CN100400536C - 坎地沙坦酯c-型晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
坎地沙坦酯C-型晶体的制备方法。将相应的非C-型晶体原料物完全溶解于除C1-C3的低级醇和丙酮以外能与水混溶的有机溶剂，搅拌下向该溶液中加入水，使晶体析出，收集析出的晶体产物即为坎地沙坦酯C-型晶体。该方法的操作简便，对有机溶剂的使用量少，坎地沙坦酯C-型晶体的一次性收率可接近理论计算值，且结晶体的纯度高，外观和质量好。有机溶剂易于回收，有利于对环境的保护和操作人员的健康，减少坎地沙坦酯成分的损失和/或有机溶剂的浪费，有利于大幅度降低产品的制造成本，具有大规模工业化实施前景。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种有机化合物晶体的制备方法，具体讲是一种制备坎地沙坦酯C-型晶的制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯，化学名称2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯，是一种具有强力抗高血压和强有力的血管紧张素II拮抗活性的理想药用化合物。按目前文献报道的适当合成方法制备得到该化合物并经硅胶柱色谱提纯后，可得到其非晶型的粉末状产物。但该非晶型产物对热不稳定，难以适应后续的加工需要。已有文献报道，将该非晶型产物转化成C-型晶体后能显著提高其对热稳定性。公告号CN1048486C和CN1058966C的中国专利文献对该化合物及其C-型晶体的制备方法都有介绍。对于将合成反应得到的非C-型晶体产物制备成C-型晶体，该文献记载的方法，是将由合成反应得到的浓缩残余物、非晶型粉末，和/或除C-型晶体之外的其它晶体，置于所给出的低级醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)、低级醇与水的混合物，或丙酮与水的混合物等混合溶剂中，在-5℃～40℃温度条件下搅拌，以形成所需的C-型晶体；其中使用混合溶剂时，低级醇(或丙酮)/水的比例通常为4～1/1。
实践表明，这种以单一的低级醇，或是以低级醇或丙酮为主(低级醇或丙酮为水的1-4倍)的含水混合溶剂，直接将坎地沙坦酯原料在为其重量2～30倍的溶剂量中溶解后再使其转晶后析出结晶产物，甚至必要时还需加入少许C-型晶体作为晶种以促进结晶的方式进行制备，首先表明了该方法在实现由非C-型晶体转化成C-型晶体并结晶出来这一过程，是较为困难的。试验结果也证明，用该方法制备坎地沙坦酯C-型晶体时的一次性收率较低，一般仅80％左右，原料的损失量较大。另一方面，使用上述文献所说的由低级醇/水或是丙酮/水的混合溶剂时，由于其均为沸点差异小的二元共沸体系，因此结晶体制备后对所用混合溶液中低级醇或丙酮的回收困难。这些都是显著影响产品制造成本的重要因素。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种制备坎地沙坦酯C-型晶体的方法，使其有利于坎地沙坦酯C-型晶体的快速形成，且方法简便，有更为理想的较高收率和好的质量，且成本低廉，更利于产业上的应用和推广。
本发明的坎地沙坦酯C-型晶体的制备方法，是将坎地沙坦酯非C-型晶体原料物完全溶解于除C1-C3的低级醇和丙酮以外能与水混溶的有机溶剂，搅拌下向该溶液中加入水，使晶体析出，收集析出的晶体产物即为坎地沙坦酯C-型晶体。
由此可以理解，本发明上述方法的结晶机理和过程，并非是如包括上述文献在内的常规重结晶方式，使原料物在由单一或混合溶剂组成的同一溶剂体系中直接进行溶解和再结晶，而是先将原料物用所说的有机溶剂完全溶解成为均相溶液后，再向该溶液中加入水，以减小原料物在溶液中的溶解度，并使其从所溶解的有机溶媒中被“排挤”而结晶析出。
基于上述的机理和过程，在本发明的上述方法中，由于所选择的有机溶剂相对于坎地沙坦酯非C-型晶体原料物而言能具有较大的溶解性能，因而能保证第一步能以相对较少的溶剂量使坎地沙坦酯非C-型晶体原料充分溶解并得到完全溶解的均相溶液；同时由于其又能与水混溶，因而在搅拌下加入水使其混溶后，坎地沙坦酯的溶解度减小并可从溶液中结晶析出。加入的水量可根据结晶析出的情况或需要而定，一般无需作特别限定，一般为有机溶液体积量的2～15倍，甚至4～8倍时，都可以取得满意的效果。在本发明的方法中，通过加入大量的水，对于提高所得结晶产物的收率和/或减少有机溶剂的用量，显然都是更为有利的。另一方面，对第一步所说的有机溶剂的选择，凡能符合本发明上述要求的有机溶剂，都是允许使用的。
基于上述原理可知，本发明制备方法第一步中所说的溶解有坎地沙坦酯非C-型晶体原料物的有机溶液，显然以使用该原料物的饱和溶液是更为有利的。
进一步的试验结果还显示，在符合上述要求而可以作为本发明所说的用于溶解所说原料物使用的各种有机溶剂中，为便于收集结晶后对所用有机溶剂的回收，特别以选用那些不会与水形成共沸体系的有机溶剂最为理想。基于同样目的，在可供使用的所说有机溶剂中，也以选用沸点范围为80℃～160℃的相应溶剂更为优选。
试验结果显示，为提高结晶析出的收率，和/或便于对处理后混合溶剂中有机溶剂的回收，在选择符合本发明上述要求的有机溶剂选择时，可以作为优选推荐的溶剂包有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二乙二醇二甲醚等中的任何一种，但可以适用的溶剂并不局限于此。
根据物质溶解规律常识，降低温度对减小溶解度，提高结晶析出收率是有利的。因此在采用本发明方法时，适当降低结晶析出的温度，例如将晶体析出时的该混合溶液温度控制为坎地沙坦酯晶体析出的混合溶液温度为0℃～50℃，优选为0℃～25℃范围是更为有利的。
由此可以理解，本发明的上述方法是通过加入大量的水(水/有机溶剂的体积比可达2～15/1)，即实质上是在以水为主的体系中实现使坎地沙坦酯非C-型晶体物向C-型晶体的转化和重结晶析出的目的，因此其首先的一个显著特点是可以大大减少有机溶剂的用量。其次，试验结果同时还显示，本发明方法的结晶收得率出乎意料的令人满意，一次性收率一般可达到接近理论计算量的98％～100％，结晶体的纯度也可达99％以上，而且晶体的外观质量好。此外，还可以看出的是，本发明方法的操作过程也十分简单方便。有机溶剂的使用量大幅度减少，同时又易于回收，既减少了坎地沙坦酯成分的损失和/或有机溶剂的浪费，有利于大幅度降低产品的制造成本，也有利于对环境的保护和有利于操作人员的健康，因而具有理想的大规模工业化实施前景。
以下通过具体实施方式的实例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。
附图说明
图1是采用本发明方法制备的坎地沙坦酯C-型晶体的X射线衍射图谱。
图2是本发明所用原料坎地沙坦酯非C-型晶体粉末的X射线衍射对照图谱。
图3是采用本发明方法制备的坎地沙坦酯C-型晶体的红外光谱图。
图4是CN1058966C报道的坎地沙坦酯C-型晶体的对照X射线衍射图谱。
图5是CN1058966C报道的坎地沙坦酯C-型晶体的对照红外图谱。
具体实施方式
实施例1
将10g坎地沙坦酯非C-型晶粉末加入20ml二甲基甲酰胺的水溶液中，常温搅拌使溶解后，在继续搅拌下向有机溶液中滴加水100ml，搅拌1～5小时，析出晶体，抽滤，真空干燥得到产物10g。HPLC法测定其含量为99.4％，熔点为164℃～166℃，所得晶体的X射线衍射图如图1所示；所得晶体的红外光谱图如图3所示。由前述CN1058966C报道的坎地沙坦酯C-型晶体的相应X射线衍射图谱和红外光谱图分别如图4和图5所示。作为本发明所用原料的坎地沙坦酯非C-型晶体粉末的X射线衍射对照图谱如图2所示。
实施例2
将10g坎地沙坦酯非C-型晶加入20ml二乙二醇二甲醚的水溶液中，常温搅拌溶解，搅拌下滴加水150ml，继续搅拌1～5小时并降温至5℃～10℃，析出晶体，抽滤，真空干燥得到产物10g。HPLC法测定其含量为99.5％，熔点160℃～163℃。
实施例3
将10g坎地沙坦酯非C-型晶加入30ml乙腈的水溶液中，常温搅拌溶解，继续搅拌下滴加水350ml并降温到40℃以下，维持搅拌1～5小时，析出晶体，抽滤，真空干燥得到产物9.8g。采用HPLC法测定，其含量为99.2％，熔点为158℃～163℃。
通过上述的实例可以对本发明所述的方法有更清楚的了解，但不应就此理解为本发明上述方法的范围仅限于这些实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
Claims (9)
1.坎地沙坦酯C-型晶体的制备方法，其特征是将坎地沙坦酯非C-型晶体原料物完全溶解于除C1-C3的低级醇和丙酮以外能与水混溶的有机溶剂，搅拌下向该溶液中加入水，使晶体析出，收集析出的晶体产物即为坎地沙坦酯C-型晶体。
2.如权利要求1所述的坎地沙坦酯C-型体晶制备方法，其特征是所说的溶解有坎地沙坦酯非C-型晶体原料物的有机溶液为该原料物的饱和溶液。
3.如权利要求1所述的坎地沙坦酯C-型晶体制备方法，其特征是用于溶解所说原料物的有机溶剂为不与水形成共沸体系的有机溶剂。
4.如权利要求1所述的坎地沙坦酯C-型晶体制备方法，其特征是用于溶解所说原料物的有机溶剂的沸点范围为80℃～160℃。
5.如权利要求4所述的坎地沙坦酯C-型体晶制备方法，其特征是用于溶解所说原料物的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二乙二醇二甲醚中的一种。
6.如权利要求1所述的坎地沙坦酯C-型晶体制备方法，其特征是用于析出结晶而向有机溶液中加入的水量为有机溶液体积量的2～15倍。
7.如权利要求6所述的坎地沙坦酯C-型晶体制备方法，其特征是用于析出结晶而向有机溶液中加入的水量为有机溶液体积量的4～8倍。
8.如权利要求1至7之一所述的坎地沙坦酯C-型体晶制备方法，其特征是所说的坎地沙坦酯晶体析出的混合溶液温度为0℃～50℃。
9.如权利要求8所述的坎地沙坦酯C-型体晶制备方法，其特征是所说的坎地沙坦酯晶体析出的混合溶液温度0℃～25℃。
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