CN101058584B - 一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(7-APCA)的新方法，解决目前以价格较高、货源较缺的GCLE为原料来合成7-APCA，工艺存在的收率偏低，成本较高，质量不稳定等问题。本发明制备方法包括以下步骤：在溶剂存在下，在-10～120℃范围内，7-ACA(2)经硅烷化保护，碘取代，与三苯基磷反应得到化合物(3)化合物(3)在碱金属盐存在下，与乙醛反应，得到化合物(4)；化合物(4)经脱保护剂，结晶得到目的产物7-APCA(1)。本发明主要用于合成头孢丙烯。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(7-APCA)的新方法，结构如(1)所示。所述头孢丙烯母核是用于制备头孢丙烯的原料。
7-APCA(1)
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil)化学名称为(6R，7R)-7-(R)-2-氨基-2-(对羟基苯基)乙酰氨基-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，是第二代口服头孢菌素，具有广谱抗菌作用。
目前，已经报道的合成7-APCA的方法基本是采用GCLE路线，如美国专利US4694079、US2004132992、中国专利公开号CN1694888等。合成路线如下：
以GCLE为原料合成7-APCA，合成收率均偏低，mol收率在60％左右，而且存在合成步骤长，操作复杂及三废排放多等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率较高、成本较低、工艺路线简单的合成7-APCA的新方法，所用原料7-ACA价格低廉、国内市场供应充足。解决目前以价格较高、货源较缺的GCLE为原料来合成7-APCA，工艺存在的收率偏低，成本较高，质量不稳定等问题。
本发明的技术解决方案是：一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸【7-APCA(1)】的新方法。
7-APCA(1)
包括以下步骤：
(i)在溶剂存在下，在-10～120℃范围内，7-氨基头孢烷酸【7-ACA(2)】经硅烷化保护，碘取代，与三苯基磷反应得到化合物(3)，即7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-三苯基磷亚甲基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
(ii)化合物(3)在碱金属盐存在下，与乙醛进行丙烯化反应(Wittig反应)，得到化合物(4)，即7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
(iii)化合物(4)经脱保护剂脱去三甲硅基，结晶得到目的产物7-APCA(1)。经7-ACA合成7-APCA的合成路线如下：
步骤(i)中所使用的溶剂是指二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、苯、甲苯等溶剂，或其中任意两种或两种以上溶剂的混合物。
步骤(i)中所使用的硅烷化保护剂是指三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅胺烷(HMDS)、六甲基二硅脲、N，O-双三甲基乙酰胺、N-三甲硅基咪唑等，或其中两种或两种以上硅烷化剂的混合物。
碘取代采用三甲基碘硅烷(碘硅烷可以硅烷化保护，也可以碘代)。
步骤(ii)中所述的碱金属盐是指氯化锂、溴化锂、碘化锂、硫酸锂、硝酸锂、甲酸锂、乙酸锂、碘化钠、碘化钾等。
步骤(iii)中所述的脱硅烷化保护剂的方法是指采用含有活泼氢的小分子物质，将取代的三甲硅基从其保护的基团上解脱下来，所用的含活泼氢小分子物质是指：甲醇、乙醇、水、盐酸、硫酸等，或其混合物。
在本发明中，反应温度范围在-10～120℃之间，其中硅烷化反应温度在-10～120℃之间，优选0～60℃；碘取代及与三苯基磷成盐反应温度为-5～50℃，优选0～40℃；丙烯化反应温度为0～50℃，优选5～40℃。
本发明的有益效果是：本发明方法从7-ACA合成7-APCA采用一锅煮的方法，可以一步得到，反应中得到的化合物(3)、化合物(4)均不用分离直接进行下一步反应。本发明收率较高、成本较低、工艺路线简单，所用原料7-ACA价格低廉、国内市场供应充足。
采用7-ACA合成7-APCA比目前采用GCLE合成7-APCA原料成本可以下降30％以上，所带来的经济效益是显而易见的。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的详细说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1：
步骤1室温下，在干燥反应瓶中加入7-ACA 12g，二氯甲烷100ml，六甲基二硅胺烷(HMDS)10g，三甲基氯硅烷1ml，氮气保护下，升温至40-55℃，回流7～8小时，检测回流尾气几乎没有氨气逸出时，停止回流，降温至0～5℃，得到7-ACA的硅烷化溶液。反应液中加入三苯基磷13.5g，在约10分钟加入三甲基碘硅烷11.5g，温度不得高于5℃。加毕，在5-10℃保温反应3～5小时，取样检测7-ACA残留少于0.5g/L(HPLC)，反应结束，降温至-5～0℃，得到化合物(3)的混合液。
步骤2向步骤1得到的化合物(3)的混合溶液中加入DMF87ml，控温0～2℃，加入无水氯化锂2.6g，搅拌15分钟。加入无水乙醛10.1ml，加料过程温度控制在-2～2℃，保持此温度反应14～16小时，检测化合物(3)残留少于3g/L(HPLC)，反应结束，得到化合物(4)的混合液。
步骤3将步骤2得到的化合物(4)的混合液进行真空蒸馏，除去二氯甲烷，蒸馏温度控制在50℃以下，蒸馏完毕，降至室温，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤。滤液加入甲醇100ml，升温至35～40℃，保温搅拌30分钟，降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，用50ml甲醇洗涤。35℃真空干燥7～8小时，得到7-APCA9.8g，纯度95％(HPLC顺/反＝92.5/7.5)。收率77％。
实施例2：
步骤1室温下，在干燥反应瓶中加入7-ACA12g，二氯甲烷100ml，降温至0～5℃，加入，三苯基磷13.5g，在约10分钟内，加入三甲基碘硅烷33g，温度不得高于5℃。加毕，在5-10℃保温反应3～5小时，取样检测7-ACA残留少于0.5g/L(HPLC)，反应结束，降温至-5～0℃，得到化合物(3)的混合液。
后续操作同实施例一，结果相同。
实施例3：
步骤1、步骤2同实施例1。
步骤3将步骤2得到的化合物(4)的混合液进行真空蒸馏，除去二氯甲烷，蒸馏温度控制在50℃以下，蒸馏完毕，降至室温，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤。滤液加入水400ml，升温至35～40℃，保温搅拌30分钟，降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，用50ml水和100ml丙酮洗涤。35℃真空干燥7～8小时，得到7-APCA10.2g，纯度95.5％(HPLC顺/反＝92.5/7.5)。收率78％。
实施例4：
步骤1同实施例2，步骤2同实施例1，步骤3同实施例3，结果与实施例3相同。
实施例5：步骤2中加入的碱金属盐为硫酸锂，其余同实施例1。
实施例6：步骤3中的脱保护剂为同比例的乙醇和盐酸混合物，其余同实施例1。
实施例7：步骤1中溶剂选用同比例DMAC与丙酮混合物，其余同实施例1。
实施例8：步骤1中硅烷化保护剂为N，O-双三甲基乙酰胺、N-三甲硅基咪唑的混合物，其余同实施例1。
Claims (9)
1.一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是包括以下步骤：
a、在溶剂二氯甲烷存在下，在-10～120℃范围内，7-氨基头孢烷酸经硅烷化保护，碘取代，与三苯基磷反应得到7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-三苯基磷亚甲基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
b、7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-三苯基磷亚甲基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯在碱金属盐存在下，与乙醛进行丙烯化反应，得到7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
c、7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯经脱保护剂脱去三甲硅基，结晶得到目的产物7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，步骤a中所使用的硅烷化保护剂是指三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅氨烷、六甲基二硅脲、N，O-双三甲基乙酰胺、N-三甲硅基咪唑中的一种、两种或两种以上硅烷化剂的混合物，碘取代需加入反应试剂三甲基碘硅烷。
3.根据权利要求1所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，步骤b中所述的碱金属盐是指氯化锂、溴化锂、碘化锂、硫酸锂、硝酸锂、甲酸锂、乙酸锂、碘化钠、碘化钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，步骤c中所述的脱保护剂的脱保护是指，采用含有活泼氢的小分子物质，将取代的三甲硅基从其保护的基团上解脱下来，所用的含活泼氢小分子物质是指：甲醇、乙醇、水、盐酸、硫酸中的一种或其两种以上混合物。
5.根据权利要求1所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，步骤a硅烷化反应温度在-10～120℃之间。
6.根据权利要求5所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，步骤a硅烷化反应温度在0～60℃。
7.根据权利要求1所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，碘取代及与三苯基磷成盐反应温度为-5～50℃。
8.根据权利要求7所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，碘取代及与三苯基磷成盐反应温度为0～40℃。
9.根据权利要求1所述的一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征是，丙烯化反应温度为5～40℃。
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