CN100591293C - 具有毛细控制部件的微突物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了降低经皮的微突物递送设备的涂层可变性的方法和设备。所述设备包括一个或者多个刺穿角质层微突物，其中各个微突物具有限制涂层制剂迁移的毛细控制部件。

Description

具有毛细控制部件的微突物和方法

发明领域

本发明涉及使用涂覆的微突物阵列经皮递送生物活性剂的设备和方法。更特别而言，本发明涉及降低涂覆在微突物上的活性剂的量的可变性，由此改良递送量的一致性的设备和方法。

发明背景

活性剂(或者药物)通常主要通过口服或者注射进行给药。不幸地，当口服给药时，许多活性剂完全无效或者具有根本性降低的效力，因为它们在进入血液之前没有被吸收或者受到了不利的影响，由此不能具有期望的活性。另一方面，将活性剂直接注射入血液中，虽然确保了给药期间活性剂不会发生变型，但是是一种困难、麻烦、痛苦和不舒服的方法，有时会导致不良的患者耐受性。

作为另一种替代方案，经皮递送提供了另外需要经皮下注射、静脉内输注或者口服递送的给药生物活性剂的方法。同口服递送相比时，经皮递送避免了消化道的恶劣环境，经过胃肠道进行药物代谢，降低了首次通过作用，并且避免了由于消化和肝酶导致的可能失活作用。

本领域熟知，在此使用的“经皮”是指通过皮肤将活性剂(例如，核酸或者其它治疗剂，比如药物)递送至局部组织或者全身的循环系统，并不需要显著切割或者刺穿皮肤，比如用手术刀切割或者用皮下注射针刺穿皮肤。

经皮试剂递送包括经被动扩散以及通过外部能源进行递送，所述外部能源包括电能(例如，离子电渗疗法)和超声(例如，phonophoresis)。虽然大多数试剂将扩散通过角质层和表皮，但是通过角质层的扩散速率通常是限速步骤。为了达到治疗剂量，多种化合物都需要比通过简单被动经皮扩散可以实现的递送速率更高的递送速率。

一种升高被动经皮扩散试剂通量的常规方法涉及用试剂(皮肤渗透增强剂)预处理皮肤或者与该试剂共同递送。渗透增强剂，当将其施加到递送活性剂的体表时，增强活性剂在此通过的通量。然而，这些增强经皮活性剂通量的方法的效力是有限的，特别是对于较大的分子。

为了升高经皮递送的活性剂的量，还已经公开了多种促进机械刺穿或者断裂最外层表层从而产生进入皮肤的途径的工艺和系统。例证性的系统是皮肤划痕设备或者划痕器，它们一般提供多个应用至皮肤从而产生划痕或者在应用区域形成小开口的齿或者针。将所述活性剂，比如疫苗，局部施加到皮肤上，比如如美国专利No.5,487,726所公开的那样，或者作为湿式液体施加到划痕器齿上，比如如美国专利号.4,453,926、4,109,655和3,136,314所公开的那样。

其它使用微小的皮肤刺穿元件或者微突物以增强经皮活性剂递送的设备公开于欧洲专利EP 0407063A1、颁发给Godshall等人的美国专利号.5,879,326、颁发给Ganderton等人的3,814,097、颁发给Gross等人的5,279,544、颁发给Lee等人的5,250,023、颁发给Gerstel等人的3,964,482、颁发给Kravitz等人的再公告25,637、和PCT公开号.WO96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中；它们的全部内容在此引入作为参考。

在上述指出的参考文献中公开的刺穿元件通常从薄的、平面元件(比如垫片或者板)上垂直伸出。所述刺穿元件一般都极小，一些尺寸(即，薄刀片长度和宽度)仅仅为约25-400μm，并且微刀片厚度仅仅为约5-50μm。

这些公开的系统通常包括固定活性剂和分配系统，从而通过使活性剂从容器中被转移穿过角质层的容器，比如通过凹齿或者针。

另外地，可以将含有活性剂的制剂涂覆在微突物上。例证性的系统是公开于美国专利公开号.2002/0132054、2002/0193729、2002/0177839、2002/0128599和申请No.10/045,842中的系统，其全文在此引入作为参考。涂覆的微突物系统排除了单个物理容器的需求和特定用于容器的试剂制剂或者组合物的开发。

然而，与该递送方法相关的挑战在于获得涂覆试剂的可再现剂量。明确而言，传统的涂覆方法会导致负载在递送设备上的活性剂的量发生显著变化。

例如，浸涂是将活性剂施加到递送设备的微突物上的方法，所述递送设备通常涉及将微突物的末梢置于流体容器中。毛细作用导致流体被传送到微突物侧面的可变高度上，导致涂覆的试剂的量和试剂在微突物阵列上的位置不一致。

如本领域普通技术人员所理解，流体传送至微突物上的距离是浸入流体内的尖端深度、流体粘度、流体与微突物材料的接触角和尖端浸入流体中的持续时间的函数。此外，阵列中微突物的彼此接近产生了其中阵列中心的流体传送高度高于阵列外围的情况。

由于上述指出的作用，负载到微突物递送设备上的活性剂的量可能存在显著的可变性。

据此，本发明的目的是提供使用微突物设备增强生物活性剂经皮递送的方法和组合物。本发明的另一目的是提供降低涂覆在微突物上的活性剂的量的设备和方法。

本发明的另一目的是使用涂覆微突物设备递送更为一致的生物活性剂的量的设备和方法。

本发明的另一目的是提供当将活性剂制剂施加到微突物递送设备上时限制毛细作用的设备和方法。

本发明的另一目的是提供更精确地控制在微突物上的涂覆厚度的设备和方法。

发明概述

根据上述目的和以下记载将变得明显的目的，本发明的一方面包括经皮递送设备，其包括具有至少一个刺穿角质层的微突物的微突物构件，所述微突物具有毛细控制部件，其中微突物具有从远端尖端至近端的长度和一定厚度，其中毛细控制部件位于末端和近端之间，并且其中微突物在毛细控制部件位置具有第一宽度。优选所述毛细控制部件位于距离微突物远端大约25μm～200μm的范围内。

在本发明的一种实施方案中，所述毛细控制部件包括垂直于微突物长度延伸的标志线。优选所述标志线在微突物的各个侧面上延伸至少所述第一宽度的50％。可以将所述标志线设置成脊或者槽。还优选地，标志线的厚度在大约5μm～微突物厚度的25％的范围内。

在本发明的另一实施方案中，所述毛细控制部件包括孔隙。优选所述孔隙的水平尺寸最高达毛细控制部件位置处的微突物宽度的一半。

在本发明的另一实施方案中，所述毛细控制部件在毛细控制部件的位置处包括从最大宽度至最小宽度的过渡。优选地，所述微突物的最小宽度在最大宽度的25％～100％的范围内，并且更优选在最大宽度的35％～70％的范围内。更为优选地，所述最小宽度是最大宽度的大约50％。另外，所述微突物的最小宽度在小于所述最大宽度约10μm～120μm的范围内。

在本发明的另一实施方案中，所述毛细控制部件包括疏水涂层。当前优选的疏水涂层选自聚四氟乙烯、聚对苯二甲撑和硅。

优选本发明的递送设备进一步包括施加到微突物的远端尖端至毛细控制部件的生物活性剂涂层。

在本发明的另一方面，以大于20度并且更优选30～60度的静止接触角将涂层施加到微突物上。

在本发明的在一种实施方案中，所述涂层包含具有选自以下的生物活性剂的制剂：生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRP)、胰岛这素、促胰岛激素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、三氯生(TRN)、NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、利派辛(liprecin)、垂体激素(例如，人生长激素(HGH)、人绝经期促性腺激素(HMG)、醋酸去氨加压素等等)、小囊类黄体素、α心钠素(aANF)、生长因子(比如生长因子释放因子(GFRF))、β促黑激素(bMSH)、生长激素(GH)、生长激素释放抑制激素、血管舒缓激肽、生长激素、血小板源性生长因子释放因子、天冬酰胺酶、博来霉素硫酸盐、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制物)、胰高血糖素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、水蛭素同系物、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞间介素、白细胞间介素-10(IL-10)、红细胞生成素(EPO)、粒性细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(比如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、高那瑞林和纳法瑞林(napfarelin))、卵泡生长激素(尿促卵泡素(FSH)和促黄体素(LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸抗利尿激素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物(比如ACTH(1-24))、心钠肽(ANP)、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、葡萄糖脑苷脂酶、环加氧酶2抑制剂(CSI′s)、降钙素基因相关的肽(CGRP)、脑啡肽、Fab片段、IgE肽抑制剂、胰岛素样生长因子(IGF)-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物(比如PTH(1-34))、前列腺素拮抗药、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、血管紧张肽原酶抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、肿瘤坏死因子(TNF)、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组细胞)和转化生长因子(TGF)-β。

在本发明的另一实施方案中，所述生物活性剂包括选自以下的免疫活性剂：蛋白质、多糖偶联物、寡糖、脂蛋白、亚基疫苗、百日咳杆菌(重组的天然无细胞百日咳疫苗(PT accince-acellular))、破伤风杆菌(纯化的，重组的)、白喉杆菌(纯化的，重组的)、巨细胞病毒(糖蛋白亚基)、A组链球菌(糖蛋白亚基，A组糖缀合物，具有破伤风类毒素、与毒性亚基载体相连的M蛋白质/肽、M蛋白质、多价型特异性抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶的多糖)、乙型肝炎病毒(重组的Pre S1、Pre-S2、S、重组的核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组体表达的表面蛋白质和抗原表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[来自于HPV-6]、来自于HPV-11的MEDI-501重组体VLP L1、四价重组体BLP L1[来自于HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[来自于HPV-16])、嗜肺军团菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈瑟氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、绿脓杆菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(偶联至脑膜炎球菌B OMP的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C519V、23F]、偶联至CRM197的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]，偶联至CRM1970的糖缀合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F])、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚基，糖蛋白)、霍乱弧菌(偶联脂多糖)、全病毒、细菌、被削弱或者杀死的病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹、被削弱或者杀死的细菌、百日咳杆菌、破伤风杆菌、白喉棒杆菌、A组链球菌、嗜肺军团菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、苍白密螺旋体、霍乱弧菌、流感疫苗、莱姆疾病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳菌苗、白喉疫苗、核酸、单股和双股核酸、超螺旋质粒DNA、线型质粒DNA、装配型质粒、细菌人工染色体(BACs)、酵母人工染色体(YACs)、哺乳动物人工染色体和RNA分子。

本发明还包括用于将生物活性剂涂层施加到经皮的递送设备上的方法，通常包括以下步骤：提供具有至少一个具有毛细控制部件的刺穿角质层的微突物的微突物构件，其中所述微突物具有从未梢尖端延伸至近端的长度、一定的厚度，其中所述毛细控制部件位于末梢尖端和近端之间，并且其中所述微突物在毛细控制部件位置具有第一宽度；将生物活性剂的制剂施加到最接近微突物远端尖端的位置，从而使得制剂转移到毛细控制部件上；和干燥所述制剂，从而形成涂层。优选施加制剂的步骤包括浸涂。

附图简要说明

根据以下和本发明优选实施方案的更具体描述，如附图中图解说明，本发明的其它特征和优点将变得明显，其中在整个视图中，相同的附图标记泛指相同的零件或者部件，并且其中：

图1是根据本发明，具有沉积在微突物上的涂层的微突物构件的透视图；

图2是根据本发明，具有划痕的毛细控制部件的微突物的实施方案的详图；

图3是根据本发明，具有含孔隙的毛细控制部件的微突物的另一实施方案的详图；

图4是根据本发明，具有含有减小的宽度构造的毛细控制部件的微突物的另一实施方案的详图；

图5是根据本发明，具有含有疏水涂层的毛细控制部件的微突物的另一实施方案的详图；

图6和7是具有本发明特征的微突物和现有技术微突物的毛细上升高度相对比的图解说明；和

图8和9是具有本发明特征的微突物和现有技术微突物的半月体积相对比的图解说明。

发明详述

在详细描述本发明之前，应当理解，本发明并不限于这些特别例证说明的物质、方法或者结构，它们当然可以变化。由此，虽然可以将在此描述的多种物质和方法或者其等价物用于本发明实践中，不过优选在此描述的物质和方法。

同样应当理解，在此使用的术语仅仅是为了描述本发明具体实施方案的目的，并不意图进行限制。

除非另外定义，在本文中使用的所有技术术语和科学名词都具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解相同的含义。

此外，所有在此引用的出版物、专利和专利申请，不论在上文或者在下文，其全部内容都在此引入作为参考。最后，除非另外对其内容进行了明确限定，在本说明书和附加权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。由此，例如，术语“活性剂”包括两种或者更多种所述试剂；术语“微突物”包括两个或者更多个所述微突物，等等。

定义

在此使用的术语“经皮的”是指将试剂递送入和/或穿过皮肤用于局部或者系统疗法。

在此使用的术语“生物活性剂”是指含有活性剂或者药物的物质或混合物的组合物，当以治疗有效量进行给药时它是药理学有效的。

应当理解，可以将多于一种生物活性剂结合入本发明的试剂源和/或涂层中，并且术语“活性剂”的使用并不排斥两种或者更多种所述活性剂或者药物的使用。

在此使用的术语“微突物阵列”和“微突物构件”等等都是指用于将活性剂递送入或者穿过皮肤的设备，其包括多个可以将活性剂涂覆于其上的微突物。术语“微突物”是指适用于刺穿或者切穿角质层进入生物(特别是人类)皮肤的下层表皮层或者表皮和真皮层的刺穿元件。

微突物的叶片长度一般小于1000μm，并且优选小于500μm。在一种实施方案中，微突物的长度在50-145μm范围内。微突物的宽度一般在约75-500μm的范围内，并且厚度一般在约5-50μm的范围内。

所述微突物可以被成形为不同的形状，例如通过蚀刻或者冲压薄板形成微突物和从板面上折叠或者弯曲微突物，从而形成外形，如图1中所示。微突物构件还可以以其它已知的方式成形，比如沿每个条带的边缘成形具有微突物的一个或者多个条带。形成金属微突物的例证性方法公开于Trautman等人的美国专利号6,083,196、Zuck的美国专利号6,050,988和Daddona等人的美国专利号6,091,975中；其全部内容在此引入作为参考。

其它可以与本发明一起使用的微突物构件通过使用硅基片蚀刻技术蚀刻硅或者通过使用蚀刻微铸模铸模塑料得到形成。硅和塑料微突物构件公开于Godshall等人的美国专利号5,879,326中；其全部内容在此引入作为参考。

在此使用的术语“递送”及其所有变形是指并且包括任何可以将活性剂给药入或者穿过皮肤的方法。

在此使用的涉及涂层的术语“厚度”是指在几乎所有覆盖涂层的基质部分上测量的涂层的平均厚度。

现在参考图1，其中显示了用于本发明中的刺穿角质层微突物构件10的一种实施方案。如图1中所图解，构件10包括多个设置在其上的具有涂层14的微突物12。涂层14包含具有一种或者多种生物活性剂的干燥制剂。在图解说明的实施方案中，微突物12基本上以90度角在具有开口18的基质，比如板16上延伸。

优选微突物12通过以下方式得到形成，在薄金属板16上蚀刻或者冲压多个微突物12，并且将微突物12弯曲出板面。所述金属比如不锈钢、钛和镍，优选钛合金。

根据本发明，优选涂层14从毛细控制部件20至远端尖端22都覆盖微突物22。根据本发明，所述涂层14可以通过多种已知的方法成形在微突物12上。通常，将液体制剂施加到微突物12上，然后对其进行干燥，从而形成涂层14。优选毛细控制部件20位于涂层制剂的标称升高高度内的选择导致期望的涂层深度的位置。由此，施加的流体制剂将沿微突物12传送，直至毛细控制部件20限制迁移为止。

当前，将制剂施加到本发明微突物上的优选方法是浸涂。该方法通常涉及将微突物12浸入涂层制剂中。取决于涂层制剂的性能和期望的负载量，可以将微突物浸入制剂中直至毛细控制部件20的任何深度。在一些实施方案中，可以合意地仅仅将微突物尖端的远端部分浸入到制剂中。

本发明的毛细控制部件适用于其它施加涂层的方法，只要施加的制剂为流体或者其它易于迁移的状态即可。本领域普通技术人员应当理解，使用本发明的毛细控制部件可以将所述迁移最小化和限制涂层深度。

另一种涂覆方法是滚涂，该方法使用类似地将涂层14限制到微突物12的尖端的滚涂装置。所述滚涂方法公开于美国申请号10/099,604(公开号2002/0132054)中，其全部内容在此引入作为参考。如以上指出的申请中所详述，其中公开的滚涂方法提供了在皮肤刺穿期间难于从微突物12上除去的平滑涂层。

在本发明范围内可以使用的其它涂覆方法包括喷涂。根据本发明，喷涂法可以包括形成涂层组分的气雾混悬剂。在一种实施方案中，将液滴尺寸为约10～200皮米的气雾混悬剂喷雾在微突物10上，然后对其进行干燥。

还可以使用模型涂覆法涂覆微突物12。通过使用将沉积液体定位于微突物表面上的分配系统，模型涂层可以得到施加。优选沉积液体的量在0.1～20nl/微突物的范围内。适宜的精确计量的液体喷雾器的实例公开于美国专利号5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728中，其全部内容在此引入作为参考。

还可以通过使用通常使用电场控制的已知螺线管操纵阀分配器、任选的流体发动装置和定位装置的喷墨工艺施加微突物涂覆制剂或者溶液。可以使用本领域已知的印刷工业的其它液体分配工艺或者类似液体分配工艺施加本发明的模型涂层。

本发明指向具有降低的涂层可变性的微突物设计和方法。为了获得最低的涂层可变性，该微突物具有毛细控制部件，后者被定位使得处于期望涂层深度时毛细作用被中断或者最小化。

在示于图2中的第一实施方案中，本发明包括微突物30，所述微突物30具有包含标志线32的毛细控制部件。标志线32通常是基本上沿垂直于微突物的长度方向延伸的槽或者脊。优选标志线32在微突物的两侧从一端连续延伸到另一端。另外地，标志线32可以间歇地延伸跨过至少一半距离。标志线32的厚度是指槽的深度或者脊的高度，并且被测量为与微突物平面的差值。优选标志线32的厚度近似等于其宽度。更优选标志线的厚度在大约5μm～微突物厚度的25％的范围内。

为了在控制毛细作用中将效率最大化，优选标志线的边缘具有锐角构造。标志线32被定位于远离意图用流体涂覆的微突物的尖端34的位置上。优选标志线32被定位于距离微突物30的远端尖端34大约25μm～200μm的范围内。

在示于图3中的本发明的另一实施方案中，微突物40具有含有至少一个孔隙42的毛细控制部件。在具有单孔的实施方案中，优选孔隙42两侧微突物的宽度在大约25μm～微突物的半宽度的范围内。还优选孔隙42被定位使得孔隙的远端部分(靠近于微突物尖端的部分)对应于期望的涂层深度。例如，优选孔隙42的远端部分被定位于距离微突物40的尖端44大约25μm～200μm的范围内。

在本发明的另一实施方案中，对微突物进行构造，从而使得传送流体超出期望区域的毛细作用的效果最小化。如图4中所示，微突物50具有从远端尖端52增加至最大宽度的位置54的宽度。然后，微突物50的宽度降低至最小宽度的位置56。毛细控制部件是位置56处的宽度降低。优选位置56对应于期望的涂层深度。如图4中所示，涂层58的传送作用只在最小宽度56的位置上产生迁移。微突物50仍然存在低于最小宽度56的充分表面积，从而实现期望的涂覆量。本领域熟练技术人员可以理解，降低微突物的宽度将降低涂层高度的可变性，但是必须要平衡，以免需要保持充分的结构完整性。

优选位置54处的最大宽度在比位置56处的最小宽度宽大约10μm～120μm的范围内。另外地，优选位置56处的最小宽度在位置54处的最大宽度的大约25％～100％的范围内，并且更优选在大约35％～70％的范围内。在一种本发明的优选实施方案中，位置56处的最小宽度是位置54处的最大宽度的大约50％。向最小宽度的缩减定位于期望的涂层深度位置，比如距离微突物的远端尖端大约25μm～200μm的范围内。

在本发明的另一种实施方案中，所述毛细控制部件包括疏水涂层。如图5所示，微突物60具有被定位于与期望的涂层深度相对应的位置64的近端边界的位置处的疏水涂层62。优选所述疏水涂层定位于距离微突物的远端尖端66大约25μm～200μm的范围内。还优选所述疏水涂层选自聚四氟乙烯、聚对亚苯基二甲基和硅。当前优选的本发明微突物构件的特性包括微突物密度在大约10～2000/cm²的范围内，微突物长度在大约50～500μm的范围内，微突物最大宽度在大约20～300μm的范围内，以及微突物厚度在大约10～50μm的范围内。

与现有技术的微突物设计相比，本发明的毛细控制部件将涂层深度的变化最小化了，如图6和7中所示的图解说明所表明的。这些图表明了对各自具有相同边界条件和尖端构造的五种尖端微突物构件测量的毛细上升，图6表明了现有技术设计，以及图7表明了具有毛细控制部件的微突物。

从图6中可以看出，上升高度显示了巨大的变化量，为15μm或者更高。该图还表明，相邻的微突物影响毛细上升高度，导致微突物阵列的不同位置具有不同的负载量。

与此相反，图7表明，具有毛细控制部件的微突物提供了一致的毛细上升高度和表现出了极小的可变性。并且，对于含有毛细控制部件的设计，阵列中的微突物的位置对涂层深度不具有显著的影响。

本发明的毛细控制部件还显著地升高了可能的负载量。图8和9是当浸入深度为400μm时，比较常规微突物的尖端和具有毛细控制部件的微突物尖端的半月体积的各自的图解说明。负载在示于图8中的尖端上的流体经计算为6.3×10^-12cm³，与此相比，图9的毛细控制的微突物上的流体经计算为36.2×10^-12cm³。据此，毛细控制部件的使用可以导致负载增加大约六倍。

此外，在无毛细控制部件时，半月的接触角限制了微突物上的涂层体积。由钛形成的微突物例如表现出的接触角，如图8中所示，大约为65度，并且由不锈钢形成的微突物具有甚至更低的接触角。与此相对比，毛细控制部件的使用允许接触角接近90度，从而有效地消除了限制因素对接触角的限制。如图9中所示，具有毛细控制部件的微突物的接触角为大约88度。据此，毛细控制部件的使用允许将涂层以大于无此特征的可能接触角的接触角施加到微突物上。

例如，使用本发明的毛细控制部件，可以将涂覆制剂以大于大约25度的接触角进行施加。更有选可以以大约30～60度的接触角对涂覆制剂进行施加。

在本发明的一方面中，所述生物活性剂包括主要治疗学领域中的所有治疗剂，包括但不限于抗感染药，比如抗生素和抗病毒药；镇痛药，包括丁丙诺啡和镇痛组合物；；麻醉药；减食欲药；治风湿药；止喘药，比如叔丁喘宁；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻剂；抗组胺剂；消炎药；抗偏头痛制剂；抗运动疾病制剂，比如茛菪胺和昂丹司琼；止恶心药；抗肿瘤药；抗震颤麻痹药；止痒剂；抗精神病药；清热药；解痉药，包括胃肠道和尿道解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制备，包括钙通道阻断剂，比如硝苯地平；β阻断剂；β-激动剂，比如多巴酚丁胺和利托君；抗心律不齐药；抗高血压药，比如阿替洛尔；ACE抑制剂，比如甲胺呋硫；利尿剂；血管扩张剂，包括通用、冠状动脉、末梢和脑血管扩张剂；中枢神经系统兴奋药；咳嗽和伤寒制剂；减充血剂；诊断学制剂；激素，比如甲状旁腺激素；安眠药；免疫抑制剂；肌肉驰缓药；抗副交感神经药；拟副交感神经药；前列腺素；蛋白质；肽；精神刺激剂；镇静剂；和镇定剂。其它适宜的试剂包括血管收缩药、抗愈合剂和途径开放调节剂。根据期望，还可以组合一种或者多种生物活性剂。

在优选的实施方案中，生物活性剂选自生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRP)、胰岛素、促胰岛激素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加压素等等)、小囊类黄体素、aANF、生长因子(比如生长因子释放因子(GFRF))、bMSH、GH、生长激素释放抑制激素、血管舒缓激肽、生长激素、血小板源性生长因子释放因子、天冬酰胺酶、博来霉素硫酸盐、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制物)、胰高血糖素、HCG、水蛭素同系物、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞间介素、白细胞间介素-10(IL-10)、红细胞生成素(EPO)、粒性细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(比如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin)、促卵泡生长激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸抗利尿激素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物(比如ACTH(1-24))ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、葡萄糖脑苷脂酶、CSI′s、降钙素基因相关的肽(CGRP)、脑啡肽、Fab片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物(比如PTH(1-34))、前列腺素拮抗药、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、血管紧张肽原酶抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组细胞)和TGF-β。

其它适宜的生物活性剂包含免疫活性剂，比如疫苗和蛋白质、多糖偶联物、寡糖和脂蛋白形式的抗原。具体亚基疫苗包括但不限于百日咳杆菌(重组的PT accince-无细胞的)、破伤风杆菌(纯化的，重组的)、白喉杆菌(纯化的，重组的)、巨细胞病毒(糖蛋白亚基)、A组链球菌(糖蛋白亚基，A组糖缀合物，具有破伤风类毒素、与毒性亚基载体相连的M蛋白质/肽、M蛋白质、多价型特异性抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶的多糖)、乙型肝炎病毒(重组的Pre S1、Pre-S2、S、重组的核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组体表达的表面蛋白质和抗原表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[来自于HPV-6]、来自于HPV-11的MEDI-501重组体VLP L1、四价重组体BLP L1[来自于HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[来自于HPV-16])、嗜肺军团菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈瑟氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、绿脓杆菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(偶联至脑膜炎球菌B OMP的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C519V、23F]、偶联至CRM197的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、偶联至CRM1970的糖缀合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F])、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚基，糖蛋白)和霍乱弧菌(偶联脂多糖)。

适宜的免疫活性剂还包括核酸(比如单股和双股核酸)、超螺旋质粒DNA、线型质粒DNA、装配型质粒、细菌人工染色体(BACs)、酵母人工染色体(YACs)、哺乳动物人工染色体和RNA分子。

对于存储和应用(根据本发明的一种实施方案)，优选通过粘合剂接头片将微突物构件10悬挂在夹持环上，如共同未决的美国专利申请号09/976,762(公开号2002/0091357)中所详述，其全部内容在此引入作为参考。

在将微突物构件10定位于夹持环上之后，将微突物构件10应用至患者皮肤。优选使用冲击分配器将微突物构件10应用至皮肤，所述分配器比如共同未决的美国申请号09/976,798中所述，其全部内容在此引入作为参考。

根据上述说明，本领域普通技术人员可以轻易确定本发明尤其提供了用于增强生物活性剂经皮流入和穿过患者角质层的有效性和有效方法。

在不背离本发明精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本发明进行多种改变和变形，从而使其适用于多种应用和状况。因此，所述改变和变型适当地、合理地和意图包括在以下权利要求的等同范围内。

Claims (23)

1、一种经皮递送设备，其包括具有至少一个刺穿角质层的微突物的微突物构件，所述微突物具有毛细控制部件，其中所述微突物具有从远端尖端至近端的长度和一定的厚度，其中所述毛细控制部件位于所述远端尖端和所述近端之间，其中所述毛细控制部件控制所述微突物上的涂层深度，并且其中所述微突物在所述毛细控制部件位置处具有第一宽度。

2、权利要求1的设备，其中所述毛细控制部件位于距离所述微突物的所述远端尖端25μm～200μm的范围内。

3、权利要求1的设备，其中所述毛细控制部件包括沿垂直于所述微突物长度的方向延伸的标志线。

4、权利要求3的设备，其中所述标志线在所述微突物的各个侧面上延伸至少所述第一宽度的50％。

5、权利要求3的设备，其中所述标志线包括脊。

6、权利要求3的设备，其中所述标志线包括槽。

7、权利要求3的设备，其中所述标志线具有在5μm至所述微突物厚度的25％的范围内的厚度。

8、权利要求1的设备，其中所述毛细控制部件包括至少一个孔隙。

9、权利要求8的设备，其中所述孔隙具有最高为所述第一宽度一半的水平尺寸。

10、权利要求1的设备，其中所述毛细控制部件在所述毛细控制部件的位置处包括从最大宽度至所述第一宽度的过渡。

11、权利要求10的设备，其中所述最大宽度在比所述第一宽度宽10μm～120μm的范围内。

12、权利要求10的设备，其中所述第一宽度在所述最大宽度的25％～100％的范围内。

13、权利要求12的设备，其中所述第一宽度在所述最大宽度的35％～70％的范围内。

14、权利要求13的设备，其中所述第一宽度是所述最大宽度的50％。

15、权利要求10的设备，其中所述第一宽度在比所述最大宽度小10μm～120μm的范围内。

16、权利要求1的设备，其中所述毛细控制部件包括疏水涂层。

17、权利要求1的设备，进一步包括施加到所述微突物的所述远端尖端至所述毛细控制部件上的生物活性剂涂层。

18、权利要求17的设备，其中在所述毛细控制部件处以大于25度的接触角将所述涂层施加到所述微突物。

19、权利要求18的设备，其中在所述毛细控制部件处以30～60度的接触角将所述涂层施加到所述微突物。

20、一种用于将生物活性剂涂层施加至经皮的递送设备上的方法，包括提供具有至少一个具有毛细控制部件的刺穿角质层的微突物的微突物构件的步骤，其中所述微突物具有从远端尖端延伸至近端的长度、一定厚度，其中所述毛细控制部件位于所述远端尖端和所述近端之间，其中所述毛细控制部件控制所述微突物上的涂层深度，并且其中所述微突物在所述毛细控制部件位置上具有第一宽度；将所述生物活性剂的制剂施加到接近所述微突物的所述远端尖端的位置，从而使得所述制剂迁移到所述毛细控制部件；和干燥所述制剂，从而形成涂层。

21、权利要求20的方法，其中施加所述制剂的步骤包括浸涂。

22、权利要求20的方法，其中施加制剂的步骤包括在所述毛细控制部件的位置处以大于25度的接触角施加制剂。

23、权利要求22的方法，其中施加制剂的步骤包括在所述毛细控制部件的位置处以30～60度的接触角施加制剂。

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