CN101132737A - 用于收集细胞群集的系统和方法 - Google Patents

Abstract

提供一种细胞收集器和细胞收集方法，用于收集细胞群集以供后续的细胞分析以筛选异常性。细胞收集器设计成能够提高收集器采集细胞群集或团簇的能力，且便于收集的细胞群集转移到接受结构如载玻片上。在一个实施例中，收集器的材料、收集器收集表面的纹理以及收集期间利用收集器扩张和旋转的组合有利于细胞群集的收集。

Description

用于收集细胞群集的系统和方法

本申请要求2005年1月6日提交的美国临时申请No.60/642,008、2005年5月17日提交的美国临时申请No.60/681,901、2005年6月1日提交的美国临时申请No.60/686,150、2005年8月15日提交的美国临时申请No.60/708,150、2005年10月25日提交的美国临时申请No.60/729,854、2005年10月25日提交的美国临时申请No.60/729,857、和2005年12月23日提交的美国专利申请序列号(未知)的优先权。以上引用的各申请全文以参见的方式纳入本文。

技术领域

本发明一般地涉及用于之后的细胞群集检测的细胞群集的收集。更具体地说，本发明涉及设计成改进收集器从例如子宫获得细胞群集或细胞团簇的能力的收集器，其中细胞集群以保存被收集的细胞群集的空间排列的方式进行收集。

背景技术

通常有必要从病人收集各种细胞样本进行筛选，以用于多种疾病和异常性的检测和最终治疗。收集细胞样本的主要原因之一是用于筛选癌症患者。例如，由细胞学技师和病理学家对尿液、唾液、乳头和细针抽吸物以及子宫颈剥落细胞进行筛选，检查提示存在实体瘤的异常细胞的存在。一旦发现这种可疑细胞，通过移出怀疑有损伤的地方的组织的样本并将样本交给病理学家检查来实现更确定的诊断。

普遍接受的是，在癌症最早期诊断能提供有效治疗的最大机会。这种说法的推论是，实体瘤的早期诊断对应于识别在细胞水平不同于周围组织的局部异常。这提出了在没有全部相邻细胞的环境和比较的情况下筛选细胞样品的挑战。该问题的一种解决方法是集中在更紧密近似完整组织单元的各单元，即细胞组。事实上，可认为这种细胞群集在其中或本身的存在提示癌前或癌性状态。然而，也存在正常组织单元在用于细胞学分析而收集的样品中表现为细胞群集的情况。

当前筛选过程中采用的常规取样方法能够从病变处获取细胞，然后通常将这些细胞分散在从病变边界之外获取的通常数量要大得多的正常细胞中。这种分散导致评价样品变成检测稀有事件的活动；即，在非常大数量(例如50,000-300,000)的正常细胞组成的背景内发现一个或几个异常细胞。而且，并且可能最重要地，分散消除了由从确定可能表示瘤前病变的小区域的生物学特征所获得的信息。这种必要信息在细胞间的关系中存在，并且通过检查与组织内相邻细胞分离的单个细胞是不明显的。分散也妨碍使用样品确定患者上的病变部位。

因此，还希望将提供便于细胞群集收集并保持收集之前细胞间所存在的空间关系的改进的细胞收集方法。

发明内容

提供一种细胞收集器和细胞收集方法，用于收集细胞群集以供后续的细胞分析以筛选异常性。该细胞收集器设计成能够提高收集器维持细胞群集或团簇的完整性的能力，且便于收集的细胞群集转移到接受结构如载玻片上。在一个实施例中，收集器的材料、收集器收集表面的纹理以及收集期间利用收集器扩张和旋转的组合有利于细胞群集的收集。

优选地，细胞群集可以维持采样之前细胞群集中的细胞间存在的空间关系的方式从收集器转移到接受结构。收集器和接受结构上的取向标记有助于在转移期间维持空间关系。

收集期间以及转移细胞期间扩张收集器。收集和转移期间的扩张通过使用空气，通过机械扩张系统，或通过空气和机械系统的组合来实现。优选地，可在转移期间扩张收集器，使来自内外子宫颈区域的细胞群集立于(end up)基本上共同的平面上，以供随后转移到接受结构。

细胞群集收集可用于在许多身体区域，例如子宫颈、膀胱、肺部、结肠和卵巢。可从组织、尿液、产生的唾液、卵巢冲洗细胞等收集细胞群集。

附图说明

图1A-C显示了从子宫颈收集细胞的实例。

图2A和2B分别是根据本发明的细胞收集器组件的一个实施例的侧视图和沿线A-A截取的剖视图。

图2C是细胞收集器组件的可扩张收集尖端的详图。

图3是附连于收集器手柄组件的细胞收集器的剖视图。

图4是使用者的手握持收集器手柄组件的示意图。

图5A-C是细胞收集器尖端的剖视图，显示了细胞群集收集期间细胞收集器尖端的扩张。

图6A-C显示了使用细胞收集器从子宫颈收集细胞群集的步骤。

图7A-C显示了可在收集期间旋转细胞收集器的收集器手柄组件。

图8A-B分别显示了充胀之前和之后但在转移之前的细胞收集器的尖端，且有模拟收集的细胞群集的有色标记。

图9显示了收集器手柄组件的另一实施例。

图10显示了细胞收集器和收集器手柄组件的另一实施例。

图11A-C是图10的细胞收集器的尖端的详图，示出了在收集期间是如何扩张和旋转。

具体实施方式

收集器构造成提高收集器采集细胞群集或团簇的能力，并且便于将收集的细胞群集转移到接受结构如载玻片上。在一个实施例中，收集器的材料、收集器收集表面的纹理、收集期间收集器扩张和旋转的应用的组合有利于细胞群集的收集。然后可将收集的细胞群集以保持采样前群集中的细胞之间存在的空间关系的方式从收集器转移到接受结构。收集器和接受结构上的取向标志有助于维持转移期间的空间关系。

为了解释的目的，下面将参照从子宫颈收集细胞群集以筛选子宫颈癌来描述本发明概念。然而应认识到，本发明概念也可通过从身体其它区域收集细胞群集来用于其它疾病的筛选，例如从膀胱收集来筛选膀胱癌、从肺收集来筛选肺癌、从乳房收集来筛选乳腺癌、从结肠收集来筛选结肠癌、以及从卵巢收集来筛选卵巢癌。可从组织、尿液、产生的唾液、乳房分泌物、卵巢冲洗细胞等收集细胞群集。

图1A-C显示了从子宫颈50收集细胞群集的概念。图1A显示了由子宫52形成的子宫颈50，子宫颈包括子宫颈管60、内子宫颈56、外子宫颈62以及阴影表示的从外子宫颈向内子宫颈延伸的过渡区58。显示示例性的病变54在子宫颈的内子宫颈56处的过渡区58中。

图1B显示了可用于从子宫颈50收集细胞和细胞群集的细胞收集器100的概念。收集器100具有适应子宫颈轮廓线的表面104，该表面104具有能够由其从内子宫颈和外子宫颈62、56收集细胞群集以确保从过渡区58收集细胞群集、同时保持收集的细胞群集间的空间关系的性质。

此外，收集器100具有看得见的取向标志106，以使收集细胞群集的个人在对子宫颈取样时能够定向收集器，并在随后细胞群集转移至同样具有如图1C所示对应的取向标志108的接受结构101时保持该取向。通过使表面104与构造成能使细胞群集转移至结构101而不是保持附着于表面104的接受结构101相接触，细胞群集可被转移至接受结构101。转移期间，取向标志106、108对齐，使得一旦转移，结构101上的细胞集群具有与它们在收集器100上相同的空间关系。然后可分析细胞群集以筛选可能的异常。

细胞收集器100可具有许多不同的构型，只要它能够从内和外子宫颈56、62收集细胞群集以确保从过渡区58收集细胞群集。在一个实施例中，收集器表面104的材料、收集器表面104的纹理以及收集期间收集器扩张和旋转的应用的组合便于细胞群集的收集。

现在参考图2A-C，显示了体现本发明概念的子宫颈细胞收集器组件150的细节。收集器组件150包括可拆式连接在可扩张型收集尖端201的中空管200。管200由例如塑料或纸板制成。可扩张型尖端201也是收集器150的细胞收集区域，是由例如热塑弹性体合金的弹性体材料制成的弹性柔性结构，所述热塑弹性体合金诸如为可从伊利诺斯州McHenry的GLS公司得到的VersaflexCL30。扩张型尖端201较佳地具有能够在尖端201扩张和旋转时提高收集器从过渡区58收集细胞集群的能力的纹理。例如，尖端201可具有MT-11010的纹理。其它弹性体材料也可用于尖端201，例如微孔聚乙酸乙烯酯、腈橡胶、腈泡沫、氨基甲酸酯泡沫、硅橡胶、胶乳橡胶、聚氨酯和具有低硬度值、高伸长百分比和适当纹理以促进细胞群集的收集的其它弹性体。

管200通常从一端202到另一端204中空，管200的末端202开口。具体参考图2C，可扩张型尖端201在形成时的原始状态下包括可拆式连接于管200的末端204的颈部206、中央膨大肩部208、尖端区域210以及在肩部208和尖端区域210之间延伸的过渡部分212。如图9所示，围绕收集尖端201的颈部206可设置o形环214，以有助于使尖端201保持在管200上。

图3-5显示了设置在收集器手柄组件303上用于采集细胞样品的细胞收集器组件。组件303包括内套管308和外套管307，管200围绕外套管307设置，外套管307可滑动地设置在内套管308上。探头306从内套管308的内部向前伸入可扩张型尖端201的内部。扩张器探头305围绕探头306设置在组件303的一端，探头305的末端320在外套管308末端处设置在外套管307内。探头的相对端322膨大并包括肩部324。

探头306可具有约2毫米的直径，并突伸超出扩张器探头305的末端约8-10毫米的距离。肩部324前侧的扩张器探头305可具有约6毫米的直径，而肩部324直径约为10毫米。

螺旋弹簧326设置在肩部324和外套管307末端之间，以使扩张器探头305向图3和5A-C中的左侧偏置。另外，螺旋弹簧328设置在内部套管308内部探头306末端和设置在内部套管308内的固定环330之间。弹簧328使探头306向图3和5A-C中的左侧偏置。

外套管307还包括管道锁定件309。管道锁定件309包括固定于外套管307的弹性元件，其向上突伸穿过收集器组件150的管200上形成的孔332(见图2A和2B)。管道锁定件309和孔332协配以将管200锁定于手柄组件303的外套管307。

再参考图3，复位弹簧310设置在外套管307内且在内套管308末端和设置在外套管307末端的弹簧帽311之间。弹簧310向图3的右侧偏置外套管307，同时向左侧偏置内套管308，以使外套管307和内套管308恢复到图3所示初始位置。

手柄312固定于连接到内套管308的支承件313。手柄312通过枢轴314可旋转地固定于支承件313，以使手柄312能够在图3所示位置与手柄312基本上平行于套管307、308的陷落位置之间枢转。外套管307形成有狭槽315，以使外套管307和支承件313之间能够相对滑动。在图3中，狭槽315延伸至支架313右侧的帽311处。

如图3和4最佳显示的那样，外套管307的直径从设计成接纳收集器150的管200的较小直径部分变化到邻近手柄213且在图3中延伸至支承件313右侧的较大直径部分。较小直径部分与较大直径部分间的过渡形成肩部216(图4)，管200的末端邻接抵靠肩部216。需要时，管200的末端202可倾斜以匹配肩部216形成的角度。当收集器组件150滑装到手柄组件303上时，肩部216的角度和管200上的角度可对齐，以有助于确保收集器组件150在手柄组件303上正确取向。

图4是用拇指按压在弹簧帽311上来手持手柄312的示意图。图5A-C和图6A-C与图4一起显示了使用细胞收集器组件150的收集过程。使用者首先将细胞收集器组件150插入到手柄组件303上。这样，探头306的末端配合可扩张型尖端201的尖端区域210，使得可扩张型尖端变平并暂时缩减尖端201的肩部208，如图5A和6A所示。这改善了用于将收集器插入子宫颈的使用者的视线。

然后，使用者用拇指或其它手指推按弹簧帽311，如图4所示。这使得外套管307随着扩张器探头305一起向前移动，如图5B所示。当探头305向前移动时，可使可扩张型尖端201的肩部208从扁平状态向外扩张，如图5B和6B所示。当推进约8-10毫米后扩张器探头305与探头306末端平齐时，扩张器探头305探底，如图5B所示。扩张器探头305扩张内子宫颈管至约6毫米，可扩张型尖端201接触子宫颈管。一旦探头305探底，用拇指持续推挤可使外套管307再继续移动约3-4毫米，同时向前推动管200。结果，可扩张型尖端201的肩部208和/或过渡部分212压缩抵靠在外子宫颈62上，如图6C所示。

在其移动期间，扩张器探头305使可扩张型尖端201的尖端区域210扩张成与内子宫颈56的配合。另外，可扩张型尖端201的肩部208和/或过渡部分212压缩抵靠子宫颈50的外表面。结果，可收集内子宫颈和外子宫颈细胞，包括过渡区58的细胞。

收集期间还可旋转可扩张型尖端201，以在尖端201的纹理的帮助下通过从过渡区58剪切细胞群集而从过渡区收集细胞群集。尖端201旋转例如20-30度。可通过使用者手动旋转手柄组件303及与其连接的收集器组件150来旋转尖端201。或者，可使用合适的机械旋转机构来旋转尖端201，一旦手柄组件303将尖端201的尖端区域210、肩部208和过渡部分212扩张成与内子宫颈和外子宫颈相接触时该旋转机构就使尖端201旋转。

如图7A-C显示了机械旋转机构的例子。图7A显示了设置在手柄组件250上的收集器组件150。组件250包括U形末端部分252以及扩张和旋转部分254，扩张和旋转部分254可旋转地连接U形末端部分252从而使部分254能够相对于末端部分252旋转。以类似于图5A-C所示的方式构造尖端201围绕的部分254的末端。部分254的相对端在其外表面上设有螺旋齿256。

握持套258在部分252、254相连的位置可滑动地设置在部分252和部分254上。螺旋齿(未示出)设置在握持套258的内表面，以与在部分254上的齿256啮合。

在组件250的使用期间，将收集器组件150安装到手柄组件250上之后，当使用者插入探头时，探头305(如图5A-C所示)向前移动，致使尖端201扩张(图5B)。使用者继续推挤，使尖端201进一步扩张以配合抵靠外子宫颈(图5C)。与外子宫颈的配合可阻止进一步插入，引起握持套258沿图7C中箭头的方向向前移动。握持套258最终移动足够远以与螺旋齿256相接触。继续推进握持套258和啮合螺旋齿可使部分254与收集器150一起如图7C中箭头所示地旋转。

在插入、扩张和旋转以实现细胞群集收集之后，释放压力且复位弹簧使机构回到初始位置。管道锁定件309被压下，然后移除子宫颈细胞收集器组件150。

图9显示了其上安装有细胞收集器组件150的收集器手柄组件400的另一实施例。组件400包括前端管402，前端管的前端连接有偏转器404。手柄组件400设计成使得收集器组件150的管200滑入管402以安装收集器组件150。当收集器组件150安装在组件400上时，偏转器404使尖端201上的肩部208变平，以改善收集期间的插入视线。管402还包括在其后端附近的狭槽406。类似图5A-C地构造管200围绕其设置的管402的内部。

组件400还包括后端管408，其前端被接纳在管402的后端内。后端管408中形成狭槽410，按钮412可滑动地设置在狭槽410中。按钮412连接于设置在前端管402的狭槽406内的凸起414。

在图9显示按钮412处于原始位置，也是组件400的插入位置。适当插入之后，使用者向后推按钮412，按钮412向槽410的末端移动至后侧按钮位置。由于按钮412与凸起414相连接，凸起414也向后移动，相对于收集器组件150向后拉动前端管402以释放偏转器404引起的收集尖端201的偏转。接着，使用者向前推动按钮412以扩张收集尖端201。按钮412连接于图5A-C所示的扩张机构，使得按钮在槽410中从按钮的原始位置到按钮的最靠前位置可引起扩张。

一旦一直向前推挤按钮412且收集尖端扩张之后，然后尖端就旋转。可如上所述通过手动旋转后端管408来手动旋转尖端。或者，可设置合适的机械旋转机构来旋转收集尖端。

收集后，可将细胞群集从尖端201转移到接受结构以进行细胞群集的后续分析。合适的接受结构的例子包括：载玻片、培养皿和可将细胞群集转移以进行细胞后续分析的其它结构。接受结构的表面比含细胞群集的尖端201的表面具有更大的粘附性，以促进细胞群集从尖端向接受结构的转移。当接受结构是载玻片时，该载玻片可具有产生更大粘附性的涂层。

转移期间优选用空气充胀收集器150的尖端201。当尖端201由热塑弹性体合金如VersaflexCL30制成时，弹性体使充胀期间尖端能够均匀扩张。充胀期间，尖端区域210和过渡部分212基本上离开(见图8B)，使得尖端区域210和过渡部分212上的细胞群集最终基本上在共同的平面上，以便细胞群集随后转移到接受结构上。这有助于维持细胞群集中细胞的空间关系。

转移后，可从管200移除尖端201并将其置于含保存剂以保存尖端201上的剩余细胞群集的容器中。然后，丢弃管200或将其连接至新的尖端201以进行进一步的收集。如果尖端201不需要保存，则可丢弃尖端201。

图8A显示了收集器的尖端201，该尖端带有模拟收集的过渡区细胞群集的有色标记物500。图8B显示了充胀的尖端201，示出模拟细胞群集的有色标记物500如何变淡但仍然可见。

现在参考图10和11A-C，图中显示了用于在子宫颈管中收集细胞的宫颈细胞收集器的另一个实施例10。在该实例中，宫颈细胞收集器10由一组件构成，该组件包括柔性细胞采样区域12和毗邻的刚性推送器22，刚性推送器内包含第二组件，第二组件包括可旋转地安装在刚性芯元件14上的尖端扩张器16，尖端扩张器的一组特征31与芯元件14的对应致动特征32相配合，且第二组特征33配合推送器34的匹配特征。芯元件14的致动特征32例如构造成具有合适螺距的螺纹。附连于芯元件14的口针(stylette)18穿过尖端扩张器16上的开口20。

细胞采样区域12可以是由以下适当弹性体材料制成的弹性柔性结构，诸如微孔聚乙酸乙烯酯、热塑性弹性体、腈橡胶、腈泡沫、氨基甲酸酯泡沫、硅橡胶、胶乳橡胶、聚氨酯以及具有合适的低硬度值、高伸长百分比和表面品质的任何材料。

如图11A、11B和11C所示，宫颈细胞收集器可在延展状态(图11A)、中间状态(图11B)和塌陷状态(图11C)之间转变。临床医生将延展状态下的宫颈细胞收集器10的尖端引导入子宫颈管中所要求的深度(以尖端深度表示)，如图11A所示。在该状态下，推送器22回缩，细胞采样件12大致顺应尖端扩张器16的外表面。一旦临床医生将宫颈细胞收集器10的尖端在子宫颈管中适当定位之后，就朝子宫颈口(os)推进推送器而芯元件14和口针18保持静止不动。当推送器22的特征31和34分别与芯元件14和尖端扩张器16的相应特征32和33配合时，推进推送器22使尖端扩张器15同样朝子宫颈口移动并围绕静止的芯元件14旋转。同时，推送器22的推进对细胞采样件12施加了压缩力，从而导致其抵靠子宫颈口的外部径向向外变形，如图11B和11C所示。将尖端扩张器16推入细胞采样件12的尖端内可使细胞采样件12的尖端直径增加，从而使细胞采样件12的外表面压迫在子宫颈管的壁上。尖端扩张器16相对于细胞采样件12内表面的旋转运动有利于尖端扩张器进入，从而扩张细胞采样件。

细胞采样件12抵靠子宫颈口和子宫颈管的接触与旋转可使脱落宫颈细胞附着于细胞采样件的外表面。推送器22的回缩导致尖端扩张器16从细胞采样件12的尖端退出，而使细胞采样件能够回到其初始延展状态。然后，可从子宫颈管100和阴道取出宫颈细胞收集器10，收集在细胞采样件表面上的细胞为分析备用。

使用具有上述特征的收集器收集宫颈内外细胞群集。可由内科医生或健康护理工作者收集样品。或者，可以培训妇女自己收集样品。

虽然结合优选实施例描述了本发明，但对本领域技术人员来说很明显，可实现本发明的其它目的和改进而仍然在本发明的权限和范围内。

本发明各个方面和所述形式非常适合达到其它声称的目的和优点。所述细节不视作对本发明的限制。

Claims (17)

1.一种子宫颈细胞收集器，包括：

主体；以及

弹性表面，位于靠近所述主体的一端，所述弹性表面具有适合从子宫颈的外子宫颈区域和内子宫颈区域收集细胞群集的接触纹理，所述弹性表面由使所述弹性表面能均匀扩张的材料制成，并且所述弹性表面可旋转，

其中，当所述弹性表面扩张和旋转时，所述弹性表面的接触纹理促进所述弹性表面从外子宫颈和内子宫颈区域收集细胞群集。

2.如权利要求1所述的子宫颈细胞收集器，其特征在于，所述弹性表面是设置在所述主体一端的尖端部分。

3.如权利要求2所述的子宫颈细胞收集器，其特征在于，所述尖端部分可拆卸地连接到所述主体。

4.如权利要求1所述的子宫颈细胞收集器，其特征在于，所述弹性表面的材料包括热塑性弹性体合金。

5.如权利要求1所述的子宫颈细胞收集器，其特征在于，所述接触纹理包括MT-11010。

6.如权利要求1所述的子宫颈细胞收集器，其特征在于，还包括靠近所述弹性表面设置的至少一个取向指示器。

7.如权利要求1所述的子宫颈细胞收集器，其特征在于，在收集期间所述弹性表面包括膨大肩部、尖端区域、以及在所述尖端区域和所述膨大肩部之间的过渡部分，且其中所述弹性表面可扩张到所述尖端区域和所述过渡部分基本上消失且所述尖端区域和所述过渡部分上的细胞群集立于大致共同的平面上的程度。

8.一种包括可旋转收集表面的细胞收集器，所述收集表面由使所述收集表面能均匀扩张的材料制成，且所述收集表面具有适合收集细胞群集的接触纹理，其中所述收集表面的接触纹理在所述收集表面旋转期间促进所述收集表面收集细胞群集。

9.如权利要求8所述的细胞收集器，其特征在于，所述材料包括热塑性弹性体合金。

10.如权利要求8所述的细胞收集器，其特征在于，所述接触纹理包括MT-11010。

11.如权利要求8所述的细胞收集器，其特征在于，在收集期间所述收集表面在两个表面上收集细胞群集，且所述收集表面可扩张到所述两个表面、以及所述两个表面上的细胞群集立于大致共同的平面上的程度。

12.一种用于收集子宫颈细胞的方法，所述方法包括：

在子宫颈的外子宫颈区域和内子宫颈区域接触细胞群集，所述细胞群集与收集器的弹性表面接触，具有接触纹理的所述弹性表面适合从外子宫颈和内子宫颈区域收集细胞群集；

扩张所述收集器的所述弹性表面；以及

相对于外子宫颈和内子宫颈区域转动所述弹性表面；

其中，当所述弹性表面扩张和旋转时，所述弹性表面的所述接触纹理促进所述弹性表面从外子宫颈和内子宫颈区域收集细胞群集。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述扩张步骤包括机械扩张所述收集器。

14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法包括手动旋转所述弹性表面。

15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法包括机械旋转所述弹性表面。

16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法包括旋转所述弹性表面约20-30度。

17.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法包括在扩张所述弹性表面之后旋转所述弹性表面。

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