CN101139272A - 维生素k2的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出以维生素K2(10)，K2(20)，K2(45)为代表的维生素K2合成方法，具体而言是以维生素K3和植物醇的卤化物在过渡金属元素存在下进行缩合反应为特征的维生素K2的合成方法。
Description
发明领域
本发明涉及有机药物化学领域，具体而言，本发明涉及维生素K2的合成方法。
背景技术
维生素K(Vitamin K)又名凝血维生素，维生素K2是肝脏凝血形成的必需物质。维生素K2主要用于治疗新生化时期和小婴儿消化道出血及颅内出血等，并可预防肝硬化进展为肝癌(JAMA，292：358-361，2004)，维生素K2的作用越来越被人们重视，该化合物存在于自然界，也可以人工合成。
1958年，Isler等(Helv.Chim.Acta 41，786，1958)首先化学合成维生素K2系列。
在众多的维生素K2合成研究中，有2-溴-3-甲基-1，4-二甲氧基萘主环上，进行格氏反应和聚异戊烯基偶联(①SynderC D，J.Am.Chem.Soc.，13(7)：8046-8054，1974；②Chanard B L，J.Org.Chem，45(3)：378-384，1980；③Syper L.Tetrahedron，36(1)：123-129，1979)其中间体2-溴-3-甲基-1，4-甲氧基萘是以2-甲基萘醌为原料，经溴代，还原，甲氧基化，由此产生了一个偶联侧链，但多一步去甲基的反应，对产品质量及收率产生不利影响。
1994年Hamamura等(U.S.Pat 5,412,124；5,476,995)；提出了甲萘醌-环戊二烯加合合成维生素的方法，收率较高，但工艺还是比较复杂，要经过D-A加成和逆D-A反应。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种用维生素K3(即甲萘醌，menadione)和植物醇的卤化物，在过渡金属元素的存在下进行缩合反应的维生素K2的合成方法。
此前，以3-溴代-2-甲基萘醌为异戊二烯或n个异戊二烯链单元(n＝1～10)，逐个异戊二烯单元进行加成来合成VK2(20)或VK2(45)，理论上可行，但实际操作时工艺繁杂，有分离困难和收率低等缺陷，而使之工业化成为不可能。
本发明经过反复研究，克服了上述的缺陷，提供了一种反应过程简单可行，纯度好，收率高的制造方法。
本发明以下列方程式表示，甲基萘醌，即2-甲基-1，4-萘醌，和植物醇的卤化物进行缩合，是在金属催化剂存在下，而且无需氧化还原过程，而直接制备VK2的方法。
其中X是氯，溴等卤素，n＝1～10整数
生成物：n＝2时，是维生素K2(10)，即MK2
n＝4时，是维生素K2(20)，即MK4
n＝9时，时维生素K2(45)，即MK9
特别要提到的是，以前未见用此方法合成VK2(45)，即MK9。而且本发明使用的原料茄尼醇，是以废弃烟叶中提取的，在市场上有供应。茄尼醇由西安浩天生物技术有限公司提供。
本发明一般而言，首先加入溶剂，充入惰性气体，因为VK3易氧化，使之有一个无氧环境；然后尽快加入VK3，金属粉末，再加入植物醇的卤化物，于40-90℃搅拌加热回流2-10小时，反应结束，进行分离处理。
本发明的起始原料是维生素K3，侧链的中间体是植物醇的卤化物：植物醇氯，植物醇溴，香叶基氯，香叶基溴，香叶基香叶基氯，香叶基香叶基溴，茄尼基氯，茄尼基溴，癸醇氯化物，癸醇溴化物，但不局限于上述植物醇的卤代物。
使用的溶剂是：无水四氢呋喃，异丙醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，特别是无水四氢呋喃为优选。
作为金属催化剂，可以是铁，钴，铜，锌，锡等过渡元素。其中锌为优选。金属材料可以粉末，粒状，片状，特别是粉末状的为优选。
本发明以先前的合成VK2方法比较，不必进行氧化还原反应，也不必进行D-A加成和逆D-A反应；由VK3加植物醇卤化物一步合成法，产物纯度好，收率高，极其有利于工业化生产。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思提前下对本发明制备方法的简单改进都属于对本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一、维生素K2(10)的制备
在1000ml三颈烧瓶内，投入溶剂600ml无水四氢呋喃，充入氮气，投入香叶基溴86.8(0.4mol)，锌粉25.6g(0.4mol)，最后投入维生素K368.8g(0.4mol)，边搅拌边加热回流6小时，减压蒸去四氢呋喃，加入400ml己烷，将在己烷中不溶物过滤除去。再将己烷溶液浓缩，将残留的油状物用硅胶层析，用己烷∶乙醇＝1∶1溶液洗脱，分离得VK2(10)91.8g，收率74.5％，纯度(HPLC)：98.6％。确认无VK3检出。
实施例二、维生素VK2(20)的制备
在1000ml三颈烧瓶内，投入无水四氢呋喃400ml，加入锌粉12.8g(0.2m)，香叶基香叶基溴124.0g(0.2ml)，充入氮气，尽快加入维生素K334.4g(0.2mol)，边搅拌边加热回流5小时，反应毕。减压蒸去四氢呋喃，加入己烷过滤除去不溶物，浓缩己烷溶液，将油状物进行硅胶柱层析，用乙醇∶己烷＝1∶1洗脱，得到维生素K2(20)52.3g，收率58.8g％，纯度(HPLC)：98.2％，确认无VK3检出。
实施例三、维生素K2(45)的制备
在1000ml三颈烧瓶内，投入无水异丙醚400ml，加入锡粉35.8g(0.2mol)，和茄尼基溴139.0g(0.2mol)，充入氮气，尽快加入VK334.4g(0.2mol)，加热回流6小时，反应完毕，减压蒸去异丙醚，加入己烷，过虑除去不溶物，浓缩己烷溶液，将油状物进行硅胶柱层析，用乙醇∶己烷＝1∶1洗脱，得到维生素K2(45)88.7g，收率56.6g％，纯度(HPLC)：98.3％，VK3≤0.5％。
Claims (5)
1.以维生素K3和植物醇的卤化物，在过渡金属元素和反应溶剂存在下，充氮气流进行缩合反应为特征的维生素K2的合成方法。其中反应温度是60-90℃，反应时间是2-10小时。
其中X是卤素，n＝1～10整数；
生成物：n＝2时，是维生素K2(10)，即MK2；
n＝4时，是维生素K2(20)，即MK4；
n＝9时，是维生素K2(45)，即MK9。
2.根据权利要求1，过渡金属元素作为金属特征的制备合成方法。
3.根据权利要求1，过渡金属元素是铁，钴，铜，锌及锡。
4.根据权利要求1，反应溶剂是四氢呋喃，异丙醚，二氧六环，乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求1，其中卤素是氯，溴。
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