CN101120918A - 适用于肝病患者的复方氨基酸注射液组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种复方氨基酸注射液组合物及其制备方法。该注射液其特征是：处方中含有绝大多数人体必需和非必需氨基酸，各氨基酸中支链氨基酸(BCAA)含量较高，芳香族氨基酸(AAA)含量较低，此外其中精氨酸的含量较高，处方中含有乙酰半胱氨酸。在严格控制有氧环境的条件下制备该复方氨基酸注射液，能够使得该产品在不含任何抗氧剂的情况下也符合质量要求。本产品适用于肝病患者，符合其限制AAA摄入的特殊要求；处方中不添加抗氧剂，可以有效降低临床应用时不良反应的发生率。
Description
技术领域
本发明公开了一种含15种氨基酸的复方氨基酸注射液组合物及其制备方法，该复方氨基酸注射液组合物的处方适用于肝病患者。
背景技术
营养不良是慢性肝病患者的经常性问题。由于慢性肝病患者食物蛋白摄入的减少、以及慢性肝病本身是一种慢性消耗性疾病及其又可引起患者营养代谢的紊乱，因此营养不良在慢性肝病患者中十分常见。在所发生的营养不良中又以“蛋白质--能量型营养不良(Protein-energy malnutrition，PEM)”类型最为常见。调查发现：PEM在肝硬化患者中的发生率高达20～60％。
由于营养不良在慢性肝病患者中十分常见，且又与肝功能不良、罹患率及死亡率密切相关。因此给予慢性肝病患者的营养治疗就成为临床必需，而专为肝病患者设计的氨基酸制剂能很好地纠正因蛋白摄入不当而造成的各种代谢并发症。
肝病患者在蛋白质和氨基酸代谢方面出现紊乱。由于正常情况下芳香族氨基酸(如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸，简称AAA)都是优先在肝脏代谢的，在肝功能损害的情况下，其血浆浓度升高；而支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，简称BCAA)在骨骼肌等肝外组织中进行分解代谢，肝脏疾患时，机体呈高分解代谢状态，肌肉蛋白质大量分解产生支链氨基酸，作为维持机体能量的来源，血浆支链氨基酸水平因而降低，BCAA与AAA的比例持续下降。
芳香族氨基酸进入脑组织后能释放一种抑制性神经递质，这种神经递质抑制大脑皮层而出现肝性脑病的肝昏迷。支链氨基酸和芳香族氨基酸均由载体转运通过血脑屏障，二者竞相与载体结合，当支链氨基酸浓度高时，可抑制芳香族氨基酸进入脑组织。反之，则出现肝性脑病的种种症状。正常人BCAA与AAA的比值是3.0～3.5，而肝硬化伴肝昏迷患者常常降低到1.5以下。在给予病人支链氨基酸后，肝昏迷很快缓解，这是其他抗昏迷药物不可能办到的。
基于上述各方面的研究认为，向肝病患者提供氨基酸不能采用普通的平衡型氨基酸，必须按照肝病患者对氨基酸代谢的特点进行设计。根据Fischer的假性神经递质学说以及随后发展出来的氨基酸平衡失调学说，富含BCAA的溶液可以纠正患者体内的氨基酸失衡状况，更重要的是BCAA可以更多的进入脑中，从而减少AAA的进入，起到预防和治疗肝性脑病的作用。20世纪80年代起有很多文献报道了富含BCAA的输液对肝病和肝性脑病的治疗作用。
国内已有多种富含BCAA的输液上市销售，如肝脑清、肝醒灵和肝安注射液等，用于肝硬化，亚急性、慢性重症肝炎及肝昏迷的治疗，也作为慢性肝炎的支持治疗。肝脑清为全BCAA处方，其通用名称为复方氨基酸注射液(3AA)，总氨基酸含量为42.6g/l。该种处方设计由于较少考虑患者对AAA和必需氨基酸(EAA)的基本需求，同时总氨基酸含量较低，因此存在一定的不合理性。肝醒灵含有6种氨基酸，通用名称为复方氨基酸注射液(6AA)，总氨基酸含量为84.4g/l，其中BCAA为39.8g/l，肝醒灵中除含有BCAA外，还含有高浓度的谷氨酸和精氨酸，氨基酸的平衡性较差。另外血中谷氨酸浓度过高可充当假性神经递质的作用，动物实验证明，将一定剂量的谷氨酸直接注入脑池，可引起肝昏迷的症状，如颤抖、抽搐和肌肉异常兴奋。
肝安为复方氨基酸注射液(15AA)，总氨基酸含量为80g/l，其中BCAA为28.4g/l，处方中含有绝大多数人体必需和非必需氨基酸，同时BCAA含量较高，AAA含量较低，该种处方较好的考虑了肝病患者限制AAA摄入的同时补充其它必需和非必需氨基酸的需要。据Holm等报道，与只含有BCAA的输液相比，含有BCAA和少量苯丙氨酸、色氨酸和蛋氨酸的输液对患者氨基酸水平的纠正效果更为明显且能达到正氮平衡；80g氨基酸/天剂量组的术后患者在2周内达到氮平衡，而50g氨基酸/天剂量组的术后患者无法达到氮平衡。
发明内容
本发明的目的是针对肝功能不全的病人设计一种适用于肝病患者的复方氨基酸注射液(15AA-3)组合物，该组合物除了能够改善这些患者的营养状况、纠正体内的氨基酸失衡状态外，还可用于伴有肝性脑病的肝病患者的治疗。
按照本发明提供的技术方案，组合物的每1000ml中含有下述物质：
成分 含量
L-异亮氨酸 8.32克～12.48克
L-亮氨酸 10.472克～15.708克
L-赖氨酸醋酸 7.768克～1 1.652克
L-蛋氨酸 0.88克～1.32克
乙酰半胱氨酸 0.56克～0.84克
L-苯丙氨酸 0.704克～1.056克
L-苏氨酸 3.52克～5.28克
L-色氨酸 0.56克～0.84克
L-缬氨酸 8.064克～12.096克
L-精氨酸 8.576克～12.864克
L-组氨酸 2.24克～3.36克
甘氨酸 4.656克～6.984克
L-丙氨酸 3.712克～5.568克
L-脯氨酸 4.584克～6.876克
L-丝氨酸 1.792克～2.688克
余量为注射用水。
所述的氨基酸注射液还含有适量冰醋酸，用以调节氨基酸注射液的pH值至5-7。
上述适用于肝病患者的复方氨基酸注射液组合物的制备方法包括：用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中的氨基酸原料及注射用水用经0.22μm孔径过滤的氮气保护；
将称量好的氨基酸原料投入配制罐中；对配制罐抽真空至真空度达80％以上，抽真空后充氮气至正压；
每1000ml药液中含有下述氨基酸原料：
成分 含量
L-异亮氨酸 8.32克～12.48克
L-亮氨酸 10.472克～15.708克
L-赖氨酸醋酸盐 7.768克～1 1.652克
L-蛋氨酸 0.88克～1.32克
乙酰半胱氨酸 0.56克～0.84克
L-苯丙氨酸 0.704克～1.056克
L-苏氨酸 3.52克～5.28克
L-色氨酸 0.56克～0.84克
L-缬氨酸 8.064克～12.096克
L-精氨酸 8.576克～12.864克
L-组氨酸 2.24克～3.36克
甘氨酸 4.656克～6.984克
L-丙氨酸 3.712克～5.568克
L-脯氨酸 4.584克～6.876克
L-丝氨酸 1.792克～2.688克
在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780～820克，调节氮气流量至表压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；
强烈搅拌下加入冰醋酸2克～6克；该冰醋酸预先用20～60克注射用水稀释；
氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1023克。取样检测药液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5～7；
配制好的氨基酸溶液经上述过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好的玻璃瓶内，并立即抽真空至80％以上，再充氮，经压塞机压塞；再由自动压盖机压盖；
按设定程序将压盖后的氨基酸溶液在121±1℃灭菌，F0值为9～18分钟；
灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。
本发明的有益效果是：
本品的总氨基酸含量为80g/l，其中BCAA为33.57g/1。本品的处方不仅包含了肝安的处方优点：含有绝大多数人体必需和非必需的氨基酸，同时BCAA含量较高，AAA含量较低，较好的考虑了肝病患者限制AAA摄入的同时补充其它必需和非必需氨基酸的需要，还提高了精氨酸的含量。精氨酸是鸟氨酸循环中的重要氨基酸，能促使氨在尿素合成中成为尿素的组成部分，达到降低血氨水平的作用，而且精氨酸有强化免疫的作用，因而对免疫功能下降的肝功能不全患者是必需的。另外，本品选用乙酰半胱氨酸提供人体所需半胱氨酸，与半胱氨酸相比，乙酰半胱氨酸生物等效但化学性质更为稳定。处方中由于未加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可以有效降低临床应用时不良反应的发生率。
具体实施方式
实施例一：
按照下表称量各氨基酸原料：
成分 重量
L-异亮氨酸 8.32克
L-亮氨酸 10.472克
L-赖氨酸醋酸盐 7.768克
L-蛋氨酸 0.88克
乙酰半胱氨酸 0.56克
L-苯丙氨酸 0.704克
L-苏氨酸 3.52克
L-色氨酸 0.56克
L-缬氨酸 8.064克
L-精氨酸 8.576克
L-组氨酸 2.24克
甘氨酸 4.656克
L-丙氨酸 3.712克
L-脯氨酸 4.584克
L-丝氨酸 1.792克
用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中产品要用经0.22μm孔径过滤的氮气保护。
将称量好的氨基酸原料投入配制罐中。对配制罐抽真空至真空度达80％以上，抽真空后充氮气至正压。
在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780～820克，调节氮气流量至表压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；
强烈搅拌下加入冰醋酸2～6克。该冰醋酸预先用20～60克注射用水稀释；
氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1023克。取样检测药液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5～7；
配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好的玻璃瓶内，并立即抽真空至80％以上，充氮，产品经压塞机压塞。压好塞的产品由自动压盖机压盖。
按设定程序将产品在121±1℃灭菌，F0值为9～18分钟。
灭菌后的产品经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。
实施例二：
按照下表称量各氨基酸原料：
成分 重量
L-异亮氨酸 10.40克
L-亮氨酸 13.09克
L-赖氨酸醋酸盐 9.71克
L-蛋氨酸 1.10克
乙酰半胱氨酸 0.70克
L-苯丙氨酸 0.88克
L-苏氨酸 4.40克
L-色氨酸 0.70克
L-缬氨酸 10.08克
L-精氨酸 10.72克
L-组氨酸 2.80克
甘氨酸 5.82克
L-丙氨酸 4.64克
L-脯氨酸 5.73克
L-丝氨酸 2.24克
用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中产品要用经0.22μm孔径过滤的氮气保护。
将称量好的氨基酸原料投入配制罐中。对配制罐抽真空至真空度达80％以上，抽真空后充氮气至正压。
在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780～820克，调节氮气流量至表压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；
强烈搅拌下加入冰醋酸2～6克。该冰醋酸预先用20～60克注射用水稀释；
氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1023克。取样检测药液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5～7；
配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好的玻璃瓶内，并立即抽真空至80％以上，充氮，产品经压塞机压塞。压好塞的产品由自动压盖机压盖。
按设定程序将产品在121±1℃灭菌，F0值为9～18分钟。
灭菌后的产品经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。
实施例三：
按照下表称量各氨基酸原料：
成分 重量
L-异亮氨酸 12.48克
L-亮氨酸 15.708克
L-赖氨酸醋酸盐 11.652克
L-蛋氨酸 1.32克
乙酰半胱氨酸 0.84克
L-苯丙氨酸 1.056克
L-苏氨酸 5.28克
L-色氨酸 0.84克
L-缬氨酸 12.096克
L-精氨酸 12.864克
L-组氨酸 3.36克
甘氨酸 6.984克
L-丙氨酸 5.568克
L-脯氨酸 6.876克
L-丝氨酸 2.688克
用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中产品要用经0.22μm孔径过滤的氮气保护。
将称量好的氨基酸原料投入配制罐中。对配制罐抽真空至真空度达80％以上，抽真空后充氮气至正压。
在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780～820克，调节氮气流量至表压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；
强烈搅拌下加入冰醋酸2～6克。该冰醋酸预先用20～60克注射用水稀释；
氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1023克。取样检测药液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5～7；
配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好的玻璃瓶内，并立即抽真空至80％以上，充氮，产品经压塞机压塞。压好塞的产品由自动压盖机压盖。
按设定程序将产品在121±1℃灭菌，F0值为9～18分钟。
灭菌后的产品经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。
Claims (4)
1.一种适用于肝病患者的复方氨基酸注射液组合物，其特征是：每1000ml组合物中含有：
成分 含量
L-异亮氨酸 8.32克～12.48克
L-亮氨酸 10.472克～15.708克
L-赖氨酸醋酸盐 7.768克～11.652克
L-蛋氨酸 0.88克～1.32克
乙酰半胱氨酸 0.56克～0.84克
L-苯丙氨酸 0.704克～1.056克
L-苏氨酸 3.52克～5.28克
L-色氨酸 0.56克～0.84克
L-缬氨酸 8.064克～12.096克
L-精氨酸 8.576克～12.864克
L-组氨酸 2.24克～3.36克
甘氨酸 4.656克～6.984克
L-丙氨酸 3.712克～5.568克
L-脯氨酸 4.584克～6.876克
L-丝氨酸 1.792克～2.688克
其余为注射用水。
2.如权利要求1所述适用于肝病患者的复方氨基酸注射液组合物，其特征是：每1000ml组合物中还含有适量的冰醋酸，以调节组合物的pH值至5-7。
3.如权利要求1所述适用于肝病患者的复方氨基酸注射液组合物，其特征是：组合物内不含有任何抗氧剂。
4.如权利要求1所述适用于肝病患者的复方氨基酸注射液组合物的制备方法，其特征是：用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中的氨基酸原料及注射用水用经0.22μm孔径过滤的氮气保护；
将称量好的氨基酸原料投入配制罐中；对配制罐抽真空至真空度达80％以上，抽真空后充氮气至正压；
氨基酸原料含有下述成分(每1000ml组合物中含)：
成分 含量
L-异亮氨酸 8.32克～12.48克
L-亮氨酸 10.472克～15.708克
L-赖氨酸醋酸盐 7.768克～11.652克
L-蛋氨酸 0.88克～1.32克
乙酰半胱氨酸 0.56克～0.84克
L-苯丙氨酸 0.704克～1.056克
L-苏氨酸 3.52克～5.28克
L-色氨酸 0.56克～0.84克
L-缬氨酸 8.064克～12.096克
L-精氨酸 8.576克～12.864克
L-组氨酸 2.24克～3.36克
甘氨酸 4.656克～6.984克
L-丙氨酸 3.712克～5.568克
L-脯氨酸 4.584克～6.876克
L-丝氨酸 1.792克～2.688克
在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780～820克，调节氮气流量至表压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；
强烈搅拌下加入冰醋酸2～6克；该冰醋酸预先用20～60克注射用水稀释；
氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1023克；取样检测药液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5～7；
配制好的氨基酸溶液经上述过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好的玻璃瓶内，并立即抽真空至80％以上，再充氮，经压塞机压塞；再由自动压盖机压盖；
按设定程序将压盖后的氨基酸溶液在121±1℃灭菌，F0值为9～18分钟；
灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。
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