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CN101014565A - 作为5－ht2a拮抗剂的二芳基砜 - Google Patents

作为5－ht2a拮抗剂的二芳基砜 Download PDF

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CN101014565A
CN101014565A CNA2005800282793A CN200580028279A CN101014565A CN 101014565 A CN101014565 A CN 101014565A CN A2005800282793 A CNA2005800282793 A CN A2005800282793A CN 200580028279 A CN200580028279 A CN 200580028279A CN 101014565 A CN101014565 A CN 101014565A
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CN
China
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sulfonyl
phenyl
mmol
vinyl
fluorophenyl
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2005800282793A
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English (en)
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J·L·卡斯特罗皮奈罗
L·C·库珀
M·吉利甘
A·C·哈姆夫里斯
P·A·亨特
T·拉杜沃赫蒂
A·M·麦克莱奥
K·J·默钱特
M·B·范尼尔
K·威尔逊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
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Publication date
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Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
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Abstract

式(I)的化合物是人类5－HT2A受体的有效且选择性拮抗剂，且因此适用于治疗CNS的各种不利病况。

Description

作为5-HT2A拮抗剂的二芳基砜
本发明涉及一类作用于血清素受体(也称5-羟色胺或5-HT受体)的磺酰基衍生物。更具体地讲，本发明涉及芳基磺酰基均二苯乙烯及其衍生物。这些化合物是有效的、选择性的人类5-HT2A受体拮抗剂，因此可用作药物，尤其是用在中枢神经系统障碍(包括睡眠障碍(如失眠)、精神障碍(如精神分裂症)和精神疾病(如焦虑症))不利病况的治疗和/或预防中。
本发明的化合物通常对人类5-HT2A受体比对其他人类受体如D2、5-HT2C和IKr受体表现出更有效的结合。因此可以预期这些化合物比与此类受体之间的结合亲和力没有差别的化合物表现出较小的副作用。尤其是这些化合物对于IKr受体作用较弱，因此，所期望的作用与心脏作用这类副作用是分离的。
由于它们具有很强的人类5-HT2A受体拮抗剂活性，本发明的化合物能有效治疗神经学病况，包括睡眠障碍(如失眠)，精神障碍(如精神分裂症)以及抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、疼痛、饮食障碍(如神经性厌食症)和与麻醉剂如LSD或MDMA有关的依赖性或急性毒性；此外，还有利于控制与服用抗精神病药有关的锥体束外综合征。而且这些化合物能有效降低眼内压，也可有效治疗绝经综合征，特别是热潮红(见Waldinger等人，Maturitas，2000，36，165-8)。
WO 00/43362、WO 96/35666、EP-A-0261688、EP-0304888、美国专利4,218,455和4,128,552、DE-A-3901735以及Fletcher等人的J.Med.Chem.，2002，45，492-503中描述了含有特别是磺酰基部分的各类化合物。但是所有这些出版物均未公开或暗示本发明所提供的特定类化合物。
在非药学文章中公开了某些苯基磺酰基均二苯乙烯衍生物(US3,256,340；J.Am.Chem.Soc.，1962，84，2652-3)。
本发明的化合物是强效的、选择性的5-HT2A受体拮抗剂，其对人类5-HT2A受体的结合亲合力(Ki)适宜地为100nM或以下，通常为50nM或以下，优选为10nM或以下。相对于人类多巴胺D2受体和/或人类IKr和/或5-HT2C受体，本发明的化合物对于人类5-HT2A受体可具有至少为10倍的选择性亲合力，适宜地至少为20倍的选择性亲合力，优选至少为50倍的选择性亲合力。相对于人类5-HT2C受体，优选的化合物显示出至少100倍的选择性。
本发明提供了一种药学组合物，其包括在药学上可接受载体中的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，
Figure A20058002827900061
其中：
m为0、1、2或3。
n为0、1、或2。
t为1或2；
A代表苯环或5-或6-元杂芳环的残基，所述环任选带有至多2个额外的取代基，该取代基选自卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb和C1-4烷基，该烷基任选地被卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；
W代表-CR3R4-CR5R6、-CR3＝CR5-或-C≡C-，其中R3、R4、R5、和R6选自H、OH和F，但是R3、R4、R5、和R6中不超过1个不是H；或者R3和R4一起或者R5和R6一起形成酮基团；或者R4和R6一起形成环丙基环；
E代表化学键或者直链或支链亚烷基链，含有1-4个碳原子，任选引入氧原子以形成醚键合且任选含有羟基取代基；
Z选自H、卤素、CN、硝基、CF3、OCF3、-Ra、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、NHCH2CONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-CORa、CO2Ra、-CONRaRb、-CH＝NORa或5-或6-元杂芳环，任选地带有至多2个取代基，该取代基选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基；
或者-E-Z部分可以与定义如下的相邻R2基团组合；
Ra和Rb独立地代表H或者至多7个碳原子的烃基，其任选地由至多3个卤素原子取代或者由CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基取代；或者Ra和Rb，当通过氮原子连接时，一起代表4、5或6元杂环残基，任选带有至多3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；
各R1独立地代表卤素、CN、CF3、OCF3、C1-6烷基、OH、苄硫基、C1-6烷氧基或羟甲基；和
各R2独立地代表卤素、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者R2基团和-E-Z部分当连接于相邻的环位置时可以形成稠合5-或6-元碳环或杂环，其任选带有至多3个选自卤素、CN、CF3、氧代、Ra和氨基的取代基。
在一个具体实施方案中，E代表化学键或者直链或支链亚烷基链，含有1-4个碳原子，任选引入氧原子以形成醚键合；和Z选自卤素、CN、硝基、CF3、OCF3、-Ra、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCO2NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-CORa、CO2Ra、-CONRaRb、-CH＝NORa或5-或6-元杂芳环，任选地带有至多2个取代基，该取代基选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
在进一步的方面，本发明提供了如上所述式I的化合物或其药学可接受盐或水合物，条件是当A代表苯环残基且W代表-CH＝CH-或-C≡C-时，m不为0且至少一个R1代表F。
当某个变量在式I或其取代基中出现超过一次时，除非另行指出，否则该变量的各次出现是彼此独立的。
本文所用的表述“烃基”指完全由碳和氢原子组成的基团。这类基团可包含直链、支链或环状结构，单独地或以任意组合与指定的最大碳原子数相符，也可以是饱和或不饱和的，包括芳基(当指定的最大碳原子数许可时)，除非另行指出。
本文所用的表述“C1-x烷基”(其中x为大于1的整数)指组成碳原子数在1-x范围内的直链或支链烷基。特别的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。派生的表述如“C2-6烯基”、“羟基C1-6烷基”、“杂芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”应按类似的方式理解。这类基团中最适宜的碳原子数不超过6。
本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯且尤其优选氟。
本文所用的表述“C3-6环烷基”指包含3-6个环原子的非芳族单环烃环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。
本文中使用的表达式“杂芳”指具有指定原子数目的芳环，所述原子中至少一个是N、O或S，其余为碳原子。在6-元杂芳环的情况中，环原子的一个、两个、或三个(优选一个或两个)是氮原子。在5-元杂芳环的情况中，环原子的一个、两个、三个或四个选自N、O和S，条件是不超过一个环原子是O或S。
就医药用途而言，式I化合物可以药学上可接受的盐的形式。但其他盐也可用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物的适宜的药学可接受的盐包括酸加成盐，这些盐可通过例如将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合形成。或者，当本发明的化合物携带酸性部分时，可通过用合适的碱中和所述酸性部分形成药学上可接受的盐。由此所形成的药学上可接受的盐的实例包括碱金属盐如钠或钾盐；铵盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合适的有机碱所形成的盐如胺盐(包括吡啶_盐)和季铵盐。
当本发明的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可相应地以对映异构体存在。当本发明的化合物具有两个或更多不对称中心时，它们还可以非对映异构体存在。应当理解的是，所有这类异构体及其任意比例的混合物均包含在本发明的范围内。
在式I化合物中，t是1或2。在一个优选实施方案中，t是2。
A代表苯环或5-或6-元杂芳环的残基，任一所述环任选带有之前定义的取代基。合适的5-元杂芳环通常含氧不超过2个杂原子(选自N、O和S)，例如呋喃、噻吩、吡咯、_唑、噻唑、异_唑、异噻唑、咪唑和吡唑。合适的6-元杂芳环通常含有至多3个氮原子，例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、和三嗪。A优选代表苯基或6-元杂芳环的残基，更优选苯基或吡啶基。由A形成的环优选带有不超过1个的额外取代基。典型的取代基包括卤素(例如Br和Cl)、CN、CONRaRb(例如CONH2)、NRaRb(例如二甲氨基)和C1-6烷基，该烷基任选由ORa或NRaRb(例如羟甲基、1-羟乙基或二甲基氨基甲基)取代。
当由A形成的环是6-元时，W和E优选为1，4-构型，且当由A形成的环是5-元时，W和E优选为1，3-构型。
W代表-CR3R4-CR5R6、-CR3＝CR5-或-C≡C-，其中R3、R4、R5、和R6定义如前。合适的W等同体包括-CH2CH2-、-CHFCH2-、-CH2CHF-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-COCH2-、-CH2CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-C(OH)＝CH-、-CH＝C(OH)-和环丙烷-1，2-二基。很明显式I的化合物(其中W是-COCH2-或-CH2CO-)是相应的式I化合物(其中W是(分别地)-C(OH)＝CH-或-CH＝C(OH)-)的互变异构体。两种形式，单独地或者任意比例的混合物，均处于本发明范围内。在一个优选实施方案中，W代表-CH2CH2-。在另一个优选实施方案中，W代表-CH＝CH-。W代表-CH＝CH-时，烯烃双键可以是几何构型的任一种，但是优选为E-构型。
在E代表直链或支链亚烷基链时，其可以为例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基或者亚丁基。亚烷基链E可任选地引入氧原子，从而形成醚键合例如-CH2O-或-CH2CH2CH2O-。E代表的亚烷基链可以任选地含有羟基取代基，即，其可以引入-CH(OH)-部分。而且，E可代表使得E部分直接结合到以上式I的相关苯环中的化学键。
优选地，E代表化学键或者亚甲基键合。
在一个具体实施方案中，E代表化学键。
在另一具体实施方案中，E代表亚甲基键合。
Z优选代表卤素、CN、CF3、Ra、ORa、SRa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、NRaCORb、NRaCONRaRb、NRaSO2NRaRb、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CH＝NORa或5-或6-元杂芳环，任选地带有至多2个如前定义的取代基；或者该-E-Z部分结合相邻R2基团以形成如前定义的稠合环。其它合适的Z等同体包括NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、和NHCH2CONRaRb。
在基团Z代表任选取代的5-元杂芳环时，其适宜地为含氮环，例如吡咯、咪唑、吡唑、_唑、噻唑、1，3，4-_二唑、1，2，4-_二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或四唑环，其任一被通常甲基任选取代。这些环可以经由碳原子或氮原子连接。具体实例包括吡唑-1-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基和2-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
在基团Z代表任选取代的6-元杂芳环时，其适宜地为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、或三嗪环，其任一被通常甲基或卤素任选取代。一个具体实例是2-吡啶基。
Ra和Rb通常独立地代表H、任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、2，2，2-三氟乙基、2-氰基乙基、1-羟基乙基和2-羟基乙基)、C3-6环烷基(例如环丙基)或C3-6环烷基C1-4烷基(例如环丙基甲基)；或者Ra和Rb，当通过氮原子连接时，可一起代表任选带有至多3个取代基的4、5或6元杂环残基，如之前定义。这些环通常包括最多两个选自N、O和S的杂原子，包括连接Ra和Rb的氮原子，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。由NRaRb代表的环状基团的典型实例包括吖丁啶-1-基、3，3-二氟吖丁啶-1-基、3-羟基吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-三氟甲基哌啶-1-基、3-三氟甲基哌啶-1-基、3-氟哌啶-1-基、3，3，-二氟哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-三氟甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
当Z代表Ra时，Ra非常适宜地代表取代的C1-6烷基，尤其是羟基C1-6烷基，例如羟基甲基或1-羟基乙基，且E适宜地代表化学键。
当Z代表ORa或SRa时，Ra通常代表C1-6烷基或者苯基，其任选带有卤素取代基。
当Z代表SORa、SO2Ra、CONHCORa、NHCH2CO2Ra或CO2Ra、Ra通常代表C1-6烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基或叔-丁基。
当Z代表CORa或CH＝NORa时，Ra通常代表H或C1-6烷基，例如甲基或乙基。
当Z代表NRaCORb、NRaCO2Ra、NRaSORb或NRaSO2Rb时，通常Ra代表H且Rb代表C1-6烷基，尤其是甲基。
当Z代表SO2NRaRb、NRaCONRaRb、NHCH2CONRaRb、NRaSO2NRaRb或CONRaRb时，通常Ra代表H且Rb代表H或C1-6烷基，且优选地Ra和Rb均代表H。
部分-E-Z可以在任一可得的环位置连接，但是优选在相对于砜部分的邻-或间-位，最优选在邻位。
部分-E-Z连接的苯环任选带有至多2个额外的如前定义的取代基R2。通常，n是0或1且由此存在不超过1个R2基团。当存在之时，优选的R2等同体包括卤素(尤其是F)、CN和CONH2。
在一个具体实施方案中，部分-E-Z和R2取代基在相邻环位置连接，并且结合形成5或6元稠合环。所述环可以是碳环或者杂环并且任选带有至多3个选自卤素、CN、CF3、氧代、Ra和氨基的取代基。杂环实施方案通常包括至多两个选自N、O和S的环原子，其余为碳。两种类型的稠合环可以是饱和或不饱和的，包括芳族环。优选的取代基(当存在时)包括氧代和C1-4烷基(例如甲基)。合适环的实例包括苯基(形成萘体系)、环己酮(形成α-四氢萘酮或β-四氢萘酮体系)、环戊酮(形成茚满-1-酮或茚满-2-酮体系)、δ-戊内酰胺(形成四氢喹诺酮或四氢异喹诺酮体系)、吡咯烷酮(形成二氢吲哚酮或异二氢吲哚酮体系)、琥珀亚酰胺(形成酞酰亚胺体系)、咪唑(形成苯并咪唑体系)、吡唑(形成吲唑体系)和1，4-二_烷。
在式I中，m代表0、1、2或3，但优选代表1或2。  各R1优选选自卤素(优选F或Cl，最优选F)、CN、C1-4烷基(尤其甲基)、羟基甲基、OH和C1-4烷氧基(例如甲氧基)。(R1)m的具体实施方案包括H、2-氟、3-氟、4-氟、2，4-二氟、3-氰基、4-氰基、2-氯-4-氟、4-氟-2-甲基、4-氟-2-羟基、4-氯、2-羟基、2-氰基-4-氟、4-氟-2-甲氧基、4-氟-2-羟基甲基和2-甲基。在具体实施方案中，(R1)m代表苯环的4-氟或2，4-二氟取代。
在一个具体方面，本发明提供式II的化合物或其药学可接受盐或水合物：
Figure A20058002827900111
其中各A1代表CH或N，条件是至少一个A1是CH；
R7代表H、卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb或C1-4烷基，其任选地由卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；
且所有其它变量具有与之前相同的定义和优选等同体。
优选R7代表H、卤素(例如Br或Cl)、CN、CONRaRb(例如CONH2)、NRaRb(例如二甲基氨基)或C1-6烷基，其任选地由ORa或NRaRb(例如羟基甲基、1-羟基乙基或二甲基氨基甲基)。
在式II化合物子集中，A1基团是CH。在该子集内，R7优选H。在同一子集内，W优选CH＝CH、-CH2CH2-或-CH2CO-。在同一子集内，部分Z-E非常适宜地代表羟基C1-6烷基。
在进一步的方面，本发明提供式III的化合物或其药学可接受盐或水合物：
Figure A20058002827900121
其中x是0或1；
B1和B2之一是C＝O而另一个是N-Ra；
且所有其它变量具有与之前相同的定义和优选等同体。
在该方面内，Ra优选H或C1-4烷基(例如甲基)。
在一个具体实施方案中，B1是C＝O且B2是N-Ra。
在进一步的方面，本发明提供了式IV的化合物或其药学可接受盐或水合物：
Figure A20058002827900122
其中：
n是0或1；
R11代表H或F；
R22代表卤素、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R77代表H或C1-4烷基；和
Z1代表羟基C1-6烷基，或C1-6烷氧基羰基、或5-或6-元杂芳环，其任选地带有甲基取代基。
在式IV中，R11代表H或F。在一个具体实施方案中，R11代表H。
在式IV中，n是0或1。在一个具体实施方案中，n是0。当R22存在时，其可在任一可得环位置连接，但是优选在相对于砜部分的邻位-或间-位，最优选在邻位。R22的合适等同体包括卤素(尤其为氟)、C1-4烷基(尤其甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CN和CONH2。在优选实施方案中，R22或者不存在或者代表甲基。
在式IV中，R77代表H或C1-4烷基，且当R77代表C1-4烷基时，所述烷基可以在任一可得的环位置连接，但是最适宜地是在相对于烯属部分的邻-位。优选地，R77代表H或甲基，最优选H。
式IV中的烯属双键可以是几何构型中的任一种，但是优选E-构型。
基团Z1可在任一可得环位置连接，但是优选在相对于砜部分的邻位-或间-位，最优选在邻位。
在本发明该方面的一个实施方案中，Z1代表羟基C1-6烷基基团。在该实施方案中，烷基基团可以是直链或者支链，且优选含有至多4个碳原子。羟基基团可以连接在所述烷基的任何可得位置，以形成伯、仲或叔烷醇。合适的羟基C1-6烷基基团包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和2-羟基-2-丙基，其中1-羟基乙基是尤其合适的。所述1-羟基乙基基团非常适合以S-构型。本发明该实施方案内的具体化合物实例包括：
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇；
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇；
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺酰基)苯基]乙醇；
[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]甲醇；
[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]甲醇；
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]丙-2-醇；
2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]丙-2-醇；和
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇。
在本发明该方面的第二实施方案中，Z1代表C1-6烷氧羰基、尤其是C1-4烷氧羰基，例如CO2Me、CO2Et和CO2 iPr。本发明该实施方案内的具体化合物实例包括：
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯；
2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯；
3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯；和
2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-3-甲基苯甲酸甲酯。
在本发明该方面的第三实施方案中，Z1代表5-或6-元杂芳环，其任选地带有甲基取代基。在基团Z1代表任选取代的5-元杂芳环时，其优选为含氮环，例如吡咯、咪唑、吡唑、_唑、噻唑、1，3，4-_二唑、1，2，4-_二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或四唑环，其任一任选被甲基取代。这些环可以经由碳原子或者(当在化学上可行时)氮原子连接，但是优选通过碳连接。合适的实例包括吡唑-1-基、咪唑-1-基、2-甲基-1，2，4-三唑-3-基、_二唑-2-基、噻唑-2-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基和1，3，4-_二唑-2-基，其中咪唑-2-基和1，3，4-_二唑-2-基是尤其适宜的。
在基团Z1代表任选取代的6-元杂芳环时，其适宜地为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、或三嗪环，其任一任选被甲基取代。优选地，由Z1代表的6-元杂芳环含有最多2个氮原子，且最优选为吡啶基。由Z1代表的6-元杂芳环的具体实例包括2-吡啶基和3-吡啶基。
本发明该实施方案内的化合物具体实例包括：
2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1H-咪唑；
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1H-咪唑；
2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基-1]-1，3，4-_二唑；和
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1，3，4-_二唑。
本发明化合物的具体实例包括下文中所示例的那些及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物具有作为人类5-HT2A受体拮抗剂的活性，因此能用于治疗或预防由5-HT2A受体活性介导的疾病。
本发明也提供了包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。优选这些组合物以单位剂量形式存在，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或者通过吸入或吹入给药。主要活性成分通常与药用载体混合，例如常规的片剂成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙)、或树胶、分散剂、悬浮剂或表面活性剂(如失水山梨醇单油酸酯和聚乙二醇)及其他药用稀释剂(如水)，以形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均一的预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均一的时，意思是指所述活性成分均匀分散在整个组合物中，使所述组合物可以容易地细分为等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。这种预制剂组合物随后被细分成上述类型的单位剂型，各剂型含0.1-约500mg的本发明的活性成分。典型的单位剂型含1-100mg(例如1、2、5、10、25、50或100mg)活性成分。新型组合物的片剂或丸剂可以进行包衣或以其它方式配混(compound)以提供具有持续作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量(inner dosage)和外部剂量(outer dosage)组分，后者以包被形式包住前者。两种组分可通过肠溶层隔开，肠溶层用来抵抗在胃中的崩解作用以使内部组分完整地到达十二指肠或延缓释放。这类肠溶层或包衣可使用多种材料，这类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。
本发明的新型组合物可以加入其中并用于口服或注射给药的液体形式包括：水溶液剂、液体或凝胶填充的胶囊剂、经适当调味的糖浆、水或油混悬剂、含食用油(如棉籽油、芝麻油或椰子油等)的调味乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。水混悬液适宜的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶，如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)或明胶。
本发明也提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，用在治疗人体的方法中。优选所述治疗是针对由5-HT2A受体活性介导的病况。
本发明进一步提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物在生产用于治疗或预防人体中由5-HT2A受体活性介导的病况的药物上的用途。
本发明还公开了一种治疗患有或易患5-HT2A受体活性介导病况的受试者的方法，该方法包含给予受试者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
在本发明的一个方面中，5-HT2A受体活性介导的病况指睡眠障碍，尤其是失眠症。在本发明的另一方面中，5-HT2A受体活性介导的病况选自精神障碍(如精神分裂症)、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、疼痛、饮食障碍(如神经性厌食症)、与麻醉剂如LSD或MDMA有关的依赖性或急性毒性，以及与绝经有关的热潮红。
在本文预期的治疗中，例如对于失眠或精神分裂症的治疗，适宜的剂量水平为每天约0.01-250mg/kg，优选每天约0.05-100mg/kg，特别优选每天约0.05-5mg/kg。所述化合物可按每天1-4次的方案给药，但优选每天一次，例如临睡前。
如果需要，本发明的化合物可与别的睡眠诱导剂或抗精神分裂药或抗焦虑药联合给药。在患者已经建立涉及其他常规药物的睡眠诱导或抗精神分裂或抗焦虑治疗方案的基础上进行这类联合给药可以是理想的。特别地，对于睡眠障碍的治疗，本发明的化合物可与GABAA受体激动剂(如加波沙朵)或与短效和/或快速起效的安眠药(如唑吡旦)或苯二氮杂_、巴比妥酸盐、激动素调节剂(prokineticin modulator)、抗组胺剂、曲拉唑酮、或如WO 03/068148中所公开的曲拉唑酮衍生物联合给药。
根据本发明进一步的方面，提供了式I的化合物或其药学可接受盐或水合物与加波沙朵的联合，用于治疗或预防睡眠障碍、精神分裂症或抑郁。
仍根据本发明，提供了睡眠障碍、精神分裂症或抑郁的治疗或预防方法，包括向由此需要的受试者给药式I的化合物或其药学可接受盐或水合物与加波沙朵的联合。
本文所用表述“联合”要求将治疗有效量的式I化合物或其药学可接受盐或水合物与加波沙朵给药到受试者，但是对其实现方式没有限制。因此，这两种物质可以合并在单一剂型中同时给药到受试者，或者可以分开的剂型提供以同时或者顺序给药到受试者。顺序给药可以在时间上接近或者在时间上遥远，例如一种物质在早上给药，另一种在晚上给药。各分开的物质可以以相同频率或者以不同频率给药，例如一种物质一天一次，另一种一天两次或多次。各分开的物质可以通过相同途径或者通过不同途径给药，例如一种物质口服，另一种物质肠胃外给药，尽管在可能的情况下，两种物质均口服给药是优选的。
根据本发明另一方面，提供了一种药学组合物，其包括在药学上可接受载体中的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物和加波沙朵。
本发明还提供了式I的化合物或其药学可接受盐或水合物和加波沙朵在制备用于治疗或预防睡眠障碍、精神分裂症或抑郁的药物的用途。
本发明还提供了一种试剂盒，其包括含有式I的化合物或其药学可接受盐或水合物的第一药物，和含有加波沙朵的第二药物，以及顺序或同时给药所述药物于患有睡眠障碍、精神分裂症或抑郁的患者的说明书。
本文所用术语“加波沙朵”包括游离碱或两性离子形式的4，5，6，7-四氢异_唑并[5，4-c]吡啶-3-醇，以及其药学可接受的酸加成盐，例如盐酸盐。更适宜地，加波沙朵是两性离子形式的结晶单水合物，如GB2410434中所公开，以其全文将其内容并入本文。
可通过反应式(1a)的化合物与式(2a)的苯乙烯获得其中W是-CH＝CH-的式I化合物：
Figure A20058002827900171
(1)    (a)X＝Hal                                      (2)(a)R＝H
       (b)X＝CHO                                      (b)R＝B(OH)2
其中Hal代表Cl或Br或I，所有其它变量具有与之前相同的定义。反应在高温(例如130℃)、在1-甲基吡咯烷酮中、在乙酸钯和乙酸钠的存在下发生。“Hal”优选为Br。
备选地，式(1a)的化合物可以与硼酸衍生物(2b)反应，通常在THF溶液中于(PPh3)4Pd[0]和碱例如碳酸钠的存在下加热(经由微波辐射加热至例如150℃)。
在另一备选中，式(1b)的醛与苄基膦酸盐例如(3a)或苄基磷_盐例如(3b)偶合：
Figure A20058002827900181
其中R1和m具有如之前相同的含义。该反应可以在强碱例如BuLi或者氢化钠与冠醚组合的存在下在THF中进行。
在另一备选中，式(1a)的化合物可以由三丁基(乙烯基)锡来处理以提供可以偶合溴苯(或碘苯)(5)的烯烃(4)：
Figure A20058002827900182
其中X1代表Br或I且所有其它变量具有如前相同的定义。该偶合在与(1a)和(2a)的偶合相似的条件下发生。
式(1a)和(1b)的化合物通过化合物(6)和化合物(7)的反应，随后氧化所得硫醚(8)而获得：
Figure A20058002827900191
其中Y1是I且Y2是SH或Y1是SH且Y2是I，且所有其它变量具有与之前所述相同的含义。在例如异丙醇的溶剂中，在CuI和乙二醇以及例如碳酸钾的碱的存在下发生硫醚(8)的形成。硫醚(8)与1当量氧化剂(例如间-氯过氧苯甲酸)的氧化提供亚砜(1a)，其中t＝1。过量氧化剂、或者更多的强氧化剂例如臭氧的应用提供了其中t＝2的砜。
前述砜也可直接通过式(6)的化合物和式(7)的化合物(其中Y1和Y2之一是I或Br(优选I)，另一是SO2 -Na+)之间的反应获得。该反应可在极性质子溶剂例如DMSO中、在Cu(I)盐例如碘化物或三氟甲磺酸盐的存在下在高温进行(例如在大约110℃)。优选地，采用约3摩尔当量的Cu(I)盐。
其中W是-CH2CO-的式I化合物或其互变异构体形式-CH＝C(OH)-通过式(1a)与苯乙酮(9)的反应而获得：
Figure A20058002827900192
其中R1和m具有与之前相同的含义。该反应可以在强碱例如氢化钠的存在下，在N2下的回流THF中进行。
式I的化合物，其中W是-C≡C-，可以通过使醛(1b)与二乙基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(盐)反应并且使所得炔与合适的碘苯偶合而获得。该第一步在烷醇中碳酸钾的存在下发生，偶合反应在CuI和Pd(II)催化剂例如(Ph3P)2PdCl2的存在下发生。
式I的化合物，其中W是-CH(OH)CH2-，可以通过使醛(1b)与合适的苄基卤化锌反应而获得。反应可以在THF中、于-78℃在Cu(I)盐和BF3醚合物的存在下进行。
式I的化合物，其中W是-CH2CH2-，可以通过在例如Pd/C或PtO2上使其中W是-CH＝CH-的相应化合物氢化而获得。
显然，可以改变以上所列反应步骤进行的顺序。例如，可以偶合式(9)、(2a)、(2b)、(3a)或(3b)的化合物与式(7)的化合物(X＝Hal或CHO，视需要)且在相似于以上所列的那些条件下将该产物与式(6)的化合物反应而获得。因此，式IV的化合物优选的合成包括溴-或碘苯衍生物(10)与苯乙烯亚磺酸盐(11)的反应：
Figure A20058002827900201
其中X2代表Br或I，且所有其它变量具有如前相同的含义。优选地，X2代表I且该反应在DMSO中于大约110℃在CuI的存在下进行。苯乙烯衍生物(11)的制备可以通过偶合化合物(2a)、(2b)、(3a)或(3b)与式(7)的化合物(其中Y2代表SO2 -Na+且X代表Hal或CHO，视需要)。在所述偶合期间，该SO2 -Na+基团优选以与丙烯腈的加合物受到保护。这可如此实现：在乙酸和水中将式(7)的相关化合物(Y2＝SO2 -Na+)与2当量的丙烯腈于100℃反应形成相应芳基磺酰基丙腈。偶合之后，可通过在乙醇溶剂例如甲醇/THF混合物中在环境温度下用醇化物例如甲氧基钠处理来再生该SO2 -Na+官能性。
当其自身在商业上得不到时，上述原料和反应剂可由可商购前体通过公知合成工序和/或本文实施例部分公开的方法获得。
应当认识到最初来自任何上述工艺的任何式I的化合物，在需要时，可随后采用本领域已知技术精制为进一步所需的式I化合物。例如，最初获得的式I化合物，其中部分Z-E-代表溴，可被转化为相应的式I化合物，其中部分Z-E-代表氰基，通过在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的存在下用氰化酮(I)处理，或者通过在四(三苯基膦)钯(0)的存在下用氰化锌处理。由此获得的式I化合物，其中部分Z-E-代表氰基，可进而被转化为相应的式I化合物，其中部分Z-E-代表羧酰氨，通过在100℃在无机酸例如85％硫酸中加热，或者通过通常在回流四氢呋喃中用三甲基甲硅烷醇化钾处理。备选地，最初获得的式I化合物，其中部分Z-E-代表溴，可通过在一氧化碳气氛下在1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅基胺、二异丙胺、乙酸钯(II)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷的存在下加热直接转化为其中部分Z-E-代表羧酰氨的相应的式I化合物。其中，例如式I化合物中的部分Z-E-代表了任选取代的N-连接的杂环部分，例如咪唑-1-基，吡唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或吖丁啶-1-基，这些化合物的制备可通过用合适的任选取代的N-杂环来处理，通常通过在DMSO中加热式I的相应化合物(其中Z-E-代表氟)。其中，例如，式I化合物中部分Z-E-代表任选取代的C-连接的5元杂芳环，例如2-甲基四唑-5-基或1-甲基-1，2，4-三唑-5-基，这些化合物的制备可通过将相应的式I化合物(其中Z-E-代表溴)与合适的杂芳族化合物的三丁基锡衍生物，例如2-甲基-5-三丁基锡四唑或1-甲基-5-三丁基锡-1，2，4-三唑，在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)的存在下，通常通过在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中加热反应。备选地，Z代表的5-或6-元杂芳环可以采用常规的杂环合成技术来构造。例如，Z代表的甲氧基羰基或乙氧基羰基可以通过用肼水合物和原甲酸三乙酯连续处理转化为1，3，4-_二唑-2-基。相似地，其中Z代表1，2，3-三唑-4-基的化合物可通过用叠氮三甲基甲硅烷处理(例如在密封试管中150℃过夜)相应的化合物(其中Z是乙炔基)而获得。相似地，其中Z代表1，2，4-三唑-3-基的化合物可通过用4H-1，2，4-三唑-4-胺和乙氧化钠在回流乙醇中处理相应的化合物(其中Z是CN)，随后反应所得N’-4H-1，2，4-三唑-4-基甲脒与氯甲酸乙酯(例如在回流乙腈中)而获得。相似地，其中Z代表噻唑-2-基的化合物可通过用溴代乙醛或其二乙缩醛(例如在回流乙醇中)处理相应的化合物(其中Z是C(S)NH2)而获得。相似地，其中Z-E-代表2-吡啶基的化合物可通过重氮化相应化合物(其中Z-E-是NH2)并且用过量吡啶处理所得重氮盐(例如在80℃)而获得。其中Z-E-代表羟基C1-6烷基的式I化合物的制备可通过用硼氢化钠还原相应醛或酮，或者通过用合适的烷基格氏试剂还原合适的醛或酮。式I的化合物，其中，例如Z代表NRaRb且E是亚甲基，可由相应的式I化合物(其中部分Z-E-代表CHO)制备，通过用HNRaRb和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠来处理；式I的化合物(其中Z-E-代表CHO)可由二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原和相应式I化合物(其中Z-E-代表CN)水解来制备。其中Z-E-采取Z-(CH2)y-O-(其中y是1，2，3，或4)形式的化合物可通过在强碱的存在下用Z-(CH2)y-OH来处理其中Z-E-是F的相应化合物来形成。
这些工艺也可用于制备适当取代的式I化合物例如(6)或(10)前体，和/或将取代基引入环A。
相似地，其中W包括CO的化合物可以被还原，例如采用NaBH4以提供相应的化合物(其中W包括CH(OH))。这些进而可用(二乙基氨基)三氟化硫处理以提供其中W包括CHF的化合物。
当上述制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过传统方法(如制备色谱)加以分离。所述化合物可以外消旋体制备，或通过手性合成或拆分得到单一的对映异构体。该化合物例如可通过标准方法如制备HPLC拆分为其组分对映体，或通过与光学活性的酸(如二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或二-对-甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构体对，随后分步结晶及再生游离碱。该化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺然后通过色谱分离并除去手性助剂加以拆分。
上述任一合成顺序期间，保护任一所涉及分子上灵敏的或反应性的基团可能是需要的或者理想的。这可通过常规保护基团来实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry，编者J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些。该保护基团可以在适宜的后续阶段用本领域已知的方法除去。
采用Fletcher等人，J.Med.Chem.，2002，45，492-503中所述方法就化合物对5-HT2A受体以及其它受体例如5-HT2C和IKr的亲合力进行了测试。
实施例
中间体1
4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯亚磺酸钠
步骤1
向水(600mL)中的4-溴苯基亚磺酸钠二水合物(130g，0.53mol)悬浮液加入丙烯腈(70mL，1.07mol)和乙酸(62mL，1.07mol)。反应在100℃搅拌1.5h随后冷却到室温。过滤掉固体，用水彻底洗涤且在P2O5上干燥得到3-[(4-溴苯基)磺酰基]丙腈(125g)。δH(400MHz，CDCl3)：7.27-7.22(4H，m)，2.85(2H，t，J 7.6)，2.30(2H，t，J 7.6)。
步骤2
向1-甲基-2-吡咯烷酮(500mL)中乙酸钠(54g，0.66mol)和4-氟苯乙烯(90g，0.74mol)悬浮液加入3-[(4-溴苯基)磺酰基]丙腈(步骤1，90g，0.33mol)和乙酸钯(II)(1.4g，6.2mmol)。混合物被投入100℃油浴且加热到135℃维持20分钟。用水和EtOAc稀释冷却的反应混合物且过滤通过Hyflo_。用水(×3)洗涤滤液有机层，随后真空浓缩。用异己烷研制残余物得到3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)丙腈(73g)。
δH(360MHz，CDCl3)：7.88(2H，d，J 8.0)，7.69(2H，d，J 8.3)，7.51(2H，dd，J 5.6，8.3)，7.22(1H，d，J 15.0)，7.10-7.02(3H，m)，3.39(2H，t，J 7.7)，2.83(2H，t，J 7.7)。
步骤3
向THF(1L)和MeOH(500mL)中的3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)丙腈(步骤2，75g，0.24mol)混合物中加入甲氧化钠(13g，0.24mol)。混合物在室温搅拌1h，随后用异己烷和Et2O稀释。过滤固体，用异己烷研制且真空干燥得到4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯亚磺酸钠(66g)。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.65(2H，t，J6.8)，7.53(2H，d，J 7.8)，7.45(2H，d，J 7.7)，7.26-7.18(4H，m).m/z(ES-)261[(M-Na)-]。
中间体2
4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯亚磺酸钠
用2，4-二氟苯乙烯代替步骤2中的4-氟苯乙烯，以与中间体1相同的方式制备。
δH(400MHz，d6DMSO)：7.84(1H，q，J  8.1)，7.55(2H，d，J8.0)，7.47(2H，d，J 8.0)，7.32-7.20(3H，m)，7.15-7.11(1H，m).m/z(ES-)279[(M-Na)-]。
实施例1
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶
步骤1
2-氯-5-碘吡啶(3.0g，12.5mmol)，2-氟苯硫醇(1.6g，12.5mmol)，碳酸钾(3.45g，25.0mmol)，乙二醇(1.55g，25.0mmol)和碘化铜(I)(0.12g，0.63mmol)在回流异丙醇(50mL)中搅拌40小时。达到室温，加入水且产物萃取进入乙酸乙酯(×2)。合并的有机提取物由盐水洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩同时负载到二氧化硅上。采用异己烷-2％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱得到浅黄色油的2-氯-5-[(2-氟苯基)硫代]吡啶(2.0g，67％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.25-7.29(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.36(1H，d，J＝2.6Hz)；m/z(ES+)240，242[MH+]。
步骤2
来自步骤1的产物(2.0g，8.3mmol)和OXONE_(7.7g，12.5mmol)在甲醇(50mL)中于室温搅拌6天。加入饱和碳酸氢钠，悬浮液在由水稀释之前搅拌15分钟并且萃取进入乙酸乙酯(×2)。合并的有机提取物由盐水洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩同时负载到二氧化硅上。采用10-30％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱得到白色固体的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(1.95g，86％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.45-7.56(2H，m)，7.81-7.88(2H，m)，8.10(1H，td，J＝1.6，7.6Hz)，8.37-8.41(1H，m)，8.98(1H，d，J＝2.6Hz)；m/z(ES+)272，274[MH+]。
步骤3
将1-乙炔-2，4-二氟苯(9.6g，69.5mmol)温热到40℃并且加入儿茶酚硼烷(8.3g，69.2mmol)。暗黑色反应混合物在80℃搅拌24小时，随后在40℃搅拌3小时。达到室温并且混合物静置2天。加入水且过滤收集所得暗黑色固体。固体在烧结物上由甲苯洗涤得到浅褐色固体，鉴定为[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸和酐的混合物(3.8g)。
步骤4
来自步骤3的产物(0.33g)，2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(步骤2，0.41g，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg)溶解于5mL微波小瓶中的四氢呋喃/2N碳酸钠(3mL/1mL)。将小瓶在Smith合成器微波反应器中加热到150℃持续10分钟。加入饱和氯化铵，产物萃取进入乙酸乙酯(×2)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥且真空浓缩同时负载到二氧化硅上。采用10-25％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱得到浅褐色固体的标题化合物(0.37g，66％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.20(1H，td，J＝2.2，8.6Hz)，7.36(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81-7.85(1H，m)，7.91(1H，d，J＝16.1Hz)，7.94-7.99(1H，m)，8.11(1H，td，J＝1.5，7.6Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，9.08(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z(ES+)376[MH+]。
实施例2-5
根据实施例1的方法，在步骤3中采用1-乙炔基-4-氟苯来制备以下4个实施例。(在实施例5步骤4中采用[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]-二氯化钯(II)来替代Pd(PPh3)4)：
Figure A20058002827900251
    实施例   R1   R2   R3     m/z(ES+)[MH+]
    2   F   H   H     358
    3   H   H   H     340
    4   H   H   F     358
    5   H   F   H     358
实施例6
2-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶
步骤1
2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(实施例1步骤1和2，410mg，1.52mmol)，3-丁基(乙烯基)锡(535mg，1.69mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(87mg)分三批合并在5mL微波小瓶中的四氢呋喃(10mL)中。将小瓶在Smith合成器微波反应器中加热到150℃持续10分钟。合并的反应物由乙酸乙酯稀释且用饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层由MgSO4干燥且真空浓缩同时负载到二氧化硅上。采用10-20％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱得到无色固体的2-乙烯基-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(265mg，66％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：9.03(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.51(1H，td，J＝7.9，0.85Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.1，10.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝10.7，17.4Hz)，6.43(1H，dd，J＝1.2，17.4Hz)，5.70(1H，dd，J＝1.2，10.7Hz)；m/z(ES+)364[MH+]。
步骤2
2-乙烯基-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(步骤1，50mg，0.19mmol)，2-氟碘苯(46mg，0.207mmol)，乙酸钯(II)(2mg，0.01mmol)和三-o-甲苯基膦(12mg，0.039mmol)溶解在乙腈/三乙胺(0.5mL/0.5mL)中，反应在Smith合成器微波反应器中加热到170℃持续20分钟。反应由乙酸乙酯稀释且用饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层由MgSO4干燥且真空浓缩。通过质量-触发的制备HPLC(Nebula)纯化残余物得到浅褐色固体的标题化合物(39mg，57％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：9.03(1H，d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，8.05(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.92(1H，d，J＝16.1Hz)，7.84(1H，td，J＝8.0，1.4Hz)，7.80-7.74(2H，m)，7.47(1H，d，J ＝ 16.1Hz)，7.47(1H，d，＝0.7Hz)，7.42-7.36(2H，m)，7.27-7.21(2H，m)；m/z(ES+)358[MH+]。
实施例7-12
以下6个实施例的制备是根据实施例6的方法，在步骤2中采用适当的碘苯：
 实施例  R1  R2  m/z(ES+)[MH+]
 7  Cl  F  374
 8  Me  F  372
 9  OH  F  374
 10  OH  H  356
 11  CN  F  383
 12  OMe  F  388
实施例13
(Z)-1-(2-苄硫基-4-氟苯基)-2-[5-(2-氟苯基磺酰基)吡啶-2-基]乙烯醇
步骤1
叔丁醇钾(7.3g，65.1mmol)溶解于四氢呋喃(250mL)且在10分钟内经由注射器加入四氢呋喃(40mL)中的苄基硫醇(7.52mL，64.1mmol)。在加入2，4-二氟苯乙酮(10g，64.1mmol)之前搅拌该稠悬浮液15分钟。反应搅拌1小时以得到深红色溶液。加入饱和氯化铵水溶液且产物萃取进入乙酸乙酯(×2)。合并的有机层由MgSO4干燥且真空浓缩。用甲醇研制残余物得到1-[2-(苄基硫代)-4-氟苯基]乙酮(10.13g，61％)。
步骤2
1-[2-(苄基硫代)-4-氟苯基]乙酮(步骤1，0.84g，3.23mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，且加入氢化钠(矿物油中60％分散液；0.28g，7.00mmol)。悬浮液在室温搅拌5分钟，随后温热到60℃，且加入四氢呋喃(4mL)中2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶悬浮液(实施例1步骤1和2，0.8g，2.94mmol)。反应在氮气下于60℃搅拌3小时。将冷却的反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液，且由乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物由盐水洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩。从乙醇重结晶得到黄色固体的标题化合物(0.41g，28％)。m/z(ES+)496[MH+]。
实施例14-15
随后2个实施例根据实施例13步骤2的方法，采用2，4-二氟苯乙酮和相关的5-芳基磺酰基-2-氯吡啶：
Figure A20058002827900281
 实施例  R1  m/z(ES+)[MH]+
 14  H  374
 15  F  392
实施例16
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)亚磺酰基]吡啶
步骤1
2-氯-5-[(2-氟苯基)硫代]吡啶(实施例1步骤1，1.0g，4.17mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)和3-氯过氧苯甲酸(50％；1.44g，4.17mmol)中。反应在氮气下于室温搅拌1小时。加入4N氢氧化钠溶液，产物萃取进入二氯甲烷(×2)。合并的有机层由盐水洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。用甲苯，随后用10％乙酸乙酯/甲苯进行干燥快速柱色谱法，得到2-氯-5-[(2-氟苯基)亚磺酰基]吡啶(0.65g，61％)
δH(500MHz，d6DMSO)8.71(1H，s)，8.07(1H，d，J 8.2)，7.83(1H，t，J 6.7)，7.68(1H，d，J 8.2)，7.63-7.59(1H，m)，7.46(1H，t，J 7.3)，7.33(1H，t，J 9.1)；m/z(ES+)256，258[MH+]。
步骤2
对于实施例1步骤4，采用来自步骤1的2-氯-5-[(2-氟苯基)亚磺酰基]吡啶，随后从异丙醇重结晶。m/z(ES+)360[MH+]。
实施例17-20
随后4个实施例的制备类似于实施例16：
Figure A20058002827900291
 实施例  R1  R2  R3  m/z(ES+)[MH+]
 17  F  H  F  342
 18  F  H  H  324
 19  H  F  F  342
 20  H  H  F  324
实施例21和22
(R)-和(S)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基亚磺酰基)吡啶
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基亚磺酰基)吡啶(实施例19)被手性SFC：Chiracel OJ-H柱(250×10mm，5微米)分离为其对映异构体，流动相CO2/MeOH 55/45，流速10ml/min。峰1保留时间3.04min(实施例21)。峰2保留时间3.61min(实施例22)。实施例21m/z(ES+)342[MH+]。实施例22m/z(ES+)342[MH+]。
实施例23
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基]吡啶
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(实施例1，30mg，0.08mmol)和1-甲基哌嗪(22μL，0.20mmol)在乙腈(0.5mL)中合并且在Smith合成器微波反应器中加热到100℃持续5分钟。再加入1-甲基哌嗪(44μL，0.40mmol)并且反应加热到150℃维持10分钟，随后加热到170℃维持10分钟。反应混合物由乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩得到溶解在乙酸乙酯中的标题化合物，并且用含醚HCl处理得到盐酸盐(10mg，25％)。
δH(500MHz，MeOD)9.15(1H，d，J 2.1)，8.30(1H，dd，J＝1.5，7.9)，8.25(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝16.3Hz)，7.84-7.76(3H，m)，7.56(1H，td，J＝1.1，7.6Hz)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，d，J＝16.2Hz)，7.07-7.03(2H，m)，3.53(2H，d，J＝12.2Hz)，3.21-3.14(2H，m)，3.10(4H，d，J＝6.6Hz)，3.03(3H，s)；m/z(ES+)456[MH+]。
实施例24-25
以下两个实施例的制备类似于实施例23：
Figure A20058002827900301
 实施例 R1 m/z(ES+)[MH+]
 24 吡咯烷基 427
 25 二甲氨基 401
实施例26-28
以下3个实施例的制备是顺序地根据实施例1步骤1(采用合适的硫代酚)实施例16步骤1(采用2-2.5当量的3-氯过氧苯甲酸)和实施例1步骤4的方法。
Figure A20058002827900302
 实施例  R1  R2  m/z(ES+)[MH+]
 26  H  H  358
 27  Br  H  436，438
 28  H  CN  383
实施例29
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-氯吡啶
步骤1
尿素-过氧化氢(0.36g，3.83mmol)悬浮于二氯甲烷(3mL)且加入三氟乙酸酐(0.77g，3.67mmol)以形成清澈溶液。加入在二氯甲烷(1mL)中的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(实施例1步骤1和2，0.5g，1.84mmol)且反应在氮气下于室温搅拌7小时。将混合物倾入水且用乙酸乙酯萃取。用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤有机相(×3)。用乙酸乙酯萃取合并的水层1次，随后用硫代硫酸钠、然后是盐水再次洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩得到浅黄色固体的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶1-氧化物(0.53g，quant.)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.84(1H，d，J＝1.5Hz)，8.08(1H，td，J＝7.5，1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.87-7.77(2H，m)，7.51(1H，q，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)；m/z(ES+)288[MH+]。
步骤2
来自步骤1的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶1-氧化物(0.27g，0.938mmol)悬浮在氯氧化磷(10mL)中且在120℃搅拌过夜。冷却溶液被倾入水中并且用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。采用10-20％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱法得到2，6-二氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(115mg)和不纯的产物(100mg)。后一材料从乙醇重结晶得到进一步的清洁产物(42mg，总收率55％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.68(1H，dd，J＝1.1，8.3Hz)，8.15(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89-7.85(1H，m)，7.55(1H，td，J＝7.6，0.9Hz)，7.48-7.44(1H，m)；m/z(ES+)306，308[MH+]。
步骤3
如实施例1步骤4，随后通过质量触发的制备HPLC(Nebula)以得到白色固体的标题化合物(18mg，45％)。
δH(500MHz，CDCl3)：8.64(1H，dd，J＝1.1，8.1)，8.25(1H，td，J＝7.5，1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝16.1)，7.68-7.64(1H，m)，7.62-7.56(1H，m)，7.49(1H，d，J 8.1)，7.42-7.40(1H，m)，7.17(1H，d，J＝16.0)，7.12(1H，t，J＝9.2)，6.95-6.91(1H，m)，6.90-6.86(1H，m)；m/z(ES+)410，412[MH+]。
实施例30
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-({2-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基-)甲氧基]苯基}磺酰基)吡啶
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(实施例1，50mg，0.13mmol)，1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇(15mg，0.13mmol)，四-正-丁基硫酸铵(4mg，0.013mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.52mL)合并在二氯甲烷(0.52mL)中并且在室温强烈搅拌4小时，随后在50℃进行3小时。加入进一步的反应剂(直到总共4当量的1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇和0.3当量的四-正-丁基硫酸铵)且在50℃继续加热21小时。用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，且由MgSO4干燥。真空除去溶剂，并且通过在二氧化硅上采用乙酸乙酯洗脱通过快速柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(8mg，13％)。
δH(400MHz，CDCl3)：8.96(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.93-7.88(2H，m)，7.82(1H，d，J＝16.2Hz)，7.61-7.55(2H，m)，7.30(1H，s)，7.21-7.13(3H，m)，6.93-6.83(2H，m)，5.22(2H，s)，4.00(3H，s)；m/z ES+)469[MH+]。
实施例31
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(2-[3-(二甲基氨基)-1-丙氧基]苯基磺酰基)吡啶
3-(二甲基氨基)-1-丙醇(17μL，0.14mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)且加入氢化钠(矿物油中的60％分散液；6mg，0.14mmol)。在氮气下于室温搅拌10分钟之后，加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(实施例1，50mg，0.13mmol)溶液，该反应在氮气下在室温搅拌3.5天。反应由乙酸乙酯稀释且用水(×4)和盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空蒸发。残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法纯化，由5％甲醇/0.5％氨/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，其溶解在乙酸乙酯中，且用含醚HCl处理得到盐酸盐。(42mg，66％)。
δH(400MHz，MeOD)：9.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝16.2Hz)，7.83(2 H，q，J＝7.9Hz)，7.75-7.67(1H，m)，7.38(1H，d，J＝16.3Hz)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08-7.02(2H，m)，4.22(2H，t，J＝5.7Hz)，3.40(2H，t，J＝7.8Hz)，2.97(6H，s)，2.28-2.22(2H，m)；m/z(ES+)459[MH+]。
实施例32
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(4-羧酰氨苯基)磺酰基]吡啶
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(4-氰基苯基)磺酰基]吡啶(实施例28，100mg，0.26mmol)和三甲基甲硅烷醇化钾(67mg，0.52mmol)合并在甲苯(5mL)中且在氮气下加热至回流2.5小时。过滤收集所得沉淀且在水和二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷萃取水层且合并的有机层通过MgSO4干燥且真空浓缩。残余物由异丙醇研制随后通过用3％甲醇/二氯甲烷洗脱的干燥快速柱色谱法纯化得到浅褐色固体的标题化合物(20mg，19％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：9.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.35(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.16(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H，q，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝16.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，7.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.17(1H，td，J＝2.0，8.5Hz)。
实施例33
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-氰基苯基)磺酰基]吡啶
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-溴苯基)磺酰基]吡啶(实施例27，340mg，0.779mmol)和氰化锌(110mg，0.93mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并脱气。加入四-(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.059mmol)且反应在100℃在氮气下加热6小时。加入进一步的四(三苯基膦)钯(0)(60mg)且加热持续18小时。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层由MgSO4干燥且真空浓缩。残余物由质量-触发的制备HPLC(Nebula)纯化得到浅褐色固体的标题化合物(56mg，19％)。这通过从异丙醇/二氯甲烷重结晶而进一步纯化。
δH(500MHz，d6DMSO)：9.16(1H，s)，8.57(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96-7.82(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.36-7.31(1H，m)，7.20-7.16(1H，m)；m/z(ES+)383[MH+]。
实施例34
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-羧酰氨苯基)磺酰基]吡啶
用实施例33的产物根据实施例32的方法制备。
m/z(ES+)401[MH+]。
实施例35
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-(吗啉代甲基)苯基)磺酰基]吡啶
步骤1
二氯甲烷(2mL)和甲苯(2mL)中的2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-氰基苯基)-磺酰基]吡啶(实施例33，200mg，0.52mmol)悬浮液在冰浴中冷却，同时在氮气下搅拌。加入二异丁基氢化铵(甲苯中1.5M，0.38mL，0.57mmol)且在0℃搅拌该反应，随后用3小时温热到室温。加入甲醇，随后加入1N盐酸水溶液，且反应物静置过夜。将产物萃取进入二氯甲烷，经MgSO4干燥且真空浓缩。用3％甲醇/二氯甲烷进行干燥快速柱色谱法，随后从甲醇重结晶得到3-({6-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲醛(93mg，46％)。
δH(400MHz，CDCl3)：9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23-8.09(3H，m)，7.89-7.81(2H，m)，7.74-7.66(1H，m)，7.61-7.55(1H，m)，7.48-7.44(1H，m)，7.25-7.16(2H，m)，6.93-6.83(2H，m)；m/z(ES+)386[MH+]。
步骤2
3-({6-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲醛(步骤1，95mg，0.25mmol)悬浮在甲醇(1mL)和乙酸(70μL)中。加入吗啉(28μL，0.34mmol)且反应在氮气下于室温搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠且继续搅拌2天。加入5N氢氧化钠且产物萃取进入二氯甲烷，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过快速柱色谱法(90％乙酸乙酯/异己烷)纯化得到黄色泡沫的标题化合物，其由含醚HCl处理得到盐酸盐(8mg，7％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：11.24(1H，s)，9.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.38(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，8.33(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(2H，q，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝16.1Hz)，7.76-7.70(2H，m)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.37-7.31(1H，m)，7.18(1H，td，J＝2.1，8.4Hz)，4.43(2H，s)，3.91(2H，d，J＝11.8Hz)，3.74(2H，t，J＝11.8Hz)，3.20(2H，d，J＝11.6Hz)，3.12-3.06(2H，m)；m/z(ES+)457[MH+]。
实施例36和37
2-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶和2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶
步骤1
4-氟苯硫醇(0.32g，2.5mmol)溶解在乙腈(15mL)中并脱气15分钟。加入2-氯-5-碘吡啶(0.6g，2.51mmol)和碳酸钾(0.52g，3.76mmol)且该反应加热至回流18小时。冷却的反应混合物由水稀释且由乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。采用异己烷-2％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱法得到3∶1的2-[(4-氟苯基)硫代]-5-碘吡啶∶2-氯-5-碘吡啶混合物(0.7g)。其溶解在甲醇(10mL)中并且用OXONE_(1.04g，1.69mmol)逐步处理。悬浮液在室温搅拌5天。再加入一部分OXONE_(0.51g)，并且继续搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液，该悬浮液在由乙酸乙酯萃取(×2)之前搅拌45分钟。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。采用5-15％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱法得到2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-碘吡啶(0.17g)，3.6∶1的2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-碘吡啶∶2-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-5-碘吡啶混合物(0.2g)和1.15∶1的2-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-5-碘吡啶∶2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-碘-吡啶混合物(0.14g)。
2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-碘吡啶：
δH(500MHz，d6DMSO)：8.94(1H，d，J＝1.4Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，8.04-8.00(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝0.4，8.2Hz)，7.51-7.45(2H，m)；m/z(ES+)364[MH+]。
步骤2
根据实施例1步骤4采用(4-氟苯基)乙烯基硼酸来处理1.15∶1的2-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-5-碘吡啶∶2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-碘-吡啶混合物(步骤1，0.14g)得到标题化合物，其通过10-20％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱法分离。
2-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶：
δH(500MHz，d6DMSO)：8.77(1H，d，J＝1.9Hz)，8.26(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79-7.77(2H，m)，7.65(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝16.5Hz)，7.40-7.36(2H，m)，7.26-7.20(3H，m)；m/z(ES+)342[MH+]。
2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶：
δH(500MHz，d6DMSO)：8.86(1H，d，J＝1.9Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05-8.03(2H，m)，7.69-7.66(2H，m)，7.55(1H，d，J＝16.5Hz)，7.50-7.46(2H，m)，7.29(1H，d，J＝16.5Hz)，7.24(2H，t，J＝8.8Hz)；m/z(ES+)358[MH+]。
实施例38
2-[(2-氟苯基)磺酰基]-5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-吡啶
用(2-氟苯基)乙烯基硼酸根据实施例37的方法制备。在最终步骤中：m/z(ES+)376[MH+]。
实施例39
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶
5-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-吡啶(实施例2，0.42g，1.18mmol)溶解在乙醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中，且加入钯(10％wt，于活性炭上，60mg)。悬浮液在Parr装置于20psi氢气振荡6小时，随后在40psi氢气振荡3天。通过过滤除去催化剂，真空除去溶剂。在乙酸中吸收残余物(25mL)，且加入氧化铂(IV)(20mg)。悬浮液在氢气瓶(balloon)中搅拌20小时。加入进一步的氧化铂(IV)(20mg)并且在氢气下继续搅拌24小时。过滤除去催化剂且真空除去大部分溶剂。残余物在乙酸乙酯和4N氢氧化钠溶液之间分层。有机相在MgSO4干燥且真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。用20％乙酸乙酯/异丙烷洗脱通过二氧化硅塞(plug)得到黄色固体的标题化合物(0.26g，61％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：9.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.09-8.07(2H，m)，7.49-7.45(3H，m)，7.22-7.19(2H，m)，7.04(2H，t，J＝8.8Hz)，3.11-3.09(2H，m)，2.98-2.95(2H，m)；m/z(ES+)360[MH+]。
实施例40
2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶
2-乙烯基-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(实施例6步骤1；50mg，0.19mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(75mg，0.475mmol)，氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物(2mg，0.004mmol)和碳酸钠(40mg，0.377mmol)溶解在水(1mL)中且在微波反应器中在150℃加热10分钟。用水稀释暗黑色悬浮液且用乙酸乙酯萃取(×2)。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥且浓缩，同时负载到二氧化硅上。用20％乙酸乙酯/异丙烷洗脱通过二氧化硅塞，随后通过质量触发的制备HPLC得到浅黄色固体的标题化合物(10mg，14％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.99(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，8.06(1H，td，J＝1.6，7.6Hz)，7.84-7.78(1H，m)，7.52-7.48(2H，m)，7.43(1H，t，J＝9.5Hz)，7.28(1H，q，J＝8.0Hz)，7.11(1H，td，J＝2.4，9.9Hz)，6.94(1H，td，J＝2.1，8.5Hz)，3.12-3.10(2H，m)，3.01-2.98(2H，m)；m/z(ES+)378[MH+]。
实施例41
1-(2，4-二氟苯基)-2-[5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]乙醇
(Z)-1-(2，4-二氟苯基)-2-[5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]乙烯醇(实施例14，50mg，0.134mmol)和硼氢化钠(10mg，0.265mmol)于室温在乙醇(3mL)中搅拌6小时。加入水且产物萃取进入乙酸乙酯(×2)。合并的有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。采用20-40％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱法得到白色固体的标题化合物(40mg，80％)。
δH(500MHz， d6DMSO)：9.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，8.00-7.98(2H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.65-7.61(2H，m)，7.54-7.49(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.12-7.08(1H，m)，7.05-7.03(1H，m)，5.52(1H，d，J＝3.7Hz)，5.23-5.20(1H，m)，3.13-3.05(2H，m)；m/z(ES+)376[MH+]。
实施例42
2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)乙基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶
2-[(E)-2-(2-羟基-4-氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(实施例9，55mg，0.15mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)并脱气。加入钯(10％wt.在活性炭上，15mg)且反应在氢气瓶下搅拌过夜，随后在新鲜气瓶下搅拌3天。过滤除去催化剂且真空除去溶剂。采用2∶1异己烷∶乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱法在二氧化硅上纯化残余物以得到标题化合物(8mg，14％)。
δH(400MHz，CDCl3)：9.67(1H，s)，9.08(1H，s)，8.25-8.22(1H，m)，8.11-8.07(1H，m)，7.63-7.58(1H，m)，7.37-7.32(2H，m)，7.15-7.09(1H，m)，7.05-7.00(1H，m)，6.58-6.50(2H，m)，3.32(2H，t，J＝5.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.0Hz)；m/z(ES+)376[MH+]。
实施例43
2-[1-氯-2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶
步骤1
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基磺酰基)吡啶(实施例26，0.52g，1.45mmol)和氢氧化钯(20％wt，在碳上的Pd，100mg，0.14mmol)在乙酸(10mL)和乙酸乙酯(5mL)中于氢气瓶中搅拌3小时。过滤除去催化剂，由4N氢氧化钠溶液(×2)洗涤滤液。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经MgSO4干燥且真空浓缩得到浅黄色固体的2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶(0.49g，94％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：9.02(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，7.99(2H，d，J＝7.4Hz)，7.70(1H，t，J＝7.4Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，q，J＝8.0Hz)，7.11(1H，td，J＝2.0，9.9Hz)，6.94(1H，td，J＝1.9，8.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.7Hz)，2.97(2H，t，J＝7.7Hz)；m/z(ES+)360[MH+]。
步骤2
2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶1-氧化物由2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶(步骤1)根据实施例29步骤1的方法制备。m/z(ES+)376[MH+]。
步骤3
2-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-(苯基磺酰基)吡啶和标题化合物由2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶1-氧化物根据实施例29步骤2的方法制备，采用甲苯-5％乙酸乙酯/甲苯的干燥快速柱色谱法分离产物。m/z(ES+)394，396[MH+]。
实施例44
6-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-甲氧基-3-(苯基磺酰基)吡啶
2-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-(苯基磺酰基)吡啶(实施例43步骤3，0.21g，0.53mmol)和氢氧化钾(90mg，1.60mmol)在回流甲醇(10mL)中搅拌6小时。用水稀释冷却的反应混合物且用乙酸乙酯萃取(×2)。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。采用10-15乙酸乙酯/异己烷的干燥快速色谱法得到无色胶的标题化合物(150mg，72％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.88(2H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，t，J＝7.4Hz)，7.60(2H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，q，J＝8.0Hz)，7.13-7.07(2H，m)，6.94(1H，td，J＝2.1，8.5Hz)，3.78(3H，s)，2.99-2.59(4H，m)；m/z(ES+)390[MH+]。
实施例45
5-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶
2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶(实施例37，0.11g，0.308mmol)钯(10％wt，在活性炭上，32mg)悬浮于乙酸乙酯(5mL)和乙酸(5mL)并且在Parr装置中在50psi氢气振荡2天。过滤除去催化剂，加入新鲜催化剂(80mg)且在50psi氢气继续振荡10天。过滤除去催化剂，真空除去溶剂。残余物在饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯之间分配。用另一部分乙酸乙酯萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩。残余物通过质量-触发的制备HPLC(Nebula)纯化得到浅褐色固体的标题化合物(19mg，17％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.52(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02-7.99(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝1.9，8.0Hz)，7.46(2H，t，J＝8.8Hz)，7.21(2H，dd，J＝5.7，8.4Hz)，7.05(2H，t，J＝8.9Hz)，2.97-2.94(2H，m)，2.89-2.85(2H，m)；m/z(ES+)360[MH+]。
实施例46
1-((E)-2-{4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯
步骤1
4-氟苯甲醛(10mL，93mmol)，2-溴苯硫醇(12mL，102mmol)和碳酸钾(15.4g，111mmol)在二甲基亚砜(50mL)中在氮气下合并且加热到120℃。2小时之后，温度达到210℃从而反应停止。在水和乙酸乙酯之间分配冷却的反应混合物。有机层由Na2SO4干燥且真空除去溶剂。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到4-[(2-溴苯基)硫代]苯甲醛(23.83g，87％)。
δH(360MHz，d6DMSO)：9.97(1H，s)，7.89-7.82(3H，m)，7.55-7.33(5H，m)。
步骤2
在氮气(63mL)下向乙醇中4-[(2-溴苯基)硫代]苯甲醛(步骤1，5g，12.7mmol)中加入硼氢化钠(5.7 g，127.2mmol)。反应在室温搅拌1小时。真空除去溶剂且残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥且真空除去溶剂。残余物在二氧化硅上由快速柱色谱法纯化，由40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到无色油的{4-[(2-溴苯基)硫代]苯基}甲醇(5.0g，99％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：7.65-7.60(1H，m)，7.41(4H，s)，7.27-7.21(1H，m)，7.14-7.08(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，5.32-5.28(1H，m)，4.56-4.53(2H，m)。
步骤3
向{4-[(2-溴苯基)硫代]苯基}甲醇(步骤2，5.0g，16.9mmol)的乙酸(32mL)溶液中加入过氧化氢(4.2mL，50.8mmol)，反应在室温搅拌过夜。再加入过氧化氢(4.2mL，50.8mmol)和催化性钨酸钠，反应搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，水层由乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机层由碳酸氢钠和盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。残余物在二氧化硅上由快速柱色谱法纯化，由60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的{4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯基}甲醇(4.0g，80％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.31(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，td，J＝1.0，7.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，5.42(1H，t，J＝5.7Hz)，4.57(2H，d，J＝5.4Hz)；m/z(ES+)327，329[MH+]。
步骤4
在-78℃于氮气下用30分钟向二氯甲烷(73mL)中的草酰氯(2.7mL，30.58mmol)溶液加入二甲基亚砜(4.4mL，56.88mmol)。再强烈搅拌混合物30分钟，随后用15分钟加入二氯甲烷(24mL)中的{4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯基}甲醇(步骤3，4.0g，12.23mmol)溶液。反应在-78℃搅拌1小时。加入三乙胺(11.99mL，85.61mmol)且搅拌在-78℃持续1小时，随后将反应温热到室温。用二氯甲烷稀释浅黄色溶液，用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空蒸发。残余物在二氧化硅上由快速柱色谱法纯化，由30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯甲醛(3.41g，85％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：10.09(1H，s)，8.37(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，8.10(4H，s)，7.83(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，7.75(1H，td，J＝1.4，7.7Hz)，7.66(1H，td，J＝1.8，7.7Hz)。
步骤5
4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯甲醛(步骤4，3.4g，10 46mmol)，二甲基(2，4-二氟苄基)膦酸酯(2.36g，11.51mmol)和15-冠-5(0.23mL，1.15mmol)在氮气下溶解在四氢呋喃(21mL)中并冷却到0℃。加入氢化钠(276mg)且允许反应缓慢温热到室温。加入饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且真空蒸发。残余物在二氧化硅上由快速柱色谱法纯化，由35％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的1-((E)-2-{4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯(3.1g，69％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.33(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.89-7.81(6H，m)，7.72(1H，td，J＝1.2，7.6Hz)，7.62(1H，td，J＝1.8，7.6Hz)，7.45-7.35(2H，m)，7.33-7.29(1H，m)，7.16(1H，td，J＝2.5，8.3Hz)。
实施例47
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈
由1-((E)-2-{4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯(实施例46，1.5g，3.45mmol)根据实施例33的方法制备标题化合物，在85℃加热3小时，在二氧化硅上由快速柱色谱法纯化，由35％乙酸乙酯/异己烷洗脱，随后从40％乙酸乙酯/异己烷重结晶得到700mg(53％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.33(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02-7.97(3H，m)，7.90-7.83(4H，m)，7.41(2H，q，J＝18.0Hz)，7.32-7.28(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.0，8.5Hz)。
实施例48
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(实施例47，100mg，0.26mmol)溶解在乙醇(0.26mL)中，且加入4N氢氧化钠(0.11mL，0.26mmol)。反应加热到78℃维持12小时。冷却之后，加入水和乙酸乙酯。用HCl酸化水层且用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机层经Na2SO4且真空浓缩。残余物由快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的标题化合物(54mg，52％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.09(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.95(1H，s)，7.86(1H，q，J＝8.2Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74-7.62(2H，m)，7.58(1H，s)，7.47-7.27(4H，m)，7.15(1H，td，J＝1.7，8.5Hz)；m/z(ES+)400[MH+]，383[(MH+)-17]。
实施例49
3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈
根据实施例33的方法，从实施例109制备。m/z(ES+)382[MH+]。
实施例50
4-[3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]吗啉
步骤1
在-78℃向3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(实施例49，400mg，1.05mmol)在二氯甲烷(2.1mL)中的溶液滴加二异丁基氢化铝(1.0M，1.15mL，1.15mmol)，反应搅拌45分钟。溶液温热到0℃且缓慢加入HCl(2.2mL)。使混合物温热到室温且加入水和乙酸乙酯。用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩。由于水解不彻底，残余物溶解于甲苯(10mL)和甲醇(1mL)，加入5N HCl(3mL)且溶液搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩得到3-({4-[E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(323mg，80％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：10.07(1H，d，J＝6.1Hz)，8.44(1H，s)，8.28-8.25(1H，m)，8.18-8.16(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89-7.83(4H，m)，7.43-7.34(2H，m)，7.31-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.0，8.7Hz)。
步骤2
从步骤1的产物通过实施例35的步骤2的工序制备标题化合物，并且通过在二氧化硅上的快速柱色谱法纯化，用90％乙酸乙酯/异己烷洗脱。用含醚HCl处理得到盐酸盐。
δH(400MHz，d6DMSO)：11.54(1H，s)，8.30(1H，s)，7.98(4H，q，J＝10.2Hz)，7.89-7.83(3H，m)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.26(3H，m)，7.15(1H，td，J＝2.2，8.5Hz)，4.43(2H，s)，3.92-3.75(4H，m)，3.20-3.06(4H，m)；m/z(ES+)456[MH+]。
实施例51-55
以下5个实施例根据实施例46的方法制备，在步骤1中采用合适的硫代苯酚和苯甲醛。
Figure A20058002827900431
  Ex.   R1   R2 δH(400MHz，d6DMSO)或m/z(ES+)
  51   H   H 7.96-7.92(4H m)，7.61-7.54(4H m)，7.53-7.50(2Hm)，7.27(1H d，J＝16.5Hz)，7.09(1Hd，J＝16.5Hz)，6.92-6.82(2Hm)(500MHz，CDCl3)
  52   3-F   H 7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89-7.81(5H，m)，7.71-7.65(1H，m)，7.58-7.54(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34-7.28(1H，m)，7.18-7.14(1H，m)
  53   4-CN   H 8.15-8.13(2H，m)，8.10-8.08(2H，m)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89-7.83(3H，m)，7.45-7.35(2H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.5，8.5Hz)
  54   2-F   H 8.06(1H，td，J＝1.6，7.7Hz)，7.93-7.85(5H，m)，7.81-7.75(1H，m)，7.49(1H，td，J＝1.0，7.6Hz)，7.45-7.39(3H，m)，7.35-7.29(1H，m)，7.16(1H，td，J＝2.3，8.4Hz)
  55   H   Br 435，437[MH+]
实施例56
2，4-二氟-1-((E)-2-{4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)苯
滴加丁基锂(己烷中1.6M，0.35mL，0.57mmol)到四氢呋喃(2.5mL)中(2，4-二氟苄基)三苯基溴化磷_(266mg，0.57mmol)冷却(0℃)悬浮液。将该橙色悬浮液温热到室温1小时。加入四氢呋喃(0.5mL)中的4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯甲醛(根据实施例46步骤1-4的方法制备，在步骤1中采用4-氟苯硫醇，150mg，0.57mmol)溶液且在室温搅拌该反应过夜。加入水和乙酸乙酯，有机层经MgSO4干燥，且真空蒸发。残余物由快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，随后通过制备HPLC得到标题化合物(46mg，22％)。
1H NMRδ(ppm)(DMSO)：8.01-7.99(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47-7.42(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.17(2H，m)，6.99(1H，td，J＝2.2，8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝12.3Hz)，6.70(1H，d，J＝12.0Hz)。
实施例57
4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
向二甲基亚砜(1.3mL)中的4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(实施例53，50mg，0.13mmol)溶液中加入水(0.65mL)中的碳酸钾(9mg，0.07mmol)且反应搅拌5分钟。加入过氧化氢(0.06mL)且反应搅拌2小时。加入饱和亚硫酸钠水溶液，且产物萃取进入乙酸乙酯。经Na2SO4干燥有机层且真空蒸发。残余物由快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的标题化合物(51mg，98％)。
(400MHz，d6DMSO)：8.15(1H，s)，8.03(4H，s)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(3H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，s)，7.39(2H，d，J＝7.2Hz)，7.33-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.3，8.6Hz)。
实施例58
5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苯基腈
2-溴-4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1-(苯基磺酰基)苯(实施例55，130mg，0.3mmol)和氰化铜(I)(40mg，0.45mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)且加热到130℃维持3小时。再加入氰化铜(I)(40mg，0.45mmol)且继续加热过夜。用水稀释冷却的反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水(×3)和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥且真空蒸发。残余物由快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用20-30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，随后用二乙醚研制得到标题化合物(50mg，44％)。
δH(360MHz，d6DMSO)：8.41(1H，d，J＝1.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，8.01-7.98(2H，m)，7.86-7.64(4H，m)，7.58(1H，d，J＝16.6Hz)，7.37(1H，d，J＝16.8Hz)，7.32-7.28(1H，m)，7.17(1H，td，J＝2.4，8.5Hz)。
实施例59
1-氟-2-{(E)-2-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙烯基}苯
步骤1
4-(苯基磺酰基)苯甲醛(根据Ulman等人，J.Org.Chem.(1989)，54(19)，4691-2的方法制备；12.3g，50mmol)溶解于四氢呋喃，且加入甲醇，随后小心加入硼氢化钠(2.0g，52.9mmol)。反应在倾入水并用乙酸乙酯萃取之前搅拌1小时。有机层经MgSO4干燥且真空蒸发得到[4-(苯基磺酰基)苯基]甲醇。用三氟化磷处理且加热至回流16小时。冷却的反应混合物倾倒在冰上且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥且真空蒸发。通过在二氧化硅上快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，得到1-(溴甲基)-4-(苯基磺酰基)苯(10.1g，65％)。
δH(500MHz，CDCl3)：7.96-7.90(4H，m)，7.59-7.56(1H，m)，7.52-7.49(4H，m)。
步骤2
1-(溴甲基)-4-(苯基磺酰基)苯(步骤1，10.1g，32.5mmol)在三甲基亚磷酸酯(40mL)中加热至回流16小时。冷却的反应物与二甲苯共沸，随后在二氧化硅上通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱得到二甲基[4-(苯基磺酰基)苄基]膦酸酯(9.5g，86％)。
δH(360MHz，CDCl3)：7.92-7.84(4H，m)，7.55-7.39(5H，m)，3.64(6H，d，J＝10.9Hz)，3.16(2H，d，J＝21.6Hz)。
步骤3
该标题化合物从二甲基[4-(苯基磺酰基)苄基]膦酸酯(步骤2)和2-氟苯甲醛，根据实施例46步骤5制备。
δH(500MHz，CDCl3)：7.97-7.92(4H，m)，7.63-7.55(4H，m)，7.52-7.49(2H，m)，7.35(1H，d，J＝16.5Hz)，7.30-7.25(1H，m)，7.18-7.14(2H，m)，7.10-7.06(1H，m)。
实施例60-62
以下3个实施例根据实施例59的方法，在最终步骤中采用合适的苯甲醛来制备：
Figure A20058002827900461
实施例  R δH(500MHz，CDCl3)
60  F 7.96-7.91(4H，m)，7.59-7.54(3H，m)，7.52-7.47(4H，m)，7.15(1H，d，J＝16.3Hz)，7.08-7.01(2H，m)，6.99(1H，d，J＝16.3Hz)
61  CN 7.95(4H，dd，J＝6.6，8.3Hz)，7.66-7.56(7H，m)，7.53-7.50(2H，m)，7.18(2H，s)
62  H 7.97-7.91(4H，m)，7.61-7.54(3H，m)，7.52-7.49(4H，m)，7.39-7.36(2H，m)，7.32-7.29(1H，m)，7.20(1H，d，J＝16.3Hz)，7.08(1H，d，J＝16.3Hz)
实施例63
5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苯甲酰胺
根据实施例57的方法由实施例58制备。m/z(ES+)400[MH+]。
实施例64
1-{5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苯基}乙醇
四氢呋喃(2mL)中5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苯甲醛(根据实施例50步骤1的方法，从实施例58制备，74mg，0.193mmol)的溶液在氮气下被冷却到-78℃。加入甲基氯化镁(四氢呋喃中3.0M，0.15mL，0.424mmol)且反应搅拌30分钟，随后用1N HCl(5mL)猝灭且用乙酸乙酯萃取。有机层由盐水洗涤，MgSO4干燥且真空蒸发。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱得到白色固体的标题化合物(56mg，72％)。
δH(360MHz，d6DMSO)：8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95-7.59(8H，m)，7.39(2H，s)，7.33-7.27(1H，m)，7.14(1H，td，J＝2.1，8.5Hz)，5.37(2H，t，J＝5.4Hz)，1.07(3H，d，J＝5.9Hz)。
实施例65
[5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苄基]二甲基胺
乙醇(2mL)中5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苯甲醛(根据实施例50步骤1的方法，从实施例58制备，100mg，0.26mmol)，二甲基胺盐酸盐(50mg，0.62mmol)，异丙醇钛(IV)(0.2mL，0.62mmol)和三乙胺(0.1mL，0.62mmol)溶液在室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(35mg，0.56mmol)，反应再搅拌3小时。真空除去溶剂且残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且真空蒸发。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法纯化，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到白色固体的标题化合物。
δH(360MHz，d6DMSO)：8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，7.93-7.81(5H，m)，7.68-7.56(3H，m)，7.38(2H，s)，7.33-7.27(1H，m)，7.14(1H，td，J＝2.4，8.5Hz)，3.57(2H，s)，1.88(6H，s).m/z(ES+)414[MH+]。
实施例66
2-溴-1-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-(苯基磺酰基)苯通过类似于实施例46的方法制备。
δH(360MHz，CDCl3)：8.14(1H，d，J＝1.8Hz)，7.95(2H，d，J＝7.3Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63-7.51(4H，m)，7.40(1H，d，J＝16.4Hz)，7.19(4H，d，J＝16.3Hz)，6.95-6.81(2H，m)。
实施例67
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基磺酰基)苯基腈
根据实施例33的方法从实施例66制备。
δH(360MHz，CDCl3)：8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，7.97-7.89(3H，m)，7.68-7.37(6H，m)，6.96-6.82(2H，m)。
实施例68
3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
根据实施例57的方法从实施例49制备。m/z(ES+)400[MH+]。
实施例69
4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸
在实施例48的条件下通过水解4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(实施例53)来制备。
δH(400MHz，d6DMSO)：13.51(1H，s)，8.15-8.08(4H，m)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.46-7.36(2H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.17(1H，td，J＝2.3，8.5Hz)。
实施例70-73
以下4个实施例的制备是根据实施例50的方法，从实施例47出发，在最后步骤中采用合适的胺：
Figure A20058002827900481
Figure A20058002827900491
实施例74
1-[3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]-4-(三氟甲基)哌啶
向四氢呋喃(1mL)中的3-({4-[E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(实施例50步骤1，100mg，0.26mmol)和4-(三氟甲基)哌啶(0.04mL，0.28mmol)溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化物(83mg，0.39mmol)且反应在室温搅拌过夜。加入4N氢氧化钠，且产物萃取进入乙酸乙酯。合并的有机层由饱和氯化铵溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱得到油性固体的标题化合物，其由含醚HCl处理以得到盐酸盐(96mg，66％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.26(1H，s)，8.03-7.95(3H，m)，7.89-7.83(4H，m)，7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44-7.28(3H，m)，7.16(1H，td，J＝1.8，8.3Hz)，4.40(2H，s)，3.43-3.38(2H，m)，3.00-2.92(1H，m)，2.67-2.60(1H，m)，2.03-1.97(2H，m)，1.86-1.80(2H，m).m/z(ES+)522[MH+]。
实施例75
4-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]吗啉
步骤1
2-溴苯甲醛(1.55g，8.4mmol)，4-溴苯基亚磺酸钠(2.79g，10mmol)和三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(500mg，1mmol)在氮气下合并在二甲基亚砜(10mL)中且脱气。悬浮液加热到110℃且加入N，N-二甲基乙二胺(176mg，2mmol)。加热反应直到颜色变得清澈且浅黄，随后冷却并倾入水中。产物萃取进入乙酸乙酯。有机层用水∶盐水(1∶1，× 5)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残余物由异己烷研制得到2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲醛(1.5g，55％)。
δH(400MHz，CDCl3)：10.76(1H，s)，8.14-8.12(1H，m)，7.98-7.96(1H，m)，7.76-7.68(4H，m)，7.64-7.62(2H，m)。
步骤2
合并2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲醛(3g，9.23mmol)，双(苯基腈)二氯钯(II)(53mg，0.138mmol)，1-乙烯基-4-氟苯(1.6g，12.9mmol)，乙酸钠(1.52g，18.5mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(28mg，0.277mmol)且脱气。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)同时反应剂处于氮气之下。反应加热到130℃维持2小时。冷却的反应混合物被倾入水中且萃取进入乙酸乙酯。有机层用水∶盐水(1∶1，×5)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残余物由二氧化硅上的快速柱色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到2-({4-[E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(1.7g，50％)。
δH(500MHz，CDCl3)：10.89(1H，s)，8.20(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.4，7.4Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79-7.72(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52-7.48(2H，m)，7.18(1H，d，J＝16.3 Hz)，7.08(2H，t，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝16.3Hz)。
步骤3
根据实施例74的方法由2-({4-[E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(步骤2)和吗啉制备该标题化合物。m/z(ES+)438[MH+]。
实施例76-81
根据实施例75的方法制备以下6个实施例，在最后步骤中采用合适的胺：
Figure A20058002827900501
Figure A20058002827900511
实施例82-98
以下17个实施例的制备类似于实施例74：
Figure A20058002827900512
Figure A20058002827900513
Figure A20058002827900521
Figure A20058002827900531
在4-取代的产物(实施例95-98)的情况下，经由实施例50步骤1的工序由实施例53制备必要的醛。
实施例99
3-({4-[(Z)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈
根据实施例49的方法制备；进一步的连续重结晶(40％乙酸乙酯/异己烷)和柱色谱法(10-40％乙酸乙酯/异己烷)纯化母液得到含有10％反式异构体的顺式异构体。m/z(ES+)382[MH+]。
实施例100
4-[3-({4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]吗啉
步骤1
3-碘苯甲醛(1.0g，4.3mmol)，碘化铜(I)(2.45g，12.9mmol)和4-溴苯基亚磺酸钠(1.55g，5.59mmol)在二甲基亚砜(8.6mL)中合并并且加热到110℃维持4小时。冷却的反应混合物由乙酸乙酯稀释且过滤通过Hyflo_。滤液由水(×2)和盐水洗涤且经MgSO4干燥。真空除去溶剂且通过在二氧化硅上的快速柱色谱法、用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化残余物，得到3-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲醛(0.5g，35％)。
δH(400MHz， d6DMSO)：10.09(1H，s)，8.47-8.44(1H，m)，8.29-8.25(1H，m)，8.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.96-7.94(2H，m)，7.88-7.84(3H，m)。
步骤2
根据实施例50步骤2的方法，从3-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲醛制备4-{3-[(4-溴苯基)磺酰基]苄基}吗啉。
步骤3
根据实施例1步骤4的方法从4-{3-[(4-溴苯基)磺酰基]苄基}吗啉和苯硼酸制备标题化合物。m/z(ES+)420[MH+]。
实施例101，102
根据实施例100的方法，在步骤3中采用合适的硼酸制备以下2个实施例：
 实施例  R  m/z(ES+)[MH+]
 101  F  438
 102  Cl  454
实施例103
2-[3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]吡啶
在-78℃加入丁基锂(1.6M，在己烷中，0.3mL，0.48mmol)到2-溴吡啶(44μL，0.46mmol)在四氢呋喃(1.2mL)中快速搅拌的溶液。45分钟之后，加入氯化锌(1.0M，在二乙醚中，1.38mL，1.38mmol)。混合物温热到室温，加入四(三苯基膦)钯(0)(27mg)和1-((E)-2-{4-[(3-溴苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯(实施例109；100mg，0.23mmol)且该反应加热到回流过夜。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和10％乙二胺四乙酸二钠盐水溶液之间分配。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过在二氧化硅上的快速柱色谱法、用35％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化残余物，得到白色固体的标题化合物(10mg，10％)。
δH(400MHz，CDCl3)：8.69(1H，d，J＝4.7Hz)，8.56(1H，t，J＝1.7Hz)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98-7.94(3H，m)，7.80-7.74(2H，m)，7.62-7.50(4H，m)，7.29-7.23(2H，m)，7.07(1H，d，J＝16.5Hz)，6.90-6.80(2H，m).m/z(ES+)434[MH+]。
实施例104
3，3-二氟-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]-吡咯烷
类似于实施例75，在最后步骤采用3，3-二氟吡咯烷。m/z(ES+)458[MH+]。
实施例105
(3R)-3-氟-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]吡咯烷
类似于实施例75，在最后步骤采用(3R)-3-氟吡咯烷制备。m/z(ES+)440[MH+]。
实施例106
3-氟-1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]哌啶
顺序根据实施例75步骤1，实施例74采用3-氟哌啶和实施例1步骤4的方法制备。
实施例107
3-氟-1-[2-({4-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]哌啶
1-{2-[(4-溴苯基)磺酰基]苄基}-3-氟哌啶(根据实施例75步骤1，然后是实施例74采用3-氟哌啶制备；63mg，0.152mmol)，2-氟苯乙烯(36μL，0.3mmol)，乙酸钠(25mg，0.3mmol)和氯化钯(II)(1mg)合并在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中并在130℃加热2小时。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。再用盐水洗涤，Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物在二氧化硅上通过柱色谱法、用30％乙酸乙酯/异己烷纯化得到标题化合物。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.19(1H，d，J＝6.3Hz)，8.00-7.97(2H，m)，7.86-7.82(2H，m)，7.77(4H，s)，7.48-7.34(3H，m)，7.23-7.19(2H，m)，5.15(1H，d，J＝49Hz)，4.72(1H，d，J＝13.4Hz)，4.45-4.40(1H，m)，3.79-3.73(1H，m)，3.55-3.51(1H，m)，3.45-3.32(2H，m)，3.20-3.14(1H，m)，1.99-1.93(2H，m)，1.73(1H，d，J＝12.1Hz).m/z(ES+)454[MH+]。
实施例108
1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]-2-(三氟甲基)吡咯烷
类似于实施例75在最后步骤中采用2-(三氟甲基)吡咯烷制备。m/z(ES+)490[MH+]。
实施例109
1-((E)-2-{4-[(3-溴苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯
根据实施例46的方法，在步骤1中采用3-溴苯硫醇制备。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.12(1H，t，J＝1.8Hz)，8.00-7.96(3H，m)，7.91-7.83(4H，m)，7.60-7.55(1H，m)，7.44-7.34(2H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.6，8.5Hz)。
实施例110
4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺
向1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中的4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸(实施例69，40mg，0.1mmol)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(19.5mg，0.12mmol)。搅拌30分钟之后，加入甲胺盐酸盐(8.1mg，0.12mmol)，反应搅拌4小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法、用10％乙醇/乙酸乙酯纯化得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.63(1H，d，J＝4.5Hz)，8.04-7.94(6H，m)，7.88-7.82(3H，m)，7.42-7.34(2H，m)，7.32-7.26(1H，m)，7.14(1H，td，J＝1.9，8.4Hz)，2.76(3H，d，J＝4.5Hz)；m/z(ES+)414[MH+]。
实施例111
4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
根据实施例110的方法，采用二甲胺盐酸盐来制备。m/z(ES+)428[MH+]。
实施例112
2-氟-6-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈
顺序根据实施例46和实施例47的方法，从2-溴-3-氟-苯硫醇开始。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09-8.03(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90-7.86(3H，m)，7.70-7.67(2H，m)，7.49(1H，d，J＝16.4Hz)，7.30(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，t，J＝8.8Hz)。
实施例113
1-(苯基乙炔基)-4-(苯基磺酰基)苯
步骤1
苯基亚磺酸钠(16.4g，0.1mol)和4-氟苯甲醛(12.4g，0.1mol)合并在二甲基亚砜(100mL)中且在120℃加热4天。冷却的反应物被倾入水中。所得晶体被过滤掉且用水洗涤，随后溶解在乙酸乙酯/二氯甲烷中，干燥并真空浓缩直到结晶发生。混合物由异己烷稀释且晶体被过滤掉并且再用异己烷洗涤得到4-(苯基磺酰基)苯甲醛(19.6g，80％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：10.06(1H，s)，8.16(2h，d，J＝8.3Hz)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，d，J＝7.7Hz)，7.71(1H，t，J＝6.9Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)。
步骤2
向4-(苯基磺酰基)苯甲醛(8g，32.5mmol)和碳酸钾(8.97g，65mmol)在甲醇(400mL)中的混合物加入二乙基(1-重氮基-2-氧丙基)膦酸酯(8.6g，39mmol)。反应在室温搅拌3天，随后倾入水(600mL)中且用乙酸乙酯(×3)萃取。干燥且蒸发合并的有机层。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法纯化，用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到1-乙炔基-4-(苯基磺酰基)苯(3.3g，42％)。
δH(500MHz，CDCl3)：7.94-7.88(4H，m)，7.60-7.50(5H，m)，3.23(1H，s)。
步骤3
1-乙炔基-4-(苯基磺酰基)苯(100mg，0.4mmol)，碘苯(0.05mL，0.44mmol)和三乙胺(1mL)在甲苯(1mL)中的混合物被脱气。加入碘化铜(I)(3mg，0.004mmol)和二氯双(三苯基膦)-钯(II)(3mg，0.004mmol)且反应在室温搅拌过夜。将混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。干燥且真空浓缩有机层。残余物由制备HPLC纯化得到标题化合物(35mg，28％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.97(4H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.77-7.69(3H，m)，7.64-7.56(4H，m)，7.43-7.41(3H，m)。
实施例114-116
以下3个实施例的制备是根据实施例113的方法，在步骤3中采用合适的碘苯衍生物：
Figure A20058002827900581
实施例  R δH(500MHz，CDCl3)
114  2-Cl 7.96-7.92(4H，m)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60-7.50(4H，m)，7.44(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.27(2H，m)
115  3-Cl 7.96-7.92(4H，m)，7.63-7.57(3H，m)，7.53-7.51(3H，m)，7.41-7.39(1H，m)，7.36-7.34(1H，m)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)
116  4-Cl 7.96-7.90(4H，m)，7.62-7.56(3H，m)，7.53-7.51(2H，m)，7.46-7.44(2H，m)，7.35-7.33(2H，m)
实施例117
2，4-二氟-1-{2-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙基}苯
2，4-二氟-1-{(E)-2-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙烯基}苯(实施例51，57mg，0.16mmol)和钯(10％wt，在活性炭上，20mg)合并在乙酸乙酯(20mL)中且在Parr装置中振荡2小时。过滤除去催化剂且真空蒸发滤液。残余物通过HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(23mg，40％)。
δH(400MHz，CDCl3)：7.93-7.91(2H，m)，7.84-7.82(2H，m)，7.56-7.46(3H，m)，7.27-7.24(2H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，2.92-2.84(4H，m)。
实施例118
2-(4-氟苯基)-1-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙醇
氯化锂(0.57g，13.5mmol，在真空下于140℃干燥)和氰化铜(I)(0.605g，6.8mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中且在氮气下冷却到-40℃。滴加4-氟苄基氯化锌(0.5M，在四氢呋喃中，15mL)且溶液冷却到-20℃维持5分钟，随后冷却到-78℃。加入四氢呋喃(5mL)中的三氟化硼二乙基醚合物(1.7mL，13.5mmol)和4-(苯基磺酰基)苯甲醛(实施例113步骤1，300mg，1.2mmol)，且反应在-78℃搅拌30分钟随后温热到25℃，且用饱和氯化铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯且混合物搅拌10分钟，随后分离层。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.386g，90％)。
δH(360MHz，CDCl3)：7.94-7.88(4H，m)，7.58-7.43(5H，m)，7.10-7.02(2H，m)，6.99-6.93(2H，m)，4.92-4.88(1H，m)，2.99-2.85(2H，m)，2.01(1H，d，J＝3.2Hz)。
实施例119
1-氟-4-{2-氟-2-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙基}苯
2-(4-氟苯基)-1-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙醇(实施例118，100mg，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，且加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.05mL，0.32mmol)。在室温搅拌反应30分钟。加入饱和碳酸氢钠且该产物萃取进入乙酸乙酯。经MgSO4干燥有机层且蒸发。残余物由二乙醚/异己烷研制得到浅褐色固体的标题化合物。
δH(360MHz，CDCl3)：7.94-7.90(4H，m)，7.58-7.48(3H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08-7.00(2H，m)，6.96-6.90(2H，m)，5.69-5.53(1H，m)，3.21-2.99(2H，m)。
实施例120-126
以下7个实施例的制备类似于实施例117：
Ex.  R1  R2 δH(400MHz，d6DMSO)或m/z(ES+)
120  H  4-F 7.93-7.91(2H，m)，7.84-7.82(2H，m)，7.57-7.47(3H，m)，7.26-7.23(2H，s)，7.05-7.01(2H，m)，6.95-6.89(2H，m)，2.95-2.83(4H，m).(360MHz，CDCl3)
121  3-F  2，4-二F 7.90-7.88(2H，m)，7.80-7.76(2H，m)，7.69-7.63(1H，m)，7.56-7.52(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.26(1H，m)，Ex7.15-7.09(1H，m)，6.98-6.94(1H，m)，2.94-2.84(4H，m)
122  4-F  2，4-二F 8.02-7.98(2H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.47-7.41(4H，m)，7.32-7.26(1H，m)，7.15-7.11(1H，m)，6.98-6.94(1H，m)，2.93-2.85(4H，m)
123  4-Me  2，4-二F 7.80(4H，t，J＝8.2Hz)，7.41(4H，t，J＝7.8Hz)，7.32-7.26(1H，m)，7.14-7.10(1H，m)，6.98-6.94(1H，m)，2.91-2.83(4H，m)，2.35(3H，s)
124  2-F  2，4-二F 8.29-8.25(1H，m)，8.07(2H，d，J＝7.0Hz)，8.03-7.99(1H，m)，7.73-7.69(3H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.39-7.33(1H，m)，7.22-7.18(1H，m)，3.19-3.09(4H，m)(400MHz，d7DMF)：
125  2-CONH2  2，4-二F 385[MH+]
126  2-CONH2  2-F 367[MH+]
实施例127
4-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺酰基)苯基腈
2，4-二氟-1-(2-{4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基}乙基)苯(实施例122，20mg，0.053mmol)溶解于二甲基亚砜(0.1mL)且加入氰化钠(5.2mg，0.106mmol)。反应被加热到100℃过夜。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥且真空蒸发。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化得到白色固体的标题化合物(7mg，36％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.10-8.07(4H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，q，J＝7.6Hz)，7.14-7.10(1H，m)，6.98-6.94(1H，m)，2.94-2.86(4H，m)。
实施例128
4-[3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺酰基)苄基]吗啉
步骤1
向二氯甲烷(4mL)中的[3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺酰基)苯基]甲醇(根据实施例11 7的方法从3-({4-[E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(实施例50步骤1)制备)溶液加入4_分子筛(0.1g)，混合物搅拌10分钟，一次性加入4-甲基吗啉N-氧化物(68mg，0.58mmol)且反应搅拌10分钟，随后加入四丙基过钌酸铵(6.9mg，0.02mmol)。反应搅拌30分钟，随后用乙酸乙酯稀释，过滤通过二氧化硅垫且再用乙酸乙酯洗涤。滤液真空蒸发。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法、用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化得到3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺酰基)苯甲醛(103mg，68％)。
δH(400MHz，CDCl3)：10.06(1H，s)，8.40(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，q，J＝7.9Hz)，6.79-6.73(2H，m)，2.95-2.87(4H，m).m/z(ES+)387[MH+]。
步骤2
根据实施例35步骤2的方法从3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺酰基)苯甲醛(步骤1)制备标题化合物。m/z(ES+)458[MH+]。
实施例129
1-[-2-({4[-2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺酰基)苯基]-1H-咪唑
2，4-二氟-1-(2-{4-[(2-氟苯基)磺酰基]苯基}乙基)苯(实施例124，100mg，0.26mmol)，碳酸钾(126mg，0.39mmol)和咪唑(26mg，0.39mmol)合并在二甲基亚砜(1.3mL)中，且在微波反应器中于150℃加热20分钟。反应混合物由乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥且真空蒸发。残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法、用5％乙醇/乙酸乙酯洗脱纯化得到白色固体的标题化合物(85mg，77％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.31-8.29(1H，m)，7.87-7.79(2H，m)，7.41-7.39(2H，m)，7.31-7.23(5H，m)，7.16-7.12(1H，m)，6.99-6.95(1H，m)，6.88(1H，t，J＝1.1Hz)，6.85(1H，t，J＝1.3Hz)，2.92-2.84(4H，m).m/z(ES+)425[MH+]。
实施例130，131
以下2个实施例的制备是根据实施例129的方法：
Figure A20058002827900622
实施例132
2-({4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]苯基}磺酰基)苯基腈
2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯基腈(根据实施例1步骤1采用2-氰基苯硫醇，随后通过实施例16步骤1的方法制备；0.32g，0.993mmol)，2′，4′-二氟苯乙酮(0.31g，1.99mmol)，碳酸钾(0.48g，2.26mmol)，三(二亚苄基乙酮)二钯(0)(9mg，0.0098mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽(13mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物被脱气，随后在氮气下于80℃加热14小时。加入饱和氯化铵溶液且产物萃取进入乙酸乙酯。有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。用25-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱的干燥快速柱色谱法，随后从乙醇重结晶得到浅褐色固体的标题化合物(0.22g，56％)。
δH(500MHz，CDCl3)：8.33(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95-7.89(1H，m)，7.83-7.77(2H，m)，7.70-7.68(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-6.96(1H，m)，6.92-6.88(1H，m)，4.33(2H，d，J＝2.7Hz)。
实施例133
2-({4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基乙基]苯基}磺酰基)苯基腈
根据实施例41的方法从实施例132制备。
δH(500MHz， d6DMSO)：8.29(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90-7.86(3H，m)，7.48-7.42(3H，m)，7.11-7.07(1H，m)，7.02(1H，td，J＝2.2，8.5Hz)，5.55(1H，d，J＝4.9Hz)，5.00(1H，q，J＝5.8Hz)，2.97(2H，d，J＝6.3Hz)。
实施例134
2-({4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-氟乙基]苯基}磺酰基)苯基腈
根据实施例119的方法从实施例133制备。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.31(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.93-7.87(3H，m)，7.56-7.50(3H，m)，7.26(1H，t，J＝9.2Hz)，7.11(1H，t，J＝8.5Hz)，6.03-5.91(1H，m)，3.47-3.23(2H，m)。
实施例135
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇
步骤1
向三个相同的Emrys微波反应容器的每一个中均加入(S)-1-(2-溴苯基)乙醇(1.67g，8.3mmol)，CuI(189mg，1.0mmol)，1，4-二_烷(12.4ml)，N，N′-二甲基乙二胺(0.18ml，1.7mmol)和碘化钠二水合物(3.1g，16.6mmol)。各容器被封闭且在Emrys微波反应器中加热到150℃维持2小时。一旦冷却，混合物被合并且在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。有机相由盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。粗产物溶解在异己烷(50ml)中且该溶液在-15℃保持16h以得到白色结晶固体(S)-1-(2-碘苯基)乙醇(4.95g)。
步骤2
(S)-1-(2-碘苯基)乙醇(步骤1；4.4g，17.7mmol)，中间体1(5.54g，19.5mmol)，CuI(10.1g，53.0mmol)和DMSO(80ml)通过反复抽真空而脱气，随后在油浴中在110℃加热75分钟。冷却的混合物在浓缩氢氧化铵溶液(100ml)和EtOAc(100ml)之间分配，水相由另外的EtOAc(50ml)萃取。合并的有机物由水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩。粗产物在二氧化硅上通过快速色谱法纯化(洗脱剂25-35至45％EtOAc/异己烷)，随后用5％Et2O/CH2Cl2。所得泡沫用戊烷搅拌1h得到白色无定形固体的纯产物(3.97g)。该材料从约90％MeOH/水的混合物重结晶得到无色晶体；m.p.75℃。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.02(1H，d，J 7.3)，7.81-7.78(5H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.52(1H，t，J7.2)，7.43(1H，d，J 16.5)，7.29(1H，d，J 16.4)，7.22(2H，t，J 8.8)，5.44-5.40(1H，m)，5.28(1H，d，J 4.0)，1.09(3H，d，J 6.2)；m/z(ES+)365[(M-OH)+]。
实施例136
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇
如实施例135中所述进行制备，在步骤2中用中间体2代替中间体1。
δH(500Mhz，d6DMSO)：8.03(1H，d，J 7.9)，7.90-7.80(6H，m)，7.72(1H，t，J 7.4)，7.53(1H，t，J 7.7)，7.40(2H，q，J 12.7)，7.34-7.28(1H，m)，7.16(1H，t，J 8.5)，5.43-5.39(1H，m)，5.30(1H，d，J 4.0)，1.09(3H，d，J 6.2).m/z(ES+)383[(M-OH+)]
实施例137
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-3-甲基苯甲酰胺
通过实施例135的工序，在步骤2中采用中间体2从2-溴-3-甲基苯甲酰制备。m/z(ES+)397[(M-NH2)+]。
实施例138
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺酰基)苯基]乙醇
步骤1
在80℃逐步加入4-溴-3-甲基苯磺酰氯(1.145g，4.25mmol)到亚硫酸钠(0.578g，2.29mmol)和碳酸氢钠(0.749g，2.4mmol)在水(10mL)中的溶液。反应被加热到90℃维持3h。冷却的反应混合物真空蒸发至一半体积，在此出现沉淀。其通过过滤除去。滤液进一步浓缩，随后冷却到5℃且过滤除去沉淀。合并的残余物由水洗涤且干燥得到4-溴-3-甲基苯亚磺酸钠(0.54g)。
步骤2
(1S)-1-[2-({4-溴-3-甲基苯基]磺酰基)苯基]乙醇的制备如实施例135步骤2中所述，采用4-溴-3-甲基苯亚磺酸钠来代替中间体1。
步骤3
含有(1S)-1-[2-({4-溴-3-甲基苯基}磺酰基)苯基]乙醇(71mg，0.2mmol)，[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸(43mg，0.26mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.020mmol)，THF(2mL)和2M含水碳酸钠(1mL)的Emrys微波小瓶在Emrys微波反应器中于150℃加热10分钟。一旦冷却，混合物在EtOAc(15ml)和水(15ml)之间分配，有机相由盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。粗产物通过在二氧化硅上的快速色谱法(洗脱剂：30％EtOAc/异己烷)纯化得到白色固体的标题化合物(45mg)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.01(1H，d，J 7.9)，7.88(1H，d，J 8.2)，7.80(1H，d，J 7.8)，7.73-7.63(5H，m)，7.52(1H，t，J 7.6)，7.37(1H，d，J 16.3)，7.29(1H，d，J 16.2)，7.22(2H，t，J8.7)，5.45(1H，s)，5.30(1H，s)，2.46(3H，s)，1.11(3H，d，J 5.9).m/z(ES+)379[(M-OH)+]。
实施例139
[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]甲醇
步骤1
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛的制备是根据实施例135步骤2的方法，采用2-碘苯甲醛代替(S)-1-(2-碘苯基)乙醇和中间体2代替中间体1。
步骤2
加入硼氢化钠(89mg，1.8mmol)到2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(步骤1；233mg，0.61mmol)在MeOH(7mL)和CH2Cl2(3mL)中的溶液。2h之后，混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分配，分离各相且含水部分用另外的CH2Cl2(10mL)萃取。随后合并的有机物被干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂40％EtOAc/异己烷)纯化得到白色固体的标题化合物(208mg)
δH(500MHz，d6DMSO)：8.08(1H，d，J 7.7)，7.89-7.83(5H，m)，7.77(1H，d，J 7.6)，7.72(1H，t，J 7.4)，7.55(1H，t，J 7.5)，7.42-7.34(2H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J 2.1，8.4)，5.39(1H，t，J 5.7)，4.69(2H，d，J 5.7).m/z(ES+)369[(M-OH)+]。
实施例140
[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]甲醇
根据实施例139的方法，采用中间体1代替中间体2制备。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.10(1H，dd，J 1.0，7.8)，7.86-7.68(8H，m)，7.57-7.55(1H，m)，7.44(1H，d，J 16.5)，7.32-7.22(3H，m)，5.41(1H，t，J 5.7)，4.72(2H，d，J 5.7).m/z(ES+)351[(M-OH)+]。
实施例141
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙酮
在加入过钌酸四(正丙基)铵(4.6mg，0.013mmol)之前，(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇(实施例135；100mg，0.26mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(46mg，0.39mmol)，4_活性分子筛(100mg)和CH2Cl2(2.6mL)在N2下合并且搅拌20分钟。再过20分钟之后，混合物通过快速色谱法纯化(洗脱剂40％EtOAc/异己烷)得到白色固体的1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙酮(84mg)。
δH(400MHz，d6DMSO)：8.10(1H，d，J 7.8)，7.88(2H，d，J 8.5)，7.80(3H，dd，J 0.0，8.7)，7.72-7.68(3H，m)，7.62(1H，d，J 6.6)，7.46(1H，d，J 16.5)，7.32-7.22(3H，m)，2.61(3H，s).m/z(Es+)380[MH+]。
实施例142
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]丙-2-醇
搅拌的1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙酮(实施例141；65mg，0.17mmol)的THF(1mL)溶液由甲基氯化镁(3N，在Et2O中；0.17mL，0.51mmol)在室温处理。75分钟之后，混合物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，有机相干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗材料通过在二氧化硅上的快速色谱法纯化(洗脱剂35％EtOAc/异己烷)。由此获得的材料由己烷洗涤得到白色固体的标题化合物(53mg)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.25(1H，d，J8.1)，7.71-7.64(8H，m)，7.53(1H，t，J6.1)，7.40(1H，d，J 16.4)，7.30-7.22(3H，m)，4.98(1H，s)，1.56(6H，s).m/z(ES+)419[(M+Na)+]。
实施例143
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇
步骤1
自两个相同容器的每一个中，将1，4-二_烷(8mL)中的2-(2-溴苯基)乙醇(750mg，3.7mmol)，碘化钠二水合物(1.39g，7.5mmol)，CuI(71.0mg，0.37mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(79.4μL，65.8mg，0.75mmol)在微波反应器中加热到150℃维持4h。合并两个反应混合物，用水(90mL)和浓缩氢氧化铵(20mL)稀释，随后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层由水(50mL)、随后由盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。所得浅黄色油(1.62g)为3∶1的2-(2-碘苯基)乙醇∶2-(2-溴苯基)乙醇的混合物并且无需进一步纯化即可使用。主要化合物的数据为：
δH(360MHz，CDCl3)：7.84(1H，d，J 8.2)，7.32-7.24(2H，m)，6.94-6.86(1H，m)，3.87(2H，br s)，3.02(2H，t，J 7.0)，1.43(1H，s)。
步骤2
将3∶1的2-(2-碘苯基)乙醇∶2-(2-溴苯基)乙醇的混合物(步骤1；200mg)与中间体1(275mg，0.97mmol)和CuI(461mg，2.4mmol)在DMSO(5mL)中通过实施例135步骤2的工序进行反应。粗产物的纯化是通过在二氧化硅上的快速色谱法(洗脱剂25％，随后是40％EtOAc/异己烷)，得到白色固体的标题化合物(65mg)：
δH(400MHz，CDCl3)：8.16(1H，d，J 8.0)，7.84(2H，d，J 8.4)，7.61-7.37(7H，m)，7.17(1H，d，J16.3)，7.07(2H，t，J 8.6)，7.00(1H，d，J 16.3)，3.83(2H，q，J 6.2)，3.14(2H，t，J 6.5)，1.99(1H，t，J 5.7).m/z(ES+)365[(M-OH)+]。
实施例144
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯
步骤1
2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲酸甲酯的制备是根据实施例135步骤2，采用2-溴苯甲酸甲酯(2.8mL，20mmol)来代替(S)-1-(2-碘苯基)乙醇和4-溴苯基亚磺酸钠二水合物(5.6g，20mmol)代替中间体1，以及CuI(19g，100mmol)和DMSO(40mL)，得到白色固体的产物(3.8g)。
步骤2
1-乙炔基-2，4-二氟苯(9.6g，69.5mmol)被温热到40℃且加入儿茶酚硼烷(8.3g，69.2mmol)。暗黑色的反应混合物在于80℃搅拌24h之前于40℃搅拌3h。达到室温且混合物静置2天。加入水，所得暗黑色固体通过过滤收集。在烧结器上用甲苯洗涤固体得到浅褐色固体，经鉴别为[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸以及酐的混合物(3.8g)。
步骤3
标题化合物的制备是根据实施例138步骤3中所述方法，采用2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲酸甲酯(步骤1)代替(1S)-1-[2-({4-溴-3-甲基苯基}磺酰基)苯基]乙醇并且[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸(步骤2)代替[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.22-8.20(1H，m)，7.94-7.80(7H，m)，7.69-7.63(1H，m)，7.44(1H，d，J 16.4)，7.39(1H，d，J 16.4)，7.35-7.30(1H，vm)，7.19-7.15(1H，m)，3.87(3H，s).m/z(ES+)383 [(M-MeO)+]。
实施例145
2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯
2-碘苯甲酸甲酯(8.8mL，60mmol)，中间体1(20.4g，72mmol)和CuI(17.1g，90mmol)在DMSO(300ml)中的悬浮液通过反复抽真空而脱气并且释放到N2，随后在油浴中于100℃加热4h。冷却的反应混合物在水(1L)和EtOAc(600mL)之间分配，且该稠密的悬浮液在过滤通过Hyflo_塞之前搅拌10分钟。残余物由EtOAc(400mL)萃取且滤液转移到含有氢氧化钠水溶液(200mL)的分液漏斗。分离各相且水相由EtOAc萃取(2次)。合并的有机部分由水、随后是盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗产物负载到二氧化硅上并且通过快速色谱法纯化(洗脱剂1％Et2O/CH2Cl2)，所得材料从50％EtOAc/己烷重结晶得到无色晶体的标题化合物(13.9g)；m.p.125℃。
δH(500MHz，d6 DMSO)：8.22-8.20(1H，m)，7.93(2H，d，J 8.5)，7.84-7.78(4H，m)，7.72-7.66(3H，m)，7.46(1H，d，J 16.4)，7.30(1H，d，J 16.4)7.27-7.21(2H，m)，3.86(3H，s).m/z(ES+)365[(M-MeO)+]。
实施例146
3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯
根据实施例144步骤1的方法，采用3-溴苯甲酸甲酯代替2-溴苯甲酸甲酯，和中间体1代替4-溴苯基亚磺酸钠二水合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.42(1H，s)，8.25(2H，dd，J 8.0，12.9)，7.98(2H，t，J 8.0)，7.83-7.79(3H，m)，7.70(2H，dd，J 5.7，8.7)，7.45(1H，d，J 16.4)，7.31-7.23(3H，m)，3.90(1H，s).m/z(ES+)397[MH+]。
实施例147
2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-3-甲基苯甲酸甲酯
根据实施例145的方法采用2-碘-3-甲基苯甲酸甲酯代替2-碘苯甲酸甲酯。
δH(400MHz，d6DMSO)：7.95(2H，d，J 8.5)，7.85(2H，d，J 8.6)，7.71-7.67(3H，m)，7.48(3H，dd，J 6.7，12.9)，7.31(1H，d，J 16.5)，7.25(2H，t，J 8.9)，3.89(3H，s)，2.43(3H，s).m/z(ES+)433[(M+Na)+]。
实施例148
2-[2-([4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1H-咪唑
步骤1
2-(2-溴苯基)-1H-咪唑(WO 9407486；1.0g，4.48mmol)溶解于THF(11mL)和DMF(11mL)中并冷却到0℃。加入氢化钠(60％分散液，在矿物油中，197mg，4.93mol)并且反应搅拌20分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.79mL，4.93mmol)并且反应在室温搅拌过夜。用MeOH猝灭反应，随后在水和Et2O之间分配。有机层被干燥(MgSO4)且真空浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化得到米白色固体的2-(2-溴苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(1.5g)。
步骤2
2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑的制备根据实施例135步骤2的方法，采用2-(2-溴苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(步骤1)代替(S)-1-(2-碘苯基)乙醇且中间体2代替中间体1。
步骤3
2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(步骤2，110mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液由三氟乙酸(5mL)处理，溶液搅拌16h，随后真空浓缩且在饱和含水NaHCO3(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相并且干燥(MgSO4)有机相，过滤且真空浓缩。通过在二氧化硅上的快速色谱法(洗脱剂：75％EtOAc/异己烷)纯化残余物得到无色油，用Et2O处理则其固化。固体由50％EtOAc/异己烷洗涤且干燥，得到白色固体的标题化合物(47mg)。
δH(500MHz，d6DMSO)：12.11(1H，s)，8.25(1H，t，J 4.6)，7.85(1H，q，J 8.1)，7.77-7.71(2H，m)，7.69(2H，d，J 8.4)，7.58(2H，d，J 8.4)，7.51(1H，t，J 4.4)，7.39-7.29(3H，m)，7.23(1H，s)，7.15(1H，td，J 2.5，8.5)，6.94(1H，s)；m/z(ES+)422[MH+]。
实施例149
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1H-咪唑
根据实施例145的方法，采用2-(2-溴苯基)-1H-咪唑(WO 9407486；1.0g，4.48mmol)代替2-碘苯甲酸甲酯来制备。
δH(500MHz，CDCl3)：11.08(1H，s)，8.35(1H，d，J 8.0)，8.02(1H，d，J 7.7)，7.69-7.67(1H，m)，7.60(1H，t，J 7.7)，7.46-7.38(6H，m)，7.18(1H，s)，7.10-7.03(4H，m)，6.89(1H，d，J 16.3).m/z(ES+)405[MH+]。
实施例150
2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1，3，4-_二唑
步骤1
2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲酸甲酯(实施例144步骤1；150mg，0.46mmol)和肼水合物(0.06mL，2.32mmol)在室温一起搅拌1.5h，随后在90℃加热2h。真空除去过量肼，残余物通过催化性樟脑磺酸溶解在三乙基原甲酸酯(4.6mL)中并且混合物在90℃加热过夜。冷却的反应混合物在EtOAc和水之间分配，并且有机层由盐水洗涤且真空蒸发。残余物由快速柱色谱法在二氧化硅上纯化(洗脱剂50％EtOAc/异己烷)得到2-{2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯基}-1，3，4-_二唑(60mg，35％)。
δH(400MHz，d6DMSO)：9.42(1H，s)，8.35-8.33(1H，m)，7.97-7.91(2H，m)，7.86-7.84(3H，m)，7.80-7.78(2H，m)。
步骤2
标题化合物的制备是根据中间体1制备方法，步骤2，采用2-{2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯基}-1，3，4-_二唑(步骤1)代替3-[(4-溴苯基)磺酰基]丙腈和2，4-二氟苯乙烯代替4-氟苯乙烯。
δH(500MHz，d6DMSO)：9.45(1H，s)，8.35(1H，d，J 7.8)，7.97-7.85(8H，m)，7.47-7.31(3H，m)，7.17(1H，t，J 8.6).m/z(ES+)425[MH+]。
实施例151
2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1，3，4-_二唑
根据实施例150步骤1的方法，从2-{4-[(E)-2-(4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯(实施例145)制备。
δH(400MHz，d6DMSO)：9.48(1H，s)，8.36(1H，dd，J 1.3，8.0)，8.00-7.82(7H，m)，7.74-7.70(2H，m)，7.49(1H，d，J 16.5)，7.34-7.24(3H，m)；m/z(ES+)407[MH+]。
实施例152-161
以下制备方法类似于实施例148和149：
Figure A20058002827900711
 实施例  R1 Z m/z(ES+)[MH+]
 152  H 噻唑-2-基 422
 153  H 1-Me-咪唑-2-基 437
 154  H 吡唑-3-基 405
 155  F 吡唑-3-基 423
 156  F 1，2，4-三唑-3-基 424
 157  H 1，2，4-三唑-3-基 406
 158  F _唑-2-基 424
 159  F 1，2，3-三唑-4-基 424
 160  F 2-吡啶基 434
 161  H 3-吡啶基 416
实施例162
1-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-2-(甲基亚磺酰基)苯
步骤1
2-碘硫代苯甲醚与4-氟苯基亚磺酸钠通过实施例100步骤1的工序进行反应。
步骤2
来自步骤1的硫醚通过实施例16步骤1的工序氧化为相应的亚砜。
步骤3
步骤2的产物通过实施例107的工序与4-氟苯乙烯偶合得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.16(2H，dd，J＝7.8，15.3Hz)，7.99(1H，t，J＝7.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84-7.81(3H，m)，7.68(2H，dd，J＝5.8，8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝16.5Hz)，7.28(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22(2H，t，J＝8.7Hz)，2.85(3H，s)。
实施例163
1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-{[2-(羟基甲基)苯基]磺酰基}苯基)乙酮
2-氟苯甲醛与4-溴苯基亚磺酸钠通过实施例113步骤1的工序进行反应，随后醛基通过实施例41的工序采用硼氢化钠还原。所得溴苯基磺酰基苄基醇与2′，4′-二氟苯乙酮如实施例132中所述进行反应得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(1H，q，J＝8.0Hz)，7.82-7.77(3H，m)，7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45-7.41(1H，m)，7.23(1H，td，J＝2.2，7.7Hz)，5.41(1H，t，J＝5.7Hz)，4.69(2H，d，J＝5.7Hz)，4.45(2H，s)。
实施例164
2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}亚磺酰基)苯磺酰胺
2-氟苯磺酰胺与4-溴硫代酚根据实施例46步骤1的方法反应，采用1-甲基-2-吡咯烷酮作为溶剂。所得硫醚通过实施例16步骤1的工序氧化为相应亚砜。其与4-氟苯乙烯通过实施例107的工序偶合得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.7Hz)，7.87(2H，s)，7.81(1H，t，J＝7.4Hz)，7.71-7.63(7H，m)，7.31(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22-7.18(3H，m)。
实施例165
6-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
步骤1
将浓硫酸(75mL)中的5-溴-1-茚满酮(15g，71mmol)悬浮液冷却到0℃。用1小时分步加入叠氮化钠(6.5g，100mmol)。允许反应温热到室温且搅拌24小时。混合物被倾倒在冰上，用4N氢氧化钠中和且用乙酸乙酯萃取。有机层由盐水洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩。残余物通过采用50-100％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速色谱法纯化得到6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.1g，7％)。
δH(500MHz，CDCl3)：7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝0.9Hz)，6.46(1H，s)，3.57-3.55(2H，m)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2
6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(步骤1)通过实施例135步骤1的工序转化为相应的6-碘-衍生物。
δH(400MHz，CDCl3)：7.75(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.5，8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝1.0Hz)，6.08(1H，s)，3.56-3.52(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3
6-碘-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(步骤2)通过实施例100步骤1的工序与4-溴苯基亚磺酸钠反应，产物与4-溴苯乙烯通过实施例107的方法偶合得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.17(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-7.89(4H，m)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，dd，J＝5.6，8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.28(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，3.38-3.35(2H，m)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)。
实施例166
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-1H苯并咪唑
步骤1
向浓缩盐酸(40mL)中的氯化锡(II)二水合物(8.28g，37mmol)的搅拌浆体中加入2-溴-6-硝基苯胺(如WO 02/22600中所述制备，1.99g，9.2mmol)，所得混合物在室温搅拌5分钟-观察到放热。混合物在回流搅拌30分钟，随后冷却到室温。所得浆体被倾倒在碎冰(约100mL)上，通过加入氢氧化钠小粒将pH调节到14。混合物由二乙醚洗涤(5×100mL)，随后合并的有机层在硫酸镁上干燥并且真空浓缩。粗产物在Biotage SP1装置上纯化，于25M二氧化硅柱上采用二氯甲烷洗脱剂体系中2％-20％乙酸乙酯，得到棕色油的1，2-二氨基-3-溴苯，其一旦静置则固化(1.50g，87％)m/z(ES+)187，189[MH]+。
步骤2
1，2-二氨基-3-溴苯(750mg，4.0mmol)的甲酸(4mL)溶液在100℃加热1h。混合物冷却到室温，随后通过加入4N氢氧化钠溶液进行碱化(pH约14)。产物4-溴-1H-苯并咪唑作为米白色固体沉淀，且通过过滤分离，用水洗涤且在真空下于干燥枪中在50℃干燥(654mg，83％)。m/z(ES+)197，199[MH]+。
步骤3
4-溴-1H-苯并咪唑(285mg，1.5mmol)通过实施例135步骤1的工序转化为4-碘-1H-苯并咪唑，产生米白色固体产物(290mg，82％)。m/z(ES+)245[MH]+。
步骤4
DMSO(8mL)中的4-碘-1H-苯并咪唑(241mg，0.99mmol)，中间体1(309mg，1.1mmol)和碘化铜(I)(564mg，3.0mmol)混合物通过三个抽空/氮气再装循环而脱气，随后投入油浴预热到110℃，且在氮气下搅拌2h。所得混合物由乙酸乙酯(40mL)稀释且由浓缩氨(1×20mL)洗涤。水相由乙酸乙酯(2×40mL)洗涤，随后合并的有机层由水(1×40mL)洗涤，由饱和氯化钠溶液(1×40mL)洗涤，随后经硫酸镁干燥且真空浓缩。粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷中2.5％甲醇洗脱，随后在另一硅胶柱上进一步纯化，最开始用二氯甲烷中50％二乙醚洗脱，随后用纯二乙醚洗脱，得到白色固体的标题化合物(37mg，10％)。
    1H NMR(500MHz，d6DMSO)：δH 12.96(1H，s)，8.40(1H，s)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，dd，J＝5.7，8.7Hz)，7.45-7.41(2H，m)，7.28-7.22(3H，m).m/z(ES+)379[MH]+。
实施例167
1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-2-羟基乙酮
步骤1
二甲基亚砜∶水(40mL∶2mL)中的2-碘苯乙酮(1g，4.1mmol)和羟基(甲苯磺酰基氧基)碘苯(1.86g，4.92mmol)的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。残余物的纯化是通过在二氧化硅上的快速柱色谱法，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱得到2-羟基-1-(2-碘苯基)乙酮(126mg，12％)。
δH (400MHz，d6DMSO)：7.94(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，7.49-7.45(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，5.37(1H，t，J＝6.0Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)。
步骤2
标题化合物的制备是根据实施例135步骤2的方法，从2-羟基-1-(2-碘苯基)乙酮(步骤1)和4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯亚磺酸钠制备。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76-7.66(4H，m)，7.54(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz)，7.28(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，t，J＝8.7Hz)，5.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)。
实施例168
1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙-1，2-二醇
1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-2-羟乙酮(实施例167，20mg，0.05mmol)和硼氢化钠(10mg，0.26mmol)在甲醇(2mL)和二氯甲烷(0.5mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。反应由水猝灭且真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.84-7.79(4H，m)，7.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.70-7.67(3H，m)，7.53(1H，t，J＝7.3Hz)，7.44(1H，d，J＝16.3Hz)，7.29(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，t，J＝8.6Hz)，5.36(2H，s)，4.71(1H，s)，3.32(1H，s)，3.17(1H，s)。
实施例169-175
Figure A20058002827900761
以下由合适的碘苯衍生物和中间体1或中间体2通过实施例135步骤2的工序制备。在实施例169-174的情况下，相关的碘苯衍生物是通过溴代乙腈、溴代乙酰胺或溴代乙酸甲酯(视需要)烷基化2-碘苯胺或2-碘苯酚而获得。
实施例 Z  R δH(500MHz，d6DMSO)或m/z(ES+)
169 -NHCH2CH2CN  H 7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(2H，t，J＝7.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.4Hz)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz)，7.30-7.22(3H，m)，6.96-6.93(2H，m)，6.85(1H，t，J＝6.4Hz)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz).
  170*   -NHCH2CONH2   H   7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(2H，dd，J＝5.6，8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.42(2H，dd，J＝4.3，16.4Hz)，7.26-7.20(4H，m)，6.87(1H，t，J＝4.5Hz)，6.76(1H，t，J＝7.5Hz)，6.53(1H，d，J＝8.3Hz)，3.74(2H，d，J＝4.5Hz).
  171   -NHCH2CO2Me   H   7.93(3H，t，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.47(2H，t，J＝5.9Hz)，7.37(1H，t，J＝7.1Hz)，7.14-6.96(4H，m)，6.90(1H，s)，6.80(1H，s)，6.50(1H，d，J＝8.1Hz)，3.93(2H，d，J＝4.7Hz)，3.80(3H，s).
  172   -OCH2CO2Me   H   8.03(1H，d，J＝7.7Hz)，7.95(2H，d，J＝7.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，7.68(2H，t，J＝6.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝16.4Hz)，7.28(1H，d，J＝16.5Hz)，7.24-7.18(3H，m)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，4.84(2H，s)，3.63(3H，s).
  173   -OCH2CONH2   H   7.77(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.53(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，7.16(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝1.2，8.3Hz)，6.79-6.75(1H，m)，4.51(2H，s).
  174   -OCH2CONH2   F   8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90-7.79(5H，m)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，s)，7.41-7.23(5H，m)，7.16-7.13(2H，m)，4.54(2H，s).
  175   -SO2Me   H   417[MH+].
*通过实施例57的工序水解实施例169而制备。
实施例176
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛-参见实施例139步骤1。
δH(500MHz， d6DMSO)：10.68(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.98-7.83(8H，m)，7.40(2H，q，J＝14.5Hz)，7.32-7.26(1H，m)，7.17-7.13(1H，m)。
实施例177
2-甲基-N-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]丙烷-2-亚磺酰胺
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(实施例176，500mg，1.44mmol)，2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(192mg，1.58mmol)和乙醇钛titanium(IV)(0.6mL，2.88mmol)在四氢呋喃(7mL)中的混合物被加热到回流4小时。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。残余物溶解在甲醇/二氯甲烷(3∶1，16mL)中并且分步加入硼氢化钠(424mg，8.64mmol)。于室温搅拌10分钟之后，加入水和二氯甲烷。有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。残余物经二氧化硅上的快速柱色谱法纯化，用50-90％乙酸乙酯/异己烷洗脱，随后重结晶得到白色固体的标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84-7.80(4H，m)，7.73-7.66(4H，m)，7.59-7.57(1H，m)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz)，7.30(1H，d，J＝16.5Hz)，7.23(2H，t，J＝8.8Hz)，5.78(1H，t，J＝6.4Hz)，4.45-4.35(2H，m)，1.07(9H，s)。
实施例178
[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]胺
2-甲基-N-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]丙烷-2-亚磺酰胺(实施例177，285mg，0.6mmol)溶解在甲醇(5mL)和二_烷(5mL)中的4N HCl中，在室温搅拌过夜。真空除去溶剂且残余物由二乙醚研制得到作为盐酸盐的标题化合物(221mg，90％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.46-8.38(3H，m)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84-7.78(3H，m)，7.71-7.67(4H，m)，7.45(1H，d，J＝16.5Hz)，7.30(1H，d，J＝16.5Hz)，7.23(2H，t，J＝8.7Hz)，4.28(2H，s)。
实施例179
N-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]甲磺酰胺
将[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苄基]胺盐酸盐(实施例178，120mg，0.3mmol)加入1M氢氧化钠(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的甲烷磺酰氯(50μL，0.6mmol)的快速搅拌混合物中。30分钟之后，加入其它甲烷磺酰氯(100μL，1.2mmol)和4M氢氧化钠(1mL)且反应搅拌30分钟。分离各层且有机层由1N HCl洗涤，MgSO4干燥且真空浓缩。残余物通过在二氧化硅上的快速柱色谱法纯化，由60％乙酸乙酯/异己烷洗脱得到白色固体的标题化合物(30mg，22％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.67(4H，m)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz)，7.55(1H，s)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.29(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，4.44(2H，s)，2.89(3H，s)。
实施例180
[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]胺
2，4-二氟-1-((E)-2-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)苯的制备是根据实施例135步骤2的方法，采用2-碘硝基苯和中间体2。
分步加入铁粉(808mg，14.45mmol)到该产物(1.16g，2.89mmol)在乙酸(9mL)中的搅拌悬浮液。该反应在70℃加热3小时，随后冷却并在氮气流下浓缩过夜。残余物在水和乙酸乙酯之间分配且混合物过滤通过Hyflo_。有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩得到标题化合物(977mg，91％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.90-7.78(5H，m)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.40-7.26(4H，m)，7.14(1H，t，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，t，J＝7.5Hz)，6.14(2H，s)。
实施例181
1-({4-[(E)-2-(4-氟苯基]乙烯基]苯基}磺酰基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯
1-氟-2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基]乙烯基]苯基}磺酰基)苯是根据实施例135步骤2的方法，从2-氟碘苯制备。向氢化钠(矿物油中60％分散液，10mg，0.21mmol)加入2，2，2-三氟乙醇(23μL，0.21mmol)，随后立即加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。反应剂在密闭管中加热到50℃维持1小时，随后加入氟苯基砜(50mg，0.14mmol)且该反应加热到50℃维持24小时。加入水和二氯甲烷，有机层在氮气流下蒸发。残余物从二氯甲烷/异丙醇重结晶得到无色固体的标题化合物(34mg，56％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.08(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72-7.66(3H，m)，7.43(1H，d，J＝16.4Hz)，7.29(2H，t，J＝7.6Hz)，7.26-7.20(3H，m)，4.80(2H，q，J＝8.7Hz)。
实施例182-186
以下5个化合物的制备是根据实施例181的方法，采用合适的醇代替三氟乙醇。
Figure A20058002827900801
Figure A20058002827900811
实施例187
2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
根据实施例135步骤2的方法，从4-溴-3-甲基苯亚磺酸钠(实施例139步骤1)和2-碘苯甲酰胺制备2-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰胺。
步骤2
根据实施例1步骤4的方法，从2-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰胺(步骤1)和[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸制备标题化合物。m/z(ES+)379[(M-NH2)+]。
实施例188
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
根据实施例187的方法，在步骤2中采用[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸来制备。m/z(ES+)397[(M-NH2)+]。
实施例189
1-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}亚磺酰基)-2-(甲基磺酰基)苯
1-碘-2-(甲基磺酰基)苯与4-氯苯硫醇通过实施例1步骤1的方法进行反应，随后根据实施例16步骤1进行氧化，且通过实施例107的方法与4-氟苯乙烯偶合而制备。m/z(ES+)401[MH+]。
实施例190-205
以下化合物是根据实施例135的方法，从相关的芳基溴和中间体1或中间体2(视需要)而制备。
Figure A20058002827900821
Figure A20058002827900822
Figure A20058002827900831
实施例206
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基]乙烯基]苯基}磺酰基)-3-甲氧基苯甲酰胺
其制备类似于实施例198(采用中间体2代替中间体1)，随后根据实施例127的方法用CN置换氟取代基，然后如实施例57中水解腈基团。m/z(ES+)412[(M-NH2)+]。
实施例207
2-({4-[(E)-2-(2-氯苯基]乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
其制备是通过实施例1步骤1的方法反应2-碘-苯甲酰胺与4-氯苯硫醇，随后如实施例6步骤1中与三丁基(乙烯基)锡的反应并通过实施例6步骤2的方法偶合2-氯碘苯。m/z(ES+)398[MH+]。
实施例208
2-({4-[(E)-2-(2-氯-4-氟苯基]乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
其制备如实施例207中，在最后步骤中采用2-氯-4-氟碘苯。m/z(ES+)416[MH+]。
实施例209
1-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-2，3-二甲氧基苯
在微波反应器中将2-氟-1-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-3-甲氧基苯(实施例192，45mg，0.116mmol)和甲醇钠(0.5M，在甲醇中，1mL)的混合物加热到150℃维持10分钟。再加入0.5mL甲醇钠并在150℃继续加热30分钟。冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物的纯化是通过在二氧化硅上的快速柱色谱法，采用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.7，8.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝2.3Hz)，7.28(1H，s)，7.25-7.19(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，3.82(3H，s)，3.80(3H，s)。
实施例210
4-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-1H-异氮杂茚-1，3(2H)-二酮
步骤1
在氮气下将3-碘邻苯二甲酸(0.9g，3.08mmol)在乙酸酐(5mL)中的溶液加热到回流过夜。冷却之后，真空除去溶剂且残余物的纯化是通过用乙醇研制得到4-碘-2-苯并呋喃-1，3-二酮(0.55g，65％)。
步骤2
4-碘-2-benzofuran-1，3-二酮(0.55g，2.01mmol)和脲(0.24g，3.99mmol)在二甲苯(5mL)中的溶液被加热到回流过夜。冷却之后，真空除去溶剂且残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水相由乙酸乙酯萃取且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，同时负载到二氧化硅上。采用5-10％乙酸乙酯/异己烷的干燥快速柱色谱法得到浅黄色固体的4-碘-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(330mg，60％)。
步骤3
根据实施例135步骤2的方法，从4-碘-1H-异氮杂茚-1，3(2H)-二酮制备标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：11.55(1H，s)，8.47(1H，dd，J＝1.3，7.5Hz)，8.13-8.07(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.27(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，t，J＝8.9Hz)。
实施例211
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)异二氢氮杂茚-1-酮
7-溴异二氢氮杂茚-1-酮的制备是通过溴化2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(在回流CCl4中采用N-溴琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰)并用氨气在回流乙醇中处理所得苄基溴。经由实施例135的工艺的进一步精制得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.62(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91-7.85(2H，m)，7.71-7.64(4H，m)，7.40(1H，d，J＝16.5Hz)，7.25(2H，d，J＝16.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，4.36(2H，s)。
实施例212
[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]胺盐酸盐
其制备类似于实施例180。
δH(500MHz，d6DMSO)：7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.6，8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝16.5Hz)，7.34-7.18(6H，m)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)；m/z(ES+)354[MH+]。
实施例213
N-[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]磺酰胺
在0℃向二氯甲烷(1mL)加入异氰酸氯磺酰酯(0.03mL，0.26mmol)和叔丁醇(0.03mL，0.26mmol)。混合物搅拌10分钟，随后加入三乙胺(0.054mL，0.39mmol)，然后加入[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]胺盐酸盐(实施例212，100mg，0.26mmol)。反应温热到室温且搅拌2小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。残余物由三氟乙酸处理15分钟随后蒸发。残余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间分配。有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。残余物由二氧化硅上的快速柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱得到标题化合物(40mg，36％).
δH(500MHz，d6DMSO)：9.94(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71-7.65(3H，m)，7.51-7.48(2H，m)，7.44-7.38(2H，m)，7.30-7.20(5H，m)；m/z(ES+)431[MH+]。
实施例214
N-[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]脲
[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]胺盐酸盐(实施例212，100mg，0.26mmol)和氰酸钾(63mg，0.78mol)在乙酸(3mL)和水(0.5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。真空除去乙酸且残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层由碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残余物通过在二氧化硅上的快速柱色谱法纯化，由20％乙酸乙酯/异己烷随后是40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.96(1H，s)，8.13(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.54-7.52(1H，m)，7.44-7.40(3H，m)，7.27(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，5.98(2H，s)。
实施例215
N-乙基-N′-[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]脲
[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]胺盐酸盐(实施例212，100mg，0.26mmol)和三乙胺(0.05mL，0.36mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物被冷却到0℃并且加入异氰酸乙酯(0.08mL，0.31mmol)。允许反应温热到室温且搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层由盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发，残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法纯化，由40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，随后用二乙醚研制得到白色固体的标题化合物(27mg，24％)。
δH(500MHz，d6DMSO)：8.85(1H，s)，8.15(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.7，8.5 Hz)，7.50-7.48(1H，m)，7.43-7.40(3H，m)，7.27(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，6.20(1H，t，J＝5.4Hz)，3.12-3.06(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例216
4-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-1，2-苯异_唑-3-胺
乙酰异羟肟酸(75mg，1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在室温由叔丁醇钾处理并搅拌30分钟。加入2-氟-6-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(实施例112，100mg，0.26mmol)并且反应搅拌5小时。将反应混合物倾入水并用乙酸乙酯萃取。有机层由盐水洗涤(×5)，经MgSO4干燥并蒸发。残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法纯化得到标题化合物(30mg，29％)。
δH(500MHz，CDCl3)：8.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.3，0.85Hz)，7.68-7.58(4H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.15(1H，d，J＝16.3Hz)，7.06(2H，t，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝16.3Hz)。

Claims (13)

1.一种药学组合物，其包括在药学上可接受载体中的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，
Figure A2005800282790002C1
其中：
m为0、1、2或3；
n为0、1、或2；
t为1或2；
A代表苯环或5-或6-元杂芳环的残基，所述环任选带有至多2个额外的取代基，该取代基选自卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb和C1-4烷基，该烷基任选地被卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；
W代表-CR3R4-CR5R6、-CR3＝CR5-或-C≡C-，其中R3、R4、R5、和R6选自H、OH和F，但是R3、R4、R5、和R6中不超过1个不是H；或者R3和R4一起或者R5和R6一起形成酮基团；或者R4和R6一起形成环丙基环；
E代表化学键或者直链或支链亚烷基链，含有1-4个碳原子，任选引入氧原子以形成醚键合且任选含有羟基取代基；
Z选自H、卤素、CN、硝基、CF3、OCF3、-Ra、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、NHCH2CONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-CORa、CO2Ra、-CONRaRb、-CH＝NORa或5-或6-元杂芳环，任选地带有至多2个取代基，该取代基选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基；
或者-E-Z部分可以与定义如下的相邻R2基团组合；
Ra和Rb独立地代表H或者至多7个碳原子的烃基，其任选地由至多3个卤素原子取代或者由CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基取代；或者Ra和Rb，当通过氮原子连接时，一起代表4、5或6元杂环残基，任选带有至多3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；
各R1独立地代表卤素、CN、CF3、OCF3、C1-6烷基、OH、苄硫基、C1-6烷氧基或羟甲基；和
各R2独立地代表卤素、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者R2基团和-E-Z部分当连接于相邻的环位置时可以形成稠合5-或6-元碳环或杂环，其任选带有至多3个选自卤素、CN、CF3、氧代、Ra和氨基的取代基。
2.根据权利要求1定义的式I的化合物，或其药学可接受盐或水合物，条件是当A代表苯环残基且W代表-CH＝CH-或-C≡C-时，m不为0且至少一个R1代表F。
3.根据权利要求2的化合物，其中A代表苯环或6-元杂芳环残基。
4.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中W选自-CH2CH2-、-CHFCH2-、-CH2CHF-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-COCH2-、-CH2CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-C(OH)＝CH-、-CH＝C(OH)-和环丙烷-1，2-二基。
5.根据权利要求2-4中任一项的化合物，其中(R1)m形成连接于W的4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
6.根据权利要求2的化合物，其为式II：
Figure A2005800282790003C1
或其药学可接受盐或水合物；
其中各A1代表CH或N，条件是至少一个A1是CH；
R7代表H、卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb或C1-4烷基，其任选地由卤素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；
且所有其它变量的定义如权利要求1。
7.根据权利要求2-6中任一项的化合物，其中Z代表羟基C1-6烷基。
8.根据权利要求2-6中任一项的化合物，其中Z代表SORa、SO2Ra、CONHCORa、NHCH2CO2Ra或CO2Ra，且Ra代表C1-6烷基。
9.根据权利要求2-6中任一项的化合物，其中Z代表5-元杂芳环，选自吡咯、咪唑、吡唑、_唑、噻唑、1，3，4-_二唑、1，2，4-_二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或四唑，其任选被甲基取代。
10.根据权利要求2-9中任一项的化合物，其中E代表键。
11.如权利要求1定义的式I的化合物，或其药学可接受盐或水合物，用于人体治疗方法中。
12.如权利要求1定义的式I的化合物，或其药学可接受盐或水合物用于制备治疗或预防由5-HT2A受体活性介导病况的药物的用途。
13.一种治疗患有或易患5-HT2A受体活性介导病况的受试者的方法，该方法包含给予受试者有效量的如权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
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