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CN100558405C - 含有环孢菌素的药物组合物 - Google Patents

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CN100558405C
CN100558405C CNB028095243A CN02809524A CN100558405C CN 100558405 C CN100558405 C CN 100558405C CN B028095243 A CNB028095243 A CN B028095243A CN 02809524 A CN02809524 A CN 02809524A CN 100558405 C CN100558405 C CN 100558405C
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Abstract

本发明提供了一种例如片剂、散剂或胶囊形式的固体药物组合物，其含有1)难溶于水的药物，例如环孢菌素、2)在室温下为固体的聚合物和3)在室温下为固体且HLB值在8到17之间的表面活性剂。

Description

含有环孢菌素的药物组合物
本发明涉及新的盖伦制剂，尤其是含有难溶于水的药物(如环孢菌素)的新的盖伦制剂。
环孢菌素对于通常的给药，尤其是盖伦制剂存在高度特定的困难，包括稳定性、药物的生物利用率和病人之间以及病人内剂量反应的变异性等问题。
为了解决这些问题及相关的难题，在GB专利公开号2222770和2257359中公开了含有环孢菌素作为活性成分的盖伦制剂，该制剂为乳剂、例如微乳剂或者乳剂，例如微乳剂、预浓缩液的形式。微乳剂预浓缩液已经被开发用于商业用途，其商标为可以以饮用液或软明胶胶囊的形式口服施用。
仍然存在对可以以固体形式，例如片剂、散剂或胶囊的形式口服施用的含有难溶于水的药物(例如，环孢菌素)的制剂的需求，该固体形式应是稳定的并且显示出一致的、有效的吸收。片剂或胶囊的体积最好可以使给药方便，例如容易吞下。
难溶于水的药物优选为亲脂的药物，例如环孢菌素。此处所用的术语“难溶于水的”是指在20℃水中的溶解度(重量/体积百分数)小于1(例如0.01)，例如微溶的到极微溶的药物，见Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第19版，A.R.Gennaro编，Mack PublishingCompany，美国，1995，第1卷，第195页所描述。
本发明适用的环孢菌素是已知的且在文献中有描述的具有药物用途，例如作为免疫抑制剂、抗寄生虫剂、广谱抗药逆转剂的任何环孢菌素，特别是环孢菌素A(也叫做环孢素)、环孢菌素G、[O-(2-羟乙基)-(D)Ser]8-环孢素和[3’-脱羟基-3’-酮-MeBmt]1-[Val]2-环孢素。优选环孢菌素A。
根据本发明，在本发明的一个方面提供了一种组合物，其中的环孢菌素为环孢菌素A。
根据本发明，现已令人惊讶地发现，利用一种固体聚合物和/或固体表面活性剂可以得到含有难溶于水的药物(如环孢菌素)的特别适宜的盖伦制剂(例如片剂、胶囊或散剂的形式)，其具有特别引人注意的生物利用率特征并且在个体间和个体内的生物利用率参数的异变性降低。
本发明在一个方面提供了一种固体药物组合物(例如，片剂、散剂或胶囊的形式)，其含有
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)和
(2)在室温为固体的聚合物。
该聚合物优选为能以例如易流动的粉末的形式存在、熔点为例如高于40℃、优选熔点和/或玻璃化转变温度高于约80℃的聚合物。
根据本发明，现已令人惊讶地发现基于在室温下为固体的聚合物(2)可以得到适宜的含有环孢菌素的组合物和含有其他难溶于水的药物的组合物。该聚合物是例如pH依赖型或非pH依赖型聚合物。该聚合物优选为亲水聚合物。通常可以使用一种聚合物或聚合物的混合物。
适宜的非pH依赖型聚合物包括：
2.1聚乙烯吡咯烷酮。一个优选的例子可以是已知且可通过商业途径得到的商标名为或者
Figure C0280952400052
的的PVP K30(其分子量约为50000道尔顿)或者PVP K12(其分子量约为2500道尔顿)(Fiedler，“Lexikonder Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，EditioCantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第4增订版(1996)，1，第1256页)；
2.2纤维素衍生物，如已知且可通过商业途径得到的商标名为或的羟丙基甲基纤维素，优选分子量为10000到1500000道尔顿(Fiedler，文献出处同上，第790页)。一个优选的例子是已知且可通过商业途径得到的，名为HPMC 3 cP。
适宜的pH依赖型聚合物包括：
2.3纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。优选地，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯可以按照已知的方式使用且可以通过商业途径得到，例如从Shin-Etsu得到，名为HPMCP HP50(其粘度为190±20 cP，甲氧基含量为20.0-25.0％，羟丙基含量为5.0-10.0％，羧基苯甲酰基含量为20.0-24.0％)或者HPMCP HP55(其粘度为240±20 cP，甲氧基含量为18.0-22.0％，羟丙基含量为4.0-9.0％，羧基苯甲酰基含量为27.0-35.0％)(Fiedler，文献出处同上，第762页)。优选地，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)可以按照已知的方式使用且可以通过商业途径得到，例如从Shin-Etsu得到。优选地，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯可以按照已知的方式使用且可以通过商业途径得到，例如从美国的EastmanChemical Company得到，商品名为C-A-P。
2.4聚(甲基)丙烯酸酯，优选分子量为从约100000到约400000道尔顿。优选地，该聚合物是能抵抗胃液但可溶于肠液中的共聚物，例如从选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的单体形成的共聚物或者例如由甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基-氨基乙基)酯和甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物，例如已知且可通过商业途径得到的来自
Figure C0280952400061
PharmaGmbH的商标为
Figure C0280952400062
的共聚物。特别优选的聚合物为从选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低级烷基酯的单体形成的1∶1的共聚物，例如从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶1共聚物，(可通过商标
Figure C0280952400063
L得到，例如
Figure C0280952400064
L100，其分子量为约135000道尔顿)和甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的1∶1共聚物(已知的且可通过商业途径得到，商标为
Figure C0280952400065
L100-55，分子量为约250000道尔顿)和甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯与甲基丙烯酸甲酯的1∶2∶1共聚物(可通过商标名
Figure C0280952400066
E得到，分子量为约150000道尔顿)。
尽管选自上述聚合物的任何药物可接受组分都可以用于本发明的组合物，但某些组分是优选的。这些组分包括聚乙烯吡咯烷酮(例如PVPK12/K30)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(例如HPMCP HP50/55)或者由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶1共聚物(例如
Figure C0280952400071
L100和L100-55)。通常可以使用这些聚合物中的一种或它们的混合物。
PH依赖型聚合物优选可以在低于约6(例如低于约5)的pH下溶解。
在本发明的药物组合物中，在另一方面，难溶于水的药物(例如环孢菌素)∶聚合物的构成比例可以从约(10到50)∶(90到50)，例如10∶90、20∶80、30∶70或者50∶50。
本发明在另一方面提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的固体药物组合物，其含有
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)和
(2)在室温下为固体的聚合物和
(3)室温下为固体的表面活性剂。
本发明在另一方面提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的固体药物组合物，其含有
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)和
(3)室温下为固体的表面活性剂。
另一方面，本发明还提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的固体药物组合物，其由或基本上由
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)和
(3)室温下为固体的表面活性剂组成。
表面活性剂(3)优选能以易流动的粉末的形式存在，熔点例如高于40℃的那些。
表面活性剂(3)为例如非离子的、离子的或两性的表面活性剂。优选地，该表面活性剂具有使难溶于水的药物(例如环孢菌素)溶解的能力。在本发明的一个实施方案中提供了如上描述的一种组合物，其中的表面活性剂是离子型的，例如(3.5)中所列出的表面活性剂。在本发明的另一个实施例中提供了如上描述的组合物，其中表面活性剂是非离子型的，例如(3.1)-(3.4)和(3.6)-(3.12)中所列出的表面活性剂。
通常可以使用下面表面活性剂中的一种或它们的混合物：
3.1聚氧乙烯烷基醚；优选烷基醚为C12到C18醇的醚。优选聚合数从约2到约150，例如约5到约150。优选的聚合物为聚氧乙烯二醇醚。优选的实例包括聚氧2-、10-或20-十六烷基醚或聚氧23-月桂基醚或聚氧20-油基醚，或聚氧2-、10-、20-或100-硬脂基醚，如已知的且通过商业途径可以得到的，例如来自Uniqema的商标为
Figure C0280952400072
的产品。该类型的一种特别优选的产品是例如
Figure C0280952400081
35(聚氧23月桂基醚)、58、
Figure C0280952400083
78P(聚氧20硬脂基醚)或
Figure C0280952400084
98(聚氧20油基醚)和聚乙氧基化(20)十六烷基醚，例如
Figure C0280952400085
BC-20 TX，(H.Fiedler，文献出处同上，第259页；“Handbookof Pharmaceutical Excipients”，第二版，Editors A.Wade和P.J.Weller编(1994)，America Pharmaceutical Association(华盛顿，美国)和ThePharmaceutical Press(伦敦，英国)联合出版，第367页)。
也可以使用的类似产品为聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚，例如C12到C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚(例如已知且可以通过商业途径从例如NikkoChemicals有限公司得到的，商标为Nikkol
Figure C0280952400086
34的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚)(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1239页)。
3.2聚乙氧基化脂肪酸酯。优选分子量从约600到约18000道尔顿。优选聚合数从约8到约400。优选脂肪酸具有12到20个碳原子，例如硬脂酸(例如已知类型的且可通过商业途径得到的来自Uniqema的商标为
Figure C0280952400087
的产品)(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1042页)。该类型一种特别优选的产品是例如来自Uniqema的
Figure C0280952400088
52(其D25为约1.1，熔点为约40到44℃，HLB值为约16.9，酸值为约0到1，皂化值为约25到35)或者
Figure C0280952400089
53，或者
Figure C02809524000810
59(聚乙二醇-100-硬脂酸酯)。
3.3聚乙氧基化脱水山梨醇一硬脂酸酯，例如已知的且可通过商业途径得到的来自Uniqema的商标为
Figure C02809524000811
61的产品(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1616页)。
3.4聚乙氧基化二硬脂酸酯，例如已知的且可通过商业途径得到的来自Uniqema的商标为
Figure C02809524000812
G 1821(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第206页)的或来自Nikko Chemicals有限公司的商标为
Figure C02809524000813
CDS-6000P的产品。
3.5阴离子表面活性剂，例如那些基于碱金属盐(例如钠盐)的表面活性剂；
3.5.1烷基硫酸钠，例如C8-C18烷基硫酸钠，例如C10-C18烷基硫酸钠，例如月桂基硫酸钠，其也叫做十二烷基硫酸钠，其可通过商业途径得到，例如来自Henkel KgaA的商标为Texapon
Figure C0280952400091
的产品(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1551页)；
3.5.2烷基磺酸钠，例如C8-C18烷基磺酸钠，例如C10-C18烷基磺酸钠；
3.5.3烷基芳基磺酸钠，例如C8-C18烷基芳基磺酸钠，例如C10-C18烷基芳基磺酸钠，其中的芳基为例如苄基、苯基等等；
3.5.4烷基磷酸钠，例如C8-C18烷基磷酸钠，例如C10-C18烷基磷酸钠，例如月桂基磷酸钠或者例如十六烷基磷酸钾，可得自Hoffmann La RocheLtd.，其商品名为AMPHISOL K。
3.5.5硬脂酰乳酸钠(钠-O-硬脂基乳酸盐)，例如已知且可通过商业途径从Danisco得到，其名为SSL P55 VEG；或者
3.5.6(C4-C12)脂肪酸钠，例如癸酸钠(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1051页)。
3.6聚氧乙烯(POE)-聚氧丙烯(POP)-聚氧乙烯(POE)表面活性剂，例如泊洛沙姆，例如已知的且可通过商业途径得到的BASF的商标为
Figure C0280952400092
F 68或Uniqema的商标为PE/F 68的泊洛沙姆188或者例如已知且可通过商业途径得到的，如BASF的商标名为
Figure C0280952400094
F 127或者Uniqema的Synperonic PE/F 127的泊洛沙姆407。
3.7基于维生素E的表面活性剂，例如已知且通过商业途径可以得到的来自例如Eastman Kodak的维生素E TPGS(聚乙氧基化的生育酚琥珀酸酯)。
3.8蔗糖酯，例如蔗糖硬脂酸酯或蔗糖棕榈酸酯。
3.9基于单酸甘油酯的食品乳化剂，例如已知的且可通过商业途径得到的来自Danisco的商品名为
Figure C0280952400095
AM VEG的产品(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1139页)或者单酸甘油酯的柠檬酸酯，例如Danisco的
Figure C0280952400096
LC VEG。
3.10聚乙氧基化氢化蓖麻油，例如已知的且可通过商业途径得到的来自BASF的商标名为
Figure C0280952400097
RH 60的产品(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第394页)，其皂化值为约40到50，酸值小于约1，碘值小于约1，水含量(Fischer)为约4.5到5.5％，nD 60为约1.453至1.457，HLB为约15到17。
3.11聚乙二醇(PEG)甾醇醚，其有例如5到35个[CH2-CH2-O]单元，例如20到30个单元，且和聚氧乙烯烷基醚结合。优选地，该聚合物是已知的且可以通过商业途径得到，如Amerchol的商品名为
Figure C0280952400101
C24(Choleth 24(和)Ceteth 24)的产品(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1413页)或者R.I.T.A.Corp.的
Figure C0280952400102
C-24(Choleth 24(和)Ceteth 24)(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第647页)。
还可使用的类似产品是已知的且可通过商业途径得到的那些，如来自例如Nikko Chemicals有限公司的商品名为BPS-30(聚乙氧基化30植物甾醇)或
Figure C0280952400104
BPSH-25(聚乙氧基化25 phytostanol)的产品。
3.12卵磷脂类，例如大豆磷脂，例如已知的且可通过商业途径得到的Lipoid的商品名为
Figure C0280952400105
S75的产品；或卵磷脂，例如已知且可通过商业途径得到的Nattermann的商品名为
Figure C0280952400106
90的商品(Fiedler，文献出处同上，第二卷，第1185页)。
应当理解，表面活性剂可以是复杂的混合物，其含有其制备过程中的副产物或没有反应的起始产物，例如由聚氧乙基化作用生产的表面活性剂可能含有另一副产物如聚乙二醇。
在本发明的组合物中，优选表面活性剂的亲水-亲脂平衡(HLB)值为8到40，例如8到17。所选的表面活性剂优选的亲水-亲脂平衡(HLB)值至少为10。HLB值优选为平均HLB值。优选地，表面活性剂为具有5到35个[CH2-CH2-O]单元的聚乙二醇(PEG)甾醇醚，例如
Figure C0280952400107
C24；聚乙氧基化的脂肪酸酯，例如
Figure C0280952400108
59；聚氧乙烯烷基醚，例如78P；癸酸钠，或者硬脂酰乳酸钠SSL P55。
在另一个实施方案中，在由或基本上由(1)药物和(3)表面活性剂组成的本发明的药物组合物中，药物(例如环孢菌素)∶表面活性剂的构成比例可以是例如从约1∶0.1到20，优选从约1∶0.1到9。
优选地，在由或基本上由(1)药物和(3)表面活性剂组成的本发明的药物组合物中，表面活性剂可以选自表面活性剂(3.1)、(3.2)、(3.5)和(3.11)。更优选地，表面活性剂是具有5到35个[CH2-CH2-O]单元的聚乙二醇(PEG)甾醇醚，例如C24；聚乙氧基化的脂肪酸酯，例如
Figure C0280952400112
59；聚氧乙烯烷基醚，例如
Figure C0280952400113
78P；癸酸钠或者硬脂酰乳酸钠SSL P55。甚至更优选地，表面活性剂为癸酸钠或者硬脂酰乳酸钠SSL P55。
表面活性剂的含量可以是组合物重量的例如1％到至多约90％，例如10到70％。
含有阴离子表面活性剂(例如癸酸钠或者硬脂酰乳酸钠SSL P55)的组合物优选进行肠溶包衣。肠溶包衣可以应用于片剂和/或粒剂、丸剂、散剂或可以进一步被压制成片剂的微粒。
此处所用的术语“肠溶包衣”包括可防止难溶于水的药物在胃中释放并且可在肠道中充分崩解(例如通过和pH约为5的液体，接近中性或碱性的肠液接触)从而使得可通过肠道壁吸收活性物质的任何药学上可接受的包衣。优选地，难溶于水的药物(如环孢菌素)在pH约为5时释放。确定一种包衣是否可归类为肠溶包衣的体外试验是本领域已知的。
更具体地讲，此处所用术语“肠溶包衣”是指这样一种包衣，其和人工胃液如36到38℃的pH 1的HCl接触至少2小时仍保持完整且优选在此后在人工肠液如pH 6.8的KH2PO4缓冲液中在30分钟内崩解。
可按照例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，编者Alfonso R.Gennaro，Easton，PA：Mack，1990，Bauer K.，Lehmann K.，Osterwald H.，Uberzogene Arzneiformen，1988，Wissensch.VG，Stuttgart)中所描述的应用肠道包衣，其内容引入本文作为参考。
优选地，难溶于水的药物的释放不会被肠溶包衣延长。
在另一个实施方案中，例如片剂、散剂或胶囊形式的本发明组合物含有
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)，
(2)室温下为固体的聚合物和
(3)表面活性剂，例如非离子或离子或两性表面活性剂。
表面活性剂可选自上面提到的组(3.1)到(3.12)。
优选地，可以使用非离子表面活性剂。更优选地，表面活性剂可选自表面活性剂(3.1)、(3.2)和(3.11)。更优选地，表面活性剂是有5到35个[CH2-CH2-O]单元的聚乙二醇(PEG)甾醇醚，例如
Figure C0280952400121
C24；聚乙氧基化的脂肪酸酯，例如
Figure C0280952400122
59和聚氧乙烯烷基醚，例如
Figure C0280952400123
78P。
另一个方面，本发明提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的本发明的组合物，其含有
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)，
(2)室温下为固体的聚合物和
(3)表面活性剂，其例如在室温下为固体，例如能以例如易流动的粉末形式存在且熔点高于例如40℃的表面活性剂。
在含有(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)、(2)室温下为固体的聚合物和(3)表面活性剂的本发明的药物组合物中，基于含有难溶于水的药物如环孢菌素、聚合物和表面活性剂的组合物的总重量，表面活性剂的含量可至多为约50％，例如至多约40％，例如至多约20％(重量)，例如为1到15％(重量)，优选从约2到10％，更特别地，约3到7％(重量)。优选地，表面活性剂∶药物(例如环孢菌素)的比例为1∶0.5到50，例如1∶1到40，例如1∶2到20。优选地，这三种组分占该组合物的95％或者95％以上。
一个优选的实施方案包括含有在室温下为固体的聚合物(2)和在室温下为固体的的表面活性剂(3)的环孢菌素组合物。
在另一方面，本发明提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的药物组合物，其含有
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)，
(2)聚合物，
(3)任选存在的表面活性剂和
(4)载体。
在另一方面，本发明提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的药物组合物，其由或基本上由
(1)难溶于水的药物(例如，环孢菌素)，
(3)表面活性剂和
(4)载体组成。
优选地，载体为例如：
4.1水溶性或水不溶性糖类如乳糖或甘露糖醇；
4.2微晶纤维素，例如已知的且可通过商业途径得到的FMC公司的商品名为
Figure C0280952400131
的产品；或者
4.3胶态二氧化硅，例如已知的且可通过商业途径得到的商品名为
Figure C0280952400132
的产品；
4.4无水磷酸钙，例如已知的且可通过商业途径得到的商品名为
Figure C0280952400133
的产品，或者无水磷酸二钙，例如已知的且可通过商业途径得到的Rhodia的商品名为A-
Figure C0280952400134
的产品。
可以存在载体的混合物。
基于含有药物例如环孢菌素、聚合物和/或表面活性剂和载体的组合物的总重量，任何载体(如果存在的话)通常存在的量至多为约50％，例如0.5到50％，例如10到40％，例如15到40％(重量)，优选载体的量为约20％到约30％(重量)。
所含的表面活性剂的量优选为组合物的20到50％(重量)，例如约为含有药物例如环孢菌素、聚合物和/或表面活性剂和载体的组合物重量的30％。
在另一方面，本发明提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的药物组合物，其含有
(1)难溶于水的药物，例如环孢菌素，例如环孢菌素A，
(2)聚合物，
(3)任选存在的表面活性剂，
(4)任选存在的载体和
(5)任选存在的崩解剂。
在另一方面，本发明还提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的药物组合物，其由或基本上由：
(i)难溶于水的药物(1)，例如环孢菌素，例如环孢菌素A，
(ii)表面活性剂(3)，
(iii)载体(4)和/或崩解剂(5)组成。
适宜的崩解剂包括例如：
5.1天然淀粉，例如
5.1.1玉米淀粉、土豆淀粉等等，
5.1.2直接可压缩的淀粉，例如Sta-
Figure C0280952400141
1500；改性淀粉，例如羧甲基淀粉和淀粉甘醇酸钠，可得到的如
Figure C0280952400142
和
5.1.3淀粉衍生物如直链淀粉；
5.2交联的聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，例如
Figure C0280952400143
XL和
Figure C0280952400144
CL；
5.3藻酸或藻酸钠；
5.4甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，例如
Figure C0280952400145
IRP-88和
5.5交联的羧甲基纤维素钠，可得到的如Ac-di-
Figure C0280952400146
Figure C0280952400147
Figure C0280952400148
XL、
Figure C0280952400149
和ZSX或
5.6它们的混合物。
崩解剂或崩解剂混合物的含量可以是组合物总重量的1到50％，例如5到40％。
在另一方面，本发明提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的药物组合物，其含有
(1)难溶于水的药物，例如环孢菌素，例如环孢菌素A，
(2)聚合物，
(3)任选存在的表面活性剂，
(4)任选存在的载体，
(5)任选存在的崩解剂，和
(6)任选存在的润滑剂，例如硬脂酸镁。
另一方面，本发明还提供了例如片剂、散剂或胶囊形式的药物组合物，其由或基本上由
(i)难溶于水的药物(1)，例如环孢菌素，例如环孢菌素A，
(ii)表面活性剂(3)，
(iii)载体(4)、崩解剂(5)和/或润滑剂(6)，例如硬脂酸镁组成。
润滑剂的总重量可以是组合物总重量的最多约5％，例如2％，例如1％。
药物组合物还可以含有其它添加剂或成分，例如抗氧化剂(如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚)和/或防腐剂。另一方面，这些添加剂或成分可以占组合物总重量的约0.05到1％。药物组合物还可以含有甜味剂或矫味剂，其重量可为组合物总重量的例如0.1到例如至多2.5或5％。
本发明赋形剂的详细描述参见例如Fiedler，H.P.文献出处同上、“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，文献出处同上；或者可以从相关的生产商得到，此处将其内容引入作为参考。
优选地，本发明组合物不含有任何有机亲水组分。“有机亲水组分”应理解为上述英国专利申请号2 222 770中所描述的任何亲水组分或任何亲水的共存组分。这些排除的亲水组分可能含有非添加的亲水组分如水溶性组分和/或乙醇、丙二醇、乙二醇或水。当然，少量的如没有显著影响的有机亲水组分(例如作为杂质、重量少于组合物重量的3％的组分)还是可以忍受的。
优选本发明的组合物不含任何亲脂性组分。“亲脂性组分”是指上述英国专利申请号2 222 770中所描述的任何亲脂性组分。这些排除的亲脂性组分可能含有非添加的亲脂性组分如脂肪酸甘油酯。当然，少量的如没有显著影响的亲脂性组分(例如作为杂质、重量少于组合物重量的3％的组分)还是可以忍受的。
因此，在本发明的一个方面提供了上面描述的组合物，其不含，例如基本上不含有机亲水组分和/或亲脂性组分。在一组本发明的组合物中，不含脂肪酸甘油酯。
药物(例如环孢菌素)的含量可以是组合物重量的至多约50％。药物含量优选为组合物重量的例如1到50％，例如15到40％，例如为含有药物，例如环孢菌素、聚合物和/或表面活性剂的组合物重量的约20％。然而，片剂或胶囊的体积应便于给药，例如易于吞下。
在一个方面，当用水性介质稀释时，本发明组合物可以例如大量(例如达到60％或更多，例如85％或更多，例如大于90、95或99％)形成(例如基本上无定形的、难溶于水的药物，例如环孢菌素的)细小颗粒。“基本上无定形的”是指大于90％，例如大于95％，优选大约或者大于99％的都是无定形的。
优选地，当用水性介质例如水稀释时，例如当1∶1到1∶300，例如1∶5到1∶100，例如1∶10到1∶100稀释或者口服施用后处于胃液中时，含有(1)难溶于水的药物例如环孢菌素、(2)聚合物和/或(3)表面活性剂的本发明组合物可基本上自发地形成细小的颗粒，例如基本上无定形的难溶于水的药物例如环孢菌素的固体颗粒，例如用传统方法例如光衍射技术，例如基于Mastersizer的方法测量时从50nm到20000nm，例如从50nm到10000nm，例如从50nm到2000nm的颗粒。最好其大小分布较窄。
在另一方面，当用水性介质稀释时，含有(1)难溶于水的药物如环孢菌素、(3)室温下为固体的表面活性剂的本发明组合物可以形成一种体系，该体系是基本上溶解了的药物(例如总药物的约10到100％，优选约10到80％，例如30到40％，更优选地，40到70％)和微粒药物(例如总药物的约0到90％，优选地约20到90％，例如60到70％。更优选地，30到60％)的混合物。药物∶表面活性剂的构成比例可以优选为1∶0.1，或者1∶0.25，或者1∶0.5，或者1∶1，或者1∶2，或者1∶4，或者1∶9。优选地，该药物为环孢菌素，例如环孢菌素A。
另一方面，本发明提供了一种组合物，当用水性介质将其稀释时可形成一种体系，其中难溶于水的药物例如环孢菌素，例如环孢菌素A被基本上溶解，例如溶解的程度为总药物的约90％或更多，例如大于约95％。现已令人惊讶的发现，当使用上面所描述的非离子表面活性剂例如Choleth24(和)Ceteth 24，例如
Figure C0280952400171
C24或
Figure C0280952400172
C-24；或者聚乙氧基化(30)植物甾醇(例如
Figure C0280952400173
BPS-30)；或者聚乙氧基化(25)phytostanol(例如
Figure C0280952400174
BPSH-25)；或者聚乙氧基化(20)硬脂基醚(例如78P)或者聚乙氧基化(20)十六烷基醚(例如BC-20 TX)中的一种时，低的药物(例如环孢菌素)∶非离子表面活性剂比例(例如约1∶5.3到6.6)可以用于完全溶解药物(例如环孢菌素)。特别适宜的是聚乙氧基化(30)植物甾醇(例如
Figure C0280952400177
BPS-30)或者聚乙氧基化(25)phytostanol(例如
Figure C0280952400178
BPSH-25)或者聚乙氧基化(20)硬脂基醚(例如
Figure C0280952400179
78P)。
可以通过离心、HPLC分析可以溶解的难溶于水的药物(如环孢菌素)的量以研究药物如环孢菌素在溶解相和微粒相之间的分布。
可用X射线分析微粒的状态，粒度分布可以用激光散射或电子显微镜分析。
当和水接触时，本发明组合物可形成稳定的(例如微粒)体系，该体系可保持稳定例如至多1天或更长(例如1天)。优选地，该体系可保持稳定5小时以上。
在本发明的一个方面提供了一种呈固体分散体的组合物，其含有(1)难溶于水的药物如环孢菌素、(2)聚合物和/或(3)表面活性剂。
在本发明的另一个方面提供了本发明的组合物，其含有(2)聚合物，其中难溶于水的药物如环孢菌素以例如微粒的形式被包裹于聚合物基质中。
可以通过将活性剂与赋形剂一起加工来制备本发明的组合物。可以采用如下的方法A到H。
A.一方面，含有(1)难溶于水的药物(如环孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性剂的固体分散体形式的本发明组合物可通过如下方法得到：
(i)将药物(例如环孢菌素)和聚合物(如果存在的话)溶解、悬浮或分散于溶剂或溶剂混合物中，
(ii)将表面活性剂(如果存在的话)加到药物/溶剂或药物/聚合物/溶剂混合物中，
(iii)蒸发溶剂并且共沉淀药物(如环孢菌素)和聚合物和/或表面活性剂，
(iv)干燥所得残余物(例如减压下)，研磨并筛分颗粒。
(i)的溶剂可以是一种溶剂或者溶剂的混合物。根据本发明，所用的适宜的溶剂可以是有机溶剂如醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如二乙醚)、酮(如丙酮)或者卤化烃(如二氯甲烷)。优选地，可以使用乙醇∶丙酮的重量比在约1∶10到约10∶1之间，例如1∶5到5∶1的乙醇/丙酮溶剂混合物。
B.在另一方面，含有(1)难溶于水的药物(如环孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性剂的固体分散体形式的本发明组合物可通过如下方法得到：
(i)将药物(例如环孢菌素)和表面活性剂(如果存在的话)溶解、悬浮或分散于溶剂或溶剂混合物中并任选地加入少量水(如果需要的话)，
(ii)将聚合物(如果存在的话)加到药物/溶剂或药物/表面活性剂/溶剂混合物中，
(iii)蒸发溶剂并且共沉淀药物(如环孢菌素)和表面活性剂和/或聚合物，
(iv)干燥所得残余物(例如减压下)，研磨并筛分颗粒。
(i)的溶剂可以是一种溶剂或者溶剂的混合物。根据本发明，所用的适宜的溶剂可以是有机溶剂如醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如二乙醚)、酮(如丙酮)或者卤化烃(如二氯甲烷)。优选地，可以使用乙醇∶丙酮的重量比在约1∶10到约10∶1之间，例如1∶5到5∶1的乙醇/丙酮溶剂混合物。
C.或者，可通过喷雾干燥技术制备含有(1)难溶于水的药物(如环孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性剂的本发明的固体分散体。在入口温度为约50到约130℃下，通过喷嘴将上面形成的溶液或分散体分散到室中。通过喷嘴蒸发溶剂并收集分散良好的微粒。
D.在本发明的另一个实施方案中，可通过将上面形成的溶液或分散体于流化床中在(4)载体上喷雾干燥得到含有(1)难溶于水的药物(如环孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性剂的固体分散体。
用例如光学显微镜测量，这些微粒典型的平均粒度小于约2mm(例如1mm，例如0.5mm)。
E.可通过包含如下步骤的方法制备本发明的组合物(其中难溶于水的药物如环孢菌素以例如微颗粒的形式包裹于聚合物基质中)：
(i)制备内部有机相，包括
(ia)将聚合物溶于有机溶剂或溶剂混合物。溶剂可以是一种溶剂或溶剂的混合物。根据本发明，所用的适宜的溶剂可以是有机溶剂如酮(如丙酮)或者卤化烃(如二氯甲烷)。优选地，可以使用二氯甲烷∶丙酮的重量比在约1∶10到约10∶1之间，例如1∶5到5∶1，优选1∶1的二氯甲烷/丙酮溶剂混合物，
(ib)将难溶于水的药物如环孢菌素加入到聚合物溶液中，并任选地
(ic)将表面活性剂加到步骤(ib)得到的溶液中，
(ii)制备外部水相，包括
(iia)制备缓冲液，例如乙酸盐缓冲液，
(iib)将明胶或聚乙烯醇(PVA)溶于水，并
(iic)将步骤(iib)得到的溶液和步骤(iia)得到的溶液混合，得到在缓冲液中的例如0.5％的明胶溶液，
(iii)使用可以产生高剪切力的设备(例如用静态混合器)将内部有机相(例如用齿轮泵以20ml/分钟泵入)与外部水相(例如用齿轮泵以400ml/分钟泵入)混合，内部相和外部相的比例为约1∶10到约1∶40，优选约1∶20，以形成例如油/水乳液，并且
(iv)通过溶剂蒸发使微颗粒变硬，洗涤除去赋形剂并收集微颗粒。
通过例如扫描电子显微镜测量，微颗粒典型的平均粒度小于约350微米，例如约1到约180微米。
为了例如增加最终微颗粒粉末的流动性，可对所得到的微颗粒进一步进行处理，可通过加入载体(例如乳糖)的水溶液并冻干或喷雾干燥所得悬浮液得到例如易流动的粉末。
F.在一个实施方案中，含有表面活性剂的、固体分散体形式的本发明组合物通过如下方法得到：
(i)制备有机预浓缩物，包括将表面活性剂溶于有机溶剂或有机溶剂的混合物(例如乙醇)中，加入难溶于水的药物(例如环孢菌素)并搅拌直至溶解，
(ii)稀释或传送步骤(i)得到的有机预浓缩物到混合器(例如磁力搅拌器或静态混合器)中，并同时向混合器中加入水溶液(可任选地含有载体，如乳糖)，并
(iii)喷雾干燥混合物，或者如果步骤(ii)中没有载体，喷雾干燥(例如，在流化床中)步骤(ii)得到的稀释的预浓缩物到载体(例如，乳糖)上。
G.在本发明的另一个实施方案中，固体分散体形式的、含有表面活性剂(3)的本发明组合物可通过
(i)将表面活性剂(例如离子型表面活性剂)、环孢菌素和任选存在的载体(例如，乳糖)溶于水，并
(ii)喷雾干燥水性溶液制得。
H.在本发明的另一个实施方案中，固体分散体形式的、含有表面活性剂(3)的本发明组合物可通过
(i)将难溶于水的药物如环孢菌素溶于有机溶剂(如丙二醇)得到例如溶于丙二醇的难溶于水的药物如环孢菌素的40％的溶液，
(ii)将步骤(i)得到的溶液与熔化的表面活性剂混合，
(iii)任选存在的将步骤(ii)得到的混合物与载体例如乳糖或者微晶纤维素或胶态二氧化硅或者无水磷酸钙混合或制粒，并
(iv)冷却步骤(ii)或(iii)得到的混合物而得到固态组合物。
方法F到H得到的固体分散体优选不含有任何聚合物(2)。
可在任何步骤中加入其他赋形剂，然而优选是在粉末形成后加入。
可以将上面描述的方法F到H所得的混合物干燥、研磨和筛分以得到细的(例如，易流动的)粉末。
可以将粉末形式(如颗粒，如固体分散体颗粒或微颗粒)的本发明组合物压制成片剂。
这些颗粒(例如固体分散体颗粒或微颗粒)可以和一种或多种流动增强剂(如胶态二氧化硅)和/或一种或多种上述的固体表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)组合，例如增强剂和/或表面活性剂的总重量多达组合物总重量的约70％，例如20到60％，特别是40到50％。
可向药物/聚合物/溶剂混合物、药物/表面活性剂/溶剂混合物、药物/聚合物/表面活性剂/溶剂混合物或优选地外层片剂相(outer tablettingphase)中加入(如果存在于组合物中的话)填充剂或填充剂混合物、崩解剂或崩解剂混合物、润滑剂或润滑剂混合物、流动增强剂或流动增强剂混合物、额外的表面活性剂或几种表面活性剂。
在本发明的一个方面，在制备上文所描述的含有(1)难溶于水的药物如环孢菌素、(2)聚合物和任选存在的(3)表面活性剂的固体分散体颗粒或微颗粒的过程中，除了向药物/聚合物/溶剂混合物中加入表面活性剂，外层片剂相也可含有上述的一种或多种固体表面活性剂(如月桂基硫酸钠)。
外层片剂相可含有例如喷雾干燥的乳糖微晶纤维素混合物、无水磷酸二钙或α-乳糖一水化物和微晶纤维素的混合物(例如100)以得到具有合适的平均硬度和较短的崩解时间的片剂组合物。
Figure C0280952400212
100是喷雾干燥的化合物，其由75％的α-乳糖一水化物和25％的微晶纤维素组成，由Meggle生产。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了片剂组合物，其平均硬度为60N到200N，优选80N到110N，并且/或者崩解时间为低于约10分钟，优选低于1分钟，其中外层片剂相含有例如乳糖/微晶纤维素混合物、无水磷酸二钙或α-乳糖一水化物/微晶纤维素混合物。
优选地，该组合物含有α-乳糖一水化物/微晶纤维素混合物(如
Figure C0280952400213
100)，其含量为组合物总重量的例如约10到80％，例如约10到60％，或者含有无水磷酸二钙，其含量为组合物总重量的例如约10到80％，例如约10到60％。
优选地，含有HPMCP的组合物含有α-乳糖一水化物/微晶纤维素混合物(如
Figure C0280952400214
)。优选地，含有PVP的组合物含有无水磷酸二钙。
本申请人发现根据本发明可得到奇高的药物装载量，例如基于颗粒(如固体分散体颗粒或微颗粒)总重量；药物装载量可高达70％，例如从约20到约60％，特别是约30％到50％(重量)，或者药物装载量高达最终组合物总重量的40％，例如约20％(重量)。
该组合物(例如下文实施例中的)表现出良好的稳定性(通过标准稳定性试验显示)，例如，没有难溶于水的药物(如环孢菌素)、结晶(通过差示扫描量热法测定)和降解，例如货架期稳定性高达1、2和3年甚至更长。当用水性介质稀释本发明的组合物时，可产生稳定的颗粒体系，例如长达1天和更长，例如1天。
当口服施用时，本发明的药物组合物显示出特别有利的特征，例如在标准生物利用率试验中的一致的和高水平的生物利用率。这些试验在动物(如大鼠或狗)或健康的志愿者身上进行，用HPLC或特异性或非特异性单克隆试剂盒测定血液中药物(如环孢菌素)的浓度。例如，利用特异性单克隆抗体，用放射免疫测定(RIA)方法进行测定，对狗口服给药的实施例1到15的组合物显示出惊人的高Cmax和AUC(0-24h)值，该值是
Figure C0280952400221
的例如60-120％，优选地，90-120％。
本发明的一个方面提供了口服施用药物组合物的方法，所述方法包括对需要用难溶于水的药物(如环孢菌素)进行治疗的病人口服施用本发明的组合物。
药物动力学参数(例如吸收和血液浓度)也变得出人意料的更容易预测并且施用时的不稳定吸收问题也可以消除或减少。而且，该药物组合物对生物表面活性剂或表面活性剂物质(例如胃肠道中的胆汁盐)有效。也就是说，本发明的药物组合物在含有这些天然表面活性剂的水性系统中完全可以分散，这样就能够在原位提供稳定的微粒系统。在任何特定时间或者对于任何给定个体，口服施用时，该药物组合物的功能保持充分独立并且/或者不受存在或不存在胆汁盐的影响。
本发明的药物组合物释放出难溶于水的药物(如环孢菌素)的程度为60分钟内约80％以上(例如15分钟内约为75％)(利用桨法通过标准体外溶解试验，例如在pH 6.8或1测定)。
本发明组合物显示病人间和病人内的剂量反应变异性降低。
在本发明的一个方面提供了在对病人用难溶于水的药物(如环孢菌素)进行治疗时，降低难溶于水的药物(如环孢菌素)的生物利用率水平的变异性的方法，所述方法包括口服施用本发明的药物组合物。
在标准的临床试验，例如在可以产生相同血药浓度的药物剂量的已知的适应症中，可以观察到本发明所有药物组合物的效用；例如对于75千克的哺乳动物(例如成人)和标准的动物模型，日剂量为2.5mg到1000mg药物。在标准动物试验和临床试验(例如上面所描述的)中可以观察到这些组合物使得药物的生物利用率提高。
由于个体对药物(例如，环孢菌素)的反应和代谢可能不同，因此应该仔细考虑将要施用于特定病人的最佳药物剂量，例如可通过放射免疫测定法(RIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)或其他合适的常用手段监测血药浓度。对于难溶于水的药物(例如环孢菌素)，日剂量可以是25到1000mg(优选50mg到500mg)。
药物组合物(例如片剂或适于制备片剂的粉末形式)将适当含有10到100mg药物，例如10、15、20、25、50或100mg。这种单位剂量形式适于每天施用1到5次，取决于治疗的特定目的、治疗的阶段等等。
本发明的药物组合物可用于难溶于水的药物的相同的适应症。含有环孢菌素的药物组合物特别适用于：
a)治疗和/或预防器官、细胞或组织移植排斥，例如治疗心脏、肺、联合的心脏-肺、肝、肾、胰脏的接受者，皮肤或角膜移植。该药物组合物还适用于预防如骨髓移植后所发生的移植物抗宿主疾病；
b)治疗和/或预防自身免疫疾病和炎症，特别是其病因包括自身免疫成分的炎症如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进展性关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病；以及
c)治疗和/或预防牛皮癣。
本发明的药物组合物(例如含有环孢菌素)可以单独使用或者和其他免疫抑制剂、免疫调节剂或消炎药物一起使用。例如，这些组合物可以和everolimus、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、pimecrolimus、霉酚酸、霉酚酸钠、霉酚酸酯、加速淋巴细胞归巢剂，如FTY720、皮质类甾醇、abo09xor等联合使用。
因此，在本发明的另一个方面提供了
i.用于治疗和/或预防器官、细胞或组织移植排斥、预防移植物抗宿主疾病，治疗和/或预防自身免疫疾病和炎症，治疗和/或预防牛皮癣的如上所定义的药物组合物(例如含有环孢菌素)；
ii.一种治疗和/或预防器官、细胞或组织移植排斥、预防移植物抗宿主疾病，治疗和/或预防自身免疫疾病和炎症，治疗和/或预防牛皮癣的方法，包括将本发明的组合物(例如含有环孢菌素)施用于有此需要的病人；
iii.本发明组合物(例如含有环孢菌素)在制备用于治疗和/或预防器官、细胞或组织移植排斥、预防移植物抗宿主疾病，治疗和/或预防自身免疫疾病和炎症症状，治疗和/或预防牛皮癣的药物中的用途；或者
iv.上面所定义的方法，其包括共同施用本发明的组合物(例如含有环孢菌素)和第二种药物，所述第二种药物为例如免疫抑制剂、免疫调节剂或消炎药物。
下面仅以举例的方式对本发明的组合物进行描述。除非另外指出，组分以每种组合物的重量百分数表示。这些实施例对适用于例如预防移植排斥或治疗自身免疫疾病的组合物进行了说明，这些组合物的施用量为每天1到5个单位剂量，剂量为2到5mg/kg每天。具体用环孢菌素A对这些实施例进行了描述，但是用任何环孢菌素或其他难溶于水的药物也可以得到相当的组合物。
实施例1到7：
制备固体分散体组合物
表1所示为实施例1到7的组合物的组成，这些组合物的制备方法为：将表1中的环孢菌素A溶于乙醇/丙酮混合液，加入聚合物、表面活性剂(如果存在的话)和载体介质(如果存在的话)，混合直到均匀分散，蒸发溶剂并干燥、研磨和筛分所得残余物。
表1
Figure C0280952400251
实施例8和9：
制备微颗粒组合物
表2所示为实施例8和9的组合物的组成，这些组合物的制备方法为：将HPMCP HP50溶解于二氯甲烷/丙酮，分别加入环孢菌素A和
Figure C0280952400252
78P或
Figure C0280952400253
59；将该聚合物系统和缓冲的明胶溶液一起送入混合器；蒸发溶剂，洗涤以除去赋形剂并收集微颗粒。
表2
其他实施例可以用上述的任何聚合物替换L100-55或者HPMCP HP50或者用上述的任何表面活性剂替换78P得到。
实施例10：
表3所示为实施例10的组合物的组成，该组合物的制备方法为：将表面活性剂和环孢菌素溶于并将载体悬浮于乙醇，搅拌得到均匀悬浮液，减压蒸发溶剂。
将所得粉末研磨并过筛。在37℃以1+100的比例用水稀释后，离心并用HPLC分析环孢菌素A在溶解相和颗粒相之间的分布。结果显示为溶解(35％)和颗粒(65％)环孢菌素A的混合物。用光学显微镜测得粒度为最大约12.5微米。
表3：
数量以wt-％给出
Figure C0280952400261
实施例11：
实施例11的组合物的组成见表3，其制备方法为：将表面活性剂溶于乙醇，加入环孢菌素，搅拌得到溶液，将有机预浓缩液和乳糖水溶液一起送到混合器中，喷雾干燥混合物得到细的粉末。
在37℃下将所得粉末用水以1+100的比例稀释，离心并用HPLC分析环孢菌素A在溶解相和颗粒相之间的分布。结果显示为溶解(29％)和颗粒(71％)环孢菌素A的混合物。用光学显微镜测得粒度为最大约2.5微米。
实施例12：
实施例12的组合物的组成见表3，其制备方法为：将表面活性剂、环孢菌素和载体溶于水，然后喷雾干燥该水溶液得到细的粉末。
在37℃下将所得粉末用水以1+7的重量比稀释，离心并用HPLC分析环孢菌素A在溶解相和颗粒相之间的分布。结果显示为溶解(72％)和颗粒(28％)环孢菌素A的混合物。
其他实施例可以用上述的任何表面活性剂替换
Figure C0280952400271
78P或者硬脂基乳酸钠P55或者癸酸钠得到。
其他实施例可以用上述的任何载体替换乳糖得到。
实施例13和14：
基于固体分散体颗粒的片剂的制备
实施例13和14的组合物的组成见表4，其制备方法为：将环孢菌素A溶于乙醇/丙酮混合液，加入表4的聚合物、表面活性剂(如果存在的话)和载体介质(如果存在的话)，混合直到均匀分散，蒸发溶剂并干燥、研磨并筛分所得残余物。将所得微粒和额外的赋形剂混合并直接压制成片剂。
片剂的硬度(压缩力)、崩解时间和溶解速率如表5所示。
表4
Figure C0280952400272
表5
Figure C0280952400281
实施例15
基于微颗粒的片剂的制备
实施例15的组合物的组成如表4所示，其制备方法为：将HPMCPHP50溶于二氯甲烷/丙酮中，加入环孢菌素A和
Figure C0280952400282
59；将聚合物系统和缓冲的明胶溶液一起送入混合器；蒸发溶剂，洗涤除去赋形剂并收集微颗粒。将所得微颗粒和额外的赋形剂混合并直接压制成扁平片剂。
片剂的硬度(压缩力)、崩解时间和溶解速率如表5所示。
实施例16
采用两区组拉丁方块设计，对禁食的狗(n＝8)施用实施例1、8、10、11和12的组合物(装于1号硬硬明胶胶囊中)，每只动物单次口服剂量为50mg环孢菌素A，相当于约5mg/kg，每次施用间隔1周。环孢菌素A的标称剂量(mg/kg体重)列于表6。
施用后于0分钟(＝施用前)和10分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时从头部或颈部静脉收集血液(每次约1ml)。将EDTA血样在-18℃下冰冻保存直到生物分析。
周放射性免疫测定(RIA)方法测定环孢菌素A的血液浓度。
药物动力学参数Cmax(所观察到的血液中的最高浓度)、tmax(达到Cmax所需的时间)和AUC(0-24h)(从0到24小时血浆浓度-时间曲线下的面积，用线性梯形法则计算，其中将低于定量限(LOQ)的浓度看作是“0”)列于表6。
表6：
Figure C0280952400291
实施例17
采用两区组拉丁方块设计，对禁食的狗(n＝10)施用实施例6的溶于水的混悬液形式的组合物，每只动物单次口服剂量为50mg环孢菌素A，相当于约2.5-4mg/kg，每次施用间隔1周。环孢菌素A的标称剂量(mg/kg体重)列于表6。
施用后于0分钟(＝施用前)和10分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时从颈静脉收集血液(每次约1ml)。将EDTA血样在-18℃下冰冻保存直到生物分析。
用放射性免疫测定(RIA)方法测定环孢菌素A的血液浓度。
药物动力学参数Cmax(所观察到的血液中的最高浓度)、tmax(达到Cmax所需的时间)和AUC(0-24h)(从0到24小时血浆浓度-时间曲线下的面积，用线性梯形法则计算，其中将低于定量限(LOQ)的浓度看件是“0”)列于表6。
实施例18
采用两区组拉丁方块设计，对禁食的狗(n＝7)施用实施例13的片剂组合物，每只动物单次口服剂量为50mg环孢菌素A，每次施用间隔1周。环孢菌素A的标称剂量(mg/kg体重)列于表6。
施用后于0分钟(＝施用前)和10分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时从头部静脉收集血液(每次约3ml)。将EDTA血样在-18℃下冰冻保存直到生物分析。
用放射性免疫测定(RIA)方法测定环孢菌素A的血液浓度。
药物动力学参数Cmax(所观察到的血液中的最高浓度)、tmax(达到Cmax所需的时间)和AUC(0-24h)(从0到24小时血浆浓度-时间曲线下的面积，用线性梯形法则计算，其中将低于定量限(LOQ)的浓度看件是“0”)列于表6。

Claims (10)

1.固体分散体或微粒形式的固体药物组合物，其含有
(1)难溶于水的药物，该药物为环孢菌素，
(2)在室温下为固体的聚合物，该聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物和聚甲基丙烯酸酯，和
(3)在室温下为固体且HLB值在8到17之间的表面活性剂，该表面活性剂选自聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚、聚乙二醇甾醇醚和卵磷脂类，其中表面活性剂与药物的比例为1∶1到40，
其中所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。
2.根据权利要求1的组合物，其中的表面活性剂选自聚乙二醇甾醇醚。
3.根据前述权利要求1或2的组合物，其是肠溶包衣的。
4.根据前述权利要求1或2的组合物，其中该组合物是固体分散体的形式。
5.根据权利要求1或2的组合物，其中的药物包裹在聚合物基质中。
6.根据前述权利要求1或2的组合物，其中环孢菌素为环孢菌素A。
7.根据前述权利要求1或2的组合物，其中该组合物基本上不含有机亲水性组分。
8.根据前述权利要求1或2的组合物，其中该组合物基本上不含亲脂性组分。
9.生产根据权利要求4的组合物的方法，该方法包括
(i)将药物和聚合物溶解、悬浮或分散于溶剂或溶剂混合液中，
(ii)将表面活性剂加入药物/聚合物/溶剂混合物中，
(iii)蒸发溶剂并共沉淀药物和聚合物和表面活性剂，
(iv)干燥所得残余物，研磨并筛分颗粒。
10.生产根据权利要求5的组合物的方法，该方法包括
(i)制备含有药物、聚合物、表面活性剂和有机溶剂的内部有机相，
(ii)制备含有缓冲的明胶溶液的外部水相，
(iii)将内部有机相和外部水相混合，
(iv)通过蒸发溶剂使微颗粒硬化。
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