CN100436417C

CN100436417C - 一种光学活性氨氯地平的拆分方法

Info

Publication number: CN100436417C
Application number: CNB2006100769353A
Authority: CN
Inventors: 王金戌; 张宏武; 杨秋生; 孙京国; 陈玉洁
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2008-11-26
Anticipated expiration: 2026-04-11
Also published as: CN1927836A

Abstract

本发明涉及一种由消旋体氨氯地平拆分(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平的化学方法，拆分剂是L或D-酒石酸，溶剂为甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂，本发明使反应时间大大缩短，而且对所用溶剂的水分含量无特殊要求，因此本发明非常适合规模生产。

Description

一种光学活性氨氯地平的拆分方法

技术领域

本发明涉及一种由消旋体氨氯地平拆分(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平的化学方法。

技术背景

氨氯地平是钙离子拮抗剂，临床用于治疗高血压和稳定型心绞痛。目前临床上应用的氨氯地平主要为消旋体，据Arrowsmiith，J.E.；etal.J.Med.Chem(1986)29；1696-1702报道，其药理活性主要成分是(S)-(-)-氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是(R)-(+)-氨氯地平的1000倍、消旋体的2倍；Young，J.W.，WO93/10779报道使用(S)-(-)-氨氯地平相对于使用消旋氨氯地平可以减少肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此采用(S)-(-)-氨氯地平治疗高血压和稳定型心绞痛具有很好的市场前景。另一对映体(R)-(+)-氨氯地平具有治疗动脉粥样硬化的活性。

氨氯地平化学结构式如下：

制备氨氯地平对映体的方法主要是拆分消旋氨氯地平。辉瑞公司的WO95/25722专利提供了一个以D或L-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜为溶剂，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平对映体的方法，其不足之处是反应时间长，需要过夜反应，对溶剂的含水量有严格要求，在实施例11中二甲基亚砜水份含量在0.25％时，产品E值为96.8％，水份含量在0.5％时，产品E值为87.7％，由此说明二甲基亚砜中水份含量对产品的E值影响大，需要控制溶剂体系中的水份含量，而在生产过程中要严格控制水份，首先要控制起始物的水份，其中二甲基亚砜水份的去除较复杂，只有在精馏条件下才能实现，从而导致工艺步骤烦琐，设备成本加大，不适合规模化生产。

发明内容

本发明力求寻找一种由消旋氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平的工业化生产方法。

本发明拆分(S)-(-)-氨氯地平方法如下：将消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸分别溶解在甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂中，搅拌，混合，沉淀，继续搅拌0.5～5小时，分离，其中沉淀物为(S)-(-)-氨氯地平与D-(-)-酒石酸和甲乙基亚砜生成的溶剂化物，用低级醇精制溶剂化物，加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。

本发明拆分(R)-(+)-氨氯地平方法如下：将消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸分别溶解在甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂中，搅拌，混合，沉淀，继续搅拌0.5～5小时，分离，其中沉淀物为(R)-(+)-氨氯地平与L-(+)-酒石酸和甲乙基亚砜生成的溶剂化物，用低级醇精制溶剂化物，加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。

甲乙基亚砜以下列方法制得：

该化学反应方程式：

CH₃SCH₂CH₃+H₂O₂→CH₃SOCH₂CH₃+H₂O

冰浴下将甲乙基硫醚溶于丙酮，滴加双氧水，反应温度控制在40℃以下，25-35℃保温6小时，60℃减压蒸馏除去过量的甲乙硫醚、丙酮和水，得产品，含水量5.2％，收率90％。气相色谱纯度99.2％。

将所得甲乙基亚砜加入氧化钙，升温到70度，干燥5小时，降到室温后过滤，滤液减压过滤，真空蒸馏得到馏份，收率为81％，水份为0.4％，气相色谱纯度99.3％。

甲乙基亚砜的混合溶剂由甲乙基亚砜和助溶剂组成。

助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。

消旋氨氯地平与D-(-)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8，优选摩尔比1∶0.5。

消旋氨氯地平与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8，优选摩尔比1∶0.5。

低级醇溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。

根据核磁共振氢谱分析，溶剂化物的组成是(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸盐、甲乙基亚砜。

氨氯地平对映体检测方法：

通过手性柱HPLC测定光学纯度，采用Ultron ES-OVM手性柱，卵类粘蛋白-15cm；流速-1ml/min；测定波长-360nm；流动相0.02mol/L磷酸氢二钠(PH7)∶乙腈＝80∶20。样品溶解在乙腈∶水，50∶50，0.2mg/ml溶液。

本发明应用甲乙基亚砜或者是甲乙基亚砜的混和溶剂做拆分溶剂，使反应时间大大缩短，而且对所用溶剂的水分含量无特殊要求，因此本发明非常适合规模生产。

具体实施方式

实施例一甲乙基亚砜的制备

1.取四口1000ml反应瓶(带温度计，冷凝管)，先加入丙酮350ml，甲乙基醚2mol，反应瓶放在冰浴中，滴加入双氧水1.98mol(浓度为31％)，应温度控制在40度以下，加完后在25-35度之间保温6小时，再60度真空减压除去过量的甲乙硫醚、丙酮和水，得产品176克，含水量为5.2％，收率91％。气相色谱纯度99.2％。

2.取上述产品80克(含水量5.2％)，加入氧化钙60克，升温到70度，干燥5小时，降到室温后过滤，滤液减压过滤，真空蒸馏得到馏份62克，收率为81％，水份为0.4％.，气相色谱纯度99.3％。

实施例二(S)-(-)-氨氯地平的制备

将5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml含水量为0.4％的甲乙基亚砜中(由实施例一制得)，加入溶有1.0克(0.006mol)D-(-)-酒石酸的40ml含水量为0.5％的甲乙基亚砜溶液，室温搅拌反应1小时，析出沉淀，过滤，用15ml丙酮洗涤，50℃真空4小时，得(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸盐、甲乙基亚砜三组份组成的溶剂化物2.40克。

将干燥后的上述溶剂化物2.40克，加入二氯甲烷35ml，2N氢氧化钠溶液18ml，搅拌反应30分钟，静置，分出有机层，加入适量无水碳酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，加入适量正己烷，搅拌结晶，过滤，真空干燥4小时，得(S)-(-)-氨氯地平1.53克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为99.0％，总收率为61.2％。

实施例三(S)-(-)-氨氯地平的制备

使用实施例一中未干燥甲乙基亚砜，含水量5.2％，其它同实施例二，得到(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸盐、甲乙基亚砜三组份组成的溶剂化物2.35克，最终得到(S)-(-)-氨氯地平1.49克，手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为98.5％，总收率为59.6％。

实施例四(S)-(-)-氨氯地平的制备

实施方法同实施例二，溶剂换为下表中的助溶剂与甲乙基亚砜的混合溶剂。

助溶剂	混合溶剂组成(V<sub>助溶剂</sub>∶V<sub>总溶剂</sub>)％	(S)-(-)-氨氯地平ee％
助溶剂	混合溶剂组成(V<sub>助溶剂</sub>∶V<sub>总溶剂</sub>)％	(S)-(-)-氨氯地平ee％	水	15	98.1
正丁醇	4	98.0	水	15	98.1
正丁醇	4	98.0	乙酸甲酯	3	96.3
三氯甲烷	2	97.6	乙酸甲酯	3	96.3
三氯甲烷	2	97.6	2-丁酮	2	97.8
DMSO	30	98.8	2-丁酮	2	97.8

实施例五(R)-(+)-氨氯地平的制备

将5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml含水量为0.4％的甲乙基亚砜中(由实施例一制得)，加入溶有1.0克(0.006mol)L-(+)-酒石酸的40ml含水量为0.4％的甲乙基亚砜溶液，室温搅拌反应1小时，析出沉淀，过滤，用15ml丙酮洗涤，50℃真空4小时，得(R)-(+)-氨氯地平、L-(+)-酒石酸盐、甲乙基亚砜三组份组成的溶剂化物产品2.20克。

将干燥后的上述溶剂化物2.20克，加入二氯甲烷35ml，2N氢氧化钠溶液18ml，搅拌反应30分钟，静置，分出有机层，加入适量无水碳酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，加入适量正己烷，搅拌结晶，过滤，真空干燥4小时，得(R)-(+)-氨氯地平1.40克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为99.0％，总收率为56％。

Claims

1、一种(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是将消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸分别溶解在甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂中，搅拌，混合，沉淀，继续搅拌0.5～5小时，分离，其中沉淀物为(S)-(-)-氨氯地平与D-(-)-酒石酸和甲乙基亚砜生成的溶剂化物，用乙醇、甲醇或异丙醇精制溶剂化物，加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。

2、根据权利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平制备方法，其特征是甲乙基亚砜的混和溶剂由甲乙基亚砜和助溶剂组成。

3、根据权利要求2所述的(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。

4、根据权利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与D-(-)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8。

5、根据权利要求4所述的(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与D-(-)-酒石酸的摩尔比为1∶0.5。

6、一种(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是将消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸分别溶解在甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂中，搅拌，混合，沉淀，继续搅拌0.5～5小时，分离，其中沉淀物为(R)-(+)-氨氯地平与L-(+)-酒石酸和甲乙基亚砜生成的溶剂化物，用乙醇、甲醇或异丙醇精制溶剂化物，加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。

7、根据权利要求6所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是甲乙基亚砜的混和溶剂由甲乙基亚砜和助溶剂组成。

8、根据权利要求7所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。

9、根据权利要求6所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8。

10、根据权利要求6所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1∶0.5。