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CN101128457A - 凝血酶受体拮抗剂 - Google Patents

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CN101128457A
CN101128457A CNA2004800278261A CN200480027826A CN101128457A CN 101128457 A CN101128457 A CN 101128457A CN A2004800278261 A CNA2004800278261 A CN A2004800278261A CN 200480027826 A CN200480027826 A CN 200480027826A CN 101128457 A CN101128457 A CN 101128457A
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CN
China
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compound
alkyl
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solvate
salt
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CNA2004800278261A
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S·契卡拉曼尼尔
M·V·契利亚
夏研
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Abstract

本发明公开了由文中结构式表示的化合物，或其可药用异构体、盐、溶剂化物和多晶型物。还公开了含有所述化合物的药物组合物，以及它们用作凝血酶受体拮抗剂和大麻素受体结合剂的应用。

Description

凝血酶受体拮抗剂
发明背景
本发明涉及可在与血栓、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、脑缺血、中风、神经变性疾病和癌症有关的疾病的治疗中用作凝血酶受体拮抗剂的外-断(nor-seco)喜巴辛(himbacine)衍生物。凝血酶受体拮抗剂又名蛋白酶活化受体(PAR)拮抗剂。本发明的化合物还结合于大麻素(cannabinoid)(CB2)受体并且可用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎的治疗中。本发明还涉及包含所述化合物的药学组合物。
已知凝血酶在不同的细胞类型中有各种活性并且已知凝血酶受体存在于细胞类型如人类的血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。因此，期望凝血醇受体拮抗剂可用于治疗血栓性的、炎性的、动脉粥样硬化的和纤维增生性的疾病，以及其中凝血酶及其受体发挥病理学作用的其它疾病。
根据涉及置换凝血酶受体上的氨基酸的结构-活性研究已经识别了凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，第4879-4887页中，公开了四肽和五肽作为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如，N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受体拮抗剂在1994年2月17日公布的WO94/03479中也有公开。
大麻素受体属于G蛋白偶联受体的超家族。它们分为主要分布于神经元的(predominantly neuronal)CB1受体和主要分布于外周的(predominantly peripheral)CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)和Ca+2和K+流动发挥其生物学作用。CB1受体的作用主要与中枢神经系统有关，CB2受体被认为具有与支气管收缩、免疫调节和炎症有关的外周作用。因而，据推测，选择性的CB2受体结合剂应该在控制与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎有关的疾病中有治疗应用(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。
已经鉴定了下式的哌啶生物碱喜巴辛，
Figure A20048002782600091
为毒草碱性受体拮抗剂。(+)-喜巴辛的全合成在Chackalamannil等人，J.Am.Chem Soc.，118(1996)，p9812-9813中公开。
已经在US 6,063,847中公开了三环的喜巴辛相关化合物作为凝血酶受体拮抗剂。
发明内容
本发明涉及式I表示的凝血酶受体拮抗剂：
Figure A20048002782600092
或其可药用异构体、盐、溶剂化物或多晶型物，其中：
当R10不存在时，Z为-(CH2)n-；
Figure A20048002782600093
或当R3不存在时，Z为
Figure A20048002782600094
单虚线表示任选的双键；
双虚线表示任选的单键；
n为0-2；
R1和R2独立地选自：H、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫代(C1-C6)烷基，或R1和R2一起形成＝O基团；
R3为H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
当任选的双键不存在时，R34为(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17；当双键存在时，R34为R44；
Het为具有5-14个原子的单-、双-或三环的杂芳香基团，其包括1-13个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环氮可形成N-氧化物或与C1-C4烷基形成四价基团，其中Het通过环碳原子连接于B，并且其中Het基团被1-4个取代基W取代，取代基W独立地选自：H；C1-C6烷基；氟代(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)-烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；被C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基、或＝O取代的杂环烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳基氧基；R21-芳基-NH-；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)-烯基；杂芳基氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫代(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1-3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相邻的碳与亚甲基二氧基形成环的芳基、-C(O)NR4R5或杂芳基取代的C1-C6烷氧基；
R21-芳基；其中相邻的碳与亚甲基二氧基形成环的芳基；
R41-杂芳基；和其中相邻的碳原子与C3-C5亚烷基或亚甲基二氧基形成环的杂芳基；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基，或者R4和R5一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们连接的氮原子形成环；
R6独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；
R7为H或(C1-C6)烷基；
R8、R10和R11独立地选自R1和-OR1，条件是当任选的双键存在时，R10不存在；
R9为H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤代(C1-C6)烷基；
B为-(CH2)n3-、-CH2-O-、-CH2S-、-CH2-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、
Figure A20048002782600111
、顺式或反式的-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4CR12≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立地为0-2，并且R12和R12a独立地选自H、C1-C6烷基和卤素；
当双虚线表示单键时，X为-O-或-NR6-；或者当键不存在时，X为H、-OH或-NHR20；
当双虚线表示单键时，Y为＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或者当键不存在时，Y为＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；
当双虚线表示单键时，R15不存在；当键不存在时，R15为H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或Y为
Figure A20048002782600112
或
Figure A20048002782600113
并且R15为H或C1-C6烷基；
R16为C1-C6低级烷基、苯基或苄基；
R17、R18和R19独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基；
R20为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-SO2R6；
R21为1-3个独立地选自氢、CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、杂芳基或-C(＝NOR17)R18的取代基；
R22和R23独立地选自氢、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、R24-(C2-C10)炔基、R27-杂-环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)环烷基、R29-(C3-C7)环烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)-烯基氧基、R24-(C2-C10)炔基氧基、R27-杂环烷基氧基、R29-(C3-C7)环烷基氧基、R29-(C3-C7)环-烯基氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
或R22和R10与它们连接的碳一起、或R23和R11与它们连接的碳一起独立地形成R42-取代的3-10元碳环、或R42-取代的4-10元碳环，其中1-3个环原子独立地选自-O-、-NH-和-SO0-2-，条件是，当R22和R10形成环时，任选的双键不存在；
R24为1、2或3个独立地选自氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)-烷基-C(O)-、(C2-C10)-烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)-、杂环烷基、R26-(C3-C7)环烷基、R26-(C3-C7)环烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)-烯基氧基、R24-(C2-C10)炔基氧基、R27-杂环烷基氧基、R29-(C3-C7)-环烷基氧基、R29-(C3-C7)环-烯基氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)的取代基；
R25为1、2或3个独立地选自氢、杂环烷基、卤素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、和R41-杂芳基的取代基；或相邻的环碳上的两个R25基团形成稠和的亚甲基二氧基；
R26为1、2、或3个独立地选自氢、卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基；
R27为1、2或3个独立地选自氢、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)烯基、R28-(C2-C10)炔基的取代基；
R28为氢、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R29为1、2或3个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素的取代基；
R30、R31和R32独立地选自氢、(C1-C10)-烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)-烷基、R25-芳基(C1-C6)-烷基、R33-(C3-C7)环烷基、R34-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
R33为氢、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R35为1-4个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)-烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基的取代基；
R36为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、二卤代(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基的取代基；
R37和R38独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基，或R37和R38一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-并与它们连接的氮原子形成环；
R39和R40独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)-环烷基，或基团-NR39C(O)R40中的R39和R40与它们连接的碳和氮原子一起形成5-8元的环状内酰胺；
R41为1-4个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基的取代基；
R42为1-3个独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基；
R43为-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或-NHCOOR17；
R44为H、C1-C6烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和
R45为H、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2。
R2、R8、R10和R11各自优选为氢。R3优选为氢、OH、C1-C6烷氧基、-NHR18或C1-C6烷基。变量n优选为0。R9优选为H、OH或烷氧基。R1优选为C1-C6烷基，更优选为甲基。双虚线优选表示单键；X优选为-O-，Y优选为＝O或(H，-OH)。优选B为反式-CH＝CH-。Het优选为吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基或取代的喹啉基。Het上的优选取代基(W)为R21-芳基、R41-杂芳基或烷基。更优选的化合物是其中Het为在5-位被R21-芳基或R41-杂芳基或烷基取代的2-吡啶基、或在6-位被烷基取代的2-吡啶基的化合物。R34优选为(H，H)或(H，OH)。
R22和R23优选选自OH、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)-炔基、三氟(C1-C10)烷基、三氟(C2-C10)-烯基、三氟(C2-C10)炔基、(C3-C7)-环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R25-芳基羟基(C1-C6)烷基、R25-芳基-烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C7)环烷基氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基、三氟(C1-C10)烷氧基和R27-杂环-烷基(C1-C6)烷基。更优选的化合物是其中R22和R23独立地选自(C1-C10)烷基和OH-(C1-C6)烷基的化合物。
更优选地，本发明涉及由以下结构式中任一个表示的凝血酶受体拮抗剂：
Figure A20048002782600141
或其可药用异构体、盐、溶剂化物或多晶型物。
本发明的凝血酶受体拮抗剂可具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄、和抗凝血的活性。由本发明的化合物治疗的血栓形成相关疾病为血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓性中风(thrombotic stroke)和血栓栓塞性(thromboembolytic stroke)中风、外周血管疾病、其它心血管疾病、脑缺血、炎性疾病和癌症、以及其中凝血酶及其受体发挥病理学作用的其它疾病。
结合于大麻素(CB2)受体的本发明的化合物可用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎的治疗中。
本发明还涉及使用至少一种式I所示化合物治疗血栓症、血小板凝集、凝结、癌症、炎性疾病或呼吸系统疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药式I的化合物。具体地，本发明涉及使用至少一种式I所示化合物治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、癌症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病、可逆性气道阻塞、慢性哮喘或支气管炎的方法。还考虑了本发明的化合物可用于治疗超过一种的所列疾病。
另一方面，本发明涉及包括在至少一种可药用载体中的治疗有效量的至少一种式I所示化合物的药学组合物。
详细说明
除非另外定义，术语“烷基”或“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基链，“烷氧基”类似地指具有1-6个碳原子的烷氧基。
氟代烷基、二氟烷基和三氟烷基是指其中末端碳原子被1、2、或3个氟原子取代的烷基链如，-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。卤代烷基是指被1-3个卤原子取代的烷基链。
“烯基”是指在链中具有一个或多个共轭或非共轭的双键的直链或支链的碳原子碳链。类似地，“炔基”是指在链中具有一个或多个三键的直链或支链的碳原子碳链。在烷基、烯基或炔基链结合于两个其它变量并因此变为二价时，使用术语亚烷基、亚烯基、和亚炔基。除非另外定义，烯基和炔基链包括1-6个碳原子。
烷基、烯基、和炔基链上的取代取决于链的长度、和取代基的大小和性质。本领域技术人员应该理解，虽然较长的链可以容纳多个取代基，较短的烷基链如甲基或乙基可被卤素多次取代，但是在别的情况下可能只有一个或两个不同于氢的取代基。较短的不饱和链如，乙烯基或乙炔基根据可利用的碳键数通常未被取代或仅被一个或两个基团取代。
“环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和碳环，而“亚环烷基”是指相应的二价环，其中与其它基团连接的点包括所有的位置和立体异构体。“环烯基”是指具有一个或多个不饱和键但不具有芳香性的3-7元碳环
“杂环烷基”是指由4-5个碳原子和1或2个通过碳原子与分子其余部分结合的选自-O-、-S-和-NR7-的杂原子组成的5元或6元饱和环。杂环烷基的例子为2-吡咯烷基、四氢噻吩-2-基、四氢-2-呋喃基、4-哌啶基、2-哌嗪基、四氢-4-吡喃基、2-吗啉基和2-硫代吗啉基。
“卤素”是指氟、氯、溴、或碘基团。
当R4和R5与它们所连接的氮结合形成环时，形成的环为1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪基环也可在4-位氮上被基团R7取代。
“二羟基(C1-C6)烷基”是指在两个不同的碳原子上被两个羟基取代的烷基链。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基。
“杂芳基”是指由2-9个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成的5-10元的单环或苯并稠和的杂芳香基团，条件是所述环不包括相邻的氧和/或硫原子。还包括环氮的N-氧化物，以及其中环氮被C1-C4烷基取代形成季胺的化合物。单环杂芳基的例子为吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三唑基。苯并稠和的杂芳基的例子为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基和苯并呋咱基。考虑了所有的位置异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。W-取代的杂芳基是指其中可取代的环碳原子具有如上定义的取代基的基团、或者其中相邻的碳原子与亚烷基或亚甲基二氧基形成环的基团、或其中Het环中的氮可被如W中定义的R21-芳基取代或任选被取代的烷基取代基取代的基团。
术语“Het”的例子为单环、被(可为相同或不同的)另一个环取代的环、上述刚刚定义的苯并稠和的杂芳基、以及三环基团如苯并喹啉基(如，1，4或7，8)或菲咯啉基(如，1，7；1，10；或4，7)。Het基团通过环碳与基团B连接，例如，Het为2-吡啶基、3-吡啶基、或2-喹啉基。
其中相邻的碳原子与亚烷基形成环的杂芳基的例子为2，3-环戊烯基并吡啶、2，3-环己烯基并吡啶和2，3-环庚烯基并吡啶。
术语“任选的双键”是指在式1所示结构中的中间环中由单虚线表示的键。术语“任选的单键”是指式1所示结构中由X和连接Y和R15的碳之间的双虚线表示的键。
其中例如所述的R4和R5独立地选自取代基构成组的上述语句是指R4和R5是独立选择的，并且其中R4或R5变量在分子中出现不止一次，这些出现是独立选择的。本领域技术人员应该理解，取代基的大小和性质将影响可存在的取代基数。
还应该指出的是，在本文中的说明书和/或权利要求中用不饱和的化学价说明的任何式、化合物、部分或化学品假定为具有足够的氢原子以满足化学价。
本发明的化合物具有至少一个不对称的碳原子，因此所有的异构体，包括非对映异构体和旋转异构体都认为是本发明的一部分。本发明包括纯形式的和混合形式的(+)-和(-)-异构体，包括外消旋混合物。可通过常规方法制备异构体，通过用光学纯的或光学富集的起始原料进行反应、或通过分离式I所示化合物的异构体。
“多晶型物”是指一种物质的晶型，其具有相同的化学式但是其晶型不同于另一种晶型。
本文中还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。如本文中使用的，术语“前药”表示作为药物前体的化合物，在对主体给药时，其通过新陈代谢或化学过程转化为式I的化合物或其盐和/或溶剂化物(如，被递送到生理学pH或通过酶作用的前药转化为所需的药物形式)。对前药的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)，Volume 14 of the A.C.S.SymposiumSeries，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供，所述文献都被并入本文作为参考。。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合(association)。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适当的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明的具有羧酸基团的化合物可与醇形成可药用酯。适当的醇的例子包括甲醇和乙醇。
在制备例、图解和实施例中使用的缩写包括以下：
DBAD：二叔丁基偶氮二羧酸酯
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC：二环己基碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DIBAL：二异丁基氢化铝
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HMPA：六甲基磷酰胺
HOBt：羟基苯并三唑
LAH：氢化锂铝
LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
NMO：4-甲基吗啉N-氧化物
TBAF：四丁基氟化铵
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMSI：三甲基碘硅烷
TPAP：过钌酸四丙基铵
本发明的典型的优选化合物具有以下立体化学：
Figure A20048002782600201
更优选具有绝对立体化学的化合物。
本领域技术人员应该理解，对于式I的一些化合物，一种异构体的药理学活性大于其它异构体。
具有碱性基团的本发明的化合物可与有机酸和无机酸形成可药用盐。用于成盐的适当的酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲烷磺酸、和本领域中已知的其它无机酸和羧酸。盐通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触以产生盐制备而成。可通过用适当的稀碱水溶液如稀碳酸氢钠水溶液处理盐再生游离碱形式。游离碱形式在某些物理性质上不同于其各自的盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的考虑，盐在其它方面等同于其各自的游离碱形式。
本发明的某些化合物为酸性的(如，具有羧基的那些化合物)。这些化合物与无机碱和有机碱形成可药用盐。这种盐的例子为钠、钾、钙、铝、锂、金、和银的盐。还包括与可药用胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等等形成的盐。本发明化合物的硫酸氢盐是优选实施方案。
本发明的化合物通常通过本领域公知的方法制备，例如通过下述方法制备。
其中n为1，任选的双键不存在，在X和连接Y的碳之间的单键存在，X为-O-，Y为＝O，B为-CH＝CH-，Het为W-取代的吡啶基，R3、R8、R9、R10和R11各自为氢，并且R1和R2如上定义的式IA的化合物可通过将其中各个变量如上所述的式II的醛与其中W如上定义的式III的膦酸酯缩合制备：
Figure A20048002782600211
同样的方法可用于制备包括其它任选被取代的Het基团的化合物。本领域技术人员还应该认识到，该方法同样适用于制备光学活性的化合物或外消旋化合物。
可通过用Davis试剂((1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)-氧杂氮丙啶(oxaziridine))和LHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)处理，将式IA的化合物转化为其中R3为OH的相应化合物。
式II的醛可以从二烯酸制备，例如，其中R1为甲基、R2为H的式IIa的化合物可以根据以下反应图解制备。
图解1：
Figure A20048002782600212
使用标准条件，根据已知方法制备的式4的炔与式3的二烯酸进行酯化，得到酯5。在氢气下使用林德拉(Lindlar)催化剂对5的三键进行选择性还原，得到中间体6，中间体6在约185℃下进行热环化，随后用碱处理，得到中间体7。酯7在氧化铂的存在下经过氢化，生成中间体饱和羧酸，将其用草酰氯处理得到相应的酰基氯，然后通过在钯催化剂的存在下使用三丁基氢化锡还原，将酰基氯转化为醛IIa。
式3的二烯酸为市售的或可容易地制备。
式II的醛也可通过噻喃开环制备而成，例如，定义如上的式IIa的化合物可以根据以下反应图解制备。
图解2：
Figure A20048002782600221
在氢气下使用林德拉催化剂将式4的炔还原为烯13。在标准条件下烯13与式12的二烯酸进行酯化，得到酯14。酯14在约185℃下进行热环化，随后碱处理，得到中间体15。将酯15转化为中间体羧酸，并通过在铂催化剂存在下的氢化将双键还原。然后将酸用草酰氯处理，得到相应的酰基氯，通过在钯催化剂存在下使用三丁基氢化锡进行还原，将酰基氯转化为醛18。用还原剂如NaBH4处理18上的醛部分，然后通过用试剂如兰尼镍(Raney Nickel)使含硫的环开环得到醇19。然后在4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)的存在下使用过钌酸四丙基铵(TPAP)将醇氧化为醛IIa。
其中W为芳基或R21-芳基的式III的膦酸酯可以通过类似于以下即将描述的用于制备三氟甲基苯基取代的化合物IIIa的方法制备。
Figure A20048002782600231
使用三氟甲磺酸酐将市售的羟基吡啶衍生物转化为相应的三氟甲磺酸酯，然后在Pd(0)的存在下在Suzuki条件下使其与市售的硼酸偶联。通过用正丁基锂处理、随后用氨代膦酸二乙酯淬灭将得到的产物转化为膦酸酯。
或者，可使用三氟甲磺酸酯中间体，从其中W为-OH的式I化合物制备其中W为任选被取代的芳基的式I化合物。例如，用三异丙基氨硅烷处理3-羟基-6-甲基吡啶，并且如上用于制备中间体IIIa所述，将得到的羟基-保护的化合物转化为膦酸酯。然后使三异丙基甲硅烷基保护的中间体与中间体II反应并在标准条件下除去保护基。然后将得到的其中W为OH的式I化合物在室温下在溶剂如CH2Cl2中用三氟甲磺酸酐处理；然后使三氟甲磺酸酯与任选被取代的芳基硼酸如任选被取代的苯基硼酸在溶剂如甲苯中在Pd(PPh3)4和碱如K2CO3的存在下在高温和惰性气氛下反应。
可以通过在碱如K2CO3的存在下在适当的溶剂如丙酮中与卤素取代的化合物如任选被取代的苄基溴回流，从其中W为羟基的式I化合物制备其中W为被取代的羟基(如，苄基氧基)的式I化合物。
其中Het为W通过碳原子(如，其中W为烷基、烯基、或芳基烷基)或氮原子(即，-NR4R5)取代的式I的化合物可以如图解3所示，使用其中W为氯代烷基的式I化合物作为中间体制备而成。其中W为极性基团如羟基烷基、二羟基烷基、-COOH、二甲氨基和-COH的式I的化合物可以如图解4所示制备，其中起始原料为其中W为烯基的式I的化合物。以下图解3和4表示公知的用于制备不同的W-取代的化合物的反应条件，其中X为-O-，Y为＝O，R15为不存在，R1为甲基，R2、R3、R9、R10和R11各自为H，B为-CH＝CH-，并且Het为2-吡啶基。
图解3
Figure A20048002782600241
图解4
Figure A20048002782600251
本领域技术人员应该理解，可对其它的式I的化合物进行与上述图解所述相似的反应，只要存在的取代基对所述的反应条件不敏感。
其中任选的单键(由双虚线表示的)不存在、X为OH、Y为OH、R15为H、和其余变量如上定义的式I的化合物可以通过用还原剂如LAH处理其中任选的单键存在、X为-O-、Y为＝O、和R15为不存在的相应化合物制备而成。
其中任选的单键存在、X为-O-、Y为(H，OH)、R5为不存在、和其余变量如上定义的式I的化合物可以通过用试剂如DIBAL处理其中任选的单键存在、X为-O-、Y为＝O、和R15为不存在的相应化合物制备而成。通过使羟基化合物与适当的链烷醇在试剂如BF3·OEt2的存在下反应将得到的其中Y为(H，OH)的化合物转化为相应的其中Y为(H，烷氧基)的化合物。其中Y为(H，OH)的化合物也可通过在惰性溶剂如CH2Cl2中使羟基化合物在低温下用BF3·OEt2和Et3SiH处理转化为相应的其中Y为(H，H)的化合物。
可通过将其中R9为氢的式I化合物与氧化剂如SeO2加热，使其转化为相应的其中R9为羟基的化合物。
使用多种标准的化学转换如Suzuki反应、Stille偶联和Buchwald氨基化，从其中W为5-溴的式1A的化合物(式23或24的化合物)制备其中R2为H、R3为H或OH、W1为R21-芳基、R41-杂芳基、氨基或羟基氨基衍生物的式IB的化合物。反应图解5表示从2，5-二溴吡啶制备的方法：
图解5：
Figure A20048002782600261
膦酸酯22从已知的醇21通过两步转换制备：醇用CH3SO2Cl处理得到甲磺酸酯，然后用二乙基亚磷酸钠置换得到22。也可使用Davis试剂将中间体23进行α-羟基化得到醇24。23和24都可以如图解6所示转化为多种类似物：
图解6：
Figure A20048002782600271
如图解6所示，溴化物(23或24)可在钯催化条件下与硼酸偶合(方法1)。如果硼酸具有官能团，则随后可将其转换。类似地，可以偶合芳基-锡化合物(方法2)、芳基-锌化合物(方法3)和胺(方法4)。具有乙烯基醚的Heck反应可以引入酮基团，其可以随后被官能化(方法5)。可使用三氟甲磺酸铜(I)作为催化剂使咪唑偶合(方法6)。溴化物也可转化为氰化物，其可以随后转换为例如四唑(方法7)。
如图解7所示使用第尔斯-阿尔德法(Diels-Alder Strategy)，多种二烯酸3可与醇25偶联，并且酯26可以经过热环化，得到第尔斯-阿尔德产品IC：
图解7：
从容易得到的(R)-(+)-3-丁炔-2-醇27制备醇25。醇被保护作为其TBDPS醚，将炔脱质子化并用多聚甲醛淬灭得到醇29。在喹啉的存在下使用林德拉催化剂将炔还原成顺式烯，烯丙基式醇氧化，得到醛30，将其转化为醇25。
其中R22为-CH2O(O)CCH3或其衍生物、R23为乙基、R2为H、和其余变量如以上对于IA中的定义的式ID的化合物可以从相应的四氢吡喃类似物通过开环制备。式ID的化合物可以通过公知的方法转化为其它的式I化合物，如其中R22为-CH2OH的式IE的化合物。该反应如图解8中所示：
图解8：
Figure A20048002782600282
Figure A20048002782600291
四氢吡喃类似物31可以从3-甲酰基-5，6-二氢-2H-吡喃(已知化合物)开始并使用类似于图解1中的方法制备。环可以使用BBr3进行区域选择性开环并且可以将醇保护，以得到乙酸酯ID。将溴化物用NaCNBH3还原，随后通过乙酸酯脱保护，得到醇IE。
上述方法中的起始原料或者是市售的、或者本领域中已知的，或者是通过本领域中公知的方法制备。
上述方法中未涉及的活性基团可以在反应过程中用常规的保护基保护，可以在反应之后通过标准方法除去保护基。以下表A中表示了一些典型的保护基：
表A
Figure A20048002782600292
本发明还涉及包括本发明的式I化合物和可药用载体的药学组合物。式I化合物可以任何常规的口服剂型给药，如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、悬浮液或溶液。制剂和药学组合物可以使用常规的可药用赋形剂和添加剂和常规的方法制备。这种可药用赋形剂和添加剂包括无毒的相容性填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等等。
式I化合物的用于治疗上述疾病或病症的日剂量为每千克体重每天约0.001到约100mg，优选为约0.001到约10mg/kg。因此，对于70kg的平均体重，剂量为每天约0.1到约700mg的药物，以单剂量给药或以2-4个分剂量给药。然而，具体的剂量可由在场的临床医师确定并且取决于给予的化合物的效价、患者的年龄、体重、状况、和反应。
以下为制备起始原料和式I化合物的实施例。在以下方法中，使用以下缩写：室温(rt)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、甲基(Me)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，3-二环己基碳二亚胺。
制备例1
Figure A20048002782600301
步骤1：
Figure A20048002782600302
参见J.Org.Chem.，59(17)(1994)，p.4789。
步骤2：
Figure A20048002782600311
向0℃的60％NaH(7.42g，185.5mmol，1.3eq)在300ml THF中的悬浮液中滴加二乙氧基膦酰酯基乙酸乙酯(triethylphosphonoacetate)(37ml，186.5mmol，1.3eq)，混合物在0℃搅拌30分钟。加入步骤1的产物(14.0g，142.7mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。通过加入NH4Cl水溶液(500ml)将反应淬灭，蒸发THF，水相用3×200ml的Et2O提取，将合并的有机层用盐水(300ml)洗，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品混合物，其经过色谱分离(5％Et2O-己烷)得到18.38g(77％收率)的液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J＝15.4)，5.86(t，1H，J＝7.4)，5.76(d，1H，J＝15.4)，4.18(q，2H，J＝7.2)，2.22-2.15(m，2H)，1.74(d，3H，J＝0.7)，1.27(t，3H，J＝7.2)，1.00(t，3H，J＝7.7)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)167.29，149.38，143.45，132.04，115.39，60.08，22.14，14.42，13.58，12.05。
MS：169(MH+)。
步骤3：
向步骤2的产物(6.4g，38mmol)在THF和MeOH(各为40ml)中的溶液中加入KOH(6.4g，114mmol，3eq)的H2O(40ml)溶液。将混合物在室温搅拌2小时，冷却到0℃并加入H2O(100ml)和1N HCl(150ml)。混合物用EtOAc(3×100ml)提取，合并的有机层用H2O(150ml)和盐水(150ml)洗，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到5.26g(99％收率)的结晶固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(d，1H，J＝16)，5.95(t，1H，J＝7.2)，5.79(d，1H，J＝16)，2.26-2.19(m，2H)，1.78(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.6)。
步骤4：
Figure A20048002782600321
向步骤3的产物(2.0g，14.3mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液中加入草酰氯(2.5ml，28.7mmol，2eq.)，随后加入DMF(33μl，3mol％.)。将混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂，得到粗品酰基氯，将其溶于CH2Cl2(70ml)中并冷却到0℃。向其中加入DMAP(175mg，1.43mmol，0.1eq.)和醇4(2.62g，12.8mmol，0.9eq.)的CH2Cl2(5ml)溶液，随后加入Et2N(4ml，28.7mmol，2eq.)。将混合物在0℃搅拌2小时，用Et2O(200ml)稀释，用NaHCO3水溶液和盐水(各200ml)洗，并且MgSO4干燥。将溶液过滤，浓缩，得到的残余物用5％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到3.56g(85％)的浅黄色树脂状物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.33(m，6H)，5.93(t，1H，J＝7.4)，5.77(d，1H，J＝15.6)，5.62(q，1H，J＝6.2)，5.20(s，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.76(d，3H，J＝0.4)，1.58(d，3H，J＝6.2)，1.03(t，3H，J＝7.4)。
步骤5：
Figure A20048002782600322
向步骤4的产物(3.19g，9.8mmol)的THF(50ml)溶液中加入林德拉催化剂(320mg，10重量％)和喹啉(230μl，2.0mmol，0.2eq)。将悬浮液在1大气压H2下搅拌直到起始原料耗尽。将溶液通过celiteTM过滤并蒸发。将树脂状物质溶于EtOAc(250ml)中并用1N HCl(3×100ml)和盐水(100ml)洗。将溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3.17g的粗品烯，其直接用于下面步骤。
步骤6：
Figure A20048002782600331
将步骤5的产物(3.15g，9.6mmol)的间二甲苯(100ml)溶液在185℃加热10小时。将溶液冷却到室温并与DBU(290μl，1.94mmol，0.2eq)搅拌1小时。蒸发溶剂，粗产物用10％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到1.1g(35％)的外环产物(exo product)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.34(m，5H)，5.45(br s，1H)，5.14(ABq，J＝12.0，22.8，2H)，4.52(dq，J＝6.1，8.1，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.87(dd，J＝9.4，4.6，1H)，2.62(dt，J＝8.1，4.5，1H)，2.54(br s，1H)，1.71(t，J＝1.2，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，0.77(t，J＝7.4，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)175.25，173.04，137.86，135.00，128.38，128.34，128.30，116.54，76.64，66.70，42.85，42.14，41.40，37.27，22.52，21.65，20.44，8.98
[α]22 D＝-64.4(c1，CH2Cl2)。
HRMS：329.1754，计算值329.1753。
步骤7：
Figure A20048002782600332
向步骤6的产物(1.35g，4.1mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入10％Pd-C(140mg，10重量％)，悬浮液在H2气球下搅拌5小时。将混合物通过celiteTN过滤并浓缩。将粗产物溶于甲醇(30ml)中，加入PtO2(100mg)，混合物在Parr容器中在50Psi的H2下振摇2天。将混合物通过celiteTM过滤并蒸发，得到980mg(99％)的酸，为泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.73-4.66(m，1H)，2.71(dd，J＝11.8，5.4，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.53(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.92，ddd，J＝13.4，6.0，2.6，1H)，1.63-1.57(m，1H)，1.52-1.20(未解析的m，3H)，1.30(d，J＝5.9，3H)，0.96(d，J＝6.6，3H)，0.93-0.89(m，1H)，0.80(t，J＝7.5，3H)。
MS：319.1(MH+.DMSO)。
步骤8：
向步骤7的产物(490mg，2.04mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入草酰氯(360μl，4.13mmol，2eq.)，随后加入1滴DMF。溶液在室温搅拌1小时并除去溶剂，得到粗品酰基氯，将其溶于甲苯(20ml)中并冷却到0℃。向其中加入Pd(PPh3)4(236mg，0.20mmol，0.1eq.)，随后加入Bu3SnH(825μl，3.07mmol，1.5eq.).混合物在0℃下搅拌3小时，浓缩并用25％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到标题化合物220mg(48％)，为树脂状物质.
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.72(d，J＝3.6，1H)，4.70(dq，J＝5.7，9.5，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.56-2.51(m，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.59(m，3H)，1.52-1.37(m，1H)，1.36(d，J＝5.9，3H)，1.32-1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.2，3H)，0.80(d，J＝7.3，3H)。
制备例2
Figure A20048002782600341
步骤1：
Figure A20048002782600351
根据McGinnis和Robinson，J.Chem.Soc.，404(1941)，407的方法制备噻喃烯醛。
步骤2：
Figure A20048002782600352
在0℃下向60％NaH(6.3g，158mmol，1.3eq.)在THF(200ml)中的悬浮液中加入二乙氧基膦酰酯基乙酸甲酯(29ml，158mmol，1.3eq.)，混合物在0℃搅拌30分钟。然后将溶液转移到步骤1的产物(15.6g，122mmol)的THF(100ml)溶液中并在0℃搅拌1小时。通过加入NH4Cl水溶液(500ml)将反应淬灭并蒸发THF。水相用Et2O(3×200ml)提取，合并的有机层用H2O和盐水(各200ml)洗。将溶液用MgSO4干燥，浓缩，得到的残余物用5％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到13.0g(58％)的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.26(d，J＝15.9Hz，1H)，6.26(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(dd，J＝15.9，0.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.23(m，2H)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57-2.53(m，2H)。
步骤3：
Figure A20048002782600353
向步骤2的产物(13.0g，70.6mmol)的THF和MeOH(各50ml)溶液中加入KOH(11.9g，212mmol，3.0eq.)的H2O(50ml)溶液。混合物在室温搅拌1小时，用H2O(100ml)稀释并用1N HCl酸化。水相用EtOAc(3×200ml)提取，合并的有机层用H2O和盐水(各300ml)洗。将溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到11.66g(97％)的浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝15.6Hz，1H)，6.32(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(d，J＝15.6Hz，1H)，3.26(d，J＝1.6Hz，2H)，2.72(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59-2.55(m，2H)。
步骤4：
Figure A20048002782600361
向4(5.2g)的EtOAc(120ml)溶液中加入林德拉催化剂(520mg)，悬浮液在1大气压H2下搅拌。在45分钟之后加入另一份催化剂(500mg)，混合物另外搅拌30分钟。混合物通过celiteTM垫过滤并蒸发，得到5.2g(99％)的所需的烯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.26(m，5H)，6.32(dd，J＝11.9，6.6Hz，1H)，5.86(d，J＝12.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.12-5.07(m，1H)，3.20(brs，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤5：
Figure A20048002782600362
在0℃下向步骤3的产物(2.45g，14.39mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液中加入DCC(3.27g，15.85mmol，1.1eq.)，随后加入DMAP(352mg，2.88mmol，0.2eq.)，混合物在0℃搅拌30分钟。向其中加入3.27g(15.85mmol，1.1eq.)的步骤4的醇在10ml的CH2Cl2中的溶液，混合物在0℃搅拌5小时，在室温下搅拌1小时。将溶液用350ml的Et2O稀释并用2×200ml的柠檬酸水溶液、200ml的NaHCO3水溶液和200ml的盐水洗。将溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到的残余物用6％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到2.1g(41％)的树脂状物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.32(m，5H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.38-6.34(m，1H)，6.26(t，J＝4.6Hz，1H)，6.21(d，J＝11.6Hz，1H)，6.19(d，J＝11.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，5.76(d，J＝16.0Hz，1H)，5.18(d，J＝1.2Hz，2H)，3.24(d，J＝2.0Hz，2H)，2.71(t，2H，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤6：
在密封管中在200℃将步骤5的产物(2.1g，5.85mmol)的二甲苯(50ml)溶液加热6小时。将溶液冷却到室温并与DBU(178μl，1.19mmol，0.2eq.)搅拌1小时，浓缩并用15％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到1.44g(69％)的所需的外环产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.35(m，5H)，5.46(br s，1H)，5.16(ABq，J＝21.6，12.0Hz，2H)，4.42(dq，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.36-3.33(m 2H)，3.08(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，2.85(ddd，J＝13.9，12.4，2.5Hz，1H)，2.72-2.57(m，4H)，2.27-2.21(m，1H)，1.47-1.25(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤7：
Figure A20048002782600372
在-78℃下向步骤6的产物(750mg，2.09mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入在CH2Cl2中的BBr3(4.2ml的1M溶液)。溶液在-78℃下搅拌30分钟，在0℃搅拌30分钟，然后倾入到K2CO3水溶液(100ml)中。水相用Et2O(2×50ml)洗，有机层用K2CO3水溶液(50ml)反提取。将合并的水相用1N HCl酸化并用EtOAc(3×50ml)提取。EtOAc层用盐水(50ml)洗，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到500mg(89％)的酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)5.50(br s，1H)，4.47(dq，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.70(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.34-2.29(m，1H)，1.53-1.42(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤8：
Figure A20048002782600381
向步骤7的产物(500mg，1.86mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入AcOH(3ml)和PtO2(250mg)，悬浮液在Parr容器中在40Psi的H2下振摇1.5天。用CeliteTM垫滤掉催化剂，将溶液浓缩，得到的残余物溶于AcOH-MeOH-CH2Cl2混合物(0.5∶2∶97.5v/v/v)中，并通过SiO2短柱过滤，得到400mg(79％)的还原产物，为树脂状物质，其在静置时固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.68(dq，J＝9.4，5.9Hz，1H)，2.76-2.69(m，2H)，2.60-2.55(m，3H)，2.49(d，J＝11.6Hz，1H)，2.10(brs，1H)，1.93(ddd，J＝13.5，6.0，2.7Hz，1H)，1.60-1.48(m，2H)，1.45-1.19(m，3H)，1.33(d，J＝5.6Hz，3H)。
步骤9：
Figure A20048002782600391
向步骤8的产物(97mg，0.36mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入草酰氯(94μl)，随后加入1滴DMF。溶液在室温搅拌1小时并浓缩，得到粗品酰基氯，将其溶于甲苯(3ml)中并冷却到0℃。加入Pd(PPh3)4(42mg，0.04mmol，0.1eq.)，随后加入Bu3SnH(94μl)。混合物在0℃搅拌3小时，浓缩并用25％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到73mg(80％)的醛，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.75(d，J＝2.8Hz，1H)，4.62(dq，J＝9.7，6.0Hz，1H)，2.8-2.70(m，2H)，2.65-2.55(m，3H)，2.50(d，J＝7.2Hz)，2.10(ddd，J＝13.2，6.4，3.0Hz，1H)，1.94(ddd，J＝13.6，6.0，3.0，1H)，1.69(dq，J＝10.9Hz，3.00Hz，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.42-1.20(m，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤10：
向步骤9的产物(90mg，0.35mmol)的MeOH(10ml)溶液(4∶1v/v)中加入过量的NaBH4，混合物在0℃搅拌15分钟。反应用NH4Cl水溶液(50ml)淬灭并用EtOAc(3×20ml)提取。合并的有机层用盐水(50ml)洗，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗品醇。将醇在MeOH-THF(6ml，1∶1v/v)中的溶液加入到包含用二氧杂环己烷和THF洗过的过量兰尼镍的烧瓶中。将悬浮液加热回流3小时，冷却，过滤，浓缩并用25％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到54mg(67％)的标题化合物，为树脂状物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.70(dq，J＝9.7，5.9Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.5，7.6Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.46(ddd，J＝9.6，7.2，5.2Hz，1H)，1.90(ddd，J＝13.5，6.1，3.1Hz，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.77(br s，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.50(d，J＝6.0Hz，3H)，1.48-1.36(m，2H)，1.25-1.14(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(d，J＝7.5Hz，3H)
13C NMR(100MHz，CDCl3)178.58，77.63，61.79，45.10，42.49，39.37，38.65，33.44，31.96，21.39，19.91，19.74，7.26
制备例3
Figure A20048002782600401
步骤1
Figure A20048002782600402
根据Wang等人，Tet.Lett，41，(2000)，p.4335-4338中所述的方法制备。
步骤2：
向保持在～-30℃的步骤1的产物(20g，106mmol)和Et3N(17.8ml，128mmol，1.2eq.)的CH2Cl2(300ml)溶液中缓慢加入CH3SO2Cl(9.1ml，118mmol，1.1eq.)。将淤浆搅拌1小时，同时使其回温到0℃。反应混合物用NaHCO3水溶液(500ml)稀释并分离有机层。水层用Et2O(2×200ml)提取，合并的有机层用NaHCO3水溶液(2×300ml)和盐水(300ml)洗。溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品甲磺酸酯，其直接用于以下步骤。
1H NMR：8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.10(s，3H)。
步骤3：在室温下向60％NaH(8.5g，212mmol 2.0eq.)的THF(500ml)的悬浮液中逐滴加入二乙基亚磷酸酯(27.4ml，213mmol，2eq，)，混合物搅拌1小时。向该混浊溶液中加入步骤2的产物的THF(125ml)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。通过加入H2O(500ml)将反应淬灭，蒸发THF，水层用EtOAc(4×150ml)提取。合并的有机层用K2CO3水溶液(2×300ml)、盐水(300ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，粗产物用5∶95CH3OH-CH2Cl2进行色谱分离，，得到31.7g(97％)的油状物。
1H NMR：8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.12-4.05(m，4H)，3.36(d，J＝22.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)。
制备例4
Figure A20048002782600411
向0℃的制备例3的产物(15g，49mmol，1.5eq.)的THF(100ml)溶液中加入在THF中的1M LHMDS(49ml，49mmol，1.5eq.)，溶液搅拌30分钟。向其中加入Ti(OiPr)4(14.4ml，49mmol，1.5eq.)，随后加入制备例1的产物(7.3g，32mmol)的THF(30ml)溶液，混合物在室温搅拌45分钟。溶液用酒石酸钠钾水溶液(300ml)稀释并蒸发THF。将淤浆用EtOAc(4×100ml)提取，合并的有机层用盐水(100ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到的粗产物用15∶85EtOAc-己烷进行色谱分离，得到11.8g(96％)的泡沫。
1H NMR：8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.6，10.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，4.75-4.68(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.32(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.4，6.6，2.8Hz，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，1.31-1.20(m，2H)，0.98(d，J＝6.2Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)。
制备例5
Figure A20048002782600421
向-78℃的制备例4的产物(7.2g，19mmol)的THF(100ml)溶液中加入在THF中的1M LHMDS(23ml，23mmol，1.2eq.)。将溶液在-78℃搅拌30分钟，在0℃搅拌30分钟并冷却回到-78℃。向其中加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(6.0g，26mmol，1.4eq.)的THF(50ml)溶液，混合物在-78℃搅拌1小时，在0℃搅拌1.5小时。向溶液中加入NH4Cl水溶液(300ml)，蒸发THF，水层用EtOAc(4×100ml)提取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗产物用15∶20∶65EtOAc-CH2Cl2-己烷进行色谱分离，得到6.4g(85％)的泡沫。
1H NMR：8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝15.6，9.8Hz，1H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，4.62-4.55(m，1H)，3.72(br s，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.28(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.81-1.78(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.44-1.27(m，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)。
制备例6
Figure A20048002782600422
步骤1：
在室温下向(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(5ml，64mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入DMAP(780mg，6.4mmol，0.1eq.)、叔丁基二苯基氯硅烷(17.4ml，67mmol，1.05eq.)和Et3N(9.8ml，70mmol，1.1eq.)。混合物搅拌过夜，用Et2O(400ml)稀释，用1N HCl(2×200ml)、NaHCO3水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到～20g的油状物，其直接用于下面步骤。
步骤2：
向-78℃的步骤1的产物的THF(200ml)溶液中加入在己烷中的2.5M BuLi(30.4ml，76mmol，1.1eq.)，将溶液搅拌1小时并加入固体多聚甲醛(4.15g，138mmol，2.0eq.)。混合物在-78℃搅拌15分钟，在室温搅拌1小时，然后通过加入NH4Cl水溶液(500ml)淬灭。蒸发THF层，水层用EtOAc(3×200mL)提取。合并的有机层用H2O(2×300ml)和盐水(300ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，粗产物用10％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到16.5g(71％)的树脂状物质.
1H NMR：7.77-7.74(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.46-7.36(m，6H)，4.53(tq，J＝1.8，6.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz)，2.82(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(s，9H)。
实施例1
Figure A20048002782600431
在0℃下向膦酸酯(650mg，2.01mmol，2eq.)的THF(8ml)溶液中加入在己烷中的BuLi(790μl的2.5M溶液，2.0mmol，2eq.)，混合物搅拌10分钟，然后加入Ti(OiPr)4(590μl，2.0mmol，2eq.)，溶液在室温搅拌10分钟。向其中加入制备例1的产物(220mg，0.98mmol)的THF(3ml)溶液，混合物在室温搅拌1.5小时。向溶液中加入Rochelles′s盐的水溶液(100ml)并蒸发THF。水相用EtOAc(3×30ml)提取，合并的有机层用盐水(50ml)洗。溶液用MgSO4干燥，浓缩，得到的残余物用20％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到标题化合物(240mg，62％)，为树脂状物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.78(d，J＝2.0，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.0，1H)，7.44(dt，J＝5.7，8.1，1H)，7.36(dt，J＝1.2，7.7，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝2.5，1.0，8.4，1H)，6.61(dd，J＝15.3，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.3，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.99(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.5，3H)。
FAB HRMS：394.2184，计算值394.2182。
元素分析：C25H28FNO2·HCl，计算值：C，69.84；H，6.80；N，3.26；实测值：C，71.00，H，6.96；N，3.19。
使用适当的膦酸酯通过类似的方法制备以下化合物1A：
Figure A20048002782600441
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.73(bs，1H)，7.84(dt，J＝2.0，8.0，1H)，7.44(dt，J＝1.7，7.7，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，7.25(dt，J＝7.6，1.1，1H)，7.18(ddd，J＝10.6，8.4，1.2，1H)，6.62(dd，J＝15.1，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.1，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.5，1H)，1.99(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.70-1.57(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.3，3H)。
FAB HRMS：394.2184，计算值：394.2182。
实施例2
Figure A20048002782600451
向制备例2的产物(50mg，0.22mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入NMO(78mg，0.67mmol，3eq.)和4分子筛(约50mg)。搅拌10分钟之后，加入TPAP(8mg，0.02mmol，0.1eq.)并继续另外搅拌40分钟。混合物用Et2O(20ml)稀释，通过celiteTM过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过SiO2短柱过滤，用30％EtOAc-己烷洗脱，得到38mg的醛。
在0℃向包含在THF(1.5ml)中的膦酸酯(210mg，0.56mmol，3.3eq.)的另一个烧瓶中加入2M的BuLi的己烷溶液(224μl，0.56mmol，3.3eq.)，混合物搅拌20分钟。加入上述醛在1.5ml THF中的溶液，混合物在0℃搅拌1小时。溶液用EtOAc(20ml)稀释，用H2O(2×20ml)和盐水(20ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过制备TLC使用25％EtOAc-己烷洗脱纯化，得到9mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.81br s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝15.6，9.2Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.37(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，2.00(ddd，J＝13.5，6.3，2.7Hz，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.51-1.23(m 4H)，1.42(d，J＝6.2Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)
FAB HRMS：446.2306(MH+)，计算值446.2280。
使用类似的方法，还制备了以下化合物：
实施例3
Figure A20048002782600461
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.37-7.26(m，4H)，6.65-6.55(m，2H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.7，6.3，2.9Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝5.6Hz，3H)，1.33-1.25(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)。
[α]20D＝+13.2°(c 0.5，MeOH)。
FAB HRMS：410.1891(MH+)，计算值410.1887。
实施例4
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.54br s，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝15.3，9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝15.3Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.31(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.4，2.9Hz，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)，1.33-1.21(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)<76504-097-A-H in 2A>
[α]20D＝+23.1°(c 0.5，MeOH)。
FAB HRMS：410.1887(MH+)，计算值410.1887。
实施例5
Figure A20048002782600471
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.31-7.21(m，3H)，6.63(dd，J＝15.5，8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝15.5Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.6，6.4，2.8Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)
[a]20 D＝+5.8°(c 0.4，MeOH)。
FAB HRMS：444.1491(MH+)，计算值444.1497。
实施例6
Figure A20048002782600481
在-78℃向实施例1的产物(540mg，1.37mmol)在THF(8ml)中的溶液中加入LHMDS在THF(1.65ml，1.65mmol，1.2eq.)中的1M溶液，溶液在-78℃搅拌15分钟，在0℃搅拌30分钟，冷却回到-78℃，加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(475mg，2.10mmol，1.5eq.)在THF(4ml)中的溶液，混合物在-78℃搅拌15分钟，然后慢慢回温到室温，向混合物中加入NH4Cl水溶液(100ml)，然后用EtOAc提取(3×30ml)，合并的有机层用30ml盐水洗，MgSO4干燥，浓缩并用15∶20∶65的EtOAc-CH2Cl2-己烷进行色谱分离，得到390mg(69％)树脂状物质。
1H NMR：8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.44(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.4，8.3Hz，1H)，6.67-6.58(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.32(dq，J＝1.5，5.7Hz，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.54-1.46(m，1H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.43-1.32(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)。
Suzuki偶联过程示例如下，在100℃加热制备例4或5的溴化物与硼酸(1.0到2.0eq.)、K2CO3(4eq.)和Pd(PPh3)4(5-10mol％)在甲苯∶EtOH∶H2O(4∶2∶1，v/v/v)中的溶液，直到反应完成，反应混合物用H2O稀释，用EtOAc提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱分离，得到所需化合物。
使用上述Suzuki偶联过程，制备以下化合物：
实施例7
1H NMR：8.54(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.22-7.20(m，1H)，6.65-6.56(m，1H)，4.67-4.60(m，1H)，3.20(br s，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.34(ddd，J＝10.1，5.7，1.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.91-1.77(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.55-1.43(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.39-1.25(m，1H)，0.98(d，J＝6.50，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例8
Figure A20048002782600492
1H NMR：8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，3.56(br s，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.34(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53-1.33(m，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。
还使用Suzuuki偶联过程，使用适当的反应物，制备具有以下结构的化合物：
Figure A20048002782600501
其中R3、R22、R23和W的定义如下表所示(Me为甲基，Et为乙基，Ph为苯基)：
Figure A20048002782600502
Figure A20048002782600511
Figure A20048002782600521
Figure A20048002782600531
Figure A20048002782600541
Figure A20048002782600551
实施例8的更多化合物
Figure A20048002782600562
使用Suzuki型的偶联反应，通过使用适当的反应物制备以下化合物。
Figure A20048002782600563
Figure A20048002782600571
Figure A20048002782600581
Figure A20048002782600591
实施例9
向在无水甲苯(5ml)中的制备例5的产物(0.127mmol)中加入苯胺(0.254mmol，2eq.)、磷酸钾(0.380mmol，3eq.)、乙酸钯(6.5mol％)和2-(二环己基膦基)联苯(13mol％)。混合物鼓泡通入N2持续2分钟，然后在密封管中加热到120℃，16小时后，将反应冷却到室温，倾入到水中，用Et2O提取(3x)，合并的提取物用盐水洗，MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，通过闪色谱分离(2-5％CH3OH在CH2Cl2中)，得到所需产物，66％收率。
1H NMR：8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝0.9，8.5Hz，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝15.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝10.4，15.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.43(br s，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.31(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.41-1.35(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H)，1.31-1.25(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)。
使用类似方法，制备下式的化合物，
Figure A20048002782600601
其中W的定义如下表所示：
Figure A20048002782600602
实施例10
Figure A20048002782600603
步骤1-3
Figure A20048002782600611
步骤1：制备例6的炔(3.1g，9.2mmol)、喹啉(215μl，1.8mmol，0.2eq.)和林德拉催化剂(310mg，10重量％)在EtOAc(50ml)中的悬浮液在1大气压H2(气球)中搅拌，通过NMR监控反应，反应完成后，通过celiteTM垫过滤，用1N HCl和盐水洗，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到～3.4g树脂状物质，其直接用于下面的步骤。
步骤2：在室温下向步骤1的产物和NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在CH2Cl2(30ml)中的混合物中加入Dess-Martin试剂(4.28g，10.1mmol，1.1eq.)，搅拌1小时，混合物用Et2O(60ml)和Na2S2O3·5H2O(4.55g，18.3mmol，2eq.)和NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在H2O(100ml)中的溶液稀释，剧烈搅拌，直到两层变澄清，分离有机层，水层用Et2O(2×50ml)提取，合并的有机层用Na2S2O3/NaHCO3溶液(100ml)、盐水(100ml)水溶液，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到～3.5g醛，其可直接用于下面的步骤。
步骤3：在0℃向式
Figure A20048002782600612
所示的膦酸酯(3.9g，12.1mmol，1.3eq.)在THF(30ml)中的溶液中加入60％在矿物油中的NaH(480mg，12.0mmol，1.3eq.)，混合物搅拌20分钟，向其中加入步骤2的产物在THF(15ml)中的溶液，在0℃搅拌1小时后，用NH4Cl水溶液(200ml)稀释，蒸发THF，水层用EtOAc(3×75ml)提取，合并的有机层用盐水(100ml)洗，MgSO4干燥，过滤，蒸发，残余物用5％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到4.0g(87％)树脂状物质。
1H NMR：8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.73-7.66(m，4H)，7.47-7.26(m，9H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(ddt，J＝1.1，2.5，8.4Hz，1H)，7.00(ddd，J＝15.3，11.5，1.1Hz，1H)，6.52(d，J＝15.2Hz，1H)，6.05-5.99(m，1H)，5.74-5.69(m，1H)，4.93-4.86(m，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(s，3H)。
步骤4：
在0℃向甲硅烷基醚(4.0g，7.88mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入在THF中的1M TBAF(11.8ml，11.8mmol，1.5eq.)，混合物在室温下搅拌6小时，用NH4Cl(150ml)水溶液，蒸发THF，水层用EtOAc(3×60ml)提取，合并的有机层用H2O(50ml)，盐水(50ml)洗，MgSO4干燥，过滤，蒸发，残余物用30％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到2.0g(94％)树脂状物质。
1H NMR：8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝15.1，11.5，1.1Hz，1H)，7.44(dt，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.5，8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.24(t，J＝11.2Hz，1H)，5.70-5.65(m，1H)，5.07-5.00(m，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤5：
向步骤4的醇(110mg，0.41mmol)和酸(85mg，0.61mmol，1.5eq.)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入DCC(130mg，0.63mmol，1.5eq.)和DMAP(10mg，0.08mmol，0.2eq.)，在0℃搅拌直到反应完成，混合物用Et2O(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物用10％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到135mg(84％)树脂状物质。
1H NMR：8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.67(ddd，J＝15.3，11.5，1.2Hz，1H)，7.47-7.27(m，5H)，7.15(ddt，J＝2.0，1.0，8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.29(dt，J＝0.8，11.4Hz，1H)，6.11-6.00(m，1H)，5.88(t，J＝7.6Hz，1H)，5.63(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24-2.16(m，2H)，7.76(d，J＝0.8Hz，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤6：
在密封管中在185℃下将步骤5的四烯(130mg)在甲苯(10ml)中的溶液搅拌7小时，冷却到室温，与10μl DBU搅拌3小时，浓缩溶液，通过制备色谱分离，得到63mg(49％)树脂状物质。
1H NMR：8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.41(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.06(ddt，J＝1.0，2.7，8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝15.8，9.8Hz，1H)，5.62-561(m，1H)，4.55(dq，J＝4.0，6.4Hz，1H)，3.27-3.24(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.78(d，J＝1.5Hz，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.50-1.45(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。
使用类似的方法，制备具有以下结构的化合物：
Figure A20048002782600631
其中R11、R22、R23和W的定义如下表所示(Me为甲基，Et为乙基，Bn为苄基)：
Figure A20048002782600641
实施例11
Figure A20048002782600642
在密封管中向制备例4(100mg)、2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶(292mg)和Pd(PPh3)4(31mg)在甲苯(5ml)中的溶液中鼓泡通入N2并在120℃加热过夜，混合物用NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc提取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物用2％CH3OH-CH2Cl2进行色谱分离，得到83mg树脂状物质。
将树脂状物质溶解在THF(5ml)中，冷却到-78℃，加入LHMDS在THF(290μl)中的1M溶液，在0℃搅拌1小时，然后冷却到-78℃，向其中加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(76mg)在THF中的溶液。搅拌约1.5小时后，通过加入NH4Cl水溶液使反应淬灭，用EtOAc提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物通过制备TLC纯化，得到20mg标题化合物。HRMS：393.2185(MH+)，计算值393.2178。
使用类似方法，还制备了以下的化合物：
Figure A20048002782600651
其中W的定义如下表所示：
Figure A20048002782600652
实施例12
Figure A20048002782600661
步骤1：在-78℃向唑(75μl，1.1mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入2.5M BuLi在己烷中的溶液(465μl，1.2mmol，2.2eq.)，混合物搅拌30分钟，向其中加入在Et2O中的0.5M ZnCl2(4.3ml，2.2mmol，4eq.)，混合物在-78℃搅拌30分钟，在0℃搅拌30分钟。
步骤2：分别地，在0℃向Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.05mmol)在THF中的悬浮液中加入在己烷中的2.5M BuLi(43μl，0.11mmol)，悬浮液搅拌20分钟，向该溶液中加入步骤1的锌酸盐，然后加入制备例4的产物(200mg，0.5mmol)，混合物回流过夜.使其冷却，用NH4Cl水溶液(60ml)稀释，用EtOAc(3×20ml)提取。合并的有机层用盐水(20ml)洗，MgSO4干燥，过滤，蒸发，通过制备TLC纯化，得到29mg树脂状物质。
HRMS：367.2025(MH+)，计算值367.2022。
实施例13
Figure A20048002782600662
步骤1：在密封管中将制备例5(60mg，0.15mmol)、Et3N(26μl，0.19mmol，1.2eq.)、二(二苯基膦)丙烷(3mg，7μmol，5mol％)、Pd(OAc)2(1.7mg，7.6μmol，5mol％)和乙烯基正丙基醚(85μl，0.76mmol，5eq.)在DMF(1.5ml)中的溶液在100℃加热2小时，冷却到室温，与2N HCl(2ml)搅拌2小时，混合物用NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc提取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物通过制备TLC纯化，得到25mg的酮。
步骤2：将步骤1的产物(13mg，36μmol)和盐酸羟胺(8mg，0.12mmol)在吡啶(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌，混合物用NH4Cl(30ml)水溶液稀释，用EtOAc(2×10ml)提取，合并的有机层用盐水(10ml)洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物通过制备TLC纯化，得到13mg标题化合物，为树脂状物质。HRMS：373.2113(MH+)，计算值373.2127。
使用类似的方法，制备以下化合物：
Figure A20048002782600671
实施例13-2：HRMS：387.2300(MH+)
实施例14
Figure A20048002782600672
在密封管中向制备例5(100mg，0.25mmol)、咪唑(35mg，0.51mmol，2.0eq.)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(13mg，0.026mmol，0.1eq.)、1，10-菲咯啉(46mg，0.26mmol，1eq)、二苄叉基丙酮(6mg，0.026mmol，0.1eq.)和Cs2CO3(125mg，0.38mmol，1.5eq.)在间二甲苯(3ml)的溶液中鼓泡通入氩气，在130℃加热过夜，混合物冷却到室温，用NH4Cl(40ml)水溶液稀释，用CH2Cl2(3×10ml)提取。合并的有机层用盐水(10ml)洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物通过制备TLC纯化，得到43mg(44％)标题化合物。HRMS：382.2133(MH+)，计算值382.2131。
使用类似的方法，制备以下化合物：
Figure A20048002782600681
实施例14-2：HRMS：396.2286(MH+)
实施例15
在密封管中向制备例5(1.0g，2.54mmol)、Zn(CN)2(300mg，2.56mmol，1eq.)、Pd2(dba)3(116mg，0.13mmol，5mol％)和二苯基膦基二茂铁(ferrocine)(170mg，0.31mmol，12mol％)在DMF(10ml)和H2O(100μl，1vol％)中的溶液中鼓泡通入氩气，在120℃加热5小时，混合物冷却到室温，用EtOAc(150ml)稀释，用H2O(3×50ml)，盐水(50ml)洗，MgSO4干燥，过滤，蒸发，粗产物用30％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到800mg(93％)芳基氰化物。
在密封管中将芳基氰化物(100mg，0.29mmol)、NaN3(115mg，1.77mmol，6eq.)和NH4Cl(95mg，1.78mmol，6eq.)在DMF(2ml)的混合物在120℃加热过夜，冷却到室温，用H2O(10ml)稀释，用CH2Cl2提取，浓缩，粗产物通过制备TLC纯化，得到50mg标题化合物，为固体。HRMS：384.2033(MH+)，计算值384.2036。
实施例16
Figure A20048002782600691
步骤1：
向化合物31a(其中W为3-氟苯基)(480mg，1.2mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入BBr3在CH2Cl2中的1M的溶液(11.7ml，11.7mmol，10eq.)，混合物回流2.5小时，然后用NaHCO3水溶液(100ml)稀释，搅拌30分钟后，分离有机层，有机层用CH2Cl2(2×40ml)提取，合并的有机层用NaHCO3水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗，MgSO4干燥。过滤，蒸发，得到粗品醇。
将粗品醇溶解在CH2Cl2(12ml)中，冷却到0℃，加入Ac2O(225μL，2.4mmol，2eq.)，然后加入DMAP(27mg，0.24mmol，0.2eq.)和Et3N(0.5ml，3.6mmol，3eq.)，搅拌约2小时后，混合物用EtOAc(80ml)稀释，用NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水洗，溶液用MgSO4干燥，过滤，蒸发，残余物用40％EtOAc-己烷进行色谱分离，得到350mg(56％)实施例16-A，为白色泡沫。
HRMS：530.1336，计算值530.1342。
步骤2：
将实施例16-A(53mg，0.1eq.)、NaCNBH3(32mg，0.5mmol，5eq.)在HMPA(1ml)中的混合物在80℃搅拌4小时，冷却到室温后，用H2O(30ml)稀释，用EtOAc(3×15ml)提取，合并的有机层用盐水(20ml)洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过制备TLC纯化，得到27mg树脂状物质，向其中加入在CH3OH-H2O混合物(2ml，9∶1v/v)中的K2CO3(32mg)，溶液在室温下搅拌1小时，混合物用H2O(30ml)稀释，用EtOAc(3×10ml)提取，合并的有机层用盐水(10ml)洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过SiO2短柱过滤，得到17mg(72％)实施例16-B，为树脂状物质。HRMS：410.2126，计算值410.2131。
使用类似的方法，制备具有以下结构的化合物，
Figure A20048002782600701
其中R3、R22、R23和W的定义如下表所示(Me为甲基，Et为乙基)：
Figure A20048002782600702
Figure A20048002782600711
实施例17：7a-羧酸和酰胺
Figure A20048002782600712
在氩气下在0℃向搅拌的2.5g化合物1(6.59mmol)在50ml无水THF中的溶液中加入LHMDS(9.88mmol，9.9ml在THF中的1.0M的溶液)，混合物搅拌30分钟，将温度降到-78℃，加入785μl(9.88mmol)的氰基甲酸甲酯，2小时后，加入约75mL六水合硫酸铵(II)的水溶液(10％w/v)，然后混合物用乙酸乙酯提取三次，合并的有机提取物用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，通过闪色谱分离，使用15％乙酸乙酯在己烷中进行洗脱，得到2.47g化合物2。
MS(ESI)m/z 424(MH+)。
在N2下在0℃向搅拌的2.47g的化合物2(5.65mmol)在50mL无水THF中的溶液中加入三溴化硼(11.3mmol)，混合物搅拌约30分钟，反应混合物用约50mL二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液调节pH，到约pH＝4，混合物用二氮甲烷提取三次，合并的有机提取物用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到2.32g化合物3。
MS(ESI)m/z 424.1(MH+)。
Figure A20048002782600721
实施例17HA
4(68mg)、EDCl(2eq.)、HOBT(2eq.)和NH3水溶液(3eq.)在2mLDMF中的混合物在室温搅拌16小时。用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过制备TLC纯化，得到18mg的5，Ex.17H.MS：419.1(MH+)。
使用类似的方法，制备以下化合物：
Figure A20048002782600722
Figure A20048002782600723
Figure A20048002782600731
实施例18：7a羟基甲基
Figure A20048002782600732
在氩气下在-10℃向在元水THF中的0.65g(1.71mmol)的化合物1中加入LHMDS(2.06mmol)，混合物搅拌30分钟。然后加入苄基氯甲基醚(2.57mmol)，60分钟后，将混合物倾入到氯化铵水溶液中，用乙醚提取三次，合并的有机提取物用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，通过闪色谱分离，得到0.69g的化舍物6。
MS(ESI)m/z 500(MH+)。
向在无水二氨甲烷中的2.19g(4.38mmol)的化合物6中加入三甲基碘硅烷(87.6mmol)，混合物在氩气球下加热回流2.5小时，反应混合物冷却到室温，倾入到碳酸氢钠水溶液上，用二氯甲烷提取三次，合并的有机提取物用亚硫酸钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，通过闪色谱分离，得到化合物7。
MS(ESI)m/z 410.1(MH+)。
Figure A20048002782600741
使用类似的方法，制备以下化合物：
Figure A20048002782600742
实施例19：7a-羟基甲基到7a-氨基甲基
Figure A20048002782600751
在0℃向在10mL无水二氯甲烷中的0.15g化合物7中加入77μL三乙胺(1.5eq.)和34μL的甲烷磺酰氨(1.2eq.)，混合物在N2下搅拌1小时，用二氨甲烷稀释，用NaHCO3水溶液洗两次，用盐水洗一次，有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到0.145g甲磺酸酯。
向在10mL的DMSO中的该产物中加入0.290g叠氮化钠(15eq.)，混合物加热到65℃并同时在N2下搅拌3天，将反应混合物倾入到H2O上，用乙酸乙酯提取三次，合并的提取物用盐水洗，MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到65mg的叠氮化物。
在0℃向该叠氮化物在5mL乙酸乙酯和50μL H2O中的溶液中加入300μl的1M三甲基膦(2eq.)的THF溶液，使混合物回温到室温同时在氩气下搅拌，24小时后，反应蒸发至干，通过闪色谱分离，得到0.053g的胺8。
MS(ESI)m/z 409(MH+)。
实施例20：7a-氨基化化学
Figure A20048002782600761
在0℃向9(1.01g，2.57mmol)在20ml THF中的溶液中加入LHMDS在THF(3.34ml)中的1M溶液，搅拌20分钟，将其冷却到-78℃，加入在2.5ml THF中的二叔丁基偶氮二羧酸酯(890mg，3.87mmol)，在-78℃搅拌2小时，在0℃搅拌1小时，通过加入NH4Cl水溶液使反应淬灭，水层用EtOAc提取，MgSO4干燥并浓缩。
将粗产物与5ml DCM和10ml三氟乙酸在0℃搅拌1小时，浓缩并悬浮在100ml K2CO3水溶液中，水层用DCM提取，得到粗品酰肼。
将粗物质融解在10ml冰醋酸和2ml丙酮中，向其中分批加入2gZn粉，悬浮液剧烈搅拌2小时，通过celiteTM垫过滤，用大量DCM洗，DCM层用水洗，然后用NaHCO3水溶液和盐水洗，MgSO4干燥，浓缩并通过色谱分离，得到500mg的10。MS：409.2(MH+)。
使用类似的方法，制备以下的化合物：
Figure A20048002782600762
Figure A20048002782600771
实施例21：7a-氟代类似物
Figure A20048002782600772
在0℃向11(300mg，0.83mmol)在5ml THF和2ml DMF中的溶液中加入LHMDS在THF中的1M溶液(1.1ml，1.3eq.)，溶液在0℃搅拌20分钟，冷却到-78℃，加入在THF中的N-氟代苯磺酰胺(400mg，1.27mmol，1.5eq.)，混合物搅拌过夜，并回温到室温，用EtOAc稀释，用K2CO3水溶液洗两次，用H2O和盐水洗两次，MgSO4干燥，过滤，浓缩并用20％EtOAc在己烷中进行色谱分离，得到260mg的12。
HRMS：380.2032(MH+)，计算值380.2026。
使用类似的方法，制备以下的化合物：
Figure A20048002782600781
HRMS：394.2188(MH+)，计算值394.218。
本发明另外的实施方案包括将本发明的式I化合物与至少一种另外的心血管药物一起给药。所考虑的另外的心血管药物为在原子构成或排列上不同于式I化合物的那些药物。可与本发明的新的化合物组合使用的另外的心血管药物包括具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血活性的药物。这种药物可用于治疗血栓形成相关疾病，包括血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓性中风和血栓栓塞性中风、外周血管疾病、其它心血管疾病、脑缺血、炎性疾病和癌症、以及其中凝血醇及其受体发挥病理学作用的其它疾病。适当的心血管药物选自凝血烷A2生物合成抑制剂如阿司匹林；凝血烷拮抗剂如塞曲司特、吡考他胺和雷马曲班；腺苷二磷酸(ADP)抑制剂如氯吡格雷；环氧化酶抑制剂如阿司匹林、美洛昔康、罗非昔布和塞来昔布；血管紧张素拮抗剂如缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦(candesartran)、苊倍沙坦(irbesartran)、氯沙坦和依普罗沙坦；内皮素拮抗剂如替唑生坦(tezosentan)；磷酸二酯酶抑制剂如milrinoone和依诺昔酮；血管紧张素转化醇抑制剂如卡托普利、依那普利、enaliprilat、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、和苯扎普利；中性肽链内切酶抑制剂如坎沙曲尔和依卡曲尔；抗凝血剂如希美加曲(ximelagatran)、fondaparin和依诺肝素(enoxaparin)；利尿药如氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋喃苯胺酸和阿米洛利；血小板聚集抑制剂如阿昔单抗和埃替非巴肽(eptifibatide)；和GP IIB/IIIa拮抗剂。
用于与本发明的新的化合物组合使用的优选药物类型为凝血烷A2生物合成抑制剂、环氧化酶抑制剂和ADP拮抗剂。特别优选用于组合使用的是阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐。
当本发明包括式I化合物和另一种心血管药物的组合时，两种活性组分可同时或顺序地共同给药，或者可以给予在可药用载体中包括式I化合物和另一种心血管药物的单一的药学组合物。组合的组分可以以任何常规剂型如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等形式分别地给药或一起给药。可以从公开资料中确定心血管药物的剂量，其可为每剂量1到1000mg。
在本说明书中，术语“至少一种式I化合物”是指可将一种到三种不同的式I化合物用于药学组合物或治疗方法中。优选使用一种式I化合物。类似地，术语“一种或多种另外的心血管药物”是指可将一种到三种另外的药物与式I化合物组合给药；优选将一种另外的化合物与式I化合物组合给药。另外的心血管药物可以与式I化合物顺序地或同时地给药。
当将分离的式I化合物和其它心血管药物作为分离的组合物给药时，它们可以在包括单个包装的药包中提供，一个容器包括在可药用载体中的式I化合物，与之分开的单独容器包含在可药用载体中的另一种心血管药物，并且式I化合物和其它心血管药物的含量为使得其组合具有治疗有效性。药包对于组合给药是有利的，例如，当组分必须以不同的时间间隔给药时或当它们为不同的剂型时。
以下制剂示例性地说明本发明的一些剂型。在每个剂型中，“活性物质”是指式I化合物。
实施例A-片剂
 编号 组分  mg/片  mg/片
 12345 活性物质乳糖USP玉米淀粉，食品级，为纯净水中的10％糊剂玉米淀粉，食品级硬脂酸镁  10012230453  50011340407
总计  300  700
生产方法
在适当的混合器中将项目编号1和2混合10-15分钟。混合物与项目编号3进行制粒。如有必要，研磨湿颗粒使其通过大孔筛(如，1/4″，0.63cm)。将湿颗粒干燥。如有必要，将干颗粒过筛并与项目编号4混合，混合进行10-15分钟。加入项目编号5并混合1-3分钟。在适当的压片机上将混合物压缩到适当的尺寸和重量。
实施例B-胶囊
    编号   组分     mg/片     mg/片
    1234   活性物质乳糖USP玉米淀粉，食品级硬脂酸镁NF     100106404     500123707
    总计     250     700
生产方法
将项目编号1、2、和3在适当的搅拌器中混合10-15分钟。加入项目编号4并混合1-3分钟。在适当的装囊机上将混合物填充到适合的对开式(two-piece)硬胶囊中。
式I的化合物的活性可以通过以下方法测定。
凝血酶受体拮抗剂的体外试验方法：
[3H]haTRAP的制备
将A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％Pd/C(5.07mg)悬浮在DMF(250μl)和二异丙基乙胺(10μl)中。将容器与氚气管线连接，在液氮中冷冻并排气。然后向烧瓶中加入氚气(342mCi)，将其在室温下搅拌2小时。在反应完成后，除去过量的氚气，并将反应后的肽溶液用DMF(0.5ml)稀释，并过滤以除去催化剂。将收集的粗肽的DMF溶液用水稀释并进行冷冻干燥以除去不稳定的氚。将固体肽再溶解在水中并重复冷冻干燥过程。将氚化的肽([3H]haTRAP)溶解于0.5ml的0.1％TFA水溶液并通过使用以下条件的HPLC纯化：柱，VydacTM C18，25cm×9.4mm I.D.；流动相，(A)0.1％TFA在水中，(B)0.1％TFA在CH3CN中；梯度，(A/B)在30分钟内从100/0到40/60；流速，5ml/min；检测器，UV，在215nm。通过HPLC分析[3H]haTRAP的放射化学纯度为99％。得到了比放射性为18.4Ci/mmol的14.9mCi物料。
血小板膜的制备
用Natarajan等人(Natarajan等人，Int.J.Peptide Protein Res.45：145-151(1995))的方法的改进方法，使用得自the North JerseyBlood Center(East Orange，NJ)的20单位的血小板浓缩物在收集48小时内制备血小板膜。所有步骤都在4℃下在经过批准的生物危险安全条件下进行。将血小板在4℃下以100xg离心20分钟以除去红细胞。倾析上清液并以3000xg离心15分钟以使血小板变为小球。将血小板再次悬浮在10mM的Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、5mMEDTA中到总容积为200ml并以4400xg离心10分钟。再另外重复这一步骤两次。将血小板再次悬浮在5mM Tris-HCl(pH7.5)、5mMEDTA中到最终客积为约30ml，并在DounceTM均化器中均化20次。以41,000xg使膜变成小球，再次悬浮在40-50ml的20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.1mM二硫苏糖醇中，并将10ml小份样品在液氮中冷冻并在-80℃下储存。为了完成膜制备，将小份样品解冻，集中，并在Dounce匀浆器中均化5次。使膜变成小球并在10mM三乙醇胺-HCl(pH7.4)、5mM EDTA中洗涤3次，并再次悬浮在20-25ml的50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、和1％DMSO中。将小份的膜样品在液氮中冷冻并在-80℃下储存。将膜稳定至少3个月。20单位的血小板浓缩物通常得到250mg的膜蛋白。蛋白质浓度通过Lowry试验(Lowry等人，J.Biol.Chem.，193：265-275(1951))测定。
高通量凝血酶受体放射性配体结合试验
使用Ahn等人(Ahn等人，Mol.Pharmacol.，51：350-356(1997))的凝血酶受体放射性配体结合试验的改进方法筛选凝血酶受体拮抗剂。试验在96孔Nunc板(商品目录编号269620)中以200μl的最终试验容积为条件进行。将血小板膜和[3H]haTRAP分别在结合缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1％BSA)中稀释到0.4mg/ml和22.2nM。将试验化合物的原液(10mM，在100％DMSO中)在100％DMSO中进一步稀释。除非另外说明，将10μl稀释后的化合物溶液和90μl放射性配体(最终浓度为10nM，在5％DMSO中)加入到各个孔中，通过加入100μl的膜(40μg蛋白质/孔)引发反应。结合没有被5％DMSO显著地抑制。化合物在三个浓度(0.1、1和10μM)下进行试验。将板覆盖并在室温下在Lab-LineTM Titer PlateShaker上进行温和的涡流混合1小时。将Packard UniFilterTM GF/C滤板在0.1％聚乙烯亚胺中浸渍至少1小时。使用Packard FilterMateTMUniversal Harvester收获经过培养的膜并用300μl的经冰冷却的50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA迅速地洗涤四次。向各个孔中加入MicroScintTM 20闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)(25μl)并将板在Packard TopCountTM Microplate Scintillation Counter中计数。特异性结合定义为总结合数减去在过量(50μM)的未标记haTRAP的存在下时观察到的非特异性结合。从以下关系式计算化合物对[3H]haTRAP与凝血酶受体结合的抑制率％：
Figure A20048002782600821
材料
由AnaSpec Inc.(San Jose，CA)定制合成A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2。这些肽的纯度＞95％。氚气(97％)购自EG&G Mound，Miamisburg，Ohio.随后将气体装载并储存在IN/US Systems Inc.Trisorber上。MicroScintTM 20闪烁鸡尾酒得自Packard Instrument Co.。
猕猴(Cynomolgus)全血中间接体内(Ex vivo)血小板凝集方案
给药和血液收集：
将有意识的固定在托架上的猕猴平衡30分钟。将针导管插入到臂静脉中用于注入试验药物。将另一个针导管插入到其它臂或隐静脉(saphenous)的静脉中并用于采血。在其中口服供应化合物的那些试验中只使用一个导管。在包含凝血抑制因子CVS 2139(100μg/0.1ml盐水)作为抗凝血剂的收集管(vacutainer tube)中收集基线血样(1-2ml)。然后在30分钟的时间内静脉注入药物。在药物注入过程中的5、10、20、30分钟和药物注入结束后的30、60、90分钟收集血样(1ml)。在PO实验中，使用管饲法插管对动物剂量给药。在剂量给药之后的0、30、60、90、120、180、240、300、360分钟收集血样。将0.5ml的血液用于全血凝集，另外的0.5ml用于测定药物或其代谢物的血浆浓度。在收集血样之后立即进行如下所述的凝集。
全血凝集：
将0.5ml的血样加入到0.5ml的盐水中并在Chronolog全血凝集计中升温到37℃。同时，将阻抗电极在盐水中升温到37℃。将具有搅拌棒的血样置于加热块的孔中，将阻抗电极置于血样中并开动收集软件。运行软件直到基线稳定，然后进行20Ω的校验(calibrationcheck)。20Ω等于计算机软件产生的图上的4个决。通过可调节的刻度吸管(5-25μl)加入激动剂(haTRAP)并记录聚积曲线10分钟。供应激动剂之后6分钟的最大聚积为记录值。
体外血小板凝集方法：
根据Bednar等人(Bednar，B.、Condra，C.、Gould，R.J.、和Connolly，T.M.，Throm.Res.，77：453-463(1995))的方法运行血小板凝集研究。通过使用ACD作为抗凝血剂的静脉穿刺从未使用阿司匹林至少7天的健康的人类主体获得血液。通过在15℃以100xg离心15分钟制备血小板富集的血浆。以3000xg离心使血小板成成小球，并在包含1mM EGTA和20μg/ml三磷酸腺苷双磷酸酶的缓冲盐水中洗涤两次以抑制聚集。在室温下在补充有0.2mg/ml人纤维蛋白酶原的缓冲盐水中进行聚集。将试验化合物和血小板在96孔平底板中预培养60分钟。通过加入0.3μM haTRAP或0.1U/ml凝血酶并用Lab LineTM Titer Plate Shaker(速度7)使混合物迅速地涡流而开始聚集。随着SpectromaxTM Plate Reader中在405nm下透光率的增加监控聚集％。
体内抗癌程序：
根据S.Even-Ram等人，Nature Medicine，4，8(1988)，p.909-914中报告的方法进行在裸鼠中的人乳癌模型中的试验。
大麻素CB2受体结合试验
使用Showalter等人(1996，J.Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的方法(稍有改进)进行与人大麻素CB2受体的结合试验。所有的试验都在100μl的最终容积中进行。将试验化合物再次悬浮在DMSO中到10mM，然后在50mM Tris pH7.1、3mM MgCl2、1mMEDTA、50％DMSO中连续地稀释。然后将各稀释后样品的小份样品(10μl)转移到96孔微量滴定板的各个孔中。将得自人CB2的转染CHO/Ki细胞(Receptor Biology，Inc)的膜再次悬浮在结合缓冲液(50mM Tris(pH7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％不合脂肪酸的牛血清白蛋白)中，然后加到结合反应中(每个试验中，为～15μl在50μl中)。通过加入在结合缓冲液(比放射性＝180Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，Mass.)中稀释的[3H]CP-55,940引发反应。在结合反应中最终的配体浓度为0.48nM。在室温下培养2小时之后，使用TomTecTTM Mach 3U 96孔细胞收集器(Hamden，Ct)通过经过预先处理(0.5％聚乙烯亚胺；Sigma P-3143)的GF-C滤板(Unifilter-96，Packard)过滤收获膜。将板在100μl结合缓冲液中洗涤10次，并使膜经过空气干燥。在加入Packard OmniscintTM 20闪烁流体之后使用TopCountTM NXT Microplate Scintillation和荧光计数器uminescence Counter)(Packard，Meriden，Ct)测定膜上的放射性。使用PrismTM 20b(GraphPad Software，San Diego，Ca)进行非线性回归分析。
使用上述试验方法，发现代表性的I化合物的凝血酶受体IC50值(即，观察到的凝血酶受体50％抑制时的浓度)为1到1000nM，优选1-100nM，更优选1-20nM。CB2Ki值为1到1000nM，优选1-200nM，更优选1-100nM。例如，实施例8BU、8CA、8CB、8CL、17H、20E、20F、20G和20H的IC50值为1-100nM。

Claims (16)

1.由下式的任一种表示的化合物：
Figure A2004800278260002C1
Figure A2004800278260003C1
或其可药用异构体、盐、溶剂化物或多晶型物。
2.包括有效量的权利要求1的至少一种化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
3.抑制凝血酶受体的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1的至少一种化合物。
4.抑制大麻素受体的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1的至少一种化合物。
5.治疗血栓症、血小板凝集、凝结、癌症、炎性疾病或呼吸系统疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1的至少一种化合物。
6.治疗动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病、可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1的至少一种化合物。
7.由以下结构式表示的化合物：
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
8.由以下结构式表示的化合物：
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
9.由以下结构式表示的化合物：
Figure A2004800278260004C3
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
10.由以下结构式表示的化合物：
Figure A2004800278260005C1
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
11.由以下结构式表示的化合物：
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
12.由以下结构式表示的化合物：
Figure A2004800278260005C3
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
13.由以下结构式表示的化合物：
Figure A2004800278260006C1
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
14.由以下结构式表示的化合物：
Figure A2004800278260006C2
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
15.由以下结构式表示的化合物：
Figure A2004800278260006C3
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
16.由以下结构式表示的化合物：
Figure A2004800278260007C1
或其可药用异构体、盐或溶剂化物。
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