CN100464741C - 含有酚衍生物和类维生素a的含水醇脱色素凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于化妆品或药物应用的脱色素组合物，包含酚衍生物、类维生素A，特别是分散的类维生素A，和任选的防晒剂，是含水醇的凝胶形式；本发明还涉及其制备方法及其在化妆品和皮肤学中的用途。
Description
本发明涉及一种用于化妆品或药物应用的脱色素组合物，包含酚衍生物、类维生素A(特别是分散的类维生素A)和任选的防晒剂，是含水醇(aqueous-alcoholic)的凝胶形式.
通过该组合物，该凝胶提供了具有稳定性且无害的组合物.
在治疗皮肤过度着色中建议的治疗剂中，酚衍生物例如氢醌和其衍生物已经作为最有效的活性试剂应用了数十年.这些试剂的治疗应用是来源于观察到在橡胶工业操作情况下的皮肤脱色素作用，其中这些产品中的一部分用作抗氧化剂。所以，许多研究已经确认了它们单独使用或与其它脱色素试剂联合使用的效力[Jorge L.Sanchez，M.D.和Miguel Vazquez，M.D.International Journal of DermatologyJan-Feb 1982第21卷，55-58页].还发现它们是在治疗过度着色中实质上不可缺少的活性试剂，所以在许多工业产品中存在.氢醌已经是各种专利申请的主题，特别是US 3 856 934，其中氢醌与视黄酸和类皮质激素组合，作为脱色素组合物。
但是，酚衍生物例如氢醌的引入尤其存在两个主要缺点.
首先，含有酚衍生物(例如氢醌)单独或与其它活性物质的组合的配料通常发生降解.特别是，已经知道氢醌对于氧化和热是敏感的，导致效力降低，配料的快速褐变和有时甚至导致配料分层或相分离.
发现该问题是获得含有几种活性试剂、特别是酚衍生物和类维生素A的组合物的障碍。
在现有技术中，亚硫酸盐通常用于减少该现象，但是它们不足以克服该缺点.它们还会损害电解质敏感性配料的粘度，从而导致活性试剂(例如类维生素A)的沉积.特别是，通常用于提供最少粘度的卡波沫(carbomer)受到亚硫酸盐的电解质的影响，所以不再单独足以获得类维生素A的良好稳定性.
此外，为了加速酚衍生物的溶解，酚衍生物例如氢醌通常在组合物制备过程中经受热的作用，特别是在标准乳液中，该现象引发和加速了褐变现象。
由酚衍生物例如氢醌单独或与其它活性试剂组合的存在引起的第二个缺点是它们的高刺激性。
由于刺激性，高浓度的氢醌会导致后发性过度黑色素沉着病和黄褐病现象。
局部刺激和皮炎可能在长期使用高浓度氢醌后出现[“N-acetyl 4Scysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent”JimbowK.Arch.Dermatol.1991年10月；127(10):1528-1534]。
用氢醌进行的治疗可能伴随着刺激，可能导致后发性过度黑色素沉着病。这种刺激的出现取决于氢醌的浓度。对于10％的浓度，这种刺激较高，而用5％剂量时，这种刺激显著降低，并且在2％浓度时被认为是基本上不存在的[“Les agents chimiques depigmentants(脱色素化学试剂)”JP.Ortonne Ann.Dermatol.Venerol.1986，113:733-736].
选择的组合物因此可以在减少这些作用和改进含有两种潜在刺激性活性物质的组合物的耐受性方面起到主要作用.
因此，这里提出的问题是获得一种含有酚衍生物和类维生素A的组合物，它们随着时间是物理稳定的，因此确保配料保持不变化。该产品必须还具有良好的化妆效果和具有极小的刺激性。
本申请人已经惊奇地发现含有适宜赋形剂的含水醇的凝胶获得了在物理和化学稳定性方面的良好结果。该凝胶还提供了在稳定性、特别是对温度和氧化的稳定性、效力、无害性和化妆性之间的优异平衡.
本申请人已经开发了一种制备本发明组合物的方法，该组合物可以在冷条件下制备，不需要加热，因此使得可以避免酚衍生物暴露于热的作用.
本发明因此涉及一种脱色素组合物，其中在生理上可接受的介质中含有酚衍生物、类维生素A(特别是分散的类维生素A)和任选的防晒剂，其特征在于该组合物是含水醇的凝胶形式.
术语“含水醇的凝胶”表示一种含水凝胶，它含有醇、至少一种胶凝剂和任选地含有小比例(最多15％)的脂肪相.
所有比例在这里表示为基于该组合物总重量的重量百分比。
根据本发明的组合物优选含有1-30％的醇，优选2-20％、更特别是4-15％的醇。
在可以提到的醇中，非限定性地包括乙醇、异丙醇和丁醇。
根据本发明的组合物可以优选含有一种或多种以下组分:
a)卡波沫，
b)另一种胶凝剂，
c)抗氧化剂，
d)螯合剂。
根据本发明的含水醇的凝胶型组合物提供良好的皮肤耐受性.该组合物还比粘性乳液更容易涂敷和留下宜人的清新感觉。
更特别是，本发明是一种用于脱色素的含水醇的凝胶，包含一种或多种以下组分:
-0.01-10％的酚衍生物，
-0.0001-5％的类维生素A，
-0-30％的防晒剂，
-0.01-10％的卡波沫和/或其它胶凝剂，
-0.01-2％的抗氧化剂，和
-0.01-1％的螯合剂。
根据本发明的优选组合物包含:
-4.00％的酚衍生物，
-0.10％的类维生素A，
-20.00％的乙醇，
-0.40％的卡波沫，
-0.60％的另一种胶凝剂，
-0.40％的亚硫酸盐，和
-0.10％的EDTA。
根据本发明的特别优选的组合物包含:
-4.00％的4-羟基茴香醚，
-0.10％的类维生素A，
-5.00％的乙醇，
-0.60％的卡波沫，
-0.40％的另一种胶凝剂，
-0.40％的亚硫酸盐，和
-0.10％的EDTA。
在卡波沫中，可以提到的非限定性例子包括由BF Goodrich公司销售的Carbopol 981和Carbopol ETD 2020。
在其它可能的胶凝剂中，可以提到的非限定性例子包括黄原胶，例如Keltrol T，由Kelco公司销售；丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯交联共聚物，例如由BF Goodrich公司以Pemulen TR1或Carbopol1382销售的产品；羟丙基纤维素，例如由Aqualon公司以Natrosol HHX250销售的产品；以及丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和异十六烷和多乙氧基醚80，由SEPPIC公司以Simulgel 600销售。
在抗氧化剂中，可以提到的非限定性例子包括抗坏血酸及其盐、生育酚和亚硫酸盐例如偏亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。
可以提到的螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸钙二钠和乙二胺四乙酸钠。
可以提到的酚衍生物的非限定性例子包括氢醌、4-羟基茴香醚和氢醌单苄基醚。
术语“类维生素A”表示与视黄酸受体(RAR)和/或与视黄酸X(retinoic X)受体(RXR)结合的任何化合物，以及它们的前体和衍生物。
优选，类维生素A是选自专利申请EP 0 199 636描述的苯并萘型(benzonaphthalene-based)类维生素A的化合物。阿达帕林(adapalene)(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)和它们的前体和/或衍生物是特别优选的。也可以使用维甲酸(tretinoin)和异维甲酸。
术语“类维生素A前体”表示其中间生物学前体或基体，以及其化学前体。
术语“类维生素A衍生物”表示它们的代谢衍生物和化学衍生物。
术语“防晒剂”表示一种化学防晒剂或物理防晒物质以及它们的混合物，可以提到的非限定性例子包括物理防晒物质例如二氧化钛和氧化锌，和化学防晒剂例如氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、水杨酸辛酯、阿伏(avobenzone)、羟苯甲酮、依莰舒(ecamsule)和甲酚曲唑三硅氧烷(drometrizole trisitoxane)。
每种防晒剂可以以基于组合物总重量的0.001-20重量％浓度加入。
显然，在本发明组合物中，活性试剂的量将取决于选择的组合并因此特别取决于所需处理的质量.
该组合物还可以含有在化妆品或药物中常用的添加剂，例如中和剂、润湿剂和/或助溶剂、软化剂、镇静剂、防腐剂或pH校正剂，或它们的混合物。
显然，本领域技术人员将知道如何选择这些添加剂化合物和/或它们的用量，使得根据本发明的组合物的有利性能不会或基本不会受到不利影响。
这些添加剂可以在本发明组合物中以基于组合物总重量的0.001-20重量％存在。
可以提到的中和剂的例子包括胺碱，例如三乙醇胺、二乙醇胺或三甲胺。
可以提到的pH校正剂的例子是柠檬酸。
可以提到的润湿剂和/或助溶剂的例子包括甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇400。
根据本发明的组合物还可以含有0.01-15％的脂肪相，基本上包含软化剂。可以提到的软化剂的非限定性例子包括矿物油，例如由Esso公司销售的Primol 352、Marcol 82、Marcol 172和Marcol 352；植物油，例如甜杏仁油、棕榈油、大豆油、蓖麻子油、葵花子油；酯，例如异壬酸十六-十八醇酯(cetearyl)，例如由Cognis France公司以Ceitol SN销售的产品，己二酸二异丙酯，例如由ISF公司以Ceraphyl 230销售的产品，棕榈酸异丙酯，例如由Croda公司以Crodamol IPP销售的产品，辛酸/癸酸三甘油酯，例如由Huls/LambertRiviere公司以Miglyol 812销售的产品；硅油，例如聚二甲基硅氧烷，例如由Dow Corning公司以Dow Corning 200 Fluid销售的产品，或环二甲基硅氧烷，例如由Dow Corning公司以Dow Corning 244 Fluid销售的产品。
可以提到的镇静剂的非限定性例子包括尿囊素和滑石。
可以提到的防腐剂的非限定性例子包括苯扎氯铵、苯氧基乙醇、苄基醇、二偶氮烷基脲和对羟基苯甲酸酯，或它们的混合物。
本发明的目的还涉及作为医药产品的上述组合物。
本发明的目的还涉及一种在室温下进行的用于制备含水醇的凝胶形式的组合物的方法，包括以下步骤:
a)制备包含水、胶凝剂和任选的螯合剂的配料相，将其保持搅拌直到该混合物完全均匀；
b)任选地将中和剂溶液加入配料相中；
c)制备包含酚衍生物和醇的第一活性相，将其保持搅拌直到溶解完全；
d)制备包含类维生素A和任选的润湿剂的第二活性相，将其保持搅拌直到获得光滑均匀的分散体；
e)将上述各活性相独立地混合到配料相中，搅拌直到完全混合。
在一个优选的实施方案中，本发明的目的还涉及一种在室温下进行的用于制备含水醇的凝胶形式的组合物的方法，依次包括以下步骤:
a)制备包含水、螯合剂和胶凝剂的配料相，将其保持搅拌直到该混合物完全均匀；
b)将中和剂溶液加入配料相中；
c)在单独的烧杯中制备包含酚衍生物和醇的第一活性相，将其进行磁力搅拌直到溶解完全；
d)在单独的烧杯中制备包含类维生素A和润湿剂的第二活性相，将其搅拌直到获得光滑均匀的分散体；
e)将上述各活性相独立地混合到配料相中，搅拌直到完全混合。
在必要时，可以在上述制备步骤之一中用中和剂溶液检测该混合物的自然pH并校正，和加入任选的添加剂，这取决于它们的化学性质。
因此，在本发明方法的一个具体实施方案中，预先溶解在水中的抗氧化剂在步骤(b)之后被加入脂肪相中。
在本发明方法的最后一个具体实施方案中，在步骤(e)之后脂肪相被加入所获得的凝胶中。
根据防晒剂的物理化学特性，本领域技术人员将可以在上述步骤之一中引入防晒剂。
术语“配料相”表示一组组分一起引入单相中得到的混合物。
术语“活性相”表示含有一种或多种活性试剂的配料相。
本发明还涉及上述新组合物在化妆品和皮肤医学中的用途。
本发明的组合物特别适合于治疗和/或防止与色素病有关的皮肤病，例如黑斑病、黄褐斑、小痣、老年斑、白癜风、雀斑、由擦伤、烧伤、伤疤(scar)、皮肤病或接触性过敏引起的后发性色素沉着过度；基因决定的色素沉着过度，代谢或医药性色素沉着过度，黑素瘤或任何其它色素沉着过度损伤。
本发明的组合物还应用于化妆品中，特别是用于防止和/或抵抗日光的有害作用和/或抵抗皮肤和表皮(integument)的光诱导性或慢性老化。
本发明的组合物还用于身体和头发卫生保健。
本发明还涉及一种用于美化皮肤和/或提高其表面外观的非治疗性化妆处理方法，其特征在于将包含酚衍生物、类维生素A(特别是分散的类维生素A)和任选的防晒剂的含水醇凝胶施用到皮肤和/或其表皮上。
下面的配料实施例用于说明本发明的组合物，但是不限制其范围。也描述了说明本发明组合物稳定性的实施例。
配料实施例
在下面的组合物(实施例1-6)中，各种成分的比例是基于组合物总重量的重量百分比。
实施例1:
| 原料 | ％ |
| 氢醌 | 4.00 |
| 阿达帕林 | 0.10 |
| 乙醇 | 20.00 |
| EDTA | 0.10 |
| Carbopol 980 | 0.40 |
| 丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯交联共聚物 | 0.60 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 甘油 | 5.00 |
| 苯氧基乙醇 | 1.00 |
| 三甲胺的10％水溶液 | 4.00 |
| 柠檬酸 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
实施例2:
| 原料 | ％ |
| 氢醌 | 4.00 |
| 阿达帕林 | 0.10 |
| 乙醇 | 20.00 |
| EDTA | 0.10 |
| Carbopol 980 | 0.30 |
| Carbopol 981 | 0.30 |
| 黄原胶 | 0.40 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 苯氧基乙醇 | 1.00 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 甘油 | 5.00 |
| 三甲胺的10％水溶液 | 4.00 |
| 柠檬酸 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
实施例3:
| 原料 | ％ |
| 氢醌 | 4.00 |
| 阿达帕林 | 0.10 |
| 乙醇 | 20.00 |
| EDTA | 0.10 |
| Carbopol 980 | 0.60 |
| 黄原胶 | 0.40 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 苯氧基乙醇 | 1.00 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 甘油 | 5.00 |
| 三甲胺的10％水溶液 | 4.00 |
| 柠檬酸 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
实施例4:
| 原料 | ％ |
| 氢醌 | 2.00 |
| 维甲酸 | 0.10 |
| 乙醇 | 30.00 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.10 |
| Carbopol 981 | 0.50 |
| Carbopol 1382 | 0.50 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 甘油 | 5.00 |
| 三乙醇胺 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
实施例5:
| 原料 | ％ |
| 4-羟基茴香醚 | 5.00 |
| 维甲酸 | 0.10 |
| 乙醇 | 5.00 |
| 乙二胺四乙酸钙二钠 | 0.10 |
| Carbopol ETD 2020 | 0.40 |
| 羟丙基纤维素 | 1.00 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 聚乙二醇E400 | 5.00 |
| 三甲胺的10％水溶液 | 4.00 |
| 柠檬酸 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
实施例6:
| 原料 | ％ |
| 氢醌 | 4.00 |
| 阿达帕林 | 0.10 |
| 乙醇 | 20.00 |
| EDTA | 0.10 |
| Carbopol 981 | 0.60 |
| 黄原胶 | 0.40 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 液体石蜡 | 10.00 |
| 苯氧基乙醇 | 1.00 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 甘油 | 5.00 |
| 三甲胺的10％水溶液 | 4.00 |
| 柠檬酸 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
实施例7:
| 原料 | ％ |
| 氢醌 | 4.00 |
| 阿达帕林 | 0.10 |
| 乙醇 | 20.00 |
| EDTA | 0.10 |
| Carbopol 1382 | 0.60 |
| 黄原胶 | 0.40 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 液体石蜡 | 10.00 |
| 阿伏(Avobenzene) | 2.00 |
| 二氧化钛 | 2.00 |
| 苯氧基乙醇 | 1.00 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 甘油 | 5.00 |
| 三甲胺的10％水溶液 | 4.00 |
| 柠檬酸 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
实施例8:
| 原料 | ％ |
| 对甲氧酚 | 5.00 |
| 维甲酸 | 0.10 |
| 乙醇 | 15.00 |
| 乙二胺四乙酸钙二钠 | 0.10 |
| Carbopol ETD 2020 | 0.40 |
| 羟丙基纤维素 | 1.00 |
| 依莰舒 | 1.00 |
| 偏亚硫酸氢钠 | 0.20 |
| 亚硫酸钠 | 0.20 |
| 丙二醇 | 5.00 |
| 聚乙二醇E400 | 5.00 |
| 柠檬酸 | (适量至pH5-7) |
| 纯化水 | 适量至100 |
配料实施例1-8可以每天使用一次或两次直到达到完全脱色素效果，用于治疗小痣、黄褐斑或黑斑病。
Claims (19)
1.一种脱色素组合物，其在生理学可接受的介质中包含4-羟基茴香醚、阿达帕林，和任选的防晒剂，其特征在于它是含水醇的凝胶。
2.权利要求1的组合物，其特征在于所述阿达帕林是分散的阿达帕林。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于所述含水醇的凝胶含有1-30％的醇。
4.权利要求1或2的组合物，其特征在于所述醇是乙醇。
5.权利要求1或2的组合物，其特征在于所述含水醇的凝胶还含有一种或多种以下组分:
a)卡波沫，
b)另一种胶凝剂，
c)抗氧化剂，
d)螯合剂。
6.权利要求1或2的组合物，其特征在于所述含水醇的凝胶含有:
-4.00％的4-羟基茴香醚，
-0.10％的阿达帕林，
-20.00％的乙醇，
-0.40％的卡波沫，
-0.60％的另一种胶凝剂，
-0.40％的亚硫酸盐，和
-0.10％的EDTA。
7.权利要求1或2的组合物，其特征在于所述含水醇的凝胶含有:
-4.00％的4-羟基茴香醚，
-0.10％的阿达帕林，
-5.00％的乙醇，
-0.60％的卡波沫，
-0.40％的另一种胶凝剂，
-0.40％的亚硫酸盐，和
-0.10％的EDTA。
8.权利要求1或2的组合物，其特征在于它含有化学防晒剂或物理防晒物质。
9.权利要求1或2的组合物，其特征在于其还任选包含中和剂。
10.权利要求1或2的组合物，其特征在于其还任选包含润湿剂。
11.权利要求1或2的组合物，其特征在于其还任选包含脂肪相。
12.权利要求1或2的组合物，其用作医药产品。
13.一种用于制备权利要求1的组合物的方法，其特征在于包括在室温下进行的以下步骤:
a)制备包含水、胶凝剂和任选的螯合剂的配料相，将其保持搅拌直到该混合物完全均匀；
b)任选地将中和剂溶液加入配料相中；
c)制备包含4-羟基茴香醚和醇的第一活性相，将其保持搅拌直到溶解完全；
d)制备包含阿达帕林和任选的润湿剂的第二活性相，将其保持搅拌直到获得光滑均匀的分散体；
e)将上述各活性相独立地混合到配料相中，搅拌直到完全混合。
14.权利要求13的方法，其特征在于将预先溶解在水中的抗氧化剂在步骤(b)之后加入配料相中。
15.权利要求13或14的方法，其特征在于在步骤(e)之后脂肪相被加入所获得的凝胶中。
16.权利要求1-11中任一项的组合物在制备用于治疗和/或防止与色素病有关的皮肤病的药物中的用途。
17.权利要求1-11中任一项的组合物用于防止和/或抵抗日光的有害作用和/或抵抗光诱导性或慢性老化的化妆品用途。
18.一种用于美化皮肤和/或提高其表面外观的非治疗性化妆处理方法，其特征在于将包含4-羟基茴香醚、阿达帕林，和任选防晒剂的含水醇的凝胶施用到皮肤和/或其表皮上。
19.权利要求18的方法，其特征在于所述阿达帕林是分散的阿达帕林。
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