CN100423711C - 一种丹参酮ⅱa磺酸钠注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种丹参酮II A磺酸钠注射剂，即用羟内基β-环糊精作为丹参酮IIA磺酸钠注射剂的药用辅料，参酮II A磺酸钠与羟丙基β-环糊精的重量比例为1∶1-150。羟丙基β-环糊精本身是一种增加药物溶解性的药用辅料，本制剂加入这种辅料以后，不仅解决了配液时溶解困难问题，还发生了意想不到的效果，大大的提高了本制剂的药物稳定性。注射剂辅料中还可以加入依地酸钙钠或依地酸钠作为抗氧剂及金属离子络合剂。本发明还提供了这种丹参酮II A磺酸钠注射剂的科学易行的制备方法，本发明对丹参酮II A磺酸钠注射剂在临床上安全有效的发挥作用起到重要作用。

Description

一种丹参酮ⅡA磺酸钠注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠药物制剂，特别是涉及一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂及其制备方法。

背景技术

在本发明作出之前，已经有丹参酮IIA磺酸钠注射液小针剂上市销售，由巴里莫尔制药(通化)有限公司生产，商品名“欣诺邦盛”，用于心脑血管疾病的治疗和预防，其规格为每2ml含主药丹参酮IIA磺酸钠10mg，使用时将40mg～80mg加入5％葡萄糖注射液500ml中稀释后静脉滴注。注射液推向市场后，其确切的疗效得到广大医患者的欢迎。但其长时间放置后会发生氧化而引起变色，从而影响该针剂的稳定性，使其含量下降、杂质增加，在临床应用上就难以掌握确定剂量并引起临床用药的安全担忧。为了减少这种氧化的产生，有不少研究者加入抗氧剂(如“丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂及其制备方法”，申请号200310121026.3，公开号CN1555791A)，来增加制剂的稳定性。但是注射剂加入有些抗氧剂，会使主要活性成分丹参酮IIA磺酸钠与抗氧剂发生化学反应，导致注射剂中主药含量下降，杂质增加。丹参酮IIA磺酸钠注射液小针剂、粉针剂在生产配液时，溶解不顺利、溶解时间过长也一直困扰着相关研究者。

发明内容

技术问题：本发明提供了一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂及其制备方法，大大的提高了药物制剂的稳定性，抑制了主药的降解，降低了杂质的量。

技术方案：丹参酮IIA磺酸钠注射剂的药用辅料中用羟丙基β-环糊精，丹参酮IIA磺酸钠与羟丙基β-环糊精的重量比例为1∶1-150。

该注射剂药用辅料中还可以含有金属离子络合剂，丹参酮IIA磺酸钠与金属离子络合剂的重量比例为1∶0.001-500。

该注射剂药用辅料的金属离子络合剂可以为依地酸钙钠、依地酸钠。

该注射剂为小水针注射液、冻干粉针、无菌分装粉针或大容量注射液。

丹参酮IIA磺酸钠注射剂的制备方法包含步骤：

A：混合液的制备

将丹参酮IIA磺酸钠加入适量10℃-80℃注射用水中搅拌使其溶解，使丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.001％-10％，然后加入1-150倍量的羟丙基β-环糊精使其完全溶解，即得；

或

将丹参酮IIA磺酸钠加入适量10℃-80℃注射用水中搅拌使其溶解，使丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.001％-10％，然后加入1-150倍量的羟丙基β-环糊精和0.001-500倍量的金属离子络合剂使其完全溶解，即得；

B：制剂的制备

往混合液中加入枸橼酸钠或枸橼酸调节pH值至3-7，针用活性碳吸附10分钟-60分钟，粗滤，0.22um微孔滤膜过滤，分装，充氮气，熔封灭菌，即得小水针注射液；

或

往混合液中加入0.5％-20％或可以不加入赋形剂，然后加入枸橼酸钠或枸橼酸调节pH值至3-7，针用活性碳吸附10分钟-60分钟，粗滤，0.22um微孔滤膜过滤，灌装，冻干，即得冻干粉针；

或

往混合液中加入0.1％-25％或可以不加入赋形剂，然后加入枸橼酸钠或枸橼酸调节pH值至3-7，针用活性碳吸附10分钟-60分钟，粗滤，0.22um微孔滤膜过滤，冻干或喷雾干燥或真空干燥，无菌分装，充氮气，压塞，轧盖，即得无菌分装粉针；

或

往混合液中加入0.5％-10％的渗透压调节剂，然后加入枸橼酸钠或枸橼酸调节至3-7，针用活性碳吸附10分钟-60分钟，粗滤，0.22um微孔滤膜过滤，灌装，充氮气，灭菌，即得大容量注射液；

或

无菌的丹参酮IIA磺酸钠与1-150倍量的无菌羟丙基β-环糊精混和均匀，然后无菌分装至抗生素玻璃瓶中，充氮气，压塞，轧盖，即得无菌分装粉针。

丹参酮IIA磺酸钠注射剂的制备方法中用到的赋形剂为葡萄糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、甘氨酸、氯化钠、磷酸二氢钙、右旋糖酐或果糖中的一种或几种。

丹参酮IIA磺酸钠注射剂的制备方法中用到的渗透压调节剂为葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘氨酸、氯化钠、右旋糖酐或果糖中的一种或几种。

有益效果：本发明提供的一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂及其制备方法，在注射剂的辅料中使用了羟丙基β-环糊精，羟丙基-β-环糊精本身是一种增加药物溶解性的药用辅料，本制剂加入这种辅料以后，不仅解决了配液时溶解困难问题，还发生了意想不到的效果，大大的提高了本制剂的药物稳定性。本发明的提出对丹参酮IIA磺酸钠注射剂在临床上安全有效的发挥作用起到重要作用。

通过加速试验(30℃±2℃，RH60％±5％)及长期试验(25℃±2℃，RH60％±5％)进行分析对比加入了羟丙基β-环糊精的自制品和不加羟丙基β-环糊精的样品，数据如下：

表1丹参酮IIA磺酸钠注射液加速试验数据

表2丹参酮IIA磺酸钠注射液长期试验数据

注：上市的丹参酮IIA磺酸钠注射液，批号：20051002；规格：2ml:10mg；巴里莫尔制药(通化)有限公司生产

自制的添加羟丙基β-环糊精的丹参酮IIA磺酸钠注射液，批号：050513；规格：2ml:10mg；

表3注射用丹参酮IIA磺酸钠加速试验数据

表4注射用丹参酮IIA磺酸钠长期试验数据

注：未加羟丙基β-环糊精的注射用丹参酮IIA磺酸钠，批号：050408：规格：20mg；

添加羟丙基β-环糊精的注射用丹参酮IIA磺酸钠，批号：050413；规格：20mg。

表5丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液加速试验数据

表6丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液长期试验数据

注：未加羟丙基-β-环糊精的丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液，批号：050403；规格：250ml:40mg；

添加羟丙基-β-环糊精的丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液，批号：050402；规格：250ml:40mg。

通过以上实验数据表明药物中加入了羟丙基β-环糊精，稳定性比上市品及未加入羟丙基β-环糊精的样品好，储存时杂质增加比较少。且能有效阻止丹参酮IIA磺酸钠注射剂与5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液等临床输注液配伍时发生絮凝现象。

本发明还提出了，注射剂辅料中加入依地酸钙钠或依地酸钠作为抗氧剂及金属离子络合剂，能起到抗氧化的作用，以及络合药物中的重金属离子。

本发明还提供了这种丹参酮IIA磺酸钠注射剂的制备方法，本方法科学合理，适用于大多数注射剂生产线，易于工业化生产。

具体实施方式

下面列举8个实施例，对本发明加以进一步说明，但本发明不只限于这些实施例。以下实例均为1000瓶用量。

实施例1：

取羟丙基β-环糊精80g，加注射用水1500ml搅拌使溶解，然后加入丹参酮IIA磺酸钠10g，搅拌后迅速即能溶解。补足注射用水至2000ml，然后加入枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至4.5左右，加入针剂用活性碳10g，在40℃温度下保温30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液2ml灌装入安瓿中，充氮气，熔封。100℃流通蒸汽灭菌即得成品。临床使用时将40mg～80mg(即本品4-8支)加入5％葡萄糖注射液500ml中稀释后静脉滴注。

实施例2：

取依地酸钙钠3.0g、羟丙基β-环糊精60g，加注射用水1600ml搅拌使溶解，然后加入丹参酮IIA磺酸钠10g，60℃搅拌溶解.补足注射用水至2000ml，然后加入枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至4.5左右，加入针剂用活性碳10g，在40℃温度下保温30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液2ml灌装入安瓿中，充氮，熔封。100℃流通蒸汽灭菌即得成品。临床使用时将40mg～80mg(即本品4-8支)加入5％葡萄糖注射液500ml中稀释后静脉滴注。

实施例3：

取依地酸钙钠1.0g、羟丙基β-环糊精600g，加注射用水9000ml搅拌使溶解，然后加入丹参酮IIA磺酸钠40g，60℃搅拌溶解，补足注射用水至10000ml。然后加入枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至4.5左右，加入针剂用活性碳50g，在50℃温度下保温30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液10ml灌装入安瓿中，充氮气，熔封。100℃流通蒸汽灭菌即得成品。临床使用时将40mg～80mg(即本品1-2支)加入5％葡萄糖注射液500ml中稀释后静脉滴注。

实施例4：

取依地酸钙钠2.4g、羟丙基β-环糊精40g，加注射用水1900ml搅拌使溶解，然后加入丹参酮IIA磺酸钠20g，60℃搅拌溶解，再加入甘露醇100g，搅拌使溶解，补足注射用水至2000ml。然后加入枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至5.0左右，加入针剂用活性碳10g，在40℃温度下保温30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液2ml灌装入管制抗生素玻璃瓶中，半压塞，放入冷冻干燥箱中依照设好的冻干曲线冷冻干燥。压塞，出箱，轧盖即得。临床使用时将40mg～80mg(即本品2-4支)加入0.9％氯化钠注射液250ml中稀释后静脉滴注。

实施例5：

取无菌羟丙基β-环糊精1000g和无菌丹参酮IIA磺酸钠40g，混和均匀。测定中间体含量，确定装量，然后无菌分装至抗生素玻璃瓶中，制得1000瓶，充氮气，压塞，轧盖，即得。临床使用时将40mg～80mg(即本品1-2支)加入500ml 5％葡萄糖注射液中稀释后静脉滴注。

实施例6：

取无菌羟丙基β-环糊精1000g和无菌丹参酮IIA磺酸钠10g，混和均匀。测定中间体含量，确定装量，然后无菌分装至抗生素玻璃瓶中，制得1000瓶，充氮气，压塞，轧盖，即得。临床使用时将40mg～80mg(即本品4-8支)加入500ml 10％木糖醇注射液中稀释后静脉滴注。

实施例7：

取依地酸钠25g、羟丙基-β-环糊精5000g，加注射用水240L搅拌使溶解，然后加入丹参酮IIA磺酸钠40g，60℃搅拌溶解，再加入葡萄糖12.5Kg，补足注射用水至250L。然后加入枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至4.0左右，加入针剂用活性碳500g，在40℃温度下保温30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液250ml灌装入玻璃瓶中，充氮气，压塞，轧盖，100℃流通蒸汽灭菌即得。临床使用时取本品1-2瓶静脉滴注。

实施例8：

取依地酸钙钠1000g、羟丙基-β-环糊精7500g，加注射用水450L搅拌使溶解，然后加入丹参酮IIA磺酸钠80g，60℃搅拌溶解，再加入氯化钠4500g，补足注射用水至500L。然后加入枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至4.5左右，加入针剂用活性碳500g，在40℃温度下保温30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液灌装入玻璃瓶中，充氮气，压塞，轧盖，100℃流通蒸汽灭菌即得。临床使用时取本品1瓶静脉滴注。

Claims (4)

1. 一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂，特征是该注射剂药用辅料中含有羟丙基β-环糊精，丹参酮IIA磺酸钠与羟丙基β-环糊精的重量比例为1∶1-150。

2. 根据权利要求1所述的一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂，其特征在于该注射剂药用辅料中还含有金属离子络合剂，丹参酮IIA磺酸钠与金属离子络合剂的重量比例为1∶0.001-500。

3. 根据权利要求2所述的一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂，其特征在于该注射剂药用辅料的金属离子络合剂为依地酸钙钠、依地酸钠。

4. 根据权利要求1所述的一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂，其特征在于该注射剂为小水针注射液、冻干粉针、无菌分装粉针或大容量注射液。