CN101125136B - 高良姜二苯基庚烷类化合物在镇痛抗炎中的应用及其提取方法 - Google Patents
高良姜二苯基庚烷类化合物在镇痛抗炎中的应用及其提取方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了高良姜二苯基庚烷类化合物在镇痛抗炎中的应用及其提取方法。本发明经过长期的研究，发现了高良姜二苯基庚烷类化合物的新医药用途，能用于制备镇痛抗炎药物。本发明采用二氧化碳超临界提取方法提取高良姜的亲脂性有效活性成分二苯基庚烷类化合物，提取效率高，无溶剂残留毒性，天然活性成分热敏成分不易分解破坏，能最大限度的保持提取物天然特征。采用分子蒸馏技术这种最温和的蒸馏分离手段，克服了传统蒸馏操作温度高、受热时间长的缺点，尤其适用于高沸点、热敏性物料的分离。
Description
技术领域
本发明涉及高良姜二苯基庚烷类化合物，具体涉及高良姜二苯基庚烷类化合物在镇痛抗炎中的应用及其提取方法。
背景技术
自1815年Vogel首次报道从姜黄属植物Curcuma Longa分离得到姜黄素以来，至今已发现并确立结构的天然线性二芳基庚烷类化合物共67个。该类化合物主要分布在姜科(Zingiberaceae)的山姜属(Alpinia)，姜黄属(Curruma)和姜属(Zingiber)植物的根茎和花蕊以及桦木科(Betulaceae)的恺木属(Alnus)植物的树皮和花蕊中，少数在豆科(Leguminosae)的centrolobium属植物和械树科(Aceraceae)的械属(Acer)植物也有发现。
线性二芳基庚烷类化合物多存在于东方国家(中国，日本，印度)作为传统医药、香料、食物、染料的姜科植物之中，对这类植物的药理学研究表明，它们具有抗肝毒、消炎、排胆汁、杀虫等多种生物活性，而植物中的有效主要成分多为线性二芳基庚烷类化合物，因此近年来对该类化合物的药理研究趋于活跃。
高良姜(Rhizoma Alpiniae Officinarum)为姜科山姜属植物高良姜的干燥根茎，具温胃散寒、消食止痛的功效，用于脘腹冷痛、胃寒呕吐、暖气吞酸等。现代药理学研究表明：高良姜提取物具有明显的镇痛抗炎活性，这证实了高良姜的温经止痛功效。研究表明，在酒石酸锑钾扭体反应试验和热刺激试验中，高良姜水煎剂能显著延迟痛觉反应时间。在乙酸引起的小鼠扭体实验和热刺激实验中，高良姜醚提物和水提物都显示了减少扭体反应次数作用及延长热刺激反应潜伏期作用。
高良姜的氯仿提取物能通过抑制前列腺素(PG)合成酶系和磷脂酶A2活性，阻碍花生四烯酸(AA)代谢成PG，是其镇痛抗炎的机理。
有关高良姜二苯基庚烷类化合物在治疗镇痛作用的药物中的应用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供高良姜二苯基庚烷类化合物在制备镇痛抗炎药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供上述高良姜二苯基庚烷类化合物的提取方法。
本发明经过大量的实验，发现高良姜二苯基庚烷类化合物能用于制备镇痛抗炎药物，能用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩周炎、颈肩腕综合症、痛风、骨质增生、椎间盘突出、癌性疼痛及外伤和手术后消炎、镇痛等症状。
所述的高良姜二苯基庚烷类化合物通式如下所示：
其中R为
或
其中X为H或甲基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6为H，羟基或甲氧基。
具体化合物如下表所示：
化合物1：5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(5-hydroxy-1，7-diphenyl-3-heptanone)，分子量：282，分子式：C19H22O2，其性状为无色针状结晶，mp.48.5～49.5，易溶于乙醇。
化合物2：5-羟基-7-(4”-羟基苯基)-1-苯基-3-庚酮
(5-hydroxy-7-(4’-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanone)，分子量：298，分子式：C19H22O3，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物3：5-羟基-7(4’-羟基-3’-甲氧基苯基)-1-苯基-3-庚酮
(5-hydroxy-7-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanone)，分子量：328，分子式：C20H24O4，其性状为无色针状结晶，mp.60.0～61.5，易溶于乙醇。
化合物4：5-羟基-1，7-双(4’-羟基-3’-甲氧基苯基)-3-庚酮
(5-hydroxy-1，7-di(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)-3-heptanone)，分子量：374，分子式：C21H26O6，其性状为无色针状结晶，mp.90.0～91.0，易溶于乙醇。
化合物5：5-甲氧基-1，7-二苯基-3-庚酮(5-methoxy-1，7-diphenyl-3-heptanone)，分子量：296，分子式：C20H24O2，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物6：5-甲氧基-7-(4”-羟基苯基)-1-苯基-3-庚酮
(5-hydroxy-7-(4″-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanone)，分子量：312，分子式：C20H24O3，其性状为无色针状结晶，mp.68.0～70.0，易溶于乙醇。
化合物7：5-甲氧基-7-(4’-羟基-3’-甲氧基苯基)-1-苯基-3-庚酮
(5-methoxy-7-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanone)，分子量：342，分子式：C21H26O4，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物8：1，7-二苯基-4-烯-3-庚酮(1，7-diphenylhept-4-en-3-one)，分子量：264，分子式：C19H20O，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物9：7-(4”-羟基苯基)-1-苯基-4-烯-3-庚酮(7-(4″-hydroxyphenyl)-1-phenyl-hept-4-en-3-one)，分子量：280，分子式：C19H20O2，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物10：7-(4”-羟基-3”-甲氧基苯基)-1-苯基-4-烯-3-庚酮(7-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)-1-phenyl-hept-4-en-3-one)，分子量：310，分子式：C20H22O3，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物11：5-羟基-7-(4”羟基-3”-甲氧基苯基)-1-苯基-4-烯-3-庚酮
(5-hydroxy-7-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanone)，分子量：326，分子式：C20H22O4，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物12：八氢姜黄素(octahydrocurcumin)，分子量：376，分子式：C21H28O6，其性状为无色针状结晶，mp.132.0～134.0，易溶于乙醇。
化合物13：1-(4”羟基-3”-甲氧基苯基)-7-苯基-3，5-庚二酮
(1-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)-7-phenyl-3，5-heptanedione)，分子量：326，分子式：C20H22O4，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
化合物14：(3R，5R)-1-(4”羟基苯基)-7-苯基-3，5-庚二醇
((3R，5R)-1-(4″-hydroxyphenyl)-7-phenyl-3，5-heptanediol)，分子量：300，分子式：C19H24O3，其性状为无色针状结晶，mp.109.0～111.0，易溶于乙醇。
在上述14个高良姜二苯基庚烷类化合物中，优选5-羟基-7-(4’-羟基苯基)-1-苯基-3-庚酮、1，7-二苯基-4-烯-3-庚酮、7-(4’-羟基苯基)-1-苯基-4-烯-3-庚酮、7-(4’-羟基-3’-甲氧基苯基)-1-苯基-4-烯-3-庚酮或5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮。即是化合物1、2、8、9、10。
高良姜二苯基庚烷类化合物可与医学上可接受的辅料组成各种剂型的药物，如凝胶剂、酊剂、膏剂、喷雾剂、片剂、胶囊剂或滴丸剂。
凝胶剂，可由高良姜二苯基庚烷类化合物与卡波姆、甘油、三乙醇胺、氮酮组成。具体制备方法为：取卡波姆2g，加50ml水及20g甘油静置溶胀，再加入高良姜二苯基庚烷类化合物10g及0.25％的透皮促进剂氮酮并用三乙醇胺调pH值到10，最后加水至200g用匀浆机搅匀即得。
软膏剂，可由高良姜二苯基庚烷类化合物与硬脂酸、羊毛脂、液体石蜡、三乙醇胺、甘油和蒸馏水组成。其制备方法为：取高良姜二苯基庚烷类化合物10g与100ml液体石蜡研匀，与基质(将液体石蜡150ml、硬脂酸150g、羊毛脂20g、三乙醇胺20g、甘油50ml、蒸馏水500ml按乳化法制备混合基质)混合均匀即得。
酊剂，可由高良姜二苯基庚烷类化合物与50～70％乙醇组成。其制备方法为：取取高良姜二苯基庚烷类化合物100g，加入70％乙醇溶解至1000ml即成。
喷雾剂，可由高良姜二苯基庚烷类化合物与司盘-80、十二烷基硫酸钠、吐温-80、甘油和蒸馏水组成。其制备方法为：取高良姜二苯基庚烷类化合物60g与200g司盘-80、十二烷基硫酸钠115g、170g吐温-80混匀，加蒸馏水至8000ml，滤过，分装，每瓶压入抛射剂F12约5.5g，共制1000瓶。
片剂，取高良姜二苯基庚烷类化合物加入等量乙醇搅拌使溶解，制成提取物的乙醇溶液。再称取适量β-环糊精，加入适量水高速剪切搅拌均匀。在搅拌状态下缓缓加入提取物的乙醇溶液，高速剪切搅拌至形成混悬液，静置使沉淀，分离沉淀物，40℃以下干燥，将固化物粉碎过24目尼龙筛使成颗粒，再加入适量淀粉，混合粉碎后，过80目筛2次，置搅拌机中，加入蒸馏水适量，搅拌10分钟，制软材，过16目筛制粒，湿粒于60℃鼓风干燥箱中干燥，干粒过16目筛整粒。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
软胶囊制剂，该软胶囊制剂由高良姜二苯基庚烷类化合物与适量植物油、3％～5％的蜂蜡及少量润湿剂组成。其制备方法是，先将高良姜提取物与辅料的混合物按1：2.5的比例混合，再上扎囊机压制而成。
滴丸制剂，该滴丸制剂由高良姜二苯基庚烷类化合物与PEG4000及PEG6000混合组成。其制备方法是，先将高良姜二苯基庚烷类化合物与PEG4000及PEG6000按1：0.5：1.5混合，再熔融，滴入冷却剂液体石蜡中制成。
将高良姜提取物制成外用凝胶剂，直接涂布于皮肤表面，具有局部治疗浓度高、作用迅速、全身副作用小等特点。凝胶剂外观无色透明，视觉效果好；其采用水溶性基质，与乳膏剂相比，具有不污染衣物，易清洗的特点；与外用溶液剂相比，涂布方便，药物不易流失，在皮肤表面贮留性好等特点。凝胶为单相分散系统，不存在分层的问题，稳定性较好，而加工工艺条件较乳膏剂要求低。因此，研制开发高良姜提取物凝胶剂，提供一种新的治疗途径，可以带来良好的社会效益。
本发明的高良姜二苯基庚烷类化合物以高良姜的根茎为原料，采用超临界流体萃取技术提取后再经分子蒸馏富集得到，提取步骤如下：
取高良姜的根茎洗净，40～60℃下烘干，粉碎成20～100目细粉。将高良姜粉在萃取温度为30～60℃、萃取压力20～35mPa，解析温度为30～60℃、解析压力6～20mPa条件下提取2～5小时。所得萃取物进一步分子蒸馏，蒸馏条件为：温度80～150℃，真空度(10士5)Pa，刮膜转速250～300r/min，流速1.8～2.0ml/min，冷却水温度3～5℃。从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
提取得到的高良姜二苯基庚烷类化合物中，含有50％～99％的上述化合物1、2、8、9、10。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明经过长期的研究，发现了高良姜二苯基庚烷类化合物的新医药用途，能用于制备镇痛抗炎药物。本发明采用二氧化碳超临界提取方法提取高良姜的亲脂性有效活性成分(二苯基庚烷类化合物)，提取效率高，无溶剂残留毒性，天然活性成分热敏成分不易分解破坏，能最大限度的保持提取物天然特征。采用分子蒸馏技术这种最温和的蒸馏分离手段，克服了传统蒸馏操作温度高、受热时间长的缺点，尤其适用于高沸点、热敏性物料的分离。
具体实施方式
实施例1：
取高良姜的根茎洗净，烘干，粉碎。然后将干粉放置到超临界流体萃取罐中，开始供给超临界CO2，以萃取压力28Mpa，萃取温度40℃，解析压力6Mpa，解析温度40℃的条件下以22L/小时流量进行萃取4小时，萃取出红棕色的油状物，即得。
分子蒸馏：将分子蒸馏装置进行加热。当温度达到120℃时。打开真空泵抽真空。当真空度达到10Pa时，将超临界萃取物后从进料口加入，调节转子刮膜的转速为270r/min，流速1.8ml/min，冷却水温度5℃。从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
实施例2：
取高良姜的根茎洗净，烘干，粉碎。然后将干粉放置到超临界流体萃取罐中，开始供给超临界CO2，以萃取压力30Mpa，萃取温度40℃，解析压力6Mpa，解析温度40℃的条件下以22L/小时流量进行萃取4小时，萃取出红棕色的油状物，即得。
分子蒸馏：将分子蒸馏装置进行加热。当温度达到120℃时，打开真空泵抽真空。当真空度达到10Pa时，将超临界萃取物后从进料口加入，调节转子刮膜的转速为300r/min，流速1.8ml/min，冷却水温度3℃。从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
实施例3：
取高良姜的根茎洗净，烘干，粉碎。然后将干粉放置到超临界流体萃取罐中，开始供给超临界CO2，以萃取压力32Mpa，萃取温度40℃，解析压力6Mpa，解析温度40℃的条件下以22L/小时流量进行萃取3.5小时，萃取出红棕色的油状物，即得。
分子蒸馏：将分子蒸馏装置进行加热。当温度达到150℃时，打开真空泵抽真空。当真空度达到10Pa时，将超临界萃取物后从进料口加入，调节转子刮膜的转速为250r/min，流速1.8ml/min，冷却水温度5℃。从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
实施例4：
取高良姜的根茎洗净，烘干，粉碎。然后将干粉放置到超临界流体萃取罐中，开始供给超临界CO2，以萃取压力32Mpa，萃取温度40℃，解析压力6Mpa，解析温度40℃的条件下以22L/小时流量进行萃取3.5小时，萃取出红棕色的油状物，即得。
分子蒸馏：将分子蒸馏装置进行加热。当温度达到80℃时。打开真空泵抽真空。当真空度达到15Pa时，将超临界萃取物后从进料口加入，调节转子刮膜的转速为250r/min，流速2.0ml/min，冷却水温度5℃。从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
实施例5：
取高良姜的根茎洗净，烘干，粉碎。然后将干粉放置到超临界流体萃取罐中，开始供给超临界CO2，以萃取压力30Mpa，萃取温度40℃，解析压力6Mpa，解析温度40℃的条件下以22L/小时流量进行萃取3.5小时，萃取出红棕色的油状物，即得。
分子蒸馏：将分子蒸馏装置进行加热。当温度达到80℃时，打开真空泵抽真空。当真空度达到15Pa时，将超临界萃取物后从进料口加入，调节转子刮膜的转速为270r/min，流速1.8ml/min，冷却水温度5℃。从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
实施例6：
取高良姜的根茎洗净，烘干，粉碎。然后将干粉放置到超临界流体萃取罐中，开始供给超临界CO2，以萃取压力28Mpa，萃取温度40℃，解析压力6Mpa，解析温度40℃的条件下以22L/小时流量进行萃取3.5小时，萃取出红棕色的油状物，即得。
分子蒸馏：将分子蒸馏装置进行加热。当温度达到80℃时，打开真空泵抽真空。当真空度达到(10士5)Pa时，将超临界萃取物后从进料口加入，调节转子刮膜的转速为270r/min.流速1.8ml/min，冷却水温度5℃。从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
实施例7：凝胶制剂的制备
1、配方及配比：
卡波姆—940 10g 氮酮 50ml
高良姜二苯基庚烷类化合物 10g 95％乙醇 10ml
甘油 50ml 三乙醇胺 15g
羟苯乙酯 1g PEG—400 10ml
蒸馏水 加至1000g
制备方法为：①将卡波姆—940分散于温度为40—50℃的20ml纯化水中，静置24h后，搅拌下按上述配比加入甘油、羟苯乙酯、氮酮和PEG—400。②取高良姜二苯基庚烷类化合物，用适量95％乙醇使溶解。③将②溶液研磨下缓缓加入①溶液中，充分搅拌并加纯化水至全量，同时滴加三乙醇胺调节pH值为6～7，即制成凝胶剂。
2、配方及配比：
羧甲基纤维素 15g 薄荷脑 80ml
高良姜二苯基庚烷类化合物 10g 95％乙醇 10ml
甘油 50ml 三乙醇胺 15g
羟苯乙酯 1g PEG—400 10ml
蒸馏水 加至1000g
制备方法为：①将羧甲基纤维素分散于20ml纯化水中，静置24h后，搅拌下按上述配比加入甘油、羟苯乙酯、薄荷脑和PEG—400。②取高良姜二苯基庚烷类化合物，用适量95％乙醇使溶解。③将②溶液研磨下缓缓加入①溶液中，充分搅拌并加纯化水至全量，同时滴加三乙醇胺调节pH值为6～7，即制成凝胶剂。
3、配方及配比：
海藻酸钠 30g 葡萄糖酸钙 0.5g
高良姜二苯基庚烷类化合物 10g 95％乙醇 10ml
甘油 50ml 三乙醇胺 15g
羟苯乙酯 1g
蒸馏水 加至1000g
制备方法为：①将海藻酸钠与甘油混合均匀成糊状(必要时加热)，备用；另取羟苯乙酯、葡萄糖酸钙溶于热纯化水中，然后将海藻酸钠甘油混合物一次性加入其中，快速搅拌均匀，放置数小时至成稠厚的凝胶。②取高良姜二苯基庚烷类化合物，用适量95％乙醇使溶解。③将②溶液研磨下缓缓加入①溶液中，充分搅拌并加纯化水至全量，同时滴加三乙醇胺调节pH值为6～7，即制成凝胶剂。
4、配方及配比：
卡波姆—940 10g 氮酮 50ml
高良姜二苯基庚烷类化合物 15g 95％乙醇 10ml
甘油 50ml 三乙醇胺 15g
羟苯乙酯 1g PEG—400 10ml
蒸馏水 加至1000g
制备方法为：①将卡波姆—940分散于温度为40—50℃的20ml纯化水中，静置24h后，搅拌下按上述配比加入甘油、羟苯乙酯、氮酮和PEG—400。②取高良姜二苯基庚烷类化合物，用适量95％乙醇使溶解。③将②溶液研磨下缓缓加入①溶液中，充分搅拌并加纯化水至全量，同时滴加三乙醇胺调节pH值为6～7，即制成凝胶剂。
5、配方及配比：
卡波姆—940 10g 氮酮 50ml
高良姜二苯基庚烷类化合物 20g 95％乙醇 10ml
甘油 50ml 三乙醇胺 15g
羟苯乙酯 1g PEG—400 10ml
蒸馏水 加至1000g
制备方法为：①将卡波姆—940分散于温度为40—50℃的20ml纯化水中，静置24h后，搅拌下按上述配比加入甘油、羟苯乙酯、氮酮和PEG—400。②取高良姜提取物二苯基庚烷类化合物，用适量95％乙醇使溶解。③将②溶液研磨下缓缓加入①溶液中，充分搅拌并加纯化水至全量，同时滴加三乙醇胺调节PH值为6～7，即制成凝胶剂。
实施例8：软膏剂的制备
将液体石蜡150ml、硬脂酸150g、羊毛脂20g、三乙醇胺20g、甘油50ml、蒸馏水500ml按乳化法制备混合基质，取高良姜二苯基庚烷类化合物10g与100ml液体石蜡研匀，再与基质混合均匀即得。
实施例9：片剂的制备
将高良姜二苯基庚烷类化合物分别用1.5倍量的β-环糊精包合，包合物加入150g淀粉，混合，再过80目筛2次，置搅拌机中，加入蒸馏水适量，搅拌10分钟，制软材，过16目筛制粒，湿粒于60℃鼓风干燥箱中干燥，干粒过16目筛整粒。加入羧甲基淀粉钠25g及硬脂酸镁5g，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
药物活性实验：
实验材料：自制高良姜二苯基庚烷类化合物凝胶剂，空白凝胶剂，角叉菜胶、福氏完全佐剂，冰醋酸、二甲苯均为分析纯，扶他林乳胶剂，法斯通凝胶。实验动物：昆明种小鼠，Wister大鼠。
方法和结果：
1.高良姜二苯基庚烷凝胶剂(简称GLJNJ)对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响：
选取体重17～21g的雌性昆明种小鼠30只，随机分为空白对照组、GLJNJ组、法斯通凝胶剂组，每组10只。在小鼠右耳的前后两面分别涂布浓度100％的二甲苯0.03ml，左耳不做任何处理。各组分别于致炎前与致炎后30min右耳涂布空白凝胶、GLJNJ、法斯通凝胶剂0.1ml。致炎后4h脱颈椎处死动物，剪下双耳用9mm直径打孔器分别在耳相同部位打下圆耳片，扭力天平称重。计算肿胀度，数据处理用K IndependentSamples Test分析。比较治疗组与对照组差异情况。
表1高良姜二苯基庚烷凝胶对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(X±S)
注：*表示与空白凝胶组比较，P<0.05。
致炎后，各组小鼠右耳均可见高度红肿。法斯通凝胶和高良姜二苯基庚烷凝胶剂对二甲苯致小鼠耳肿胀均有明显的抑制作用，见表1。
2.高良姜二苯基庚烷凝胶剂对角叉菜胶致大鼠足爪肿胀的影响：
选用体重为150～200g雌性Wister大鼠24只，随机分为3组，空白凝胶对照组、高良姜二苯基庚烷凝胶剂组、法斯通凝胶剂阳性对照组。试验前3d各组分别给与空白凝胶剂、高良姜二苯基庚烷凝胶剂、法斯通凝胶剂0.5ml，每日2次。试验前晚将大鼠禁食过夜。为保证体内水分的一致性，致炎前灌胃给水5mL。30min后，大鼠双后足底皮下注射0.1ml1％角叉菜胶。致炎前30min和致炎后，各组分别于左后足跖部给于空白凝胶剂、高良姜二苯基庚烷凝胶剂、法斯通凝胶剂0.5ml。在致炎前0.5h及致炎后1、3、4、6h采用毛细管放大法测定大鼠足跖体积，计算肿胀度。肿胀度经方差分析，比较治疗组与各对照组的差别。
高良姜二苯基庚烷凝胶剂和法斯通凝胶对角叉菜胶致大鼠足爪肿胀均有明显的抑制作用，见表2。
表2高良姜二苯基庚烷凝胶剂对角叉菜胶致大鼠足爪肿胀的影响(X±S)
注：*表示与空白凝胶组比较，P<0.05，**表示与空白凝胶组比较P<0.01。
3.高良姜二苯基庚烷凝胶剂对热刺激小鼠痛阈值的影响(热板法)：
选取体重17～21g，基础痛阈>5s，<60s的雌性昆明种小鼠30只，随机分为空白对照组、高良姜二苯基庚烷凝胶剂组、法斯通凝胶剂阳性对照组，每组10只。热板温度控制在55～56℃。用秒表记录反应出现时间，即从置动物到热板上始至出现舔足时止，此段时间为热板痛阈。在各组分别给予空白凝胶剂、高良姜二苯基庚烷凝胶剂、法期通凝胶剂前及给药后30、60、90min分别记录反应出现时间。如小鼠在热板上停留60s后仍无痛反应，按60s计算。镇痛百分率(％)经方差分析，比较治疗组与对照组的差异情况。
结果：高良姜二苯基庚烷凝胶剂能明显延长热刺激(热方法)小鼠痛阈值，作用明显优于法斯通凝胶，见表3。提示高良姜二苯基庚烷凝胶剂具有明显的镇痛作用。
表3高良姜二苯基庚烷凝胶对热刺激小鼠痛阈值的影响(n＝10，X±S)
注：*表示与空白凝胶组比较，P<0.05，#表示与法斯通凝胶组比较，P<0.05，$表示与基础痛阈比较，P<0.01。
4.高良姜二苯基庚烷凝胶剂对类风湿关节炎的治疗作用：
选取体重130—160g Wister大鼠30只，随机分为空白凝胶对照组、高良姜二苯基庚烷凝胶剂组、扶他林乳胶剂组，每组各10只。将纯化天然II型胶原溶于0.1M冰醋酸(2mg/ml，4℃冰箱过夜)，冰浴下，在超净工作台将其与等体积福氏完全佐剂充分研磨乳化。每只大鼠于尾根部、背部皮内多点注射该乳剂1ml造模。同样方法第7d每只鼠注射该乳剂0.5ml做加强免疫。造模第15d，空白对照组与高良姜二苯基庚烷凝胶剂组分别给予空白凝胶剂及高良姜二苯基庚烷凝胶剂，扶他林乳胶剂组给予扶他林乳胶，每只鼠0.5ml，均匀涂抹于双足及踝关节上0.5cm，每天2次，连续给药14d。造模第8d开始，隔天观察记录1次四肢炎症积分。从第2周开始，每周观察测量空白对照组与治疗给药组给药前30min及给药后30min的足压痛值1次。
实验结果可见，自造模第10d，各组陆续出现关节炎症反应，给药期间能减少关节炎症反应。与空白对照组比较，高良姜二苯基庚烷凝胶剂给药后能明显延长大鼠足压痛阈值，见表4。
表4高良姜二苯基庚烷凝胶剂对胶原诱导的关节炎大鼠足压痛痛阈的影响(n＝10.X±S)
注：**表示与空白凝胶组比较，P<0.01。
实验结果分析：
高良姜二苯基庚烷凝胶剂对多种动物炎症和疼痛模型具有明显的抗炎镇痛作用，尤其是热板镇痛实验更加明显，镇痛效果明显优于法斯通凝胶，说明高良姜二苯基庚烷凝胶剂具有明显的镇痛效果，为临床用于治疗疼痛和炎症治疗提供了实验依据。
Claims (5)
1.高良姜二苯基庚烷类化合物在制备镇痛药物中的应用，所述高良姜二苯基庚烷类化合物的结构通式如下所示：
其中R为 
其中X为H或甲基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6为H，羟基或甲氧基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述高良姜二苯基庚烷类化合物为5-羟基-7-(4’-羟基苯基)-1-苯基-3-庚酮、1，7-二苯基-4-烯-3-庚酮、7-(4’-羟基苯基)-1-苯基-4-烯-3-庚酮、7-(4’-羟基-3’-甲氧基苯基)-1-苯基-4-烯-3-庚酮或5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述高良姜二苯基庚烷类化合物可与医学上可接受的载体制成各种剂型的镇痛药物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述剂型可为凝胶剂、酊剂、膏剂、喷雾剂、片剂、胶囊剂或滴丸剂。
5.一种高良姜二苯基庚烷类化合物的提取方法，其特征在于从高良姜中提取分离，步骤如下：
取高良姜的根茎洗净，40～60℃下烘干，粉碎成20～100目细粉。将高良姜粉在萃取温度为30～60℃、萃取压力20～35mPa，解析温度为30～60℃、解析压力6～20mPa条件下提取2～5小时；所得萃取物进一步分子蒸馏，蒸馏条件为：温度80～150℃，真空度5～15Pa，刮膜转速250～300r/min，流速1.8～2.0ml/min，冷却水温度3～5℃；从两个出料口分别收集得两组馏分，其中一组馏分即为高良姜二苯基庚烷类化合物。
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