的3-({[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}苯基)-2-甲基丙酰基]氧基}甲基)-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸叔丁酯。

步骤B：Boc及tBu酯去除

将3-({[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}苯基)-2-甲基丙酰基]氧基}甲基)-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸叔丁酯(0.386g，0.461mmol)吸收在2.0mL的HCl二烷溶液(2.00mL，8.01mmol，4.0M溶液)中。16小时后，将所述反应在真空中浓缩，吸收在二氯甲烷中，并再次浓缩(×2)从而得到白色固体状的3-[({2-氨基-3-[3-(3-氨基-3-苯基丙基)苯基]-2-甲基丙酰基}氧基)甲基]-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸二盐酸盐。

步骤C：BOP环化

按制备实施例1所描述的方法进行3-[({2-氨基-3-[3-(3-氨基-3-苯基丙基)苯基]-2-甲基丙酰基}氧基)甲基]-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸二盐酸盐的环化从而得到白色固体状的实施例2。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.53(s，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.33-7.27(m，3H)，7.23-7.18(m，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.82(t，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝7.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.56(AB的A，d，J＝14.4Hz，1H)，5.23(d，J＝10.0Hz，1H)，4.77(AB的B，d，J＝14.4Hz，1H)，3.64-3.56(m，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.88(s，3H)，2.86-2.78(m，2H)，2.50-2.38(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.62(s，3H)，1.47-1.33(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。

实施例3(流程图4.3)

步骤A：酯形成(中间体II.3.c及III.2.b.1.1)，使用类似于制备实施例2所描述的方法。

步骤B：Boc及tBu酯去除以及大环内酰胺化，使用类似于制备实施例2所描述的方法。

步骤C：Boc安装

向来自步骤B的5-氨基-19-溴-5-甲基-14-苯基-3-氧杂-15-氮杂三环[15.3.1.1^7，11]二十二碳-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-4，16-二酮(1.35g，2.66mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(700mg，3.19mmol)，而后在50℃下将所述反应混合物搅拌2小时30分钟。加入另外的二碳酸二叔丁酯(100mg)，而后在60℃将所述反应混合物搅拌1小时30分钟。将所述反应混合物在真空中浓缩而后通过快速色谱法(145g硅胶(silica)，在己烷中的0-35％EtOAc)纯化从而得到相应的Boc衍生物。

在此阶段可以通过快速色谱法进行所述非对映异构体对的分离。

步骤D：MeNMs的Pd⁰偶合

在125℃下将来自步骤C的溴化物(50mg，0.08mmol)、无水磷酸三钾(24mg，0.12mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨(7mg，0.01mmol)、Pd₂dba₃(4mg，0.004mmol)及N-甲基-甲磺酰胺(11mg，0.1mmol)在二烷(0.5mL)中的混悬液搅拌2小时。将所述反应混合物冷却到室温，用DCM稀释，过滤以及通过快速色谱法(40g硅胶(silica)，在己烷中的20-60％EtOAc)纯化从而得到相应的芳基磺酰胺。

步骤E：Boc去除

将来自步骤D的芳基磺酰胺用在二烷中的4N HCl(5mL)处理1小时45分钟，在真空中浓缩而后通过离子交换色谱法(2g SCX、MeOH，然后在甲醇中的2M NH₃)从而得到白色固体状的实施例3。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.54(s，1H)，7.40-7.26(m，7H)，7.24-7.18(m，1H)，7.06(d，J＝7.1Hz，1H)，6.82(t，J＝7.4Hz，1H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.56(AB的A，d，J＝14.3Hz，1H)，5.23(d，J＝10.7Hz，1H)，4.77(AB的B，d，J＝14.3Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.16-3.06(m，2H)，2.86(s，3H)，2.84-2.76(m，2H)，2.50-2.36(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，1.62(s，3H)。

实施例4(流程图4.3)

步骤A-C：按制备实施例3所描述的方法。

步骤D：2-CN-Ph-ZnI的Pd⁰偶合

在氩气下向来自实施例3、步骤C的溴化物(0.190g，0.313mmol)在1mL经脱气的THF中的溶液中加入2-氰基苯基溴化锌溶液(0.5MTHF溶液，2.50mL，1.251mmol)。将所述溶液脱气，而后加入Pd(PPh₃)₄(0.072g，0.063mmol)。用氩气将所述反应混合物吹扫后，在75℃下将其微波处理50分钟。用EtOAc及水稀释所述反应。将各层分离，而后用EtOAc(2×)萃取所述水层。将所合并的有机物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤以及浓缩。通过正相色谱法(20-＞45％EtOAc/己烷)将残余物纯化从而得到黄色固体状的所希望的联芳中间体。LCMS[M+H]⁺＝630。

步骤E：脱保护

在室温下将来自步骤D的联芳中间体(0.102g，0.162mmol)在0.5mL CH₂Cl₂及0.5mL TFA中的溶液搅拌2小时。将所述反应浓缩，通过反相制备型HPLC(含有0.1％TFA的5-95％MeCN/H₂O，C18PRO YMC20×150mm)从而得到白色固体状的所希望的实施例4。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.84-7.82(m，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.60-7.54(m，3H)，7.36-7.22(m，8H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.74(d，J＝13.9Hz，1H)，5.30-5.27(m，1H)，5.11(d，J＝13.9Hz，1H)，3.41(d，J＝14.3Hz，1H)，3.19-3.11(m，2H)，2.96-2.89(m，1H)，2.39-2.34(m，2H)，1.85(s，3H)。C₃₄H₃₁N₃O₃[M+H]⁺的HRMS精确质量计算值：530.2438；测量值：530.2462。

实施例5(流程图4.4)

步骤A：中间体IV.4.e.2及1-乙基丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯的9-BBN、Pd⁰偶合

将固体1-乙基丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(0.028g，0.135mmol，根据D.A.Cogan等，Tetrahedron 55(1999)8883-8904且接着进行标准Boc安装来从丙醛及乙烯基格氏试剂制备))置于氩气气氛下的已烘干的烧瓶中，并将其溶解于9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.532mL，0.176mmol，0.5M THF溶液)，而后加热到70℃。1小时后，将所述反应冷却到室温，而后经由注射器一次性加入到单独的已烘干的容纳有中间体IV.4.e.2(0.100g，0.135mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.008g，0.007mmol)、3.2N NaOH(0.063mL，0.203mmol)及0.400mL经脱气的甲苯的烧瓶中。将所得到的溶液在85℃下搅拌。16小时后，将所述粗制反应体系用水稀释并用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将各层分离，而后将所得到的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(20g硅胶(silica)，在己烷中的0-50％EtOAc)纯化从而得到白色泡沫状的3-{[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}苯基)-2-甲基丙氧基]甲基}-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸叔丁酯。

步骤B：Boc及tBu酯去除

按制备实施例2所描述的方法进行3-{[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}苯基)-2-甲基丙氧基]甲基}-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸叔丁酯的脱保护从而得到白色固体状的3-({2-氨基-3-[3-(3-氨基戊基)苯基]-2-甲基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸二盐酸盐。

步骤C：BOP环化

按制备实施例1所描述的方法进行3-({2-氨基-3-[3-(3-氨基戊基)苯基]-2-甲基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺酰)(丙基)氨基]苯甲酸二盐酸盐的环化从而得到白色固体状的实施例5。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.74(d，J＝9.16Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.30(s，1H)，7.24(s，1H)，7.09-6.98(m，3H)，6.77(s，1H)，4.81(AB的A，d，J＝13.7Hz，1H)，4.53(AB的B，d，J＝13.7Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.90(AB的A，d，J＝10.3Hz，1H)，3.71-3.59(m，2H)，3.45(AB的B，d，J＝10.3Hz，1H)，3.20(AB的A，d，J＝13.8Hz，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.92(s，3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.70-1.52(m，2H)，1.48-1.37(m，2H)，1.33(s，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。

实施例6(流程图4.5)

步骤A：Mitsunobu醚化(中间体II.5.d.1及III.3.a.1)

将中间体III.3.a.1(0.22g，0.574mmol)、中间体II.5.d.1(0.21g，0.603mmol)及三正丁基膦(0.22mL，0.862mmol)溶解于10mL无水甲苯中并置于氩气气氛下。一次性加入TMAD(0.148g，0.862mmo1)而后在室温下将所述反应搅拌16小时。然后将所述反应浓缩并使用快速色谱法(40g硅胶(silica)，在己烷中的10-40％EtOAc)纯化从而得到相应的酚醚。

步骤B：TBS去除及水解

将此前制备的酚醚(0.247g，0.349mmol)溶解于5mL THF中。经由注射器滴加1.0M TBAF溶液(0.52mL，0.524mmol)。在室温下将所述反应搅拌16小时。然后将所述反应浓缩并使用快速色谱法(40g硅胶(silica)，在己烷中的10-70％EtOAc)纯化从而得到相应的苯甲醇。将此前制备的苯甲醇(0.193g，0.326mmol)溶解于5mL THF中。一次性加入1.0M LiOH溶液(3.26mL，3.26mmol)并在50℃下将所述反应搅拌16小时。然后将所述反应酸化(pH值＝4)，并用EtOAc(×3)萃取，用硫酸钠干燥，以及在真空中将所述溶剂去除从而得到相应的酸。

步骤C：大环内酯化

将此前制备的酸(0.188g，0.33mmol)及三苯基膦(0.128g，0.49mmol)溶解于7mL无水THF中。经由注射器一次性加入DIAD(0.096，0.49mmol)而后在室温下将所述反应搅拌5小时。然后将所述反应浓缩并使用快速色谱法(90g硅胶(silica)，在己烷中的0-45％EtOAc)纯化从而得到相应的大环内酯。

步骤D：Boc去除

将此前制备的大环内酯(0.205g，0.366mmol)溶解于4.0M HCl的1，4-二烷溶液(0.914mL，3.65mmol)中而后在室温下将所述反应搅拌16小时。然后将所述反应浓缩从而得到相应的大环内酯盐酸盐，实施例6。¹H NMR(两种非对映异构体)(400MHz，CD₃OD)δ9.1-9.0(br s，2H)，7.16-6.85(m，4H)，6.52-6.36(m，3H)，5.07(br s，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.2(s，3H)，2.82(s，3H)，2.58-2.51(m，1H)，2.0-1.8(m，4H)，1.89(s，3H)，1.35-1.25(m，2H)，1.02-0.98(m，3H)。

实施例7(流程图4.6)

步骤A：硼氢化，Pd⁰偶合(中间体II.5.e.1及III.4.a.1.1)

将中间体III.4.a.1.1(92mg，0.25mmol)置于已烘干的圆底烧瓶中并溶解于9-BBN的0.5M溶液(0.59mL，0.29mmol)中而后在75℃将所述反应搅拌45分钟。然后将所述反应冷却到室温，并经由注射器将其一次性加入到另一个已烘干的且容纳有中间体II.5.e.1(117mg，0.25mmol)、Pd(PPh₃)₄(28mg，0.02mmol)、3.2M NaOH(0.115mL，0.37mmol)及2mL经脱气的甲苯的圆底烧瓶中。然后在85℃下将该溶液搅拌16小时。将所述粗制反应产物用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将所得到的有机层用DI水(×3)、盐水(×3)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。然后使用快速色谱法(20g硅胶(silica)，在己烷中的0-20％EtOAc)将所述粗制物质纯化从而得到相应的甲硅烷基醚。

步骤B：TBS去除及水解，按制备实施例6所描述的方法。

步骤C：大环内酯化，按制备实施例6所描述的方法。

步骤D：Boc去除，按制备实施例6所描述的方法从而得到实施例7。¹H NMR(两种非对映异构体)(400MHz，CD₃OD)δ7.36-7.31(m，4H)，7.21-7.05(m，4H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，6.90(app t，J＝7Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.41(s，1H)，6.24(s，1H)，5.31(AB的A，d，J＝12.2Hz，1H)，5.21(AB的A，d，J＝12.4Hz，1H)，5.13(AB的B，d，J＝12.4Hz，1H)，5.03(AB的B，d，J＝12.2Hz，1H)，3.67(s，6H)，3.23-3.17(m，2H)，3.05-2.99(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.79(s，3H)，2.75(s，3H)，2.67-2.60(m，2H)，2.52-2.45(m，1H)，2.40-2.24(m，3H)，1.60-1.35(m，10H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)，0.97(app t，J＝6.7Hz，6H)。

实施例8(流程图4.7)

步骤A：苯酚烷基化(中间体I.1.a.1及III.5.a.1)

将中间体I.1.a.1(122mg，0.28mmol)及中间体III.5.a.1(87mg，0.28mmol)溶解于5mL无水DMF中。一次性加入碳酸铯(55mg，0.169mmol)并在室温下将所述反应搅拌24小时。将所述粗制反应产物用EtOAc(×3)萃取，而后用DI水(×3)、饱和LiCl(×3)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。然后使用快速色谱法(20g硅胶(silica)，在己烷中的0-25％EtOAc)将所述粗制物质纯化从而得到相应的烯烃。

步骤B：TBS去除及水解，按制备实施例6所描述的方法。

步骤C：大环内酯化，按制备实施例6所描述的方法。

步骤D：Boc去除，按制备实施例6所描述的方法从而得到实施例8。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.15(明显的t，J＝8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，6.79-6.75(m，2H)，6.49(s，1H)，6.33(s，1H)，5.32(s，1H)，5.31(s，1H)，4.93(AB的A，d，J＝11.9Hz，1H)，4.77-4.71(m，3H)，4.68(s，2H)，3.70(s，2H)，3.28(s，3H)，3.05(AB的A，d，J＝13.2Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.76(AB的B，d，J＝13.2Hz，1H)，1.49(s，3H)。

实施例9(流程图4.7)

将来自实施例8、步骤C的烯烃(30mg，0.054mmol)置于已烘干的圆底烧瓶中并溶解于无水THF中而后冷却到0℃。向所述溶液滴加BF₃Et₂O的1.0M溶液(0.064mL，0.064mmol)，将其在0℃搅拌1.5小时。用EtOH∶THF∶H₂O₂∶pH7缓冲液的1∶1∶1∶1溶液的1mL溶液将所述反应猝灭，即将其在0℃滴加入。在室温下将所述混合物搅拌过夜。然后将所述粗制反应混合物用EtOAc稀释，并用硫代硫酸钠(×2)、DI水(×2)、盐水(×2)洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩并通过制备型HPLC(5-＞95％CH₃CN/H₂O，加入有0.1％TFA，C18PRO YMC 20×150mm)纯化得到相应的醇。

Boc去除，按制备实施例6所描述的方法得到实施例9。¹H NMR(两种非对映异构体)(400MHz，CD₃OD)δ7.21-1.17(m，2H)，7.06-6.98(m，4H)，6.86-6.79(m，4H)，6.73-6.69(m，2H)，6.44-6.29(m，2H)，5.36-5.21(m，2H)，5.19-5.05(m，2H)，4.58-4.24(m，3H)，4.25-4.15(m，3H)，4.10-3.85(m，3H)，3.26(s，3H)，3.24(s，3H)，3.03-2.97(m，2H)，2.82(s，3H)，2.80(s，3H)，2.75-2.70(m，2H)，2.51-2.49(m，2H)，2.42(br s，2H)，1.65(s，3H)，1.64(s，3H)。

实施例10(流程图4.8)

步骤A：酰肼II.1.e.1及酸III.2.b.1.1的偶合(EDC，HOAt)，接着进行环化脱水(Burgess试剂，加热)。

步骤B：Boc及Me酯去除，按制备实施例1所描述的方法。

步骤C：BOP环化，按制备实施例1所描述的方法。C₂₉H₃₁N₅O₄S的HRMS计算值：546.2170，测量值：546.2160。

实施例11(流程图49)

步骤A：还原性胺化

向在MeOH(2ml)中的所述醛IV.9.b.1(0.017g，0.027mmol)中加入苄胺(0.003ml，0.027mmol)及乙酸(0.008ml，0.134mmol)。搅拌30分钟，而后加入氰基硼氢化钠(0.002g，0.027mmol)。在室温下搅拌过夜，然后浓缩，过滤及在反相HPLC上纯化。MS M+1＝724

步骤B：Boc及tBu酯去除，按实施例2、步骤B中所描述的方法。

步骤C：BOP环化，按实施例2、步骤C中所描述的方法。MS M+1＝550。

本发明化合物的其他实施例描述于下表1中。已合成了这些实施例，并提供了质谱数据。

表1

虽然本发明已经参考其某些具体实施方案进行描述和举例说明，本领域技术人员应理解多种对所述程序及规程的改进、改变、修改、替换、删减或增加可以在不背离本发明精神及范围的情形下实现。因此，本发明由下面的权利要求书的范围限定且该权利要求书合理地从广义上来解释。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

X及Y选自

(1)氢，

(2)-C_1-3烷基，

(3)卤素，以及

(4)氰基；

A选自

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，

(3)-C_2-10烯基，以及

(4)-C_2-10炔基，

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10烯基，

(vii)-C_2-10炔基，或

(viii)-C_3-8环烷基；

R¹选自

(1)-C_6-10亚芳基，或

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-OH，

(f)-CN，

(g)-O-C_1-10烷基，或

(h)-C_3-8环烷基；

R²选自：

(1)(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵为

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_6-10芳基，或

(g)-NR⁷R⁸，

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10烯基，

(vii)-C_2-10炔基，

(viii)-C_3-8环烷基，

(ix)-C_6-10芳基，或

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，

(F)-C_1-10烷基，

(G)-C_2-10烯基，或

(H)-C_2-10炔基；

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_6-10芳基，或

(vii)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(tbiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基；

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，或

(F)-C_6-10芳基，

或者R⁵与R⁶可以相连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-；

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vi)-C_6-10芳基，或

(3)

其中所述杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(viii)-C(＝O)-OH，及

(ix)-C(＝O)-NR^cR^d，

(x)-NR^cR^d，其中R^c与R^d选自

(A)氢，及

(B)-C_1-10烷基；

(5)氢；

(6)-CF₃；以及

(7)-O-SO₂-R⁹；

R³选自

其中R^x选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，

(c)-C_0-3亚烷基-C_3-8环烷基，

(d)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，

并且如果连接到R^y的虚线不存在，那么R^y选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_3-8环烷基，

(f)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，

以及R^y′选自

(c)氢，及

(d)-CH₃，

(a)＝CH-C_1-10烷基，

(b)＝CH-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(c)＝CH₂

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基；

Q³、Q⁴及Q⁵选自

(a)-CH₂-

(b)-O-，及

(c)-NH-；

R⁴为-(CH₂)_n-Q²-(CH₂)_m，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-NH-，

(3)-O-C(＝O)-，

(4)-C(＝O)-O-，

(5)-NHC(＝O)-，

(6)-C(＝O)-NH-，

(7)-CH＝CH-，

(8)-C(＝O)-，

(9)-(CH₂)_q-，

(10)

，以及

R⁷及R⁸选自

(1)-C_1-10烷基，及

(2)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基，

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，或

(f)-C_3-8环烷基；

R⁹选自

(1)-C_1-10烷基，及

(2)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基，

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，或

(f)-C_3-8环烷基，或

R⁹为NR⁷R⁸；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

p为1、2、3、4或5；

q为2、3、4或5；以及

r为0、1或2。

2.权利要求1的化合物，其中X和Y都是氢。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是亚苯基。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R⁴为-(CH₂)-Q²-(CH₂)，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-O-C(＝O)-，

(3)

，及

(4)

5.权利要求1的化合物，其中R³为

6.权利要求5的化合物，其中连接到R^y的虚线不存在以及R^y选自

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基；

以及R^y′为氢。

7.权利要求5或6的化合物，其中R^x是氢。

8.权利要求5-7任一项的化合物，其中Q³为-O-或-CH₂-，以及m是1且n和r每个是0。

9.权利要求1-4任一项的化合物，其中R³是

10.权利要求9的化合物，其中连接到R^y的虚线不存在以及R^y选自

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基；

以及R^y′为氢。

11.权利要求9或10的化合物，其中Q⁴为-O-或-CH₂-以及Q⁵为-O-或-CH₂-，以及n和m是1且r是0。

12.权利要求1-11任一项的化合物，其中A选自

(1)氢，及

(2)-C_1-10烷基，

其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CN

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)-C_6-10芳基，或

13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R²选自(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵为-C_1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，或

(c)-C_6-10芳基，

其中所述烷基及芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基。

14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R²是苯基，其是未取代的或被氰基取代的。

15.权利要求1的化合物，其是式(II)的化合物：

及其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体与非对映异构体。

16.权利要求1的化合物，其是式(III)的化合物：

17.权利要求1的化合物，其是式(IV)的化合物：

18.一种含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

19.一种用于在需要的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药给所述哺乳动物。

20.一种用于在需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药给所述患者。