CN100430093C - 温度响应输送系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型水性温度响应输送系统，该系统由一种温度响应聚合物和一种固有阳离子型生物粘合剂制成。该系统还可以含有有效量的治疗剂，该治疗剂可以是药物制剂或化妆品制剂。该生物粘合温度响应输送系统可以通过体腔内组织以控释的方式向使用者输送保湿剂或药理活性剂。

Description

温度响应输送系统

技术领域

本发明涉及向机体输送治疗剂和保湿剂的方法。

背景技术

保湿剂可用于治疗机体某些部位例如阴道的干燥以及与其相关的症状。现有的保湿剂技术包括使用一种疏水防护剂，如凡士林、矿物油或羊毛脂覆盖受影响组织；另一种方法是使用一种湿润剂如甘油或丙二醇，第三种方法是使用合成的或天然的聚合物如聚丙烯酸和透明质酸。

虽然现有方法可以解决与向体腔输送保湿剂有关的一些问题，但它们不能同时满足一个成功体系的所有基本要求。这些基本要求是系统有效，就施用难易、覆盖度、效果持久性而言性能良好，不易泄漏、感觉舒适，而且该系统也有以控释的方式长时间输送其它治疗剂的能力。

使用疏水性防护剂的方法就不能有效地再给组织增加水分。同样地，目前所能获得的湿润剂系统往往也会从机体上相当快速地去除。合成或天然聚合物的使用已经证明在某种程度上有效。但是已经发现这些可获得的聚合物系统既不容易使用、也不能提供相对完全的组织覆盖。而且还发现这些系统有从体腔泄漏的问题。

因此仍需要一种可以由消费者使用的输送系统，该系统将是有效的、性能良好的、还能输送其它治疗剂。

发明内容

针对所述的先有技术中遇到的困难和问题，开发了一种新的水性温度响应输送系统，该系统由一种温度响应聚合物和一种固有阳离子型生物粘合剂制成。该系统还可以含有一种盐和其它成分如药剂(治疗剂)和保温剂。

温度响应或“热凝胶化”聚合物溶液，在温度升高的情况下会从一种液体变成一种凝胶而对温度变化做出反应。这些聚合物可以是嵌段共聚物、接枝共聚物和均聚物。

适用的固有阳离子型生物粘合剂包括在主链、侧链或支链上有一个铵基(N⁺)的合成聚合物和在侧链或支链上有一个铵基的改性天然聚合物。

该系统还可以含有有效剂量的治疗剂，治疗剂可以是一种药剂(有治疗活性)或化妆剂。药剂的实例包括但不限于感染和月经失调治疗剂、心血管疾病治疗剂、内部疾病治疗剂、精神健康疾病治疗剂、抗炎剂、化学治疗剂、心力加强剂、祛痰剂、口服抗菌剂、酶、生育控制剂、眼科治疗剂和其组合。

希望的是，该系统含有一种生物粘合剂，其含量为大于0％～20％重量之间，更优选大于0％～10％重量之间；和一种热凝胶化聚合物，其含量为5％～50％重量，优选8％～25％重量，更优选15％～25％重量，以及余额量的水和任何药剂或保湿剂。

发明详述

从舒适和医学的角度看，将药剂和保湿剂输入机体的某些部位是重要的。如上所述，现有的输送系统不能完全满足使用者的需求。本发明者发现了新的输送系统，该系统效果持久、易于大面积施用，而且还能用来输送其它药剂。由于本发明的系统效果持久，因此允许附加的治疗剂受控释放。某种活性剂的控释，即该活性剂在一段时间内的释放，是一个重要特征，它允许该治疗剂有相对恒定的输送速率。

本发明的输送系统使用一种温度响应聚合物和一种生物粘合剂以及任选地一种药剂和/或保湿剂的水溶液。这种生物粘合剂聚合物系统在施用时呈一种液状，但在体腔内由于热凝胶化而变成一种半固体凝胶。这种生物粘合剂聚合物的原位凝胶化通常可以由pH值、温度、离子组成以及体腔与外环境之间的其它差异的变化诱发。本发明的输送系统涉及温度引起的生物粘合剂凝胶化即热凝胶化，而不是由于其它因素所致，因为它是比其它因素更具普遍性的特征，即它不像pH和离子组成那样在整个体内会有很大变化。本文中使用的术语“凝胶”定义为一种含有一定量的水的固体或半固体的胶体。这种含水的胶体溶液通常称为“水溶胶”。

温度响应聚合物

温度响应或热凝胶化聚合物溶液在温度升高的情况下会通过从液体变为凝胶而对温度变化做出反应。本发明感兴趣的温度范围是在人体温范围左右或者是在35℃左右。在这样的温度范围改变状态的聚合物是有用的，因为它们在输送后会停留在例如某一体腔内。一种液体则不会停留在某一位置上。

本发明中有用的热凝胶化聚合物可以是嵌段共聚物、接枝共聚物和均聚物。

可用于该系统的合适的嵌段共聚物包括多元醇和聚乙二醇/聚乳酸共乙醇酸。商业上可获得的嵌段共聚物包括购自BASF公司的PLURONIC

和TETRONIC

合适的嵌段共聚物组成包括至少一种如式(I)的聚氧化烯嵌段共聚物：

Y[(A)_n-E-H]_x    (I)

式中A是一种聚氧化烯片段，其中氧原子/碳原子的比例少于0.5，x是至少2，Y是从水或一种含有x个反应性氢原子的有机化合物衍生的，E是一种聚氧化烯的片段，占该共聚物的至少约60％重量，n的值使得由式(II)的疏水性中间体的羟基数确定的A的平均分子量为至少约500-900，共聚物的总平均分子量为至少约

[(A)_n-E-H]_x    (II)

5000左右。应该注意的是，术语平均分子量，除非另有说明，否则系指均分子量。

通常用于本发明组合物的聚氧丁烯系嵌段共聚物的常用制备方法是：首先使1，2-环氧丁烷与一种含有1～约6个碳原子和至少2个反应性氢原子的水溶性有机化合物引发剂例如1，4-丁二醇或丙二醇缩合以制备平均分子量至少为500，优选至少为1000，更优选至少为1500的聚氧化烯聚合物疏水物。随后，该疏水物用环氧乙烷残基封端。制备这些化合物的专门方法详见美国专利2828345和英国专利722746，这两个专利列为本文参考文献。

有用的聚氧丁烯系嵌段共聚物符合以下通式：

HO(C₂H₄O)_b(C₄H₈O)_a(C₂H₄O)_bH    (III)

式中a和b都是整数，使得(C₄H₈O)代表的疏水基用羟基数确定的分子量至少为500左右，优选至少为1000左右和更优选至少为3000左右；聚氧乙烯链占该共聚物的至少约60％，优选至少约70％，且该共聚物的总平均分子量至少约5000，优选至少约10,000，更优选至少约15,000。

该共聚物的特征在于所有疏水性氧丁烯基均存在于在该反应性氢原子的原来部位上与有机基团键合的链上，从而构成聚氧丁烯系共聚物。该聚氧丁烯系聚合物用亲水的氧乙烯基封端。

以下通式可以代表可以用来形成水凝胶的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物：

HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH    (IV)

式中a和b都是整数，使得(C₃H₆O)代表的疏水基用羟基数确定的分子量至少为900左右，优选至少为2500左右，更优选至少为4000左右；聚氧乙烯链占该共聚物的至少约60％，优选至少约70％，且该共聚物的总平均分子量至少约5000，优选至少约10,000，更优选至少约15,000。

以下通式可以代表可以使用的乙二胺的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物加合物：

式中a和b都是整数，使得该共聚物可以有(1)疏水基分子量至少为2000左右，优选至少为3000左右，更优选至少为4500左右，(2)亲水基含量为至少约60％重量，优选至少约70％重量，和(3)总平均分子量至少约5000，优选至少约10,000，更优选至少约15,000。

式V共聚物的疏水基是通过添加环氧丙烷而在乙二胺的在4个活性氢原胺基的4个反应性氢原子部位上发生反应来制备的。环氧乙烷残基用来对该疏水基进行封端。亲水的聚氧乙烯基控制得能占该共聚物的至少约60％重量，优选至少约70％重量，更优选至少为80％重量。

用于制备能形成聚氧化烯嵌段共聚物凝胶的水溶液的程序是众所周知的，形成该溶液的热方法或冷方法均可以使用。冷方法包括下列步骤：将聚氧化烯嵌段共聚物溶解于约5-10℃的水中。溶解完成时使该系统回升到室温，从而形成凝胶。如果使用形成凝胶的热方法，则将该聚合物添加到加热至约75-85℃的水中，缓慢搅拌直至得到清澈的均一溶液。冷却时便形成清澈的凝胶。

聚氧化烯嵌段共聚物制备工艺中利用的有机化合物引发剂通常是水或一种有机化合物而且可以含有多个反应性氢原子。理想地，上述通式I和II中的Y定义为衍生自一种含有1-6个碳原子和x个反应性氢原子的水溶性有机化合物，其中x的值通常为至少1，优选至少2。落入用来衍生Y的化合物范围内的、有至少2个反应性氢原子的水溶性有机化合物是这样的水溶性有机化合物如丙二醇、丙三醇、季戊四醇、三羟甲基丙烷、乙二胺、及其混合物。

该氧丙烯链可以任选地含有少量氧乙烯或氧丁烯基中至少一种。氧乙烯链可以任选地含有少量氧丙烯或氧丁烯基中至少一种。氧丁烯链可以任选地含有少量氧乙烯或氧丙烯基中至少一种。聚氧化烯嵌段共聚物的物理形式可以是一种粘性液体、一种糊状物或者一种固态粒状物质，这取决于该聚合物的分子量。合适的聚氧化烯嵌段共聚物的总平均分子量一般在大约5,000至50,000，优选大约5,000至35,000，更优选大约10,000至25,000。

除了以上所述那些适用于形成本发明的医药组合物的聚氧化烯嵌段共聚物外，其它能够以低浓度在水中形成凝胶的聚氧化烯聚合物也适用。一种这样的聚合物描述于美国专利4810503，该专利列为本文参考文献。这些聚合物是通过使用平均含有大约20～45个碳原子的α-烯烃环氧化物或其混合物进行惯常聚醚多醇封端来制备的。这些聚合物的水溶液与可以是离子型或非离子型的表面活性剂组合时凝胶化。封端聚醚聚合物和表面活性剂的组合提供了封端聚合物和表面活性剂的低浓度水凝胶，通常不超过合计10％重量。这些水凝胶的详细制备方法公开于美国专利4810503。

其它合适的聚合物讨论于诸如美国专利6,004,573中，是水溶性可生物降解的ABA型嵌段共聚物，该共聚物由大量疏水性聚(丙交酯共乙交酯)共聚物A嵌段和少量亲水性聚乙二醇聚合物B嵌段构成，总平均分子量为约3100至4500。美国专利6,201,072公开了一种可生物降解的ABA或BAB型嵌段共聚物，其平均分子量为大约2000至4990，由约51％～83％重量包含可生物降解聚酯的疏水性A聚合物嵌段和约17％～49％重量包含聚乙二醇(PEG)的亲水性B聚合物嵌段组成。美国专利5,939,485公开了诸如一种1％、2％和3％水性温度响应聚合物网状组合物，包含通式(POP)(POE)(POP)的三嵌段多羟基化合物和水合和中和的聚丙烯酸(1∶1)。

合适的接枝共聚物是一种有聚乙二醇和聚(乳酸共乙醇酸)或PEG-g-PLGA者，其中，亲水性PEG是主链。这种接枝共聚物的制备方法公开于“有素水性主链的热凝胶化可生物降解聚合物：PEG-g-PLGA”，Macromolecules，2000，33，8317-8322”。接枝共聚物及其合成也公开于PCT/US95/02638(WO 95/24430)中，其中提到了温度敏感成分对主链聚合物的共价偶合。

阳离子型聚合物

大多数细胞和组织表面带有负电荷，因此本发明的带正电荷生物粘合剂能很好地粘附到粘膜上。希望的是该生物粘合剂主要粘附到组织上而不是粘附到该系统的其它成分上，因为粘附到其它成分上不会改善它与机体接触的长久性。本发明的生物粘合剂是非pH依赖性的即固有阳离子型的聚电解质和带正电荷的聚合物以及它们的交联对应物。这些包括主链上有一个铵基(N⁺)或该铵基作为侧链或侧基的合成聚合物，和侧链或支链上有一个铵基的改性天然聚合物。在主链上有铵基的聚合物中，主链上应该有至少一个，优选大于1％，更优选大于5％铵基。一个支链基团可以是一个含有不止一个铵离子基团的侧链或一个仅含有一个铵基基团的侧链。这些的实例包括：

带有正电荷的聚合物可以是含有一个天然聚合物嵌段和一个合成聚合物嵌段的嵌段共聚物。嵌段共聚物的合成嵌段可以在主链或分支基团上含有铵基基团。该分支基团可以是侧链或侧基。嵌段共聚物的天然嵌段可以在属于侧链或侧基的分支基团上含有铵基基团。

在阳离子型聚合物中，优选的实例包括季聚铵、聚氨基酰胺和聚胺型聚合物。合成聚合物的实例也包括聚(二烯丙基二甲基铵化氯)和聚(二甲胺共表氯醇)。其它实例包括：

(1)季铵化或非季铵化的乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸或甲基丙烯酸二烷胺基烷酯共聚物，例如ISP公司以“GAFQUAT”名称销售的产品，如GAFQUAT

734，755或HS100，或替而代之，称为“Copolymer 937”的产品。

(2)含有季铵基团的改性纤维素醚衍生物，如the UnionCarbide公司出售的产品。这些聚合物在CTFA词典中也定义为已经与有三甲基铵基取代的环氧化物反应的季铵羟乙基纤维素。

(3)改性阳离子型纤维素衍生物例如用水溶性季铵单体接枝的纤维素共聚物或纤维素衍生物和尤其列为本文参考文献的美国专利4,131,576中描述的那些，特别是用甲基丙烯酰乙基三甲基铵、甲基丙烯酰胺基丙基三甲基铵或二甲基二烯丙基铵盐接枝的羟烷基纤维素例如羟甲基-、羟乙基-、或羟丙基纤维素。对应于这一定义的商品特别优选National Starch公司以CELQUATL200，CELQUAT

SC-230M，CELQUAT

SC-240C和CELQUAT

H100等名称销售的产品。

(4)阳离子型多糖类，特别是描述于均列为本文参考文献的美国专利3,589,578和4,031,307中的那些，例如含有阳离子型三烷基铵基的瓜耳胶。如用2，3-环氧丙基三甲基铵盐(如氯化物)改性的瓜耳胶。

(5)包含哌嗪基单元和含有任选地插入了氧原子、硫原子或氮原子或者芳香环或杂环基的直链或侧链二价亚烷基或羟基亚烷基的聚合物，以及该聚合物的氧化物和/或季铵化产物。

(6)水溶性的聚氨基酰胺，特别是通过酸性化合物与多胺缩聚制备的聚氨基酰胺；这些聚氨基酰胺能够通过下列交联剂交联：表卤代醇、二环氧化物、二酐、不饱和二酐、双不饱和衍生物、双卤代醇、双氮杂环丁烷、双卤代酰二胺、双烷基卤，或者替而代之，从反应性双官能化合物与双卤代醇、双氮杂环丁烷、双卤代酰二胺、双烷基卤、表卤代醇、二环氧化物、或双不饱和衍生物反应获得的低聚物；交联剂的使用比例范围是0.025至0.35mol/聚氨基酰胺的氨基，这些聚氨基酰胺可以进行烷基化或者，当它们含有一个或多个叔胺官能团时，可以进行季胺化。

(7)、聚氨基酰胺衍生物，是从多羧酸与多亚烷基多胺缩合、随后用二官能试剂烷基化得到的。可以提到例如己二酸/二烷胺基羟烷基二亚烷基三胺聚合物，其中烷基含有1～4个碳原子，优选甲基、乙基或丙基。在这些衍生物中，优选的实例包括己二酸/二甲胺基羟丙基/二亚乙基三胺聚合物，如Sandoz公司以“Cartaretine F，F4或F8”出售的商品。

(8)由含有两个伯胺基和至少一个仲胺基的多亚烷基多胺和选自二甘醇酸和含有3～8个碳原子的饱和脂肪族二羧酸的二羧酸反应获得的聚合物。多亚烷基多胺与二羧酸之间的摩尔比范围是0.8∶1至1.4∶1；由此获得的聚氨基酰胺与表卤代醇反应，表卤代醇与聚氨基酰胺的仲胺基之间的摩尔比范围是0.5∶1至1.8∶1。这些聚合物具体描述于美国专利3,227,615和2,961,347，每一篇都列为本文参考文献。这种类型的聚合物具体地由Hercules公司以“HERCOSEFT 57”名称销售，或在己二酸/环氧丙基/二亚乙基三胺共聚物的情况下由Hercules公司以“PD170”或“DELSETTE101”名称销售。

(9)烷基二烯丙基胺或二烷基二烯丙基铵的环聚物，例如均聚物或共聚物。在所述的聚合物中，更具体地可以提到二甲基二烯丙基铵化氯均聚物，见Calgon公司出售的“MERQUAT100”，及其低重均分子量的同系物。

(10)季二铵聚合物，含有C₁-C₂₀脂族基、脂环族基或芳脂族基或者低级羟烷基脂族基、任选地含有除氮外的第二个杂原子的杂环、或有腈基、酯基、酰基或酰胺基取代的C₁-C₆直链或分支烷基。这些聚合物的数均分子量范围一般为1000～100,000。

(11)季多铵聚合物，具体地描述于欧洲专利申请EP-A-122,324，该专利列为本文参考文献。在这些产品中，可以提到MIRANOL公司出售的“MIRAPOL

A15”、“MIRAPOLAD1”、“MIRAPOL

AZ1”和“MIRAPOL

175”产品。

(12)均聚物或共聚物，衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸并含有单体单元。可以用来制备相应共聚物的共聚单体属于丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙酰丙酮丙烯酰胺、氮原子上有低级烷基、烷基酯、丙烯酸或甲基丙烯酸、乙烯吡咯烷酮或乙烯酯取代的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺一族。

(13)乙烯吡咯烷酮的季铵聚物和乙烯咪唑的季铵聚物，例如BASF公司出售的产品LUVIQUAT

FC905、FC550和FC370。

(14)聚胺，如Henkel公司出售的产品POLYQUART

H，其在CTFA字典中的名称是“聚乙二醇(15)牛油聚胺”。

(15)甲基丙烯酰氧(C₁-C₄)烷基三(C₁-C₄)烷基铵盐的聚合物，例如用甲基氯季铵化的甲基丙烯酸二甲胺基乙酯盐均聚或用甲基氯季铵化的丙烯酰胺和甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚得到的聚合物，该均聚或共聚后，用含有烯键不饱和的化合物，特别是亚甲基双丙烯酰胺进行交联。更具体地可以使用呈在矿物油中含有50％重量共聚物的分散体形式的交联丙烯酰胺/甲基丙烯酰氧乙基三甲基铵化氯共聚物(20/80重量比)。这种分散体的商品名为“SALCARE

SC92”，由Allied Colloids公司出售。也可以使用在液体酯或矿物油中含有约50％重量均聚物的交联的甲基丙烯酰氧乙基三甲基铵化氯均聚物。这些分散体是Allied Colloids公司出售的商品“SALCARESC95和SC96”。

本发明范围内可以使用的其它阳离子聚合物有聚烯化亚胺，特别是聚乙烯亚胺，含有乙烯吡啶或乙烯吡啶鎓单元的聚合物，多胺和表氯醇的缩合物、季铵化聚-1，3-亚脲基和甲壳质衍生物。在能够用于本发明的所有阳离子共聚物中，优选使用环化聚合物，特别是二烯丙基二甲基铵盐均聚物和二烯丙基二甲基铵盐和丙烯酰胺的共聚物特别是氯化物，见于Calgon公司出售的商品MERQUAT100，MERQUAT550和MERQUAT

S，AHied Colloids公司销售的任选地交联的均聚物和共聚物在矿物油中的50％溶液，商品名为SALCARESC92(交联的甲基丙烯酰氧乙基三甲基铵化氯和丙烯酰胺的共聚物)和Salcare SC95(交联的甲基丙烯酰氧乙基三甲基铵化氯均聚物)，以及乙烯吡咯烷酮和乙烯咪唑啉盐共聚物，例如BASF公司出售的商品LUVIQAT

FC 370，LUVIQAT

FC 550，LUVIQAT

FC 905和LUVIQAT

HM-552。

其它适用于本发明的阳离子聚合物是按照列为本文参考文献的美国专利6,323,306和6,084,045，制备的那些。专利’306公开了制备高分子量、水溶性交联阳离子聚合物的方法。专利’045公开了制备水溶胀性但不溶于水的包含衍生自二烯丙基季铵盐单体的单元的阳离子聚合物的方法。

活性成分

用于本发明的治疗剂、活性剂和药剂一般选自医药制剂类即：医药活性剂和化妆剂。这两类物质中在常温下为固态的实质上任何制剂都可用于本发明的方法或组合物中。在常温下为液态的药剂如硝化甘油也可用于本发明的组合物中。

用于本发明系统中的药剂或治疗剂以“控释”方式释放。这意味着，由于制剂是分布于本发明的整个组合物中，当机体破坏此组合物时，药物在机体完全破坏该组合物所需要的时间段内释放到该机体中。

列举的药物制剂包括心血管疾病治疗剂如氯噻嗪(利尿剂)，普萘洛尔(抗高血压药)，肼屈嗪(外周血管扩张剂)，异山梨醇或硝酸甘油(冠状血管扩张剂)，美托洛尔(β-受体阻滞剂)，普鲁卡因胺(抗心律失常药)，氯贝丁酯(胆固醇降低剂)或香豆定(抗凝血剂)；内分泌疾病治疗剂如结合雌激素(激素类)，甲苯磺丁脲(降血糖药)，左甲状腺素(甲状腺激素)，丙胺太林(解痉药)，西咪替丁(抗酸剂)，苯丙醇胺(治肥胖药)、阿括品或地芬诺酯(止泻药)、多库酯盐(轻泻药)、或，丙氯拉嗪(制吐剂)；精神疾病治疗剂如氟哌啶醇或氯丙嗪(镇定药)，多塞平(抗抑郁药)，苯妥英(抗惊厥药)，左旋多巴(抗震颤麻痹药)，苯并二氮杂草(抗焦虑药)或苯巴比妥(镇静剂)；抗炎剂如氟米龙，对乙酰氨基酚，非那西丁，阿斯匹林，氢化可的松或强的松；抗组胺药如盐酸苯海拉明或马来酸右氯苯那敏；抗生素如磺胺，磺胺甲二唑，盐酸四环素，青霉素及其衍生物，头孢菌素衍生物或红霉素；化学治疗剂如磺胺噻唑，多柔比星，顺铂或呋喃西林；局部麻醉剂如苯佐卡因；强心剂如洋地黄或地高辛；镇咳化痰药如磷酸可待因，右美沙芬或盐酸异丙肾上腺素；口服抗菌剂如盐酸氯己定或己基间苯二酚；酶如盐酸溶菌酶或葡聚糖酶；生育控制剂如雌激素；眼科治疗剂如噻吗洛尔或庆大霉素等。而且医学治疗剂还可以包括整个蛋白质如口蹄疫病毒的VP3衣壳蛋白(在其它命名系统中也称为VPThr和VP1衣壳蛋白)(见美国专利4,140,763)，作为抗口蹄疫疫苗的有效成分，胰岛素或干扰素；多肽治疗剂如内啡肽，人生长激素或牛生长激素，或低分子量的多肽或这些多肽连接的蛋白载体的偶联物。列举的化妆剂包括遮光剂如对二甲胺基苯甲酸或对氨基苯甲酸甘油酯，皮肤柔软剂如尿素，溶角蛋白剂如水杨酸；唑疮治疗剂如过氧化苯甲酰或硫磺；芳香剂等。营养剂如维生素和/或矿物质如核黄素和铁，也分别可以含有其它有用的治疗剂。

治疗剂或药剂可以单独使用或两种或多种混合使用。

治疗制剂也可以包括一种或多种辅药，当这样使用时，治疗剂这一短语的含义中就包括辅药，如同该短语在本文中的使用那样。适宜的辅药的实例是螯合剂例如结合钙离子的乙二胺四乙酸(EDTA)，有助于药剂通过粘膜进入血液系统；另一个辅药的实例是含氮的季铵类化合物例如氯化苯甲烃铵，它也有助于药剂通过粘膜进入血流。

本发明组合物中的药剂或治疗剂的含量是在本发明组合物给药的所希望时间内足够预防、治愈或治疗某一疾病的剂量，这一剂量在本文中称为“有效量”。众所周知，特别是在医疗行业，药剂的有效量随所采用的特定药剂、所治疗的疾病和含有该药剂的组合物从机体内消除的速率而变化，也随使用该药剂的动物和该动物的体重而变化。因此每一种治疗剂的有效量不能一概而论。因此，有效量就是本发明的组合物中能够提供足够量治疗剂从而在所希望的时间段内提供受治疗动物体内或体表所需治疗剂活性的那个量，而且这一量典型地低于常用量。

由于适用于治疗特定病症的血流中特定治疗剂的量一般是已知的，化妆品中治疗剂的适用量也是如此，因此，配制一系列含有某一范围此类治疗剂的本发明控释组合物以确定此类治疗剂对于本发明特定组合物的有效量是一件相对容易的实验室工作，虽然所有治疗剂的有效量无法加以陈述，但本发明的典型组合物相对于每一给药剂量而言可以含有约1微克到约1克的治疗剂。

保湿剂

在本发明输送系统掺合物中可以包括保湿剂，目的是将其直接输入体腔组织。业内已知的适用保湿剂包括维生素E，芦荟油，硬脂酸，鲸蜡醇，硬脂酸甘油酯SE和缩聚山梨醇油酸酯20，α-羟基酸。

实施例

下述实施方案说明不同范围内的本发明。

所有如下的实施例配方均采用倒置流动试验方法测试其热凝胶化特性。在这一测试方法中，将含有这些配方的管形瓶浸入不同温度的水浴中直至它们达到平衡，然后倒置以观察其流动行为。凝胶定义为用这种方法在至少2分钟内没有显著流动的系统，按照本发明的热凝胶应该在体温即大约35℃是一种凝胶。

实施例1

测试有或无NaCl的含有17.3wt％PLURONIC

F127和各种浓度的聚二烯丙基二甲基铵化氯(PDADMAC，分子量400,000-500,000)的水溶液在4-40℃温度范围内的凝胶化行为。所有配方都是透明、均一和稳定的。结果概括如下：

wt％

聚电解质     不含NaCl          含有1％NaCl

1            在约25℃凝胶化    在约36℃凝胶化

2            在约25℃凝胶化    在约31℃凝胶化

3            在约26℃凝胶化    在约22℃凝胶化

             但在34℃又液化    并一直如此

4            一直处于液态      在约24℃凝胶化

                               并一直如此

5            一直处于液态      在约15℃凝胶化

                               并一直如此

实施例2

含有17.5wt％PLURONICF127、3.0wt％聚二烯丙基二甲基铵化氯(PDADMAC，分子量为400,000-500,000)、0.9wt％NaCl和0.1wt％柠檬酸的水溶液的pH值为3.3.此溶液透明、均一且稳定，在常温下(22℃)是流动的液体，但在35℃凝胶化。

优选地本发明的生物粘合剂系统含有从大于0到20％重量的固有阳离子型生物粘合剂聚合物，5％到50％重量的热凝胶化聚合物和平衡量的水和任何药剂和/或保湿剂。更优选生物粘合剂的含量在大于0到10％重量，热凝胶化聚合物的含量在8wt％至25wt％之间以及平衡量的水和任何药剂和/或保湿剂。更加优选热凝胶化聚合物的含量在15wt％至25wt％之间以及平衡量的水和任何药剂和/或保湿剂。

从这些实施例可以看出，有效量的盐能改善该组合物的凝胶化行为，特别是盐含量在大于0至1.5％重量，优选1％重量之间。虽然这些实施例使用NaCl作为该盐，但业内技术人员可以推测出其它类似的盐如氯化钾、氯化镁等也会有类似表现。

正如业内技术人员将会知道的，对本发明的改变和变异属于业内技术人员的能力范围。此类变化的实例包括在以上认定的专利中这些专利中每一项都在其与本说明书一致的程度上全文列为本文参考文献。本发明者们意在将这样的改变和变异纳入本发明的范围内。

Claims (12)

1、一种水性温度响应组合物，其包含至少一种含量为5％-50％重量的聚氧化烯共聚物，至少一种含量为最多20％重量的固有阳离子型生物粘合剂和水，其中所述聚氧化烯共聚物在35℃或更高的温度形成凝胶。

2、如权利要求1所述的组合物，其中所述聚氧化烯共聚物的含量为8％-25％重量。

3、如权利要求2所述的组合物，其中所述聚氧化烯共聚物的含量为15％-25％重量。

4、如权利要求3所述的组合物，其中所述聚氧化烯共聚物具有下式：

Y[(A)_n-E-H]_x

其中A是聚氧化烯片段，其中氧原子/碳原子的比例少于0.5；

x是至少2；

Y是从水或一种含有x个反应性氢原子的有机化合物衍生的；

E是聚氧化烯的片段，占该共聚物的至少60％重量；以及

n的值使得A的平均分子量为至少500到900，共聚物的总平均分子量为至少5000。

5、如权利要求4所述的组合物，其中E为聚氧乙烯、聚氧丁烯或聚氧丙烯。

6、如权利要求1所述的组合物，其中所述生物粘合剂的含量为最多10％重量。

7、如权利要求1所述的组合物，其中所述生物粘合剂在主链、侧链、支链或其组合上含有至少一个铵基团。

8、如权利要求1所述的组合物，其中所述生物粘合剂是合成的。

9、如权利要求1所述的组合物，其中所述生物粘合剂是季聚铵、季聚氨基或季聚胺型聚合物。

10、如权利要求9所述的组合物，其中所述生物粘合剂是烷基二烯丙基胺或二烷基二烯丙基铵的聚合物。

11、如权利要求10所述的组合物，其中所述生物粘合剂是二甲基二烯丙基铵化氯聚合物。

12、如权利要求9所述的组合物，其中所述生物粘合剂是聚(二甲胺共表氯醇)。