CN100436406C - 制备光学活性双酰氨基醇化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备由下式(3)表示的光学活性双酰氨基醇化合物的方法，其中，R1、R2、R3、R4、m和*如下定义，其特征在于，在锂化合物的存在下，将由下式(1)表示的光学活性双酰氨基醇化合物(其中，R1表示C1-6烷基，任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或氢原子，或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环；R2表示C1-6烷基，任选取代的苯基、1-萘基、2-萘基或任选取代的芳烷基；和*表示不对称中心)与由下式(2)表示的二酯化合物(R3和R4可以相同或不同，并且各自表示氢原子或C1-3烷基；R5表示C1-3烷基；并且m表示0至2的整数)反应。
Description
技术背景
本发明涉及一种制备光学活性双酰氨基醇化合物的方法，所述的化合物被用作光学活性双噁唑啉化合物的中间体，所述的双噁唑啉化合物是不对称合成催化剂的配体。
背景技术
至于制备光学活性双酰氨基醇化合物的方法，所述的化合物被用作光学活性双噁唑啉化合物的中间体，所述的双噁唑啉化合物是不对称合成催化剂的配体(例如，专利文件1和2)，例如，已知的是一种光学活性氨基醇和丙二酸二甲酯在没有溶剂的存在下混合，并且将其进行加热(例如，非专利文件1)方法，和一种通过光学活性氨基醇和丙二酰二氯在碱的存在下反应而合成的方法。
专利文件1：JP 11-171874A
专利文件2：JP 2000-80060A
非专利文件1：Helvetica Chimlca Acta，74，232(1991)
非专利文件2：J.Org.Chem.，63，4541(1998)
发明概述
根据本发明，在没有酰基氯化的步骤下，可以有效制备光学活性双酰氨基醇化合物。
本发明的第一个实施方案涉及一种制备由式(3)表示的光学活性双酰氨基醇化合物的方法：
其中，R1表示C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或氢原子，或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环，
R2表示C1-6烷基，任选取代的苯基、1-萘基、2-萘基或任选取代的芳烷基，
R3和R4相同或不同，并且各自表示氢原子或C1-3烷基，
m表示0至2的整数，并且
*表示不对称中心，
该方法包括：在锂化合物存在下，将由式(1)表示的光学活性氨基醇化合物：
其中，R1、R2和*如上所定义，与由式(2)表示的二酯化合物反应：
其中R3、R4和m如上所定义，并且R5表示C1-3烷基。
实施本发明的最佳方式
下面详细描述本发明。
下面将举例说明由式(1)表示的光学活性氨基醇化合物(以下，简称为光学活性氨基醇化合物(1))的取代基。
由R1或R2表示的C1-6烷基的实例包括直链或支链C1-6烷基例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
由R1或R2表示的任选取代的苯基的实例包括可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基，例如未取代的苯基；被上述C1-6烷基取代的苯基，例如3-甲基苯基和4-甲基苯基；和被C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基)取代的苯基，例如2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
由R1或R2表示的任选取代的芳烷基的实例包括任选取代的C7-16芳烷基(更详细地，例如，被萘基或任选取代的苯基所取代的C1-6烷基)。至于任选取代的C7-16芳烷基的取代基，示例的是选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基。任选取代的芳烷基的具体实例包括被可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代的苯基所取代的C1-6烷基，和被萘基取代的C1-6烷基，例如苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、1-萘基甲基和2-萘基甲基。
至于通过将连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起连接而形成的环，示例的是C3-6环烷例如环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环和环己烷环。
这里，光学活性氨基醇化合物(1)的实例包括(R)-2-氨基-丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二甲基丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二乙基丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(正-丙基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二苄基丙醇、1-((R)-1-氨基乙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基乙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基乙基)环己醇、
(R)-2-氨基-3-甲基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二甲基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二乙基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(正-丙基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苄基丁醇、1-((R)-1-氨基-甲基丙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-甲基丙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-甲基丙基)环己醇、
(R)-2-氨基-4-甲基戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二甲基戊醇、(R)-2-4-甲基-氨基-1，1-二乙基戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(正-丙基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苯基戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲基苯基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苄基戊醇、1-((R)-1-氨基-3-甲基丁基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-3-甲基丁基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-3-甲基丁基)环己醇、
(R)-2-氨基-3，3-二甲基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二甲基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二乙基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(正-丙基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二苯基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二苄基丁醇、1-((R)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)环己醇、
(R)-2-氨基-2-苯基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二甲基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二乙基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(正-丙基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(2-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苄基乙醇、1-((R)-1-氨基-1-苯基甲基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-1-苯基甲基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-1-苯基甲基)环己醇、
(R)-2-氨基-2-(1-萘基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二甲基乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二乙基乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二-正-丙基乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二苯基乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二-(2-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二-(4-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(1-萘基)-1，1-二苄基乙醇、1-((R)-1-氨基-1-(1-萘基)甲基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-1-(1-萘基)甲基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-1-(1-萘基)甲基)环己醇、
(R)-2-氨基-2-(2-萘基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二乙基乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二-正-丙基乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二苯基乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二-(2-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二-(4-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(2-萘基)-1，1-二苄基乙醇、1-((R)-1-氨基-1-(2-萘基)甲基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-1-(2-萘基)甲基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-1-(2-萘基)甲基)环己醇、
(R)-2-氨基-3-苯基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二甲基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二乙基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(正-丙基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二苯基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(4-甲基丙基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二苄基丙醇、1-((R)-1-氨基-2-苯基乙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-2-苯基乙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-2-苯基乙基)环己醇；以及其中的(R)对应于(S)的这些化合物，及它们的盐，例如盐酸盐、硫酸盐和乙酸盐。
不特别限制制备上述光学活性氨基醇(1)的方法，例如，可以使用通过通过已知的方法得到的那些，其中原料是由式(5)表示的容易获得的光学活性氨基酸型化合物或其酯(以下，简称为光学活性氨基酸(5))：
其中R2和*如上所定义，并且R6表示C1-4烷基或氢原子。
由R6表示C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基和叔-丁基。在光学活性氨基酸(5)中，光学活性氨基酸酯的实例包括(R)-丙氨酸甲酯、(R)-缬氨酸甲酯、(R)-亮氨酸甲酯、(R)-叔-亮氨酸甲酯、(R)-苯基甘氨酸甲酯、(R)-(1-萘基)甘氨酸甲酯、(R)-(2-萘基)甘氨酸甲酯、(R)-苯基丙氨酸甲酯，并且其中酯部分的甲基被乙基、丙基或正-丁基代替的这些化合物；以及其中(R)对应于(S)的这些化合物。氨基酸的实例包括(R)-丙氨酸、(R)-缬氨酸、(R)-亮氨酸、(R)-叔-亮氨酸、(R)-苯基甘氨酸、(R)-(1-萘基)甘氨酸、(R)-(2-萘基)甘氨酸、(R)-苯基丙氨酸，并且其中(R)对应于(S)的这些化合物。此外，光学活性氨基酸(5)包括上述每种化合物的盐例如盐酸盐、硫酸盐和乙酸盐。
至于制备上述光学活性氨基醇(1)的方法，其中光学活性氨基酸(5)是原料，当在式(1)中R1是氢原子时，示例的是光学活性氨基酸(5)和硼氢化物化合物的反应(例如，Tetrahedron Letters，33，5517(1992)，J.Org.Chem.，58，3568(1993)和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，28，218(1989))。
这里，硼氢化物化合物的实例包括氢化硼和它与可以与它配位的化合物的配合物，例如乙硼烷和硼烷-四氢呋喃配合物；包含金属硼氢化物和酸的混合物；包含金属硼氢化物和硫酸二酯的混合物；和金属硼氢化物。当将光学活性氨基酸的酯(R6是含有1至4个碳原子的烷基)用作光学活性氨基酸(5)时，只有金属硼氢化物优选用作硼氢化物化合物。当将光学活性氨基酸(R6是氢原子)用作光学活性氨基酸(5)时，优选将选自：硼氢化物和它与可以与它配位的化合物的配合物；包含金属硼氢化物和酸的混合物；包含金属硼氢化物和硫酸二酯的混合物；和金属硼氢化物中的至少一个硼氢化物化合物作为硼氢化物化合物。
金属硼氢化物的实例包括硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌，考虑到可获得性，优选使用硼氢化钠。与金属硼氢化物混合的酸的实例包括无机酸例如硫酸和盐酸；和路易斯酸例如三氟化硼、氯化锌、氯化铝、四氯化钛、氯化三甲基硅烷和碘。硫酸二酯的实例包括硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
至于制备其中式(1)中的R1为C1-6烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的苯基的光学活性氨基醇(1)的方法，示例的是例如光学活性氨基醇(5)与格氏试剂的反应，其中式(5)中的R6为C1-4烷基。格氏试剂的实例包括由式(6)表示的格氏试剂(以下，简称为格氏试剂(6))：
R1MgX (6)
其中R1如上所定义，并且X表示卤素原子，并且由X表示卤素原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。
格氏试剂(6)的实例包括甲基镁化氯、乙基镁化氯、正-丙基镁化氯、异丙基镁化氯、正-丁基镁化氯、异丁基镁化氯、叔-丁基镁化氯、正-戊基镁化氯、正-己基镁化氯、苯基镁化氯、3-甲基苯基镁化氯、4-甲基苯基镁化氯、2-甲氧基苯基镁化氯、4-甲氧基苯基镁化氯、苄基镁化氯、4-甲基苄基镁化氯、4-甲氧基苄基镁化氯、1-萘基甲基镁化氯、2-萘基甲基镁化氯，以及其中“化氯”被“化溴”或“化碘”代替的这些化合物。当R1表示C1-6烷基，并且需要其中连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环的化合物时，作为格氏试剂，可以使用格氏试剂例如丁烷-1，4-二氯化二镁、戊烷-1，5-二氯化二镁、己烷-1，6-二氯化二镁，以及其中“氯化物”被“溴化物”或“碘化物”代替的这些化合物。
在得到的光学活性氨基醇(1)中由*表示的不对称中心的构型与所使用的光学活性氨基酸(5)的构型相同。
在由式(2)表示的二酯化合物(以下，简称为二酯(2))中，R3和R4相同或不同，并且各自表示氢原子或C1-3烷基。R5表示C1-3烷基，并且m表示0至2的整数(优选m＝1)。
当在二酯(2)中m＝2时，优选R3和R4表示氢原子。
二酯(2)的实例包括草酸二甲酯、草酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、二甲基丙二酸二甲酯、二甲基丙二酸二乙酯、二乙基丙二酸二甲酯、二乙基丙二酸二乙酯、琥珀酸二甲酯和琥珀酸二乙酯。
相对于1摩尔的光学活性氨基醇(1)，二酯(2)的使用量通常为约0.2至2摩尔，优选约为0.4至1摩尔。
在光学活性氨基醇(1)和二酯(2)的反应中使用的锂化合物的实例包括氢氧化锂；醇锂例如甲醇锂和乙醇锂；和卤化锂例如氯化锂。不特别限制它们的使用量，它可以是催化剂量。典型地，相对于1摩尔的二酯(2)，它通常约为0.0005至0.5摩尔。
反应通常是在溶剂的存在下进行的。所使用的溶剂的实例包括芳香族烃溶剂例如甲苯和二甲苯；脂肪族烃溶剂例如己烷、庚烷和辛烷；卤化烃溶剂例如氯苯；和醚溶剂例如四氢呋喃和二甲氧基乙烷。这些溶剂可以单独使用或通过混合它们中的两种或多种使用。不特别限制溶剂的使用量，并且相对于1重量份的光学活性氨基醇(1)，它通常约为2至500重量份。
不特别限制反应温度，并且它通常为约20至150℃。优选在将作为由式(4)表示的在反应中的副产物而产生的醇(以下，简称为醇(4))：
R5OH (4)
其中R5如上，在醇(4)的沸点或更高的温度下从反应系统中除去的同时，进行反应。
该反应通常在大气压条件下进行，并且可以在加压的条件下进行。为了去除如上面的醇(4)，该反应还可以在减压下进行。
通过混合锂化合物、光学活性氨基醇(1)和二酯(2)，并且如果需要，在溶剂的存在下，来进行反应，不特别限制混合顺序。例如，它可以通过调节混合它们后的反应温度，并且通过向锂化合物和光学活性氨基醇(1)的混合物中(其温度调节至反应温度)加入二酯(2)，来进行反应。
在反应完成后，例如，可以通过下面的方法得到由式(3)表示的光学活性双酰氨基醇化合物(以下，简称为光学活性双酰氨基醇(3))：向反应混合物加入水，并且如果需要，使用水不溶性有机溶剂例如甲苯和乙酸乙酯进行萃取处理，并且浓缩得到的有机层。当从反应混合物中沉积产物时，通过操作例如过滤可以分离产物。还可以通过常规方法例如蒸馏和再结晶，进一步纯化得到的光学活性双酰氨基醇(3)。
由此得到的光学活性双酰氨基醇(3)中，由*表示的不对称中心的构型是与使用的光学活性氨基醇(1)的构型相同。
光学活性双酰氨基醇(3)的实例包括N，N’-双[(R)-1-甲基-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1，2-二甲基-2-羟基丙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-乙基-2-羟基丁基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-正-丙基-2-羟基戊基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环丁基)乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环戊基)乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环己基)乙基]乙烷-1，2-二酰胺、
N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-羟基乙基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-甲基-2-羟基丙基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-乙基-2-羟基丁基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环己基)丙基]乙烷-1，2-二酰胺、
N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-甲基-2-羟基丙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-乙基-2-羟基丁基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环丁基)丁基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环戊基)丁基]乙烷-1，2-二酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环己基)丁基]乙烷-1，2-二酰胺、
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N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-甲基-2-羟基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-乙基-2-羟基丁基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环丁基)丁基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环戊基)丁基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环己基)丁基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、
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N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2-甲基-2-羟基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2-乙基-2-羟基丁基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2-正-丙基-2-羟基戊基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2，2-二苯基-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-1-(1-羟基环丁基)甲基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-1-(1-羟基环戊基)甲基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-萘基)-1-(1-羟基环己基)甲基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、
N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2-甲基-2-羟基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2-乙基-2-羟基丁基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2-正-丙基-2-羟基戊基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2，2-二苯基-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-1-(1-羟基环丁基)甲基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-1-(1-羟基环戊基)甲基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-(2-萘基)-1-(1-羟基环己基)甲基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、
N，N’-双[(R)-1-苄基-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-甲基-2-羟基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-乙基-2-羟基丁基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-正-丙基-2-羟基戊基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环丁基)乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环戊基)乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环己基)乙基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二酰胺，以及其中将构型(R)改变为(S)的这些化合物。，通过进行根据US6410741中所述的环化脱水反应，可以将得到的光学活性双酰氨基醇化合物转化为由下式(7)表示的相应的光学活性双噁唑啉化合物：
其中，R1、R2、R3、R4和m如对于上述式(2)或(3)所定义，或如其优选实施方案所举例说明的。
实施例
通过实施例更详细进一步举例说明本发明。本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
在用氮气置换的100mL Schlenk管中，将980mg(7.14毫摩尔)的(R)-苯基甘氨醇(phenylglycinol)、472mg(3.57毫摩尔)的丙二酸二甲酯、6.8mg(0.18毫摩尔)的甲醇锂和40mL的正庚烷进行混合，并在100℃下搅拌得到的混合物3小时。随着反应的进行，均相溶液变为白色悬浮液。此后，将反应溶液冷却至室温并过滤。干燥得到的粉末，得到1.15g的N，N′-双[(R)-1-苯基1-2-羟基乙基]丙烷-1，3-二酰胺白色粉末。
收率：94％(基于丙二酸二甲酯)。
实施例2
根据与实施例1中描述的相同方法，得到1.20g的N，N′-二[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]丙烷-1，3-二酰胺白色粉末，不同之处在于使用980mg(8.36毫摩尔)的(S)-叔-亮氨醇、552mg(4.18毫摩尔)的丙二酸二甲酯和7.9mg(0.21毫摩尔)的甲醇锂作为每种反应试剂。
收率：95％(基于丙二酸二甲酯)。
实施例3
根据与实施例1中描述的相同方法，得到1.79g的N，N′-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]乙烷-1，2-二酰胺白色粉末，不同之处在于使用1.470g(12.5毫摩尔)的(S)-叔-亮氨醇、741mg(6.27毫摩尔)的草酸二甲酯和11.9mg(0.31毫摩尔)的甲醇锂作为每种反应试剂。
收率：99％(基于草酸二甲酯)。
实施例4-1<(S)-叔-亮氨醇的合成>
向用氮气置换的100mL Schlenk管中，加入4.00g(30.5毫摩尔)的(S)-叔-亮氨酸和20ml的四氢呋喃，并且将内部温度调节至10℃。向该悬浮液中，滴加61.0ml(61.0毫摩尔)的1M硼烷-四氢呋喃溶液，历时30分钟，并且将得到的混合物在相同的温度下搅拌1小时。然后，将得到的混合物加热至65℃的内部温度，并且在相同的温度下搅拌4小时。将反应混合物冷却至10℃后，向其中滴加8mL的甲醇，历时20分钟。在使用蒸发器浓缩反应混合物后，向其中加入20mL的4M的氢氧化钠水溶液，并且在室温下搅拌1小时。接着，通过加入40mL的叔丁基甲基酯进行萃取，并且用硫酸钠脱水得到的有机层。通过过滤去除硫酸钠，并且通过常压蒸馏，蒸馏掉叔丁基甲基酯。此外，通过减压蒸馏(0.3kPa)，得到2.82g的(S)-叔-亮氨醇作为70至75℃的馏分。
收率：79％。
实施例4-2<N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二酰胺的合成>
根据与实施例2中描述的相同方法，得到2.99g的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]丙烷-1，3-二酰胺白色粉末，不同之处在于使用2.42g(20.7毫摩尔)实施例4-1中得到的(S)-叔-亮氨醇、1.36g(10.3毫摩尔)的丙二酸二甲酯和19.6mg(0.52毫摩尔)的甲醇锂。
收率：96％(基于丙二酸二甲酯)。
工业适用性
根据本发明，可以有效和便宜制备光学活性环双酰氨基醇化合物，该化合物可以用作不对称合成催化剂的配体的中间体。因此，它在工业上是有利的。
Claims (7)
1.一种制备由式(3)表示的光学活性双酰氨基醇化合物的方法：
其中，R1表示C1-6烷基、可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的苯基、可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基或氢原子，或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环，
R2表示C1-6烷基、可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的苯基、1-萘基、2-萘基或可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基，
R3和R4相同或不同，并且各自表示氢原子或C1-3烷基，
m表示0至2的整数，并且
*表示不对称中心，
该方法包括：在至少一种选自氢氧化锂、醇锂和卤化锂中的锂化合物存在下，其中使用的所述锂化合物的量为0.0005至0.5摩尔，相对于1摩尔的式(2)表示的二酯化合物，将由式(1)表示的光学活性氨基醇化合物：
其中，R1、R2和*如上所定义，与由式(2)表示的二酯化合物反应：
其中R3、R4和m如上所定义，并且R5表示C1-3烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中R1表示C1-6烷基，
可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基，
可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基；或氢原子，或
连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷，并且
R2表示C1-6烷基，
可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基，或
可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R2表示苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的醇锂是甲醇锂或乙醇锂。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的卤化锂是氯化锂。
6.根据权利要求1的方法，其中在去除由式(4)表示的作为副产物产生的醇的同时，进行反应：
R5OH (4)
其中R5表示C1-3烷基。
7.根据权利要求1的方法，其中式(1)的光学活性氨基醇化合物是通过将由式(5)表示的光学活性氨基酸或其酯：
其中R2和*如上定义，并且R6表示C1-4烷基或氢原子，与硼氢化物化合物反应而得到的光学活性氨基醇化合物。
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