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CN101129349A - 羧酸和其衍生物以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

羧酸和其衍生物以及含有它们的药物组合物 Download PDF

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詹考伯·巴-塔那
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Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
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Abstract

根据本发明，提供有疗效的化合物，包括式R－COOH的两亲羧酸，或这类化合物的盐或酯或酰胺，其中R表示10－24个碳原子的饱和或不饱和烷基链，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，其中一个或多个碳或杂原子链成员非强制性地形成环的部分，并且其中所述的链非强制性地被烃基，杂环基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，羟基，羧基，卤素，苯基或(羟基－，低级烷基－，低级烷氧基－，低级烯基－或低级炔基)－取代的苯基，C3－C7环烷基或(羟基－，低级烷基－，低级烷氧基－，低级烯基－或低级炔基)－取代的C3－C7环烷基取代，其中所述的化合物可以内生性地转化为其各自的辅酶A硫酯。

Description

羧酸和其衍生物以及含有它们的药物组合物
本申请是1998年6月23日提交的名称为“羧酸和其衍生物以及含有它们的药物组合物”的第98806550.9号发明专利申请的分案申请。
本发明所属技术领域
本发明涉及具有治疗作用的化合物和用这类化合物治疗某些疾病/综合症的方法。
参考文献
下列参考文献以在申请的相关部位的括号或上标中的数字引入本申请中。
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上述出版物，专利和专利申请的内容全文引入本文，好象各个出版物，专利和专利申请的语言明确和各自包括在本文中一样。
发明背景
肝细胞核因子-4α1(HNF-4α)(在文献2中综述)是核受体的超家族的孤独成员。HNF-4α在成人和胚胎肝，肾，肠和胰腺中表达，并通过同源重组破坏鼠HNF-4α而导致胚胎死亡。与其他超家族的孤独成员一样，HNF-4α受体由包含通过铰链区与疏水的C-端配体结合区域连接的很保守的N-端DNA结合区域组成。两种HNF-4α同种型已经被克隆和表征：HNF-4α1和包含具有插入C-端区域的10个氨基酸的剪接变体的HNF-4α2。
HNF-4α是一种基因表达激活剂。由HNF-4α的转录激活通过其作为同源二聚体与靶基因的反应DR-1启动子序列结合而介导，导致转录起始复合物的激活。由HNF-4α(在文献2中综述)激活的基因编码各种酶和与脂蛋白，胆固醇和甘油三酯代谢(载脂蛋白AI，AII，AIV，B，CIII，微粒体甘油三酯转移蛋白，胆固醇7α羟化酶)，脂质代谢(线粒体中链脂肪酰基-CoA脱氢酶，过氧化物酶体脂肪酰基-CoA氧化酶，与脂肪酰基ω-氧化和类固醇羟基化关联的细胞色素P-450同工酶，脂肪酸结合蛋白，细胞内视黄醇结合蛋白II，运甲状腺素蛋白)，葡萄糖代谢(烯醇丙酮酸磷酸羧激酶，丙酮酸激酶，醛缩酶，glut2)，氨基酸代谢(酪氨酸氨基转移酶，鸟氨酸转氨甲酰酶)，血液凝固(因子VII，IX，X)，铁代谢(运铁蛋白，血红蛋白)和巨噬细胞激活(肝细胞生长因子类蛋白/巨噬细胞刺激蛋白，乙肝核心和X蛋白，人HIV-1的长端重复，α-1抗胰蛋白酶)相关的蛋白。
一些被HNF-4α激活的基因在动脉粥样化形成，癌症，自身免疫和一些其他疾病3的开始和进程中扮演重要角色。载脂蛋白B，AIV和CIII以及微粒体甘油三酯转移蛋白的超量表达由于极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒的超量生产以及其血浆清除率的降低，将导致血脂蛋白异常(联合的血甘油三酯高和血胆固醇高)。类似地，引起HNF-4α/HNF-1-诱导的胰胰岛素超量表达/超量分泌的过强的胰糖酵解率将导致引起胰岛素抵抗的高胰岛素血。确实，HNF-4α和HNF-1的突变最近显示是青年成熟期发作糖尿病(MODY)的原因4。与HNF-4α-诱导的肝烯醇丙酮酸磷酸羧激酶的超量表达和过量的肝脏葡萄糖生产联合的胰岛素抵抗将导致最终引起非胰岛素依赖糖尿病(NIDDM)的葡萄糖耐受力降低(IGT)。而且，高胰岛素血今天已被认识到在特发性高血压的开始和进程中作为重要的病因，因此HNF-4α控制的基因的超量表达可以进一步引发高血压。而且，也许与血纤维蛋白溶解抑制剂(例如，血纤维蛋白溶酶激活物抑制剂-1)联合的凝血因子的HNF-4α-诱导的超量表达引起血栓的过量形成和血纤维蛋白溶解降低，伴随着动脉粥样硬化倾向性的加重。
血脂蛋白异常，肥胖，IGT/NIDDM，高血压和凝血/血纤维蛋白溶解缺陷最近已经被认识到由一个统一的综合征(综合征-X，代谢综合征，胰岛素抵抗综合征)5串在一起。引起HNF-4α控制的基因的超量表达的HNF-4α的高转录活性可以确切地解释综合征-X类型的病因学联系。综合征-X类型和综合征今天全部被认识到是西方社会动脉粥样化心血管疾病的主要危险因素，这暗示HNF-4α引发并促进动脉粥样化形成。而且，因为乳腺，结肠和前列腺癌在患综合征-X的个体中被引发和促进，所以HNF-4α控制的基因的超量表达可以与这些癌的开始和进程关联。
除了由HNF-4α在综合征-X相关的基因表达中扮演的角色外，HNF-4α还激活对与调节自身免疫反应过程相关蛋白编码的基因表达。因此，巨噬细胞刺激蛋白的HNF-4α-诱导的超量表达可以引起巨噬细胞对自身抗原或交叉反应抗原的致敏作用，因而引发和加重自身免疫疾病，例如，风湿性关节炎，多发性硬化和牛皮癣的病情。
而且，因为乙肝核心和X蛋白，以及人HIV-1的长端重复的转录由HNF-4α控制，所以HNF-4α可以与由这些病毒剂引发的感染过程的调节关联。
因为HNF-4α-诱导的基因的超量表达引起血脂蛋白异常，IGT/NIDDM，高血压，凝血和血纤维蛋白溶解缺陷，动脉粥样化形成，癌症，炎症，免疫缺损和其他疾病，所以HNF-4α转录活性的抑制可以预期产生HNF-4α-诱导病理学的改善。但是，尚无配体被确定为用于HNF-4α的，该配体可以作为设计HNF-4α转录活性抑制剂的基础。本发明涉及HNF-4α的低分子量配体，该配体被设计为HNF-4α-诱导的转录调节剂，因而在治疗由HNF-4α-控制的基因诱导或与其相关的疾病时作为有效的药物。
发明概述
根据本发明，提供有治疗作用的化合物，包括式R-COOH的两亲羧酸，或这类化合物的盐或酯或酰胺，其中R表示10-24个碳原子的饱和或不饱和烷基链，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，其中一个或多个碳或杂原子链成员非强制性地形成环的部分，并且其中所述的链非强制性地被烃基，杂环基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，羟基，羧基，卤素，苯基或(羟基-，低级烷基-，低级烷氧基-，低级烯基-或低级炔基)-取代的苯基，C3-C7环烷基或(羟基-，低级烷基-，低级烷氧基-，低级烯基-或低级炔基)-取代的C3-C7环烷基取代，其中所述的两亲羧酸可以内生性地转化为其各自的辅酶A硫酯。
在优选的方案中，两亲羧酸是生物异源两亲羧酸。在更优选的方案中，生物异源两亲羧酸可以是长链二羧酸，ω-OH羧酸，ω-B(OH)2羧酸，祛脂酸同系物或非甾类消炎药。在最优选的方案中，两亲羧酸选自如下组成的组：硬脂酰基(18:0)-CoA，油酰基(18:1)-CoA，亚油酰基(18:2)-CoA，亚麻酰基(18:3)-CoA，二十碳五烯酰基(20:5)-CoA，二十二碳六烯酰基(22:6)-CoA，1，16-十六烷二酸，1，18-十八烷二酸，2，2，15，15-四甲基十六烷-1，16-二酸，2，2，17，17-四甲基十八烷-1，18-二酸，3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸，3，3，16，16-四甲基十八烷-1，18-二酸，4，4，13，13-四甲基十六烷-1，16-二酸，4，4，15，15-四甲基十八烷-1，18-二酸，16-B(OH)2-十六烷酸，18-B(OH)2-十八烷酸，16-B(OH)2-2，2-二甲基十六烷酸，18-B(OH)2-2，2-二甲基十八烷酸，16-B(OH)2-3，3-二甲基十六烷酸，18-B(OH)2-3，3-二甲基十八烷酸，16-B(OH)2-4，4-二甲基十六烷酸，18-B(OH)2-4，4-二甲基十八烷酸，16-羟基十六烷酸，18-羟基十八烷酸，16-羟基-2，2-二甲基十六烷酸，18-羟基-2，2-二甲基十八烷酸，16-羟基-3，3-二甲基十六烷酸，18-羟基-3，3-二甲基十八烷酸，16-羟基-4，4-二甲基十六烷酸，和18-羟基-4，4-二甲基十八烷酸。
本发明另一方面提供治疗综合征X的方法，包括施用治疗有效量的两亲羧酸。在优选的方案中，包括综合征X的各种疾病被单个治疗。
本发明另一方面提供调节HNF-4α活性的方法。
另一方面，提供治疗疾病或综合征的方法，包括施用治疗有效量的两亲羧酸。诸如乳腺癌，结肠癌和前列腺癌的疾病可以用本发明方法治疗。
附图简要说明
附图1显示长链酰基-CoA是HNF-4α的配体。
GST-HNF-4α(LBD)融合蛋白标记物(I)由与谷胱甘肽-S转移酶融合的HNF-4α(LBD)组成。His-HNF-4α(n)由被6个组氨酸标记的全长HNF-4α组成。
a.棕榈酰基(16:0)-CoA的饱和结合曲线。各个重组蛋白被温育，如指出的那样由[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA(0.05μCi)和过量的未标记棕榈酰基(16:0)-CoA平衡。通过Scatchard分析测定2.6μM的离解常数(Kd)和1mol棕榈酰基(16:0)-CoA/mol HNF-4α的最大结合。
b.通过肉豆蔻酰基(14:0)-CoA竞争。各个重组蛋白如指出的那样用8nM的[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA(60Ci/mmol)和过量的未标记肉豆蔻酰基(14:0)-CoA温育。结合百分数相对于在结合部分中放射标记的[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA。对0.3pmol[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA的结合量为100％。结合百分数相对于在结合部分中放射标记的[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA。对0.3pmol[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA的结合量为100％。EC50(50％专一性竞争)量相对于1.4μM(范围为1.2-1.5μM)肉豆蔻酰基(14:0)-CoA。各个脂肪酰基-CoA和生物异源两亲羧酸酰基-CoA的EC50如下：
十二烷酰基(12:0)-CoA                      2.3μM(范围为2.1-2.4μM)
棕榈酰基(16:0)-CoA                        2.6μM(范围为1.3-3.4μM)
硬脂酰基(18:0)-CoA                        2.7μM(范围为2.1-3.3μM)
油酰基(18:1)-CoA                          1.4μM(范围为1.0-1.8μM)
亚油酰基(18:2)-CoA                        1.9μM(范围为1.5-2.3μM)
亚麻酰基(18:3)-CoA                        2.9μM(范围为2.9-3.8μM)
二十碳五烯酰基(20:5)-CoA                  0.6μM(范围为0.5-0.7μM)
二十二碳六烯酰基(22:6)-CoA                1.6μM(0.6-2.7μM)
3，3，16，16-四甲基十八烷-1，18-二酸      8μM(范围为5-15μM)
3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸      8μM(范围为5-15μM)
3，3，12，12-四甲基十四烷二酸   40μM
苯扎贝特                        90μM
萘苯丁酸                        90μM
布洛芬                          40μM
附图2显示HNF-4α的脂肪酰基-CoA配体调节与其关联DNA增强子的结合。
a.在没有(1道)或有各10μM肉豆蔻酰基(14:0)-CoA(2道)或棕榈酰基(16:0)-CoA(3道)存在下，His-HNF-4α(14ng)与C3P结合。
b.在没有(1道)或有各10μM硬脂酰基(18:0)-CoA(2道)或亚麻酰基(18:3，w-3)-CoA(3道)存在下，His-HNF-4α(20ng)与C3P结合。
c.通过增加肉豆蔻酰基(14:0)-CoA的浓度激活与C3P结合的His-HNF-4α(14ng)。给出了含有与His-HNF-4α二聚体结合的放射标记C3P的凝胶切面。
附图3显示体外通过长链脂肪酰基-CoA调节HNF-4α转录活性。
a.如所指示的，代表性的实验显示在增加浓度的His-HNF-4α存在下，和在没有(1-3，7-9道)或各10μM加入的棕榈酰基(16:0)-CoA(4-6道)或硬脂酰基(18:0)-CoA(10，11道)存在下试验模板的体外转录。试验和对照模板的校正启动转录分别由(→)和(→)指示。
b.在没有(空带)或有各10μM加入的棕榈酰基(16:0)-CoA(填满的带)或硬脂酰基(18:0)-CoA(画影线的带)存在下HNF-4α诱导体外转录。折叠转录指示由试验模板产生的特异性转录与对照模板产生的转录比例，该对照模板正常为没有HNF-4α时观察到的比例。该附图概括了各个酰基-CoA的5个独立实验。*-指与没有加入配体的各个值相比。
附图4显示在瞬时转染试验中，通过长链脂肪酸和生物异源两亲羧酸调节HNF-4α活性。
a.通过长链脂肪酸调节HNF-4α。通过转染的HNF-4α的CAT活性的折叠诱导通过在pSG5-HNF-4α存在下与pSG5质粒比较，并作为如指示的那样加入培养基中的各个脂肪酸的函数，评价CAT活性而测定。该附图概括了各个脂肪酸的3-4个独立实验。平均值±S.E。
b.通过生物异源两亲羧酸抑制HNF-4α。折叠诱导指在用3，3，12，12-四甲基十四烷二酸(·)，3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸(■)和3，3，16，16-四甲基十八烷-1，18-二酸(▲)前配体温育的细胞中的CAT活性，正常为在没有加入前配体温育的细胞中的活性。上述羧酸和其他生物异源两亲羧酸配体的EC50如下：
3，3，12，12-四甲基十四烷二酸    ＞300μM
3，3，14，14-四甲基十六烷二酸    155μM
3，3，16，16-四甲基十八烷二酸    150μM
2，2，13，13-四甲基十四烷二酸    230μM
2，2，15，15-四甲基十六烷二酸    150μM
2，2，17，17-四甲基十八烷二酸    150μM
4，4，13，13-四甲基十六烷二酸    150μM
4，4，15，15-四甲基十八烷二酸    150μM
苯扎贝特                         260μM
萘苯丁酸                         160μM
吲哚美辛                         130μM
发明详述
长链脂肪酸显示出通过各个脂肪酰基-CoA硫酯与HNF-4α配体结合区域结合而直接调节HNF-4α的转录活性。由HNF-4α激动或拮抗的酰基-CoA配体引起的转录调节可以从两个明显独立的配体-诱导作用产生，即移动HNF-4α寡聚-二聚平衡或影响HNF-4α二聚体其关联增强子的内结合亲和力。
本文所用的下列术语具有如下意义：
术语“两亲羧酸”指具有疏水骨架和羧酸官能团的化合物。
术语“生物异源物质”指与哺乳动物的中间代谢无关的化合物。
术语“综合征X”指包括下列疾病的一些或全部的综合征：1)血脂蛋白异常(联合的血胆固醇高-血甘油三酯高，低HDL-胆固醇)，2)肥胖(尤其是超体重肥胖)，3)引起非胰岛素依赖糖尿病(NIDDM)的葡萄糖耐受力降低(IGT)，4)原发性高血压和5)凝血/血纤维蛋白溶解缺陷。
术语“调节”指增加或降低HNF-4α的表观活性。HNF-4α的调节可以是直接的，例如与HNF-4α结合，或间接的，例如，通过其他途径，例如，激酶活性介导的。与HNF-4α结合的本发明化合物可以激活或抑制其与关联增强子的结合，为链长和/或饱和度的函数。
治疗综合征X的方法可以寄希望于本发明。这类方法包括施用天然或生物异源两亲羧酸。也可以预期的抑制HNF-4α转录活性的方法是通过反义抑制，通过抗体抑制或任何其他降低HNF-4α表观活性的方法。
方法
HNF-4α重组蛋白
大鼠HNF-4α1 cDNA(pLEN4S)1被亚克隆到谷胱甘肽-S-转移酶(GST)中，编码pGEX-2T质粒(Pharmacia)，产生的质粒用smal和AccI裂解并再连接产生GST-HNF-4α(LBD)熔合质粒。熔合质粒通过用0.2mM IPTG温育60分钟而表达到E.coli BL21(DE3)菌株中，产物通过用谷胱甘肽-琼脂珠(Sigma)亲和层析纯化，产生由融合到GST中的野生型HNF-4α的氨基酸96-455组成的GST-HNF-4α(LBD)熔合蛋白。克隆到6His-pET11d载体中的全长HNF-4α1 cDNA被表达到E.coli BL21(DE3)plysS中。
配体结合试验
重组GST-HNF-4α(LBD)(100pmol)或His-HNF-4α(100pmol)在22℃用[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA(American Radiolabeled Chemicals)在100μl 10mM磷酸缓冲液(pH 7.4)中温育60分钟。如指示的那样加入竞争剂配体或溶剂载体。通过Dowex-涂层的木炭分离游离的和HNF-4α结合的[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA，结合的配体通过液体闪烁计数定量。[3H]棕榈酰基(16:0)-CoA的非特异性结合通过其与GST部分或与碳酸酐酶结合为非相关蛋白而测定。
迁移率变动分析
His-HNF-4α和酰基-CoA(如指示的)在22℃，在最终体积为20μl的含有50mM KCl，1mM二硫赤鲜糖醇，2.5mM MgCl2，10％甘油，1μg聚(dl-dC)的11mM Hepes(pH 7.9)中预温育30分钟。然后加入由人C3P apo CIII启动子序列(-87/-66)6组成的32P-标记的寡核苷酸(0.1ng)，继续再温育15分钟。蛋白-DNA复合物用5％非变性聚丙烯酰胺凝胶在0.6×TBE中溶解，并通过PhosphorImager分析定量。
体外转录分析
反应混合物如所指示的含有20mM Hepes-KOH(pH 7.9)，5mMMgCl2，60mM KCl，8％甘油，2mM DTT，1mM 3’-O-甲基-GTP，10单位T1 RNA酶，20单位RNA酶蛋白质抑制剂，0.5μg超声的鲑精DNA和His-HNF-4α和试验配体。将该混合物在22℃温育30分钟，接着加入10ng由与200bp G-less盒连接的腺病毒主要晚期启动子(-400/+10)组成的pAdML200对照模板，和由apo CIII启动子序列(-87/-66)的三个C3P复制件组成的200ng试验模板，在合成的卵白蛋白TATA盒启动子上游，在377 bp-G-less盒前面。将混合物在22℃再预温育10分钟，接着加入40μg HeLa核萃取液，在30℃再温育30分钟。然后加入0.5mM ATP，0.5mM CTP，25μM UTP，和10μCi[α-32P]UTP(s.a.800Ci/mol，Amersham)，反应混合物在30℃以25μl的最终体积温育45分钟。通过加入175μl停止混合物(0.1M醋酸钠(pH 5.2)，10mM EDTA，0.1％SDS，200μg/ml tRNA)终止反应，接着苯酚萃取和乙醇沉淀。将RNA再悬浮于含有80％甲酰胺和10mM Tris-HCl(pH 7.4)的样品缓冲液中，在含有7M尿素的5％聚丙烯酰胺凝胶上，在TBE中分离。校正启动的转录通过PhosphorImager分析定量。试验DNA通过往pC2AT19质粒中插入一个PCR-扩增的寡核苷酸而构建，该寡核苷酸通过用(C3P)3-TK-CAT质粒作为模板制备，并且由分别在5’和3’末端具有ECoRI和SSTI位点的Apo CIII启动子序列(-87/-66)的C3P元素的三个复制件组成。产生的质粒用sphl和sacl裂解，并连接到含有HSV胸苷激酶启动子(-41/-29)序列和鸡卵白蛋白启动子(-33/-21)序列的合成寡核苷酸(5’-CGAGGTCCACTTCGCTATATATTCCCCGAGCT-3’)中。
转染分析
用(C3P)3-TK-CAT报道因子质粒(5μg)共转染6小时，并用通过磷酸钙沉淀加入的pSG5-HNF-4α表达质粒(0.025μg)或pSG5质粒(0.025μg)共转染的COS-7细胞在无培养基的血清中用如所指示的加入的脂肪酸(以6∶1的摩尔比与白蛋白复合)培养。将半乳糖苷酶表达载体pRSGAL(1μg)加入各个沉淀作为转染内部控制。
(C3P)3-TK-CAT构建通过将包含由HindIII限制位点掩护侧翼的(-87/-66)Apo CIII启动子序列(5’-GCAGGTGACCTTTGCCCAGCGCC-3’)插入-105bp胸苷激酶启动子上游的pBLCAT247而制备。选择含有直接取向的三个合成的寡核苷酸复制件的构建，并通过测序确定。
脂肪酰基-CoA
通过溶解于干燥乙腈中的游离酸与1，1’-羰基二咪唑反应制备脂肪酰基-CoA。将反应混合物蒸发至干，各个酰基-咪唑辍合物与1当量溶于1∶1 THF∶水中的还原的CoA反应。接着用硅胶60H板(Merck)(丁醇∶乙酸∶水5∶2∶3)TLC。酰基-CoA衍生物用0.1M Hcl沉淀，该沉淀用0.1 M HCl洗涤三次，无过氧化物的乙醚洗涤三次，并用丙酮洗涤三次。酰基-CoA通过其260/232nm比分光光度测定。
实施例
为了进一步说明本发明和其优点，给出下列特例，应该理解，这些实施例仅仅是举例说明，而没有任何限制作用。
实施例1
长链酰基-CoA是HNF-4α的配体
各种链长和饱和度的酰基-CoA被发现与HNF-4α特异性结合。
结合由融入谷胱甘肽-S-转移酶(GST-HNF-4α(LBD))的HNF-4α配体结合区域或由6组氨酸标记的全长HNF-4α蛋白(His-HNF-4α)作为例子。与配体结合区域或全长HNF-4α蛋白结合的棕榈酰基(16:0)-CoA是具有2.6μM Kd的可饱和的，并接近1摩尔脂肪酰基-CoA/摩尔HNF-4α的饱和度(附图1A)。结合是对酰基-CoA特异性的，而对游离脂肪酸或游离CoA是无活性的。各种链长和饱和度的酰基-CoA的结合通过与结合于重组GST-HNF-4α(LBD)或His-HNF-4α的放射标记的棕榈酰基(16:0)-CoA竞争而证实(附图1B)。对于链长短于C12的饱和脂肪酰基-CoA没有观察到结合。但是，HNF-4α的长链脂肪酰基-CoA的结合亲和力基本上不受各个配体链长或饱和度的影响，在0.5-3.0μM范围内。长链脂肪酰基-CoA与HNF-4α的结合特异性进一步通过分析棕榈酰基(16:0)-CoA与重组的组氨酸-标记的过氧化物酶体增殖体激活的受体α(His-PPARRα)的推定结合而证实。与HNF-4α相反，长链脂肪酰基-CoA不通过PPARRα或视黄酸X受体α(RXRα)结合。这些结构表明，天然长链脂肪酰基-CoA可以与HNF-4α的配体结合区域结合，并作为该蛋白的特异性配体。
酰基-CoA与HNF-4α的结合不限于上面举例的天然脂肪酰基-CoA。因此，生物异源的酰基-CoA(RCOSCoA)可以观察到结合，其中R是由10-24个碳原子的饱和或不饱和烷基链组成的基团，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，其中一个或多个所述的碳原子或杂原子链成员非强制性地形成环的部分，并且其中所述的链被非强制性地取代(附图1B)。
实施例2
通过长链酰基-CoA调节HNF-4α活性
作为长链酰基-CoA结合函数的HNF-4α活性通过研究HNF-4α与其apo CIII启动子序列(-87/-66)6的关联C3P元素在有或没有加入的各种链长，饱和度，和取代程度的酰基-CoA存在下的结合而评价。
通过用凝胶迁移率变动分析确证结合。如附图2所示，随着His-HNF-4α浓度增加，C3P与HNF-4α的结合也增加，并由链长为C12-C16的天然饱和脂肪酰基-CoA所激活。激活依赖于浓度，并且在其与HNF-4α结合所需的浓度范围的肉豆蔻酰基(14:0)-CoA存在下最大。而且，一些脂肪酰基-CoA以及物异源的酰基-CoA被发现作为真正的HNF-4α拮抗剂，即抑制其与其关联增强子的内部结合。
因此，在硬脂酰基(18:0)-CoA或α-亚麻酰基(18:3)-CoA存在下温育HNF-4α强力抑制其与C3P寡核苷酸的结合(附图2)。类似地，在各种生物异源的酰基-CoA存在下温育HNF-4α导致对其与关联C3P寡核苷酸结合的抑制。因此，与HNF-4α结合的天然或生物异源的酰基-CoA可以以链长，饱和度或取代程度的函数作为其转录活性的激动剂，部分激动剂或拮抗剂。
实施例3
通过HNF-4α激动剂和拮抗剂调节HNF-4α诱导的转录
激动或拮抗的HNF-4α-配体的作用进一步通过分析由加入的HeLa核提取物催化，并由重组HNF-4α诱导的，由被HSV胸苷激酶和鸡卵白蛋白启动子启动，并由apo CIII基因启动子的三个复制件增强的377 bp G-less盒组成的试验模板的体外转录率而评价。通过HNF-4α的转录激活在有或没有加入的代表性长链脂肪酰基-CoA存在下评价。由腺病毒主要晚期(AdML)启动子驱动并缺少HNF-4α增强子的200bp G-less盒组成的模板转录被用作内部对照模板。如附图3所示，试验模板的体外转录以HNF-4α的函数增加，在HNF-4α浓度为200ng时接近饱和。HNF-4α诱导的转录在凝胶迁移率变动分析中，由于HNF-4α激动剂和拮抗剂发挥的作用，以线性通过加入的棕榈酰基(16:0)-CoA激活，并通过加入的硬脂酰基(18:0)-CoA而抑制。因此，与HNF-4α结合的酰基-CoA可以在无细胞体系中直接调节其转录活性。
HNF-4α配体对介导转录的HNF-4α的胞内作用在用HNF-4α表达载体和由胸苷激酶启动子驱动并由1至3个apo CIII基因启动子的C3P复制件增强的CAT报道基因质粒共转染的COS-7细胞内评价。转染的细胞在代表激动或拮抗的HNF-4α前配体的游离脂肪酸和生物异源两亲羧酸存在下温育。如附图4所示，C3P-增强的报道基因质粒的表达在没有往培养基中加入脂肪酸的情况下由HNF-4α7倍激活。转染HNF-4α的转录激活可以反映未配位HNF-4α二聚体的内转录活性，或者可以从与内源激活酰基-CoA的结合产生。往培养基中加入肉豆蔻酸(14:0)或棕榈酸(16:0)产生HNF-4α依赖性转录的依赖于剂量的活性，而硬脂酸(18:0)，α-亚麻酸(18:3)或二十烷五酸(20:5)却在凝胶迁移率变动分析(附图2)和无细胞转录分析(附图3)中由各个脂肪酰基-CoA的激动或拮抗活性呈线性抑制。在转染分析中HNF-4α转录活性的抑制在加入培养基中的生物异源两亲羧酸存在下可以类似地观察到(附图4b)，其中R是由10-24个碳原子的饱和或不饱和烷基链组成的基团，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，其中一个或多个碳或杂原子链成员非强制性地形成环的部分，并且其中所述的链非强制性地被烃基，杂环基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，羟基，羧基，卤素，苯基，取代的苯基，C3-C7环烷基或取代的C3-C7环烷基取代。因此，胞内HNF-4α-介导的表达可以通过天然长链脂肪酸和能够内部转化为其相应的CoA硫酯(RCOSCoA)的生物异源两亲羧酸调节。高效抑制化合物是其中R被ω-羧基取代的下列化合物：2，2，15，15-四甲基十六烷-1，16-二酸，2，2，17，17-四甲基十八烷-1，18-二酸，3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸，3，3，16，16-四甲基十八烷-1，18-二酸，4，4，13，13-四甲基十六烷-1，16-二酸，4，4，15，15-四甲基十八烷-1，18-二酸。另一组有效的化合物是其中R被ω-羟基取代的化合物：16-羟基十六烷酸，18-羟基十八烷酸，16-羟基-2，2-二甲基十六烷酸，18-羟基-2，2-二甲基十八烷酸，16-羟基-3，3-二甲基十六烷酸，18-羟基-3，3-二甲基十八烷酸，16-羟基-4，4-二甲基十六烷酸，18-羟基-4，4-二甲基十八烷酸。另一组效果较低的化合物由祛脂酸同系物(祛脂酸酯化合物)或非甾族消炎药组成。
所发挥的综合效果可以反映核心酰基-CoA的优势组合物和当与HNF-4α结合时由各自发挥的激动/拮抗作用。
实施例4
生理关联
HNF-4α转录活性通过天然或能够内部转化为其相应的CoA硫酯的生物异源两亲羧酸的抑制可以提供一种治疗由HNF-4α控制的基因超量表达引发和/或启动的疾病的治疗方式。作为HNF-4α转录活性抑制剂的相关两亲羧酸的特性第一位取决于其各个CoA硫酯作为HNF-4α拮抗剂的内容量。目前还不能预测哪一种能够内部转化为其相应的CoA硫酯的两亲羧酸可以被证实为真正的HNF-4α拮抗剂。肉豆蔻酰基(14:0)-CoA或棕榈酰基(16:0)-CoA被证实为HNF-4α转录活性的激活物，而系列中的下一同系物，即硬脂酰基(18:0)-CoA被证实为真正的拮抗剂。然而，应该指出，如果代替内源性HNF-4α有效激动剂，或与对HNF-4α结合更多产的激动剂竞争，部分激动剂将诱导HNF-4α活性的表观抑制。
作为HNF-4α转录活性抑制剂的两亲羧酸的综合体内特性不仅反映其各个CoA硫酯作为HNF-4α拮抗剂的内容量，还进一步依赖于特定的细胞类型和核心脂肪酰基-CoA的优势组合物。该组合物可以通过各个酸的膳食/药理学有效性轮廓，各个CoA-硫酯化的有效性以及各个酰基CoA由酰基-CoA水解酶水解的有效性影响，酯化为脂质，氧化为产物，延长，去饱和或与其它酰基-CoA结合蛋白结合。而且，由两亲羧酸而不是脂肪酸(例如视黄酸，前列腺素，白细胞三烯，等等)CoA-酯化产生的内源性酰基-CoA可以与HNF-4α结合，并调节其作为激动剂或拮抗剂的活性产生的效果将进一步依赖于可以影响HNF-4α的寡聚-二聚平衡，HNF-4α与其关联增强子的结合亲和力或HNF-4α与转录引发复合物之间的相互作用的附加核因子。特别地，因为HNF-4α和过氧化物酶体激活物激活的受体(PPAR)共享相似的DR-1共有序列，并且PPAR可以通过长链游离脂肪酸而不是其相应的CoA硫酯激活，所以由某些酰基-CoA发挥并由HNF-4α介导的作用可以类似于，或由相应的游离酸激活的PPAR拮抗。
不管上述未知的情况，如本文举例的HNF-4α的酰基-CoA的激动/拮抗分布图还是有助于认识由膳食脂肪酸体内发挥，并与一些由HNF-4α调节的基因有关的作用的分子基础。膳食脂肪的长链脂肪酰基组成包括西方膳食热量摄取的30-40％。除了其底物角色外，最经常被氧化产生能量或分别酯化为甘油三酯和磷脂，产生脂肪和细胞膜，一些膳食脂肪酸已经被认识到作为癌症7，动脉粥样化形成8，血脂蛋白异常9，胰岛素抵抗10，11，高血压12，凝血和溶解纤维蛋白缺陷13，炎症，免疫缺损和其它疾病开始和进程的中性调节剂。这些未阐明的作用现在可以被认为能由相应的酰基-CoA对HNF-4α转录活性所发挥的作用解释，导致调节与上述疾病的开始和进程有关基因的表达。由膳食长链脂肪酸对血脂和血凝发挥的作用根据由HNF-4α对编码与脂蛋白代谢(载脂蛋白AI，AII，B，CIII，微粒体甘油三酯转移蛋白)和血凝(因子IV，IX，X)有关蛋白质的基因所发挥的确定作用而值得注意。确实，由一般的C12-C16膳食饱和脂肪酸特别是肉豆蔻酸诱导的血浆中VLDL-，LDL-和HDL-胆固醇确定的增加与由相应的饱和酰基-CoA诱导的HNF-4α激活一致，而短于C12的脂肪酰基-CoA不发挥作用。血脂由饱和硬脂酸(18:0)出人意料的降低可以类似地由硬脂酰基(18:0)-CoA对HNF-4α活性所发挥的拮抗作用解释。类似地，可归于代替饱和膳食脂肪酸9的一和多不饱和脂肪酸的降脂作用与饱和脂肪酰基-CoA相比，也与多或一不饱和脂肪酸的活性一致，进一步由亚麻酰基(18:3)-CoA，二十烷五酸酰基(20:5)-CoA或二十二烷六酸酰基(22:6)-CoA的HNF-4α直接抑制作用补充。而且，由饱和C12-C16膳食脂肪酸诱导并与因子VII的相应增加相关联的血凝性增加，由多不饱和膳食脂肪酸诱导的血凝性降低以及因子VII含量和特别由膳食硬脂酸(18:0)诱导的血凝性出人意料的降低可以类似地归于由相应的脂肪酰-CoA对HNF-4α活性发挥的作用，导致调节HNF-4α控制的编码维生素K-依赖的凝血因子的基因表达。
而且，HNF-4α控制的基因通过可以内源性地酯化为其相应的CoA硫酯并作为HNF-4α激动剂或拮抗剂的生物异源两亲羧酸的转录调节可以提供由HNF-4α控制的基因超量表达引发或启动的疾病的治疗方式。由生物异源取代的两亲羧酸提供的例子根据与其在动物模型中改变血脂蛋白异常，肥胖，胰岛素抵抗和动脉粥样化形成14-17，即与一些与HNF-4α控制的基因超量表达有关的疾病方面的药理表现有关的积累的信息是值得注意的。这些药物的疗效可以由如本文举例的HNF-4α转录活性的抑制解释。

Claims (13)

1.分子式为R-COOH的化合物、或所述化合物的盐或酯或酰胺在制备用于治疗人类的综合症-X、或包含综合症-X的疾病的药物中的应用，其中R表示10-24个碳原子的饱和或不饱和烷基链，其中所述的链可选择地被烃基，杂环基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，羟基，羧基，苯基或(羟基-，低级烷基-，低级烷氧基-，低级烯基-或低级炔基)-取代的苯基，C3-C7环烷基或(羟基-，低级烷基-，低级烷氧基-，低级烯基-或低级炔基)-取代的C3-C7环烷基取代，其中所述的化合物可以内生性地转化为其各自的辅酶A硫酯，RCOSCoA。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中RCOOH是长链脂肪酸。
3.根据权利要求1所述的应用，其中有效化合物选自下列化合物，其中R是ω-羧基，而RCOOH选自如下组成的一组：
1，16-十六烷二酸，
1，18-十八烷二酸，
2，2，15，15-四甲基十六烷-1，16-二酸，
2，2，17，17-四甲基十八烷-1，18-二酸，
3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸，
3，3，16，16-四甲基十八烷-1，18-二酸，
4，4，13，13-四甲基十六烷-1，16-二酸，
4，4，15，15-四甲基十八烷-1，18-二酸。
4.根据权利要求3所述的应用，其中RCOOH为2，2，15，15-四甲基十六烷-1，16-二酸。
5.根据权利要求3所述的应用，其中RCOOH为4，4，15，15-四甲基十八烷-1，18-二酸。
6.根据权利要求1所述的应用，其中R是ω-羟基，而RCOOH是选自如下组成的一组：
16-羟基十六烷酸，
18-羟基十八烷酸，
16-羟基-2，2-二甲基十六烷酸，
18-羟基-2，2-二甲基十八烷酸，
16-羟基-3，3-二甲基十六烷酸，
18-羟基-3，3-二甲基十八烷酸，
16-羟基-4，4-二甲基十六烷酸，
18-羟基-4，4-二甲基十八烷酸。
7.权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物用于治疗血脂蛋白异常。
8.权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物用于治疗胰岛素抵抗，葡萄糖耐受力降低和NIDDM。
9.权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物用于治疗原发性高血压。
10.权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物用于降低凝血性和增加血纤维蛋白溶解。
11.权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物用于治疗代谢综合症。
12.权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物用于治疗冠状或周身动脉粥样化。
13.权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物用于治疗乳腺癌，结肠癌，或前列腺癌。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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