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CN101128147A - 评价肠功能的方法和装置 - Google Patents

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CN101128147A CNA2006800062783A CN200680006278A CN101128147A CN 101128147 A CN101128147 A CN 101128147A CN A2006800062783 A CNA2006800062783 A CN A2006800062783A CN 200680006278 A CN200680006278 A CN 200680006278A CN 101128147 A CN101128147 A CN 101128147A
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constipation
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Abstract

本发明提供一种评价患者肠功能的方法，其包括向患者提供至少一种参数的数字式模拟量表，所述至少一种参数是肠功能的量度；使得患者在所述数字式模拟量表上指示正在经历的参数的量和/或强度；和观察在所述数字式模拟量表上显示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。此外，本发明提供一种评价患者肠功能的装置，所述装置包括显示单元，用于提供与患者肠功能相关的至少一种参数的数字式模拟量表；接收单元，适于接收患者在数字式模拟量表上指示的至少一种参数的量和/或强度；和接口单元，适于提供在数字式模拟量表上指示的至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。

Description

评价肠功能的方法和装置
技术领域
本发明涉及评价由人经历的肠功能水平。
背景技术
疾病例如癌症、风湿病和关节炎经常与重度疼痛相关。疼痛病症通常对原发性疾病例如癌症的进展具有负面影响，这是疼痛的最初原因。肿瘤患者感觉的疼痛范围包括骨膜痛及其骨痛，以及内脏痛和软组织疼痛。重度疼痛将患者带到身体和情绪忍受的边缘并导致抑郁情绪、易激怒、虚弱、关注范围受限和社会活动减少。因此导致患者生活质量持续改进的成功的疼痛治疗对于成功实现综合性治疗与疾病真实原因的治疗同等重要。
阿片样镇痛剂在治疗疼痛，尤其是慢性疼痛中起到重要的作用。阿片样镇痛剂类包括吗啡、羟可待酮、氢吗啡酮、尼可吗啡、二氢可待因、二乙酰吗啡、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶及其衍生物、美沙酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多和氢可酮。阿片样镇痛剂之显著的减轻疼痛作用是由于模拟内源性、吗啡样作用物质的作用，该物质的生理功能是控制疼痛刺激的接收和处理。
如果阿片样镇痛剂与阿片样受体以高亲和力结合并诱导疼痛接收的强烈抑制，则它们被认为是强激动剂。也与阿片样受体以高亲和力结合但是不引起疼痛接收的减少并由此抵消阿片样激动剂的物质，被称为拮抗剂。根据结合行为和诱导活性，阿片样物质被分为纯激动剂、混合型激动剂/拮抗剂和纯拮抗剂。
纯阿片样拮抗剂包括例如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳络芬、纳布啡、naloxoneazinen、甲基纳曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorfimine、纳屈吲哚、6-β-naloxol和6-β-纳曲醇。更多的阿片样激动剂和拮抗剂例如公开在W.Forth，D.Henschler，W.Rummel，K.Starke：Allgemeineund Spezielle Pharmakologie und Toxikologie，7th edition，1996，Spektrum Akademischer Verlag，Heidelberg，Berlin，Oxford。
由于它们的镇痛作用，化合物如羟可待酮、替利定、丁丙诺啡和喷他佐辛已经以药物形式用于疼痛治疗。包含羟可待酮作为镇痛活性化合物的药物如Oxygesic和包含替利定作为镇痛活性化合物的Valoron已经证明对疼痛治疗有价值。
尽管阿片样物质在治疗疼痛中有效，但是对于由于非治疗原因依赖阿片样物质或误用阿片样物质的个体具有滥用的风险。除了阿片样物质的滥用潜能，使用强效的阿片样镇痛剂用于疼痛治疗可导致不期望的副作用例如便秘、呼吸抑制、恶心和镇静作用。为了使阿片样镇痛剂的成瘾和习惯形成潜能以及其他副作用最小化的努力可涉及施用抵消阿片样镇痛剂的拮抗剂。这样的拮抗剂可选自纳曲酮或纳洛酮。例如这种治疗观念已经成功地用于阿片样物质替利定和阿片样拮抗剂纳洛酮的组合产品ValoronN中，其是可商业购买的静脉内麻醉药拮抗剂，适应于阻断外源性施用的阿片样物质。
WO03/084520描述了用于疼痛治疗的含羟可待酮和纳洛酮的储藏稳定的药物制剂，其中活性化合物以持续、不变和非依赖性方式从所述制剂中释放出来。具体来说，其中陈述了通过组合羟可待酮和纳洛酮，实现了高效的镇痛活性并同时实现了抑制常见副作用如便秘、呼吸抑制和成瘾。
在诊断和治疗具有变化水平的副作用比如用阿片样物质治疗疼痛引起的便秘的患者中，医护人员经常面临困难，因为患者不能准确地描述他们正在经历的副作用。患者用于描述阿片样肠功能紊乱(OBD)综合征比如便秘时缺少统一体系，这经常使得医护人员对于相同水平的便秘面临非常不同的描述。这些不同的描述有时导致无效、不充分或过分治疗。此外，患者用于描述其不完全肠功能时缺少统一体系导致不准确的医疗记录并且不能为临床研究或保险提供者准确描述治疗期间的肠功能。
肠功能降低，尤其是便秘，可能是接受麻醉性镇痛剂(narcoticanalgesics)的患者的重要问题。已知一些经常使用的参数，例如大便频率和大便稠度不能充分反映由便秘引起的患者满意度的损害。通常认为患者的判断可能比例如肠运动次数更有意义。可以影响患者满意度的主观因子尤其包括硬便、痉挛、排便困难、肠排空不完全和疼痛性轻泻。
医护人员正在坚持不懈地寻找新的和更好的方法以恰当地评价肠功能，尤其是接受麻醉性镇痛剂治疗之患者的肠功能。
发明内容
因此本发明的一个目的是提供一种改进的方法，通过所述改进方法可评价患者或人群中其他成员比如健康人对象的肠功能。
本发明的进一步目的是提供一种装置，通过所述装置可评价患者或人群中其他成员比如健康人对象的肠功能。
本发明的进一步目的是提供一种装置，所述装置可通过分析患者或人群中其他成员比如健康人对象所经历的参数来评价或诊断肠功能，而不需要可影响患者信息公开的患者直接描述。
本发明的进一步目的是提供一种装置，通过所述装置可更准确地评价患者或人群中其他成员比如健康人对象的肠功能，以提供更完全和准确的医疗记录。
本发明的又一目的是提供一种肠功能检测装置，所述装置可更容易并准确地被视觉受损患者或人群中其他成员比如健康人对象使用，尤其是考虑到视觉受损的老年疼痛治疗患者的人数。
根据本发明，通过观察作为肠功能量度的参数，有可能准确地评价患者或人群中其他成员比如健康人对象、尤其是接受麻醉性镇痛剂治疗疼痛之患者的肠功能。另外，本发明涉及测量正在经受之人的肠功能水平的方法以及特别适用于该方法的模拟量表(analog scales)。
本发明的一个方面，提供评价患者或人群中其他成员比如健康人对象肠功能的方法，其包括下述步骤：
-为患者提供至少一种参数的数字式模拟量表(numeric analog scale)，其中所述参数是肠功能的量度；
-使得患者将正在经历的参数的量和/或强度指示在数字式模拟量表上；和
-观察指示在数字式模拟量表上的至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
作为肠功能量度或者与肠功能相关的参数可包含阿片样肠功能紊乱(OBD)综合征，例如便秘。OBD是强阿片样镇痛剂治疗比如羟可待酮相关的常见严重药物不良反应，其限制了疼痛患者的连续治疗。OBD主要与便秘相关但也与腹部痉挛、胀气和胃食管反流相关。
因此作为肠功能量度或者与肠功能相关的参数可选自排便困难、不完全肠排空感觉和便秘判断。
优选地，向患者或人群成员提供具有至少两个参数、更优选至少三个参数的数字式量表。如果向患者提供一个以上的数字式模拟量表，该方法优选包括确定平均肠功能。通过对每个参数取数字式模拟量表的平均值可计算平均肠功能。
如已上述，根据本发明的方法优选用于评价接受麻醉性镇痛剂治疗疼痛之患者的肠功能，所述麻醉性镇痛剂比如羟可待酮、更优选羟可待酮与纳洛酮的组合。
然而，本发明也可用于评价接受除了例如镇痛剂以外的其他活性化合物治疗之患者的肠功能。原则上，本发明可用于评价任何药物对患者肠功能的影响。相似地，本发明可用于评价不被认为患有疾病之人群成员即非患者的肠功能。这些成员可应用本发明方法来确定甚至当不施用任何药物时的肠功能。
数字式模拟量表优选从0至10或者从0至100的范围。
在本发明的进一步方面，提供适于评价患者肠功能的模拟量表和装置。根据本发明的模拟量表的优选实施方案包括纸表、环状肠功能测量器(circular bowel function meters)和电子装置。
根据本发明的示例性实施方案，提供用于评价患者肠功能的装置，所述装置包括显示单元，其用于提供与患者肠功能相关之至少一种参数的数字式模拟量表；接收单元，其适于接收在数字式模拟量表上由患者所指示的至少一种参数的量和/或强度；以及接口单元，其适于提供在数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
这样的装置可向使用者(例如患者或医生)显示数字式模拟量表，其显示方式使得所述量表可被使用者感知(例如视觉和/或听觉)。这样的显示单元可以是监视器(例如阴极射线管、液晶显示器或等离子体显示器)或可以甚至是手持装置。此外，这样的显示器也可以是在上面标记所述量表的带或片。然后所述装置可接收使用者的输入，任选地可以预处理该输入(例如将它转换成机器可读形式，例如数字形式)，并且可提供随后在通信接口处传输的结果。
所述装置可作为电子装置来实现，例如相似于PDA(个人数字助理)的手持装置。此外，所述装置可被集成到移动电话或便携式电脑等中。
使用者可通过用户接口向装置输入数据，例如通过鼠标、轨迹球、键盘、触摸板或基于语音识别系统。
尤其是，所述接口单元可适于向控制实体传送在数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。在医院里，例如，可以期望评价大量患者的肠功能并以集中化方式提供相应的信息，也就是说将来自位于不同患者位置的不同装置的数据集中提供至控制计算机。
可通过有线或无线通信途径实施从接口单元向控制实体传送数据。对于有线传送，可通过常规电缆连接将装置的接口与中央控制计算机(例如工作站或个人计算机)相连接。对于无线传送，可通过电磁波交换将装置的接口与中央控制计算机(例如在红外波段或在射频波段的电磁辐射)相通。
根据本发明的另一个示例性实施方案，提供计算机可读的介质，其中储存评价患者肠功能的计算机程序，当被处理器执行时，所述计算机程序适于控制或执行以下的方法步骤：向患者提供与肠功能相关的至少一种参数的数字式模拟量表，使得患者在数字式模拟量表上指示正在经历的参数的量和/或强度，以及观察在数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
这样的计算机可读介质可以是CD、软盘、USB记忆棒、硬盘(RAM、ROM、闪存)等。计算机辅助控制系统可包括这样的基于软件评价肠功能的计算机可读介质。
根据本发明的又一示例性实施方案，提供用于评价患者肠功能的程序单元，所述程序单元被处理器执行时，适于控制或执行上述方法步骤。
可以汇编或非汇编形式提供这样的程序单元，或甚至可以是通过网络例如LAN或因特网传送的旅行信号(travelling signal)。
可通过计算机程序即通过软件、或通过利用一种或多种专门的电子优化电路即以硬件、或以杂合形式即通过软件部件和硬件部件方式来实现所述评价肠功能。
解释本发明方法的实施方案也适用于所述装置、计算机可读介质和程序单元，反之亦然。
附图说明
图1显示用于评价肠功能指数(BFI3)的纸表，其是根据本发明的模拟量表的一个实施方案，适用于评价肠功能的方法。
图2显示环状肠功能指数(BFI3)测量器，其是根据本发明的模拟量表的又一个实施方案，适用于评价肠功能方法。
图3显示所述实施方案实例的临床研究的示意性研究设计。
图4至6是根据所述实施方案实例在ITT群体中，在每次研究访问时根据剂量比、纳洛酮绝对剂量、和给定相同羟可待酮/纳洛酮剂量比率的纳洛酮绝对剂量的平均肠功能值的总结表。
图7是总结根据实施方案实例的对于每个纳洛酮剂量对比安慰剂的差异的试验的表。
图8显示基于根据实施方案实例的模型参数的RSREG评价的所研究全部剂量范围的表面图。
图9显示根据实施方案实施例的颗粒度10的肠功能的轮廓线图。
图10示意性地举例说明根据本发明一个示例性实施方案用于评价患者肠功能的装置。
图11描述用于执行根据本发明一种方法的一个示例性实施方案的根据本发明一种数据处理装置的一种示例性实施方案。
图12和13描述研究群体的人口统计学特征。
图14描述BFI评价的表格。
图15和16描述研究访问期间的临床特征以及研究中止原因。
图17显示在访问3和5时的便秘项目分析。
图18显示访问2时便秘项的项目间相关性和内部一致性可靠度。
图19举例说明访问5和6时便秘项的重复性。
图20和21显示便秘项之间相关性的同时效度(concurrentvalidity)。
图22显示便秘严重程度的区别效度(discriminant validity)。
图23显示便秘项的反应性。
具体实施方式
本发明是基于这种发现：通过采用这些参数的数字式模拟量表(NAS)测量与肠功能相关的参数可更准确地测定肠功能。当评价接受镇痛剂治疗的患者肠功能时，这样的方法尤其有利，因为通常利用数字式模拟量表评价药物的镇痛疗效。因此，接受镇痛剂治疗的患者用于处理提供获取有意义结果的数字式模拟量表。
根据本发明，通过观察与肠功能相关的参数评价肠功能。具体来说，可以基于选自以下的参数测定肠功能：通便的难易性、不完全肠排空感觉、和/或患者关于便秘的个人判断。为了评价患者肠功能，作为替代或另外可观察的其他参数包括大便频率、大便稠度、痉挛和疼痛性轻泻。
患者通常指出在最后若干天或星期中，例如在最后1、2、3、4、5、6、7、10或14天期间所体验的参数的量和/或强度。
患者在其上指示他/她对所观察参数的主观体验的数字式模拟量表可具有任何大小或形式并且其范围可以从0或任何其他数字至任何数字，比如从0至10或从0至50或从0至300或从1至10。
如果观察一个以上的参数，可以得到数值形式的平均肠功能，所述数值是所观察参数例如以下三种数字式模拟量表值的平均值：通便的难易、不完全肠排空感觉、和便秘判断。平均肠功能也被称为平均肠功能分数、肠功能指数或BFI3(如果观察3个参数)。对于本发明的目的，BFI和BFI3互换使用。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法优选用于评价接受麻醉性镇痛剂治疗疼痛之患者的肠功能，因为OBD症状例如便秘是这些患者的显著问题。根据本发明的麻醉性镇痛剂尤其包括吗啡、羟可待酮、氢吗啡酮、尼可吗啡、二氢可待因、二乙酰吗啡、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶及其衍生物、美沙酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多和氢可酮。
然而，如上指出，本发明的方法可用于研究除了镇痛剂以外其他药物对肠功能的影响，并且其甚至可用于评价没有服用任何药物之人群中典型成员的肠功能，即使这可以不被排除在外。
由于疼痛治疗期间OBD症状例如便秘的治疗通常涉及联合施用阿片样物质拮抗剂以及阿片样物质，其特别优选将根据本发明的方法用于接受疼痛治疗并联合施用阿片样拮抗剂之患者。根据本发明的这些阿片样拮抗剂尤其包括纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳络芬、纳布啡、naloxoneazinen、甲基纳曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorfimine、纳屈吲哚、6-β-naloxol和6-β-纳曲醇(也见Forth W.；Henschler，D.；Rummel W.；Starke，K.：Allgemeine und Spezielle Pharmakologie undToxikologie，7.Auflage，1996，Spektrum Akademischer Verlag，Heidelberg Berlin Oxford)。
在根据本发明方法的一个特别优选的实施方案中，利用三种关键参数用数字式模拟量表测量用羟可待酮纳洛酮制剂处理的患者或健康人对象的肠功能。具体来说，可基于下述三种参数测定肠功能：
-通便难易性，例如根据患者评价在最后7天期间，其中0对应没有困难，100对应严重困难；
-不完全肠排空感觉，例如根据患者评价在最后7天期间，其中0对应没有不完全肠排空感觉，100对应非常强烈的不完全肠排空感觉；
-患者关于便秘的个人判断，例如在最后7天期间，其中0对应完全没有便秘，100对应非常严重的便秘。
可以得到数值形式的平均肠功能，所述数值是所观察参数例如通便难易性、不完全肠排空感觉、和便秘判断的3种数字式模拟量表值的平均值。
在又一个优选实施方案中，提供平均肠功能的总结性统计，例如在根据患者指示的最后7天期间。
具体来说，如下所述利用根据本发明的模拟量表或装置实施根据本发明用于评价肠功能的方法。
应当理解，指示肠功能的参数例如上述那些的值是基于涉及患者稳态研究的试验1中得到的数据而推导出的。然而，可以假设从单剂量施用于患者或者单剂量和稳态施用于人群中其他成员比如健康人对象中将得到相当的结果。术语“健康人对象”用于描述典型地参加临床I期研究的试验人群。当然，用于评价肠功能的本发明方法可用于人群中这些成员，他们不是患者即未患疾病以及他们不是通常用于临床I期试验的入选标准和排除标准所定义的健康人对象。
如果测量健康人对象的参数例如通便难易性，典型地通过向约16至24名健康人对象的试验人群施用制剂而得到所述参数。监管机构例如欧洲药品评价署(European Agency for the Evaluation of MedicinalProducts)(EMEA)或食品与药品管理局(Food and DrugAdministration)(FDA)通常接受从例如20或24名试验人群得到的数据。
上下文中术语“健康”人类对象指具有关于身高、体重和生理参数例如血压等的平均值的高加索人(Caucasian)血统的典型男性或女性。根据基于和根据International Conference for Harmonization ofClinical Trials(ICH)建议的入选和排除标准选择为了本发明目的的健康人对象。
因此，入选标准包括年龄为≥18和≤45岁之间；BMI在19至29kg/m2范围内；并且男性的体重范围在60至100kg，女性的体重范围在55至90kg；那些女性必须是非护理、未孕的，并且在接受研究药物之前24小时内提供阴性尿β-hCG妊娠试验；一般健康良好，通过对医疗史无显著异常、身体检查、临床实验室试验、生命体征和ECG等来证实。
排除标准包括研究药物之首次剂量3个月内暴露于任何研究药物或安慰剂；研究药物之首次剂量之前30天内的任何显著疾病；在筛查医疗史、身体检查或实验室分析的临床前研究中鉴定的任何临床显著的异常；在研究药物首次剂量之前，在21天内使用任何处方药物(除了绝经后女性的HRT和避孕药物)，或者在7天中使用非处方药物，包括控酸剂、维生素、草药产品和/或矿物质补充剂；已知干扰胃肠药物吸收(例如延迟胃排空、不良吸收症状)、分布(例如肥胖)、代谢或排泄(例如肝炎、肾小球肾炎)的并发医学状况；并发医学状况或其历史，以研究者的观点，其将影响对象安全完成研究的能力；需要药理学治疗的对象之癫痫病症历史；每天吸香烟超过5支的当前历史；根据DSM-IV标准具有物质或酒精滥用的活动或过去历史之证据的对象；报告每日常规消费2个或更多酒精饮料或在筛查时血液酒精水平＞0.5％的对象；在研究药物的首次剂量之前3个月内捐献超过500mL血液或血液产品或其他主要血液损失；在筛选时收集的尿样中乙醇、阿片类、巴比妥类、安非他命类、可卡因代谢物、美沙酮、丙氧芬、苯环利定、苯二氮类和大麻类物质的预研究筛选中的任何阳性结果；已知对羟可待酮、纳洛酮或相关化合物等的敏感性。
如果从患者中得到参数比如通便难易性，患者组将包含10至200名患者。患者的合理数目将例如是10、20、30、40、50、75、100、125或150名患者。根据待治疗病症的症状选择患者。为了本发明目的，可根据实施例1的入选和排除标准选择患者。因此患者将是≥18岁，患有严重的慢性肿瘤源和非肿瘤源的疼痛，将显示对WHO II或II镇痛剂等的不足效力和/或耐受性。如果有当前酒精或药物滥用、严重心血管和呼吸系统疾病、严重肝和肾功能不全等的指征，患者将不被考虑用于确定药代动力学参数。
在一个实施方案中，呈现给患者或人群中其他成员比如健康人对象的参数量表或数字式模拟量表可以是不间断线，除了在末端指示无待观察参数的体验或有非常强体验之外，所述不间断线没有其他指示或标记。然后使得患者通过在不间断线上划线指示所体验参数的量和/或强度。然后，医护人员或医生可测量划线处至指示无待观察参数之体验的末端或至指示有待观察参数之非常强体验的末端之间的距离，并以该测量值除以两末端之间的距离。该结果是肠功能分数的数值。如果观察超过一种参数，通常通过对每个参数取数字式模拟量表值的平均值来确定平均肠功能分数。如果观察3个参数，这种平均肠功能分数还称为肠功能指数或BFI3。可通过该量表检测Rome II-标准。
在进一步的实施方案中，图1举例说明可用于根据本发明评价肠功能指数之纸表的一个实例。具体来说，可以询问患者或人群中其他成员比如健康人对象或负责该患者的开业医生来回答在纸表上提供的问题，所述问题涉及与肠功能相关的参数，比如通便难易性，例如在最后1、3、7或14天期间；不完全肠排空的感觉，例如在最后1、3、7或14天期间；以及患者关于便秘的个人判断，再例如在最后1、3、7或14天期间。在该实施方案中，通过在0至100的线上做标记来回答问题，其中0对应通便没有困难，100对应通便具有严重困难和/或其中0对应没有不完全肠排空感觉，100对应非常强烈的不完全肠排空感觉和/或其中0对应没有便秘，100对应非常严重的便秘。当然，所述量表可从0或任何其他数字至任何数字，例如从0至10或从0至50或从0至300或从1至10。例如，可通过以下得到3个数值：测量从标记到指示无体验的末端或到指示非常强体验的末端之间的距离，并将该测量值除以两端之间的距离，然后优选将所述三个数值相加并除以3，从而得到平均肠功能分数或平均肠功能指数(BFI)或BFI3。
在进一步的实施方案中，图2举例说明根据本发明的环状BFI测量器的一个实例。优选地，根据本发明的环状BFI测量器包含纸表，所述纸表具有涉及患者对与上述肠功能相关的一种或多种参数进行评价的问题。而且，这样的环状BFI测量器优选包含内环上的数字式量表和外部量表上的数字式量表。数字式量表优选彼此相关，使得一个量表上的值是另一个量表上相应值的倍数，其中所述因子对应所观察参数的数目。例如，如果观察3个参数，一个量表上的值显示另一个量表上的相应值除以或乘以3。此外，根据本发明的BFI测量器包含附着于环中央并可沿环移动的针或指针，从而辅助关联内环和外环上数字式量表上的对应值。
例如，在BFI测量器上圆环的内部区域上给出3个问题，它们涉及通便难易性，例如在最后7天期间，其中0对应通便没有困难，100对应通便具有严重困难；不完全肠排空感觉，例如根据患者评价在最后7天期间，其中0对应没有不完全肠排空感觉，100对应非常强烈的不完全肠排空感觉；和患者关于便秘的个人判断，以获得BFI3。在内环(3)上，量表从0至300顺时针方向排列。在内环(4)上，量表从0至100顺时针方向排列，其与内环上量表的标记排成一行并且显示除以3的内环值。为了方便计算，将针或指针(1)附着于环中间，其能围绕环移动。在所述针的外端有窗口(2)，其框住内环和外环的数字。为了评价平均肠功能，可将针移动到作为问题1结果的内环上数字。然后，可以通过移动所述针到内环的那个点而加上问题2的结果。第三步，可以通过移动所述针到内环的所得点而加上问题3的结果。结果，在外环上可看到平均肠功能分数。
在另一些优选的实施方案中，可以利用US 6,258,042 B1和WO03/073937 A1中所述的模拟量表来实施根据本发明的方法，不过它们要改造为如上所述的装置或模拟量表。这两篇参考文献的公开内容通过引用并入本文。
在本发明的进一步方面，模拟量表可使用具有双侧的手持板样装置。板的一侧，即患者侧，具有量度肠功能之参数的患者量表，其中该量表描述从无该参数的体验到非常强的该参数体验范围的一系列所述参数。
优选地，量表是除了在末端指示无所述参数的体验或有非常强体验之外不具有其他指示或标记的不间断线。
板的另一侧具有医护人员的参数量表，其被分成编号0至优选选自10或100的整数的离散区间。所述离散区间相应地表示利用医护人员和保险商用于识别和处理所述参数之术语而描述的参数之体验水平逐渐增加。
优选地，向所述装置提供可滑动地设置在所述板上的指示器，所述指示器包绕在板周围并与板每一侧上的两个量表重叠。所述指示器具有沿每个量表指向特定点的指示线。每个指示线与另一个相连接，使得当移动一个指示线时，以互补方式移动另一个指示线。因此，本发明涉及显示两个互补量表并具有滑动指示器的测量装置，人们可利用所述测量装置描述其正在经历的参数的量和强度。
使用中，医护人员向患者出示患者参数量表并使得患者通过沿所述量表在主观点定位所述指示器从而指示该患者正在经历或已经历的所述参数的量和强度。患者不允许观看医护人员的参数量表，所述参数量表显示对应数字和/或语言性疼痛描述符的离散、逐渐增加的区间。然后医护人员阅读并记录通过滑动性指示器指示在医护人员的疼痛量表上的数字和/或语言疼痛描述符。如上所述，所述滑动性指示器指向医护人员疼痛量表上的一个点，其是由患者在患者参数量表上所指示位置的对应点。
在一个实施方案中，可以不同的语言提出回答关于BFI的问题，以保证回答的正确性并增加结果的效度。
下面，参照图10，将描述根据本发明一个示例性实施方案用于评价患者肠功能的电子装置100。
用于评价患者肠功能的装置100包含LCD显示器101，其用于提供3个数字式模拟量表102、103和104，每个数字式模拟量表被指定对应与患者肠功能相关的3个参数A、B、C的一个。
装置100还包括接收部分105，所述接收部分105允许使用者-交互式地接收患者指示在数字式模拟量表102、103、104上0至100之间的3个参数A、B、C中每个参数的量或值。所述接收部分105包括键盘106、轨迹球107和按钮108，通过它们使用者(未显示)可输入数据(例如患者数据“患者No.23516”)并且可通过滑动条109调节3个参数A、B、C中每个参数的患者相关值。为了这个目的，使用者可通过键盘106、轨迹球107和按钮108操作鼠标指针110。
处理器(例如CPU)可被包括在装置100内，用于计算3个参数A、B、C的平均值。所述平均值可显示在LCD显示器101上(在本发明实施例中“41”为“31”、“52”和“40”的平均值)。而且，可以在红外接口111即在红外发射和接收单元处提供输入值(在本发明实施例中“31”、“52”，和“40”中)和/或计算值(在本发明实施例中“41”)。
所述红外接口111适于以无线方式通过红外信号112向中央控制计算机113传输所提供的数据。
因此，可在医院的不同病房提供多个装置例如装置100，并且所有数据可被输送到中央计算机113。在中央计算机113，可后处理所有数据和/或以允许医生监测清楚列举的甚大量数据的方式提供所有数据。
图11描述用于执行根据本发明方法之示例性实施方案的根据本发明数据处理装置的一个示例性实施方案。图11中描述的数据处理装置包括中央处理单元(CPU)或肠功能评价参数处理器151，其连接于用于储存代表患者肠功能之数据的存储器152。所述数据处理器151可连接于多个输入/输出网络或处理装置，比如医院的中央计算机，在其上可储存、访问或后处理医院中很多患者的中央计算机肠功能数据。此外，数据处理器可连接于显示装置154，例如计算机显示器，用于显示肠功能相关参数的信息或数字式模拟量表。患者、操作者或医生可通过键盘155和/或其他输出装置与数据处理器151相互作用，这些没有描述在图11中。而且，通过总线系统153，其还能将控制处理器151与网络的其他计算机相连接。
优选地，由医生使用根据本发明用于评价肠功能的装置或模拟量表来评价便秘治疗的适当性，尤其是在接受镇痛剂治疗的患者中。在一个实施方案中，如果患者在根据本发明用于评价肠功能的装置或模拟量表上指示高度便秘或低度肠功能，例如高的肠功能分数，医生则增加或开始施用轻泻剂等的治疗。如果患者指示低度便秘或高度肠功能，例如低的肠功能分数，则降低或停止或不开始施用轻泻剂等。
因此，本发明进一步提供治疗患者便秘的方法，其包括以下步骤：使用上述根据本发明用于评价肠功能的方法评价患者肠功能；根据患者肠功能治疗便秘。
在进一步的方面，本发明提供治疗便秘的方法，其包括以下步骤：使用上述根据本发明用于评价肠功能的装置评价患者肠功能；根据患者肠功能治疗便秘。
在本发明的情形中，根据患者肠功能治疗便秘包括开始、增加、降低或停止向患者施用至少一种轻泻剂等。
优选的轻泻剂选自下述种类：
抗酸剂，比如氢氧化镁、氧化镁
止泻剂，比如聚卡波非(Polycarbophil)、车前草亲水粘胶
抗高血氨药，比如乳果糖
抗高血脂药，比如车前草亲水粘胶
胆液排泄增多剂，比如去氢胆酸
体积形成型轻泻剂，比如麦芽膏提取物、麦芽膏提取物和车前草、甲基纤维素、聚卡波非、车前草、车前草亲水粘胶、车前草亲水粘胶和羧甲基纤维素
体积形成和兴奋型轻泻剂，比如车前草和番泻、车前草亲水粘胶和番泻、车前草亲水粘胶和番泻苷
二氧化碳释放型轻泻剂，比如酒石酸氢钾和碳酸氢钠
高渗型轻泻剂，比如甘油、乳果糖、聚乙二醇
高渗和润滑型轻泻剂，比如氢氧化镁和矿物油、矿物油和甘油
高渗和兴奋型轻泻剂，比如氢氧化镁和鼠李(cascara sagrada)
高渗、盐水型轻泻剂，比如柠檬酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硫酸镁、磷酸钠
润滑剂型轻泻剂，比如矿物油
兴奋剂和大便软化剂(软化剂)型轻泻剂，比如比沙可啶和多库酯、casanthranol和多库酯、丹皮酚和多库酯、去氢胆酸和多库酯、番泻苷和多库酯
兴奋剂或接触型轻泻剂，比如比沙可啶、casanthranol、鼠李和比沙可啶、鼠李、鼠李和芦荟、蓖麻油、去氢胆酸、番泻、番泻苷大便软化剂(软化剂)型轻泻剂，比如多库酯、泊洛沙姆188。
下面陈述显示本发明特别有利的实施方案的实施例。所述实施例不应解释为限制本发明的可能实施方案。
实施方案实施例
实施例1：疼痛患者中纳洛酮-羟可待酮比例优化
本发明的方法和本发明的模拟量表用于在欧洲进行的临床II期研究中。设计和实施所述临床II期试验以研究当与单独使用羟可待酮相比较时，羟可待酮/纳洛酮组合是否在患有严重的肿瘤源和非肿瘤源性慢性疼痛患者中引起相似的镇痛作用并降低便秘，以及是否需要轻泻剂。此外，进行分析以确定羟可待酮与纳洛酮的哪个剂量比在肠功能改善、镇痛疗效和安全方面是最有效的以及最适于进一步开发。
1.试验群体、入选和排除标准
将总共202名患者随机分配，152名患者接受纳洛酮和羟可待酮，50名患者接受羟可待酮和纳洛酮安慰剂。意向参与试验(intent to trial，ITT)群体由196(97.0％)名患者组成。符合方案(per protocol，PP)群体由99(49％)名患者组成。
根据入选和排除标准选择研究参与者。一般而言，注册参与研究的是年龄≥18岁、患有严重的肿瘤源和非肿瘤源性慢性疼痛并且需要阿片样物质治疗的男性或女性患者。对WHO II或III镇痛剂具有不足疗效或耐受性的患者以及采用稳定羟可待酮(40至80mg/天)治疗的患者适于筛选。包括在双盲治疗期的患者处于稳定的羟可待酮治疗中并且对定期摄入轻泻剂有医学需求。
根据下述入选标准选择患者。
入选标准
-年龄≥18岁
-患有严重的肿瘤源和非肿瘤源性慢性疼痛并且需要阿片样物质治疗
-和/或WHO II或III镇痛剂的疗效不足
-和/或对WHO II或III镇痛剂的耐受性不足
-或当前处于稳定羟可待酮(40至80mg/天)治疗中的患者
-能自愿参加并提供书面知情同意
-能了解方案需求并愿意和能完成它们。
包括在维持治疗期(维持面)和滴定或导入(run-in)的患者是这些：
-处于稳定羟可待酮治疗40至80mg/天并且每周不超过5次救济药品摄入(羟可待酮)
-有定期摄入轻泻剂的医学需求以具有至少3次肠排空/周
排除标准
其中这些患者被排除在研究之外：
-当前滥用酒精或药物
-当前有严重的心血管和呼吸系统疾病(例如肺癌和转移瘤)
-当前有严重肝和肾功能不全(转氨酶高于正常范围3倍)和/或肝/肾癌和/或转移瘤
-有麻痹性肠梗阻历史
-当前有急性胰腺炎
-有精神病历史
-有帕金森病(Morbus Parkinson)历史
-在参加早期疾病相关退休的过程中
-接受除了羟可待酮以外的另外阿片样物质治疗
-已知对研究药物之一过敏
-在参加研究的30天内参加另外的临床研究
-是女性并处于妊娠或哺乳期
-是具有生育潜力并且没有充分避孕的女性
可从图12和13得到试验人群的具体说明。
2.试验治疗、剂量和施用方式
施用的制剂
通过喷雾造粒制备剂量强度为20mg羟可待酮、10mg羟可待酮、10mg纳洛酮和5mg纳洛酮的片剂。使用一个剂量强度为10mg的片剂和一个剂量强度为20mg的片剂施用30mg剂量强度的羟可待酮。使用两个20mg剂量强度的片剂施用40mg剂量强度的羟可待酮。
盐酸羟可待酮PR片剂10mg
盐酸羟可待酮PR片剂10mg是圆形、双面凸、白色膜包衣片剂并且一面是OC另一面是10。下表给出盐酸羟可待酮PR片剂10mg的组成：
盐酸羟可待酮PR片剂10mg的组成
成分                  mg/片    功能      参考标准
片剂核心
活性成分
盐酸羟可待酮1         10.00    活性成分   Ph Eur
(羟可待酮碱等效量)    (9.00)
其他成分
乳糖一水合物(喷雾干燥的乳糖)     69.25   稀释剂    Ph Eur
聚维酮(K 30)                     5.00    粘合剂    Ph Eur
季铵基甲基丙烯酸酯共聚物分散体   10.00   延迟剂    USP/NF
(Eudragit RS 30 D)2(固体)
三醋酸甘油酯                     2.00    增塑剂    Ph Eur
硬脂醇                           25.00   延迟剂    Ph Eur
滑石                             2.50    助流剂    Ph Eur
硬脂酸镁                         1.25    润滑剂    Ph Eur
                                         
总核心重量3                      130
膜衣
Opadry白色Y-5R-18024-A4          5.00    包衣剂
纯化水5                          -       溶剂      Ph Eur
                                         
总片剂重量                       135
膜衣组成
如下是5mg膜衣的大约组成：
成分
羟丙甲纤维素3mPa.s(E464)         1.750   成膜剂    Ph Eur
羟丙甲纤维素50mPa.s(E464)        0.250   成膜剂    Ph Eur
羟丙基纤维素                     1.500   成膜剂    Ph Eur
二氧化钛(E171)                   1.000   着色剂    Ph Eur
聚乙二醇400                      0.500   增塑剂    Ph Eur
1无水物。调整批次量以分析/水分含量。
2 Eudragit RS 30 D由30％季铵基甲基丙烯酸酯共聚物NF(聚[丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-(2-三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物]{1∶2∶0.1)NF)的纯化水Ph Eur分散体组成，用0.25％(E，E)-己-2，4-二烯酸(山梨酸)Ph Eur/NF保存。
3包括～4％残留水分即5mg/片剂核心。
4包衣的实际量是约5mg。将包衣用于核心片剂来得到3％至4％重量增加和一致的外观。
5处理期间除去。
盐酸羟可待酮PR片剂20mg
盐酸羟可待酮PR片剂20mg是圆形、双面凸、粉红色膜包衣片剂，并且一面是OC另一面是20。下表给出盐酸羟可待酮PR片剂20mg的组成：
盐酸羟可待酮PR片剂20mg的组成
成分                       mg/片    功能    参考标准
片剂核心
活性成分
盐酸羟可待酮1                      20.00   活性成分   Ph Eur
(羟可待酮基础等量)                 (18.00)
其他成分
乳糖一水合物(喷雾干燥的乳糖)       59.25   稀释剂     Ph Eur
聚维酮(K 30)                       5.00    粘合剂     Ph Eur
季铵基甲基丙烯酸酯共聚物分散体     10.00   延迟剂     USP/NF
(Eudragit RS 30 D)2(固体)
三醋酸甘油酯                       2.00    增塑剂     Ph Eur
硬脂醇                             25.00   延迟剂     Ph Eur
滑石                               2.50    助流剂     Ph Eur
硬脂酸镁                           1.25    润滑剂     Ph Eur
                                           
总核心重量3                        130
膜衣
Opadry粉红色YS-1R-14518-A4         5.00    包衣剂
纯化水5                            -       溶剂       Ph Eur
                                            
总片剂重量                         135
膜衣组成
如下是5mg膜衣的大约组成：
成分
羟丙甲纤维素3mPa.s(E464)           1.5625  成膜剂     Ph Eur
羟丙甲纤维素6mPa.s(E464)           1.5625  成膜剂     Ph Eur
二氧化钛(E171)                     1.4155  着色剂     Ph Eur
聚乙二醇400                        0.4000  增塑剂     Ph Eur
聚山梨醇酯80                       0.0500  润湿剂     Ph Eur
氧化铁红(E172)                     0.0095  着色剂     HSE
1无水物。调整批量以分析/水分含量。
2 Eudragit RS 30 D由30％季铵基甲基丙烯酸酯共聚物NF(聚[丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-(2-三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物]{1∶2∶0.1)NF)的纯化水Ph Eur分散体组成，用0.25％(E，E)-己-2，4-二烯酸(山梨酸)Ph Eur/NF保存。
3包括～4％残留水分即5mg/片剂核心。
4包衣的实际量是约5mg。将包衣用于核心片剂来得到3％至4％重量增加和一致的外观。
5处理期间除去。
纳洛酮片剂
纳洛酮延长释放片剂，是使用硬脂醇和乙基纤维素基质作为延迟剂的控释片剂。片剂包含10mg盐酸纳洛酮/片。下表给出纳洛酮延长释放片剂的成分和定量组成的完全陈述。
纳洛酮缓释片
  成分   重量(mg/片)   功能   参考标准
  纳洛酮5mg   纳洛酮10mg   纳洛酮15mg
  盐酸纳洛酮二水合物   5.45 10.90   16.35   活性   Ph.Eur.*
  对应于
  无水盐酸纳洛酮   5.00   10.00   15.00
  纳洛酮碱   4.50   9.00   13.50
  聚维酮K30   5.00   5.00   5.00   粘合剂   Ph.Eur.*
  延迟混悬剂(Surelease E-7-7050)(干重)包含：1.乙基纤维素2.癸二酸二丁酯3.油酸4.胶体无水二氧化硅   10.006.931.600.770.70   10.006.931.600.770.70   10.006.931.600.770.70 释放控制基质的延迟组分 Ph.Eur.*U.S.N.F*U.S.N.F.*Ph.Eur.*
  硬脂醇   25.00   25.00   25.00   延迟剂   Ph.Eur.*
  乳糖一水合物   74.25   69.25   64.25   稀释剂   Ph.Eur.*
  纯化的滑石   2.50   2.50   2.50   助流剂   Ph.Eur.*
  硬脂酸镁   1.25   1.25   1.25   润滑剂   Ph.Eur.*
总片剂重   123.0   123.0   123.0   *当前版
在瓶中提供盲蔽的纳洛酮CR片剂(5mg和10mg)。给药方案在整个双盲治疗期间恒定不变，并且不允许剂量调整。患者每天早晨和晚上接受5、10或20mg口服纳洛酮。
以PP泡罩提供开放标记的羟可待酮CR片剂(10mg和20mg)。在滴定/导入期间可进行剂量调整，并且在整个研究期间可将10mg CR羟可待酮片剂用作救济药物。给药方案在整个双盲治疗期间恒定不变。患者每天早晨和晚上接受20、30或40mg口服羟可待酮。
盲蔽的纳洛酮安慰剂片剂任选地在视觉上与纳洛酮片剂5mg和10mg相同。剂量和施用方式与纳洛酮CR片剂相同。
研究设计
利用口服控释(CR)羟可待酮、口服控释(CR)纳洛酮和相应的纳洛酮安慰剂，在德国进行多中心、前瞻性、有对照的、随机、双盲(采用安慰剂-模拟)、4组平行研究的临床研究。
总研究持续时间长达10周，包括筛选期、最少2周的滴定期(最多3周)(或1周导入期)、4周治疗期(羟可待酮和纳洛酮/纳洛酮安慰剂)和2周的追踪期。
将具有稳定疼痛控制、满足所有入选/排除标准的患者随机分到3个纳洛酮治疗组或纳洛酮安慰剂治疗组的一组中进行双盲治疗。
所述研究具有3个核心期：随机前期、4周的双盲治疗期(维持期)和追踪期。随机前期由筛选和滴定/导入期组成。筛选之后，患者进入或滴定期或导入期。疼痛预处理不充分的患者进入最少2周的滴定期并被单独滴定并且稳定在40mg、60mg或80mg羟可待酮剂量/每天。筛选时(40至80mg/天)处于稳定羟可待酮预处理并且伴随便秘的患者进入1周的导入期，并不需要预先滴定而符合维持期条件。对于所有患者，在滴定或导入期间可调整羟可待酮剂量，研究者在每二天维持强制性电话联系来评价疼痛控制和改变剂量。
在滴定/导入期结束时，将接受稳定维持剂量40mg、60mg或80mg羟可待酮/天(每周不超过5次救济药物摄入)并且需要定期摄入轻泻剂的患者随机分到3个纳洛酮治疗组或1个纳洛酮安慰剂治疗组中的一组中。每名患者每天接受其维持剂量的羟可待酮加10mg、20mg、40mg纳洛酮或纳洛酮安慰剂CR片剂(见表1)。
治疗期后，患者仅仅再继续2周追踪期(40mg、60mg或80mg羟可待酮/每天)维持其维持剂量的羟可待酮。在研究过程期间患者坚持每日日志，并进行疗效和安全性评价。
表1：治疗组对于基于每天纳洛酮剂量的维持期
  组1   组2   组3   组4
  纳洛酮日剂量(mg)   安慰剂0   5+510   10+1020   20+2040
  羟可待酮日剂量(mg)   2×20，2×30，2×4040  60  80   2×20，2×30，2×4040  60  80   2×20，2×30，2×4040  60  80   2×20，2×30，2×4040  60  80
  羟可待酮+纳洛酮剂量(mg) 40/安慰剂60/安慰剂80/安慰剂 40/10，60/10，80/10 40/20，60/20，80/20 40/40，60/40，80/40
  比例   40/安慰剂60/安慰剂80/安慰剂   4/1，6/1，8/1   2/1，3/1，4/1   1/1，1.5/1，2/1
注意：对于40/10mg和80/20mg(4/1)以及对于40/20mg和80/40mg(2/1)获得相同的剂量比
将202名对象随机分配，196名是ITT群体并且166名完成研究。图3显示临床研究的研究设计示意图。
意向参与试验(ITT)群体包括接受至少一个研究药物剂量并具有至少一个随机后疗效评价的所有随机分配患者。对于一些分析，对在访问4后中止的那些ITT患者(ITT/LOCF)进行最后的观察。在另外情况中，仅仅使用可用的数据(ITT非-缺乏)。
符合方案(PP)群体包括完成研究(包括追踪期)而无重大违背方案的所有随机分配患者。重大的违背方案定义如下：
-在维持期期间每周接受50mg以上羟可待酮作为救济药物的患者或不遵守预定的羟可待酮给药方案(40mg、60mg或80mg羟可待酮/每天)之一的患者。
-在每次访问前最后7天期间记录平均疼痛强度评价少于4个早晨和4个晚上。
-于预定访问有非常大偏差，即访问日期在各自访问时间窗之外。仅仅维持期访问(访问4和5)之访问窗的偏差被认为是重大的违背方案。其他访问的偏差被认为是次要的违背方案。对于重大违背方案的识别，访问4和5的访问窗在数据的盲蔽评审之后稍微增加并被定义如下：
-访问4(维持期期间)
-访问3加6至12天
-访问5(维持期结束时)
-访问3加25至31天
3.主要疗效变量
根据病例报告表和患者日志记录的数据确定疗效评价。
所关注的主要疗效变量是如下的疼痛和肠功能：
a)每次访问之前最后7天期间的平均疼痛，基于患者使用0至100数字式模拟量表(NAS)对疼痛强度之每日两次评价(0＝没有疼痛，100＝能想像到的最严重疼痛)。以进入最后7天的所有患者日志条目的日平均值的平均值计算平均疼痛。
b)平均肠功能：在每次研究访问时患者对每次访问之前最后7天期间肠功能的评价。从3个0至100NAS分数的平均值计算平均肠功能：易于通便(0＝容易/无困难，100＝严重困难)，不完全肠排空感觉(0＝完全没有，100＝非常强烈)，和便秘判断(0＝完全没有，100＝非常强烈)。
4.镇痛疗效结果
下面总结维持期结束平均疼痛结果：
表2：滴定访问(V3)结束和维持访问(V5)结束时由纳洛酮绝对剂量的平均疼痛-ITT(具有非缺失数据)和PP分析群体
群体 统计   纳洛酮安慰剂   纳洛酮10mg   纳洛酮20mg   纳洛酮40mg
  ITT非缺失   N   46   42   43   41
  平均(SD)V3   36.9(15.9)   35.9(16.3)   39.8(18.4)   38.1(15.8)
  平均(SD)V5   37.8(18.2)   37.2(17.3)   37.5(20.5)   38.7(17.0)
  差异对比安慰剂的95％置信区间*   (-5.04，4.58)   (-2.36，7.22)   (-4.76，4.93)
  PP   N   29   26   22   22
  平均(SD)V3   34.0(16.0)   38.0(17.7)   40.1(20.0)   39.0(16.1)
  平均(SD)V5   32.6(16.6)   38.8(18.4)   36.1(19.5)   38.7(16.6)
  差异对比安慰剂的95％置信区间*   (-9.10，2.94)   (-5.01，7.64)   (-8.41，4.22)
*在访问5(维持期结束)时差异对比安慰剂的95％置信区间基于ANCOVA模型，其中在该模型中以治疗和基线疼痛强度作为因子.
相对于0至100疼痛量表，所述差异是小的并且置信区间相当窄，不指向活性纳洛酮和纳洛酮安慰剂之间的镇痛疗效差异。
以纳洛酮和羟可待酮作为因子和基线疼痛作为协变量的二次响应表面模型显示影响维持期结束平均疼痛的仅有因子是基线疼痛量值。没有证据表明平均疼痛随纳洛酮量的变化而变化。然而，所述研究未设计成或作为羟可待酮/纳洛酮对比羟可待酮/纳洛酮安慰剂之非劣效性的正式证明。
5.肠功能疗效结果
由3个NAS值：通便难易性、不完全肠排空感觉和便秘判断的平均值计算每次研究访问的平均肠功能。对于羟可待酮和纳洛酮的分组剂量比(groupings dose ratio)、纳洛酮绝对剂量和给定相同羟可待酮/纳洛酮比的纳洛酮绝对剂量，对每次研究访问提供最后7天期间平均肠功能的总结性统计。
为了检验纳洛酮对比安慰剂的绝对剂量的差异，对维持期结束期间(纳洛酮治疗4周后)得到的值进行t-检验。此外，提供了治疗组之间平均值差异的双侧95％CI(CI，置信区间)。还对维持期结束(纳洛酮治疗4周后)进行响应表面分析。对ITT和PP群体进行这些分析。仅仅对于ITT群体，还进行了差异t-检验来研究访问4(纳洛酮治疗1周后)时的平均肠功能。
此外，为ITT群体中羟可待酮之分组绝对剂量提供追踪期结束最后7天期间平均肠功能的总结性统计。
为了评价滴定/导入期的作用，与基线访问前最后7天期间的平均肠功能相比较，对滴定/导入结束前最后7天期间的平均肠功能进行差异配对t-检验。在滴定期群体中进行该分析。此外，提供了治疗期之间平均值差异的双侧95％CI。
为ITT和PP群体提供了图。在维持期结束之前最后7天期间所得平均肠功能值(平均值+95％CI)对羟可待酮/纳洛酮剂量比和纳洛酮绝对剂量作图。此外，对维持期结束时得到的结果提供曲面图(surfaceplot)。
为了研究肠功能是否取决于羟可待酮和纳洛酮比例或纳洛酮绝对剂量，为ITT群体提供了另外的分析和图。对维持期最后一周期间羟可待酮总消耗剂量对比纳洛酮剂量进行响应面分析。以衍生的参数估计显示所研究全部剂量范围的曲面图。而且，绘制了颗粒度为10的肠功能的轮廓线图。
图4至6中显示ITT群体中根据剂量比、纳洛酮绝对剂量和给定相同羟可待酮/纳洛酮剂量比的纳洛酮绝对剂量在每次研究访问时的平均肠功能值。图7总结了纳洛酮每个剂量对比安慰剂的差异性检验。
图8显示基于模型参数的RSREG估计的全部研究剂量范围之曲面图。图9显示颗粒度为10的肠功能的轮廓线图。
在ITT群体中，观察到随纳洛酮剂量增加而平均肠功能提高的趋势。在维持期结束时最后7天期间，平均(±SD)肠功能在1/1、1.5/1和2/1剂量比中最低(对于1/1、1.5/1和2/1剂量比分别为21.9±22.25、21.8±21.35和26.7±23.98)。而且，随纳洛酮量降低，平均肠功能恶化，剂量比为6/1时达到最大值47.8(±23.20)。访问4之前最后7天，平均肠功能在从比例1/1时的20.7(±19.24)至比例8/1时的45.7(±26.86)范围(见表4)。在两次访问时，羟可待酮/纳洛酮安慰剂剂量比中的平均肠功能值高于两次访问时1/1、1.5/1和2/1剂量比中的平均肠功能值。
纳洛酮绝对剂量的分析显示，在维持结束时安慰剂、10mg、20mg和40mg的值分别为45.4(±22.28)、40.3(±23.09)、31.3(±25.82)和26.1(±25.08)(20mg和40mg纳洛酮对比安慰剂，p＜0.05，差异性t检验)，在访问4时分别为43.3(±26.41)、42.1(±25.53)、34.2(±30.04)和27.9(±22.68)(40mg纳洛酮对比安慰剂，p＝0.004，差异性t-检验)(见图5和7)。
给定相同羟可待酮/纳洛酮剂量比的纳洛酮绝对剂量的分析显示，在两个剂量比组(4/1和2/1)中，接受较高羟可待酮剂量的患者在访问4和5时具有较高的平均肠功能(见图6)。
从维持期结束到追踪期结束，平均肠功能恶化(剂量比组在维持期结束时平均肠功能的范围是21.8(±21.35)至48.2(±21.71)，剂量比组在追踪期结束时平均肠功能的范围是33.2(±20.76)至52.1(±26.79))。40mg纳洛酮组中的变化最大；在维持期结束时平均肠功能是26.1(±25.08)以及在追踪期结束时平均肠功能是42.4(±23.19)。
利用PP群体的分析一般地反映平均肠功能在ITT群体中观察到的趋势。在维持期结束时最后7天期间，平均(±SD)肠功能在1/1剂量比(10.7±15.35)中最低并在剂量比6/1时恶化到最大值57.3(±17.38)。对于所有羟可待酮/安慰剂剂量比，平均肠功能值高于1/1、1.5/1和2/1比。除了3/1剂量比以外，在访问4之前最后7天观察到相似的值。在维持期结束时，安慰剂、10mg、20mg和40mg纳洛酮的平均肠功能为42.3(±24.03)、39.4(±23.44)、29.8(±29.29)和29.6(±28.34)。在平均肠功能的差异性t-检验在PP群体分析中没有得到PP群体中每个治疗组中具有统计学显著性p-值的少量患者。
下面总结维持期结束时的平均肠功能结果：
表3：根据纳洛酮绝对剂量在滴定期结束时访问(V3)和维持期结束时访问(V5)的平均肠功能-ITT(非缺失)和ITT/LOCF分析群体
群体 统计   纳洛酮安慰剂   纳洛酮10mg   纳洛酮20mg   纳洛酮40mg
  ITT非缺失   N   45   41   42   40
  平均(SD)V3   48.2(23.5)   53.5(22.2)   51.3(21.6)   48.2(20.6)
  平均(SD)V5   45.4(22.3)   40.3(23.1)   31.3(25.8)   26.1(25.1)
  P-值*   0.1658   0.0025   0.0002
  ITT/LOCF   N   48   47   47   42
  平均(SD)V3   47.7(24.0)   53.6(22.8)   49.9(23.1)   47.7(20.5)
  平均(SD)V5   44.8(22.9)   40.1(24.7)   33.2(28.4)   26.5(25.7)
  P-值*   0.1795   0.0140   0.0005
*使用ANCOVA模型并在模型中使用纳洛酮剂量和基线肠功能作为因子比较纳洛酮安慰剂
如上所述，在ITT群体内，可见随纳洛酮剂量增加，平均肠功能提高；在维持期结束时，安慰剂、10mg、20mg和40mg的平均值(±SD)分别为45.4(±22.3)，40.3(±23.1)，31.3(±25.8)和26.1(±25.1)(20mg和40mg纳洛酮对比安慰剂的p＜0.05)。与纳洛酮安慰剂的平均肠功能差异的95％置信区间是(-2.83，16.69)10mg纳洛酮、(5.46，24.82)20mg纳洛酮和(9.54，29.11)40mg纳洛酮。结果显示随纳洛酮剂量增加，肠功能的改善增加；在维持期结束时，20mg和40mg剂量对比安慰剂具有统计学显著性。
响应面二次分析证明，随纳洛酮剂量增加，肠功能提高，纳洛酮剂量的线性作用具有统计学显著性。表4显示对于所研究的不同羟可待酮/纳洛酮比例，对比纳洛酮安慰剂的平均肠功能分数的改进估计。这些估计都对应研究设计中实际上代表的羟可待酮/纳洛酮组合，以及二次面插值适当的一些组合。
所述估计显示平均肠功能的提高一般在每个比例内恒定，并且独立于羟可待酮和纳洛酮剂量的变化。仅有的可能例外是80/40mg组合，其中提示：比60/30mg和40/20mg组合具有更低的预期作用；然而，应了解该现象必须用标准误差的大小来解释。
表4：羟可待酮剂量和羟可待酮/纳洛酮比例的肠功能疗效的响应面分析(估计提高(SE)对比纳洛酮安慰剂)
Figure A20068000627800321
除了评估单个羟可待酮/纳洛酮组合的治疗作用以外，对特定比例获得全面治疗作用评估。通过合并来自不同羟可待酮/纳洛酮组合的结果来计算所述估计，例如；相对于纳洛酮安慰剂，通过平均化40/20mg、60/30mg和80/40mg羟可待酮/纳洛酮组合的预期结果而形成2∶1比例估计。下面显示各种羟可待酮/纳洛酮比例对比纳洛酮安慰剂组的平均肠功能的平均差异估计(SE)。
表5：羟可待酮剂量和羟可待酮/纳洛酮比例的肠功能疗效的响应面分析(估计提高(SE)对比纳洛酮安慰剂)
    羟可待酮/纳洛酮比例     综合提高(SE)对比安慰剂
    6∶1     8.0(3.3)
    4∶1     11.1(4.1)
    3∶1     13.4(4.6)
    2∶1     16.2(4.5)
    1.5∶1     16.5(5.1)
所述估计显示肠功能的提高随羟可待酮/纳洛酮比例降低而增加，2∶1时估计提高比4∶1时高出约50％(p＜0.05)，并且从2∶1比例至1.5∶1比例时提高最小。
6.研究结论
研究证明，在两个较高的纳洛酮剂量(20mg和40mg)时，向控释羟可待酮中添加控释纳洛酮导致平均肠功能的统计学显著的提高。随羟可待酮/纳洛酮比例降低，所述提高增加，并且似乎在2∶1比例时达到稳定水平，2∶1比例时总体作用比4∶1时高出约50％。数据显示一般而言肠功能提高是所述比例的函数；即一般而言所述提高在每个比例内恒定，并且独立于羟可待酮和纳洛酮剂量的变化。仅有的例外是80/40mg组合，其中提示：比60/30mg和40/20mg组合具有更低的预期作用；然而，应该了解，此现象必须用标准误差的大小来解释。
实施例2：BFI验证
1.目的
本研究的目的是(i)评价肠功能指数(BFI)的心理测量特性和(ii)评价BFI的响应性和临床显著性。
2.研究方法
对实施例1中试验收集的数据进行作为二次分析的心理测量分析。如上概述在该研究期间在每次访问时患者回答BFI表格(见图14的评估方案)。数据提供为净化处理的SAS-即用数组(cleanedSAS-ready datasets)。采用SAS版本8.2完成所有分析。
2.1患者-报告的结果
如实施例1中解释，在临床试验中使用3个问题来评价来自患者观点的便秘，根据数字式模拟量表(NAS)从0(好)至100(坏)进行分级，其被称为肠功能指数(Bowel Function Index，BFI)：
1.根据患者评价在最后7天期间的通便难易性(NAS)(0＝容易/无困难；100＝严重困难)
2.根据患者评价在最后7天期间的不完全肠排空感觉(NAS)(0＝完全没有；100＝非常强烈)
3.在最后7天期间患者对便秘的个体判断(NAS)(0＝完全没有；100＝非常强烈)
将3个便秘问题平均化以得到总结分数(总分数范围：0至100)。
此外，单独使用每个问题(项目分数范围：0至100)。所有3目的平均值用作初级终点；单个项目用作二级终点。
2.1.2整体耐受性
在访问5(维持期第4周结束)时询问患者和调查人员对耐受性的综合评价。回答在7分Likert式量表上(非常好至非常差)。分析调查人员和患者耐受性综合评价之间的相关性。相关系数是0.87；因此仅仅基于患者综合评价的分析被显示在该有效性分析中。
2.1.3收集的另外数据
要求患者完成每日日志，从基线访问(访问2)开始。来自该日志的相关数据用于这些有效性分析中：
·大便频率：每天的肠排空次数。
·大便稠度：以4-分评估量表(硬、固体、半固体、腹泻)上分级中值患者。
·轻泻剂摄取天数。
·中止原因：选择由于腹泻而中止的对象用于亚组分析。
2.2分析
这些分析的可评价群体是接受试验药物并完成3个BFI便秘问题中任何一个的所有随机分组对象。将来自访问2的社会人口学数据用于反映基线时样本的特征。访问3(滴定/导入结束)数据用于分析预治疗基线，而访问5(双盲治疗维持期结束)数据用作终点数据。如果假设稳定性是从维持期结束至追踪期结束是最大的，访问5至访问6用作再试验时间间隔。没有评价中心作用并且没有对多重比较进行调整。
2.3分析计划
基于访问3数据(根据访问3之前的星期中日志数据的可用性而选择)显示下述临床变量的平均值和中值：每日疼痛强度、大便频率、大便稠度和轻泻剂摄取天数(图15)。图16中显示“腹泻”作为中止原因的对象数。
为了帮助评价项目性能，采用访问3和访问5数据，提供每个便秘项目的描述性统计：平均值、标准偏差(SD)、范围、中值、地板值(floor value)％、天花板值(ceiling value)％和缺失％(图17)。在访问3和访问5(终点)时每个这些数值之间进行比较作为确定是否项目性能随时间变化的描述性手段。
2.3.1可靠性/信度
利用访问2数据基于Cronbach′sα评价内部一致性信度(Hays etal.1998；Nunnally & Bernstein 1994)(图18)。一般认为高于0.70的值指示良好内部信度。还对每个项目分析项目删除的α；经过项目去除而高出总分数(3-项平均)α10％以上的值增加指示潜在地内部不一致性项目。还分析了项目间相关性以评价项目的内部一致性，其中认为0.40或更小的相关性是低的项目间相关性(Cohen 1988)。
利用访问5至访问6作为再试验时间间隔，在随机分至纳洛酮安慰剂组的患者亚组中分析试验-再试验信度。计算访问5和访问6之间的同类相关系数(ICC)、Pearson相关系数和分数变化(通过t-检验来确定变化的统计学显著性)来评价试验-再试验信度(图19)。还对访问5至访问6没有大便频率变化的纳洛酮安慰剂对象亚组进行这些分析。ICC量化相关系数的强度，但是合并斜率和截距上的信息来解决积矩相关性用于检测系统性变化的局限性(Deyo et al.1991)。测量中稳定性越好，预期相关系数以及ICC越高。
2.3.2效度
仪器的效度指仪器测量其意图测量的构建物的范围(Hays et al.1998；Nunnally & Bernstein 1994)。同时效度(Concurrent validity)指仪器与其他相似评价的关系。为了分析同时效度，采用Spearman等级秩相关性分析3个便秘问题和总分数以及选定临床特征(大便频率和硬度、轻泻剂摄取天数、和耐受性综合评价)之间的关系(图20)。使用访问5(终点)数据以允许基于在终点最佳测量的结果(例如轻泻剂摄取天数)进行评价。当3个便秘项目的总分数和项目分数与测量相似概念的项目或量表显著相关(＞0.40)时支持同时效度(Cohen 1988)。相反地，测量不同概念的项目或量表应当具有更小的相关性＜＜0.40)。以下是同时效度假设：
1.无效假设：BFI项目和下述变量之间无正相关性：轻泻剂摄取(收集便秘项目数据之后7天的数据)和患者耐受性等级。替代假设：BFI项目和所述变量之间具有统计学显著的正相关性(图20)。
2.无效假设：BFI项目和大便频率或大便稠度之间没有逆相关性(收集便秘项目数据之前7天的数据)。替代假设：BFI项目和大便频率之间具有统计学显著的负相关性(图20)。
3.无效假设：至访问5仍然留在研究中的患者和由于腹泻副作用中止的那些患者之间没有BFI分数差异。替代假设：由于腹泻中止的患者将具有比仍然留在研究中的患者更低的BFI分数(图21)。
4.无效假设：偏好维持治疗期并且在便秘项目上具有更好分数的患者与偏好滴定治疗期的患者之间没有BFI分数差异。替代假设：
相对于偏好滴定治疗期的患者，偏好维持治疗期的患者将具有更高的BFI分数(图21)。
区别效度(discriminant validity)是来自仪器的分数可在有关键指示差异的对象组之间进行区分的来自仪器的分数的范围，所述关键指示通常本质上为临床的。为了评价区别效度，通过基于访问5(终点)数据的严重水平，使用方差分析(ANOVA)模型比较便秘项目和总分数(图22)。基于大便稠度，利用日志数据(研究访问5之前7天的平均值)将患者分成3个严重水平(轻度、中度、重度)，其中轻度＝松散，中度＝软或正常，重度＝硬。无效假设是划分为轻度和划分为重度的患者之间没有差异。替代假设是划分为轻度的患者的BFI分数将统计学显著性地低于划分为重度的患者。
2.3.3响应性和临床显著性
使用作用大小来研究随时间对真实变化的响应。测量的标准误差(SEM)用作一个基础来定量不同于个体患者观点的特定BFI分数差异的临床显著性(Wyrwich et al.1999)并且对一个标准偏差的一半的检验(Norman et al.2003)用作确定临床显著性的另一个手段。作用大小是分数变化的定量测量，并且提供将用于组之间比较的量进行标准化的手段和补充统计学试验来为健康状态测量提供对项目或仪器性能更综合观察的方法(Kazis et al.1989)。作用大小1被定义为治疗前至治疗后(访问3至访问5)的平均差异除以治疗前(访问3)所有对象的标准偏差。作用大小的第二个评估，作用大小2，也称为Guyatt反应性统计，是仅仅在稳定患者之间利用相同分子而限制分母为分数变化的标准偏差(稳定患者之间的平均分数变化/分数变化的标准偏差)的上述作用大小的变异(Kazis et al.1989；Guyatt et al.1987)。稳定对象被定义为从访问3至访问5的便秘项目判断的降低小于或等于25％的那些。通过治疗组计算作用大小并且作用大小是评价重要性高低的分数变化程度的一个方法(Kazis et al.1989)。
3.结果
3.1样本
图15包含有关基线时样本的临床特征的信息，以基于访问3之前的该周的周平均值计算。平均每日疼痛强度是38，其中范围是0至81。每日平均大便频率是1，其中范围是0.1至4。对象报告在1至4量表上的平均每周强度是2.4。在访问3之前的该周，对象每周平均使用6次轻泻剂。
3.2项目性能
图17中显示项目性能数据。在访问3时有202名患者的BFI数据是可用的。在下限或上限值(floor value or ceiling value)时响应比率较低。下限时的高比率(最好响应)将限制检测随时间变化的灵敏性。上限板时的高比率(最差响应)可能显示差的便秘严重度测量。在该样本中任何之一都不为真。在这些项目中，项目2显示最高比率的下限效应(floor effect)，表明与通便难易性或总体便秘分级相比，该样本之中的不完全排空症状的严重性较低。
在访问5时有169名患者的BFI数据是可用的。正如预期治疗有意改善肠运动，与治疗前相比，更多患者在治疗后在量表上将它们的便秘症状分级在最佳可能水平上。因此，与治疗前相比，治疗后的平均和中值BFI值更低，正如治疗后所预期的。少于27％的样本报告地板处的值，显示对BFI项目的足够分数分布。患者响应跨越从0至100可能值的整个范围。没有缺失数据显示患者完成这些项目不是困难的或迷惑的。
图18显示项目间相关性。项目1和3具有最高的相关性，0.86。项目2与项目1和3的相关性分别为0.59和0.60。这些相关性结果提示，相对于项目1或3从项目2所获得的信息，从项目1和3得到的信息更高度相关。
项目与总分数的相关性是高的，这是测量如此少项目的预期结果。项目-总相关性结果与项目间相关性结果一致，显示项目2对总BFI分数的相关性稍微低于其他项目对总BFI分数的相关性。如所预期，所有相关系数均大大高于0.70的接受阈值，提示有强的联系。
3.3信度
3.3.1内部一致性信度
图18显示所有项目和总分数的Cronbach′s α。内部一致性非常好，并且α超过0.70。删除项目2使α稍微增加，提示项目2与其他BFI项目的相关性小于项目1和3与其他BFI项目的相关性。相对于项目1和项目3相关性来说，这些结果与项目2和其他项目之间较小程度的相关性相一致。删除项目1使α降低，删除项目3也是如此，为项目1和3之值对BFI的内聚性提供支持性证据。当测量单一构建物时，期望具有高的项目内部一致性，尽管非常高相关性的项目可能传递多余的信息。在非常简洁的3项目详细记录例如BFI中，项目冗余不是关心的问题。药物对便秘具有良好的作用，并且因此那些偏好维持期的患者分数比其他患者的更低。
完成研究的对象和由于腹泻而中止的那些患者之间的比较没有包括在内，因为仅仅一个中止对象的数据是可用的。
3.4.2区别效度
根据在访问5时对大便稠度的响应，将患者分成3组。报告硬便的那些患者被分为重度，报告正常或软的那些被分为中度，报告松散大便的那些被分为轻度(图22)。被分为中度的患者和被分为重度的那些之间的BFI分数具有差异。被分为轻度的患者和被分为重度的那些之间的BFI分数也具有差异。轻度和中度之间的差异不具有统计学显著性。这些结果支持BFI的区别效度，提示根据大便稠度作为严重程度的标准，BFI分数量级对应于便秘严重程度水平。
3.5响应
3.5.1作用大小
根据治疗前至治疗后(访问3至访问5)的平均差异计算作用大小；作用大小1使用治疗前(访问3)的所有患者的标准偏差作为分母，作用大小2仅仅使用稳定患者之中的分数变化的标准偏差作为分母(Kazis et al.1989；Guyatt et al.1987)。稳定对象被定义为从访问3至访问5的便秘项目判断的降低小于或等于25％的那些。结果显示在图23中。通过治疗组计算作用大小并且作用大小是评价重要性高低的分数变化程度的一个方法(Kazis et al.1989)。利用0.2代表小变化，0.5代表中度变化，0.8代表大变化的Cohen′s(1988)作用大小标准，所述作用大小是在预期量级。而且，通过在预期方向上的纳洛酮剂量增加作用大小，其中最大剂量时患者的作用大小最大。相对于其他2个项目，项目2的作用大小最低，提示正如通过该项目测量，随时间的响应变化有限。采用两种不同的方法计算的作用大小实际上是相似的，这是支持有利于在该样本中观察到的作用大小量级的证据。
3.5.2测量的标准误差(SEM)
计算SEM作为确定BFI临床显著性分数变化范围的一种方法(例如Norman et al.2003；Wyrwich et al.1999)。图23显示SEM值。对于访问3时的所有对象，SEM值是9.01，提示9分或更大的分数变化从个体患者的角度可以具有临床显著性。
3.5.3半数SD
接近于半数SD的SEM值提供具有临床意义的趋同证据(converging evidence)。访问3的BFI总分数的SD是22.6(见图17)；SD的半数是11.3。基于建议半数SD可限制临床显著性的低限，这提示BFI总分数差异低于11分可能低于临床显著性的阈值。而且将需要进一步评估来确定如SEM所建议的9分和如半数SD所建议的11分之间分数差异的临床显著性。
4.讨论
BFI是基于患者的便秘分级。在此报告的分析显示BFI满足基本心理测量性能的标准。项目性能数据显示项目可适于执行的并且在该样本中不导致实质上的地板或天花板效应。因此，这些项目测量所关注状况以及检测该状况中真实变化的能力不受响应程度的限制。
如所预期，BFI的项目彼此相关。项目1和3显示基于相关性的显著重叠；概念上所述内容是截然不同的，从而减少任何对冗余的关注。项目2的内容不象相互重叠那样与项目1和3重叠。根据症状体验，不完全肠排空可能明显不同于通便难易性；与便秘之判断的重叠更少提示与不完全排空感觉相比，判断更多基于通便难易性。
BFI项目是内部一致的，提示它们都测量相同或实质上相关的构建物。与项目1和3相比，项目2可能与那个构建物具有轻微不同的关联，而项目2的性能支持其包括在BFI中。项目2内部一致性结果支持利用项目内相关性发现的结果并且提示与不完全排空感觉相比，易于通便更有助于对便秘的综合判断。所有项目的贡献超出接受的阈值而且，所有项目均对总BFI作出有意义的贡献。
BFI证明随时间的重复性。相关性的量级在中度范围内。重复性数据的解释必须允许在再试验时间间隔期间发生在患者中的一些真实变化的可能性。特别是，项目1相对于其他项目的更低的相关性显示患者易于通便的体验确实随检测的时间点而变化，结论符合症状的临床过程。
BFI分数和相关大便频率以及大便稠度报告的相关患者之间的关系在期望的方向上，所有相关系数符合统计学显著性标准。直接涉及BFI项目的轻泻剂天数(例如在后来的周中轻泻剂天数越多，便秘的麻烦越多)，与期望的患者之随后的轻泻剂使用症状经历一致。
耐受性评价的综合等级显示与BFI分数具有低至低-中度的关联。虽然便秘症状仅仅是耐受性特征的一部分，这些结果强调它们是那个特征的实质部分。相关地，与对滴定期表现出偏好的患者相比，对正在进行的维持治疗表现出偏好的患者显示更好的便秘解决，如通过BFI分数测量。对维持期表现出偏好的患者应该是利用可接受的副作用特征成功控制疼痛的那些患者，相对于滴定期期间经历的疼痛控制/副作用特征。希望这些患者具有更少的便秘症状或比其他患者严重程度更轻的症状，BFI数据支持该解释，导致BFI效度的可信值为便秘的测量值。
当根据大便稠度将患者分成便秘严重组时，BFI分数再次显示期望的模式，与其他患者相比，患有最严重便秘的那些患者具有更高的BFI分数。虽然硬度作为通便难易性、不完全排空以及相关便秘之判断的代表具有局限性，但是其使得以下具有临床意义：为了证明BFI区别效度的目的，希望它是合理的代表。
BFI显示随时间对期望的便秘变化之响应和检测的作用大小以剂量-响应方式增加。也就是说，纳洛酮剂量越高，患者的作用大小越大。如所期望，纳洛酮安慰剂组患者的作用大小接近于零，因为便秘状态的真正变化不是安慰剂患者所期望的。
SEM是整组患者的测量特征。所有患者的SEM是9.01。基于访问3数据，一个SD的一半是11.3。这些结果一起提示分数变化低于9分可能不具有临床意义。从个体患者观点，11.0分及以上的分数变化可能与便秘状态中具有临床意义的变化相关。应当指出，治疗可能对患者具有重要的作用，甚至当治疗和对照组之间的平均差异显著低于发现的具有临床意义的最小变化时(例如Guyatt等1998)。估计在此报告的值有助于分数解释。而且，基于这两个证据，11分或更大的分数变化可能具有临床意义。9和11分之间的分数差异之解释需要进一步评价。BFI可检测便秘状态中有意义的变化。
5.总体结论
BFI是一种简要的患者便秘分级。在此报告的数据支持了用于解释基于BFI的任何数据的心理测量特性、必需信息。基于该试验的数据，特定BFI分数变化可用作建立在便秘中具有临床意义的变化之阈值的基础。
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已经如此详细描述了本发明的优选实施方案，应当理解，上述段落限定的本发明并不局限于上述描述阐明的特定细节，因此许多显而易见的变化是可能发生的而且不背离本发明的精神或范围。
本文引用或参考的所有文献(“本文引用的文献”)包括在此或在此参考的任何文献中提及的任何产品的任何生产商的说明书、描述、产品说明书和产品表，因此通过参考并入本文。该申请中任何文献的引用或证明并不是承认这样的文献可用作本发明的现有技术。例如，对于以实例方式给出的详细描述，不意在将本发明仅仅限制于所述的具体实施方案。

Claims (27)

1.一种评价患者或人群中其他成员肠功能的方法，其包括
向患者提供与肠功能相关的针对至少一种参数的数字式模拟量表；
使得患者在所述数字式模拟量表上指示正在经历的参数的量和/或强度；和
观察在所述数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
2.根据权利要求1的方法，
其中所述至少一种参数选自包括通便困难、不完全肠排空感觉和便秘判断的阿片样物质肠功能紊乱症状。
3.根据权利要求1或2的方法，
其中向患者提供针对至少两种、优选至少三种参数的数字式或可视模拟量表。
4.根据权利要求3的方法，
其进一步包括通过对针对每个参数的数字式模拟量表值进行平均来确定平均肠功能。
5.根据前述任一项权利要求的方法，
其中所述患者是接受麻醉性镇痛剂治疗的患者。
6.根据权利要求5的方法，
其中所述患者是接受羟可待酮治疗的患者。
7.根据权利要求6的方法，
其中所述患者是接受羟可待酮联合纳洛酮治疗的患者。
8.根据前述任一项权利要求的方法，
其中所述数字式模拟量表范围从0至10或者从0至100。
9.根据前述任一项权利要求的方法，
其中呈现给患者的数字式模拟量表是不间断的线，除了在末端指示没有体验待观察参数或者非常强的体验之外，所述线不带有其他任何指示或标记。
10.根据权利要求9的方法，
其中患者通过在不间断线上划线而指示所经历的参数的量和/或强度。
11.根据权利要求10的方法，
其中测量从划线处至指示无体验之末端或者至指示非常强体验之末端的距离，并且用所述距离除以两末端之间的距离而获得肠功能评分的数值。
12.根据前述任一项权利要求的方法，
其中使用纸表来评价肠功能指数，所述纸表包含关于与肠功能相关的至少一种参数的问题，所述至少一种参数比如通便困难性、不完全肠排空感觉和便秘。
13.根据前述任一项权利要求的方法，
其中使用环状肠功能指数测量器来评价肠功能指数。
14.根据权利要求13的方法，
其中所述环状BFI测量器包含纸表，所述纸表具有涉及患者评价与肠功能相关之至少一种参数的问题。
15.根据权利要求13或14的方法，
其中所述环状BFI测量器包含内环上的数字式量表和外环上的数字式量表，其中所述数字式量表彼此相关，使得一个量表上的值是另一个量表上相应值的倍数，其中所述因子对应所观察参数的数目。
16.根据权利要求13至15任一项的方法，
其中所述环状BFI测量器包含附着于所述圆环中间并且可绕圆环移动的指针。
17.根据权利要求1至11任一项的方法，
其中所述数字式模拟量表是具有两侧的手持式板样装置，其中板的一侧带有与肠功能相关的参数的患者量表，描述从无所述参数体验至非常强体验所述参数的所述参数范围，并且板的另一侧带有所述参数的医护人员之量表，所述参数被分成编号0至优选自5、10、50或100的整数的离散区间。
18.一种评价患者肠功能的装置，所述装置包括
显示单元，用于提供与患者肠功能相关的至少一种参数的数字式模拟量表；
接收单元，适于接收患者在数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度；和
接口单元，适于提供在数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
19.根据权利要求18的装置，
作为电子装置而被实现。
20.根据权利要求18或19的装置，
其中所述接口单元适于向控制实体传送在数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
21.根据权利要求18至20任一项的装置，
其中所述接口单元适于通过有线或无线通讯途径向控制实体传送在数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
22.一种计算机可读介质，其中储存评价患者肠功能的计算机程序，当被处理器执行时，其适于控制或执行以下方法步骤：
向患者提供针对与肠功能相关的至少一种参数的数字式模拟量表；
使得患者在所述数字式模拟量表上指示正在经历的参数的量和/或强度；和
观察在所述数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
23.一种评价患者肠功能的程序单元，当被处理器执行时，其适于控制或执行以下方法步骤：
向患者提供针对与肠功能相关的至少一种参数的数字式模拟量表；
使得患者在所述数字式模拟量表上指示正在经历的参数的量和/或强度 ；和
观察在所述数字式模拟量表上指示的所述至少一种参数的量和/或强度以评价肠功能。
24.根据权利要求1至17任一项的评价患者肠功能的方法，
其中使用根据权利要求18至21的装置以评价肠功能。
25.治疗患者便秘的方法，其包括以下步骤：
根据权利要求1至17或24的方法评价患者肠功能；
根据患者的肠功能来治疗便秘。
26.治疗便秘的方法，其包括以下步骤：
使用根据权利要求18至21的装置评价患者肠功能；
根据患者所评价的肠功能来治疗便秘。
27.根据权利要求25或26的方法，
其中根据患者的肠功能来治疗便秘包括开始、增加、降低或中止向患者施用至少一种轻泻剂等。
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