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CN100408562C - (3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制备方法 - Google Patents

(3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制备方法 Download PDF

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CN100408562C
CN100408562C CNB2004800171141A CN200480017114A CN100408562C CN 100408562 C CN100408562 C CN 100408562C CN B2004800171141 A CNB2004800171141 A CN B2004800171141A CN 200480017114 A CN200480017114 A CN 200480017114A CN 100408562 C CN100408562 C CN 100408562C
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acid ethyl
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Abstract

一种通过液相色谱法使用含载体和该载体上所载多糖衍生物的填充材料，从包含6E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯旋光异构体混合物的溶液中制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的方法，其特征在于多糖衍生物的羟基和氨基的部分或全部氢原子被一个或多个取代基例如氨基甲酰基取代，其中一个氢原子被具有特定烷基的芳基取代。该方法可以比常规方法更高的生产率制备上述(3R，5S，6E)异构体。

Description

(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备基于他汀(statin)的化合物的方法，所述他汀用于预防和治疗高脂血症、动脉硬化等。更详细地讲，本发明涉及一种制备旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的方法。
背景技术
通常，旋光异构体(为具有镜像和实像关系的异构体)除了旋光能力不同外在物理和化学性质上是相同的。因此，以高光学纯度获得只有一种异构体是困难的。
相应地，便宜的消旋体(为旋光异构体的等量混合物)在强调化学和物理性质的地方典型地用作原料或相似物。同时，仅由一种异构体组成的旋光性物质已被用在药物领域、生化相关工业等许多情况，这是因为旋光异构体的其中一个重要性质：当其作用于旋光性物质时，旋光异构体可显示出不同的相互作用。
由于这个原因，在实际情况中，特别是在药物中，考虑到每个旋光异构体之间对活体可显示不同药物效果、不同副作用等(其为由旋光性氨基酸、旋光性糖等组成的旋光性物质)，需要开发由单一旋光性物质组成的药物以减少剂量，预防来自药物的损害和用于抑制副作用。
如上所述，获得具有高光学纯度的旋光性物质比制备消旋体更困难而且更昂贵。尝试了各种方法来解决这个问题。
这些方法可概略地分类为：涉及光学拆分消旋体以获得一种旋光性物质的方法；涉及从前手性化合物直接制备旋光性物质的方法；和涉及使用便宜旋光性物质作为起始原料制备目标旋光性物质的称为手性库法的方法。每种方法有其优点和缺点，且目前很难通过单一的方法满足与生产率有关的所有问题。
方法的实例涉及光学拆分消旋体以获得一种旋光性物质，包括通过非对映异构体盐的方式结晶、生物方法例如不对称应用和依照液相色谱法制备旋光性物质的方法。
最近发展的依照液相色谱法来制备旋光性物质的方法有潜力帮助快速建立制备方法，包括一旦设定了分析条件即设定制备条件，因为制备旋光性物质的方法可应用于各种旋光异构体化合物，且因为目前大量分析旋光异构体光学纯度的技术涉及到使用分离旋光异构体的柱(见，例如Shigeo Makino，PHARM TECH JAPAN，12，43(1996)，Shigeo Makino，Tetsuji Yanami，Bunri Gi jutsu，26，15(1996)，Y.Okamoto，Angew.Chem.Int.Ed.，37，1020(1998)和Y.Okamoto，Synlett，1998，344)。
有几篇论文(见，例如J.Chromatogr.，A，832，55(1999))已经报道了迄今为止制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的技术。此外，迄今为止已经提交了制备技术的专利(见，例如WO02/30903和WO95/23125)。然而，强烈需要发展用于分离旋光异构体的填充材料和可显示提高生产率的制备方法。
本发明的目的为提供与常规方法相比具有更高生产率的制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的方法。
发明内容
本发明的发明人为达到以上目的做了广泛的研究。结果，他们发现了一种用于分离旋光异构体的填充材料，对(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯显示了高的制备生产率，从而完成本发明。
即，本发明为制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的方法，该方法包括从包含6E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯旋光异构体混合物的溶液(在下文中可称之为“混合溶液”)中分离(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯，分离通过液相色谱法使用包含载体和载体上所载多糖衍生物的填充材料，其中多糖衍生物具有一种或两种或多种取代基，它们各自由以下通式(1)或(2)表示，取代多糖中羟基和氨基的部分或全部氢原子。
Figure C20048001711400051
(式中，R1至R5中至少一种表示具有3-8个碳原子的直链或支链烷基。)
(式中，R1至R5中至少一种表示具有3-8个碳原子的直链或支链烷基。)
附图简要说明
图1为显示本发明中使用的模拟移动床装置实例的示意图。
图2为显示本发明中使用的模拟移动床装置另一实例的示意图。
图3为实施例1中获得的色谱图。
图4为比较实施例1中获得的色谱图。
实施本发明的最佳方式
下文中将详细描述本发明的实施方案。
在本发明中，(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯通过液相色谱法使用填充材料从混合溶液中被分离，以制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。
本发明中使用的填充材料包含载体和载体上所载多糖衍生物。在多糖衍生物中，多糖中羟基和氨基的氢原子全部或部分被一种或两种或多种各自由通式(1)或(2)表示的取代基取代。
多糖可以是天然多糖、天然产物变性的多糖和合成多糖中任一种，且没有特别限制只要它有旋光性。多糖的实例包括α-1，4-葡聚糖(直链淀粉、支链淀粉)、β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖酐)、β-1，4-葡聚糖(pustlan)、α-1，3-葡聚糖、β-1，3-葡聚糖(凝胶多糖(curdlan)、disofilan或类似物)、β-1，2-葡聚糖(Crawn Gall多糖)、β-1，4-半乳聚糖、α-1，6-甘露聚糖、β-1，4-甘露聚糖、β-1，2-果聚糖(fructan)(菊糖)、β-2，6-果聚糖(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-N-乙酰基壳聚糖(甲壳质)、普鲁兰糖(pullulan)、琼脂糖、藻酸和环糊精。
其中优选纤维素、直链淀粉、β-1，4-甘露聚糖、菊糖、凝胶多糖等，因为这些多糖容易以高纯度得到。特别优选纤维素和直链淀粉。而且，理想的是纤维素。
那些多糖各自的数均聚合度(一个分子中单糖单元例如吡喃糖和呋喃糖的平均数量)为5或更多，或优选10或更多。另一方面，数均聚合度没有特别的上限，因为易于处理，所以优选数均聚合度为1000或更少，且特别优选500或更少。
多糖衍生物可以具有由通式(1)表示的取代基和由通式(2)表示的取代基两者，或者可以仅具有那些取代基中的一种。取代基在多糖衍生物中的分布可以是均匀的或非均匀的。
连接到一个单糖单元的取代基数目可以在所有取代基中相同或彼此不同。此外，取代基连接至每个单糖单元的位置可以在单糖单元的特定羟基和氨基的位置，或者可以没有特别的规律性。
多糖衍生物更优选为具有由通式(1)表示的取代基的多糖氨基甲酸酯衍生物。
在每个通式中，R1至R5中至少一种表示具有3-8个碳原子的直链或支链烷基，且其它各自代表选自氢、卤素和烷基的取代基。烷基优选具有3个碳原子的丙基，且更优选为异丙基，其为具有3个碳原子的支链烷基。
烷基的取代位置和取代基的数目没有特别限制，但烷基优选位于4位(R3)。更优选烷基位于4位(R3)且R1、R2、R4和R5各自代表氢原子。
可以在本发明中适当地用作多糖衍生物的多糖氨基甲酸酯衍生物可通过常规已知的方法来制备，例如通过具有烷基的异氰酸苯基酯与多糖之间的反应。多糖酯衍生物可以通过常规已知的方法来制备，例如通过具有烷基的苯甲酸的酰氯与多糖之间的反应。
在本发明中，多糖衍生物中引入取代基的程度通常为10％-100％，优选30％-100％，且更优选80％-100％。不优选少于10％的程度，因为经常获得很低的光学拆分能力。此外，不优选少于30％的程度，因为根据光学拆分的混合组分的种类和浓度，光学拆分有时不足。优选超过80％的程度，因为可以获得具有出色分离旋光异构体能力的颗粒。
引入取代基的程度可以通过例如异氰酸苯基酯或酰氯(acidicchloride)的量来调节，且可以通过元素分析或NMR分析碳、氢和氮在引入取代基前后各自的变化来确定。
本发明中使用的载体没有特别限定，只要它是可典型地用于液相色谱法填充材料的载体即可。这样的载体的实例包括多孔有机载体和多孔无机载体。
合适的多孔有机载体的实例包括由聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯或类似物构成的聚合物。
合适的多孔无机载体的实例包括二氧化硅(硅胶)、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐和羟基磷灰石。优选的作为载体的载体有多孔无机载体，且特别优选的载体为硅胶。
硅胶粒度优选为0.1μm-10mm，更优选1μm-300μm，且还更优选15-75μm。硅胶表面形成的孔的平均孔径优选为10-100μm，且更优选50
Figure C20048001711400082
-50000
Figure C20048001711400083
硅胶表面需要处理以消除剩余甲硅烷醇的影响。然而，如果表面完全没有处理也不会导致任何问题。
以填充材料计，载体上多糖衍生物的载量优选为10％质量或更多，且根据生产率更优选15％质量或更多。载量以填充材料质量中多糖衍生物的质量比率来表示。对载量没有特别的上限，但载量不优选60％或更多，因为分离效率因理论塔板数减少而降低。
填充材料可以通过任何一种常规已知的制备填充材料的方法来获得，例如涉及将多糖衍生物直接化学键合至载体的方法，和涉及将多糖衍生物涂布到载体并蒸除溶剂的方法。
这时，用于溶解多糖衍生物的溶剂可以是典型使用的有机溶剂的任何一种，只要它能溶解多糖衍生物。有机溶剂更优选具有低沸点或高挥发性。
而且，多糖衍生物可以通过一种或两种或多种反应形成另外的化学键来更强地固定在载体上，例如：载体上多糖衍生物之间的化学键；使用插入载体和多糖衍生物之间的第三个组分的化学键；基于光、射线例如γ射线和电磁波例如微波照射载体上多糖衍生物的反应；和基于由自由基引发剂或类似物产生自由基的反应。
本发明的制备方法通过液相色谱法进行。液相色谱法可以是分批式液相色谱法，其中以下情况中至少一种间歇进行：包含两种或多种组分的混合溶液的供给；和洗脱剂(流动相)的排出，但优选为其中一种组分可以从混合溶液中连续分离并收集的连续液相色谱法。
特别优选使用一般有机溶剂或水作为流动相的连续色谱制备方法的模拟移动床液相色谱法、使用超临界流体作为流动相的超临界色谱法、连续模拟移动床超临界色谱法或类似方法用作这样的液相色谱法。
混合溶液含有6E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯旋光异构体的混合物。混合溶液可含有可以通过多糖衍生物从所述庚烯酸乙酯中分离的任何其它组分。其它组分的实例包括所述庚烯酸乙酯的非对映异构体和所述庚烯酸乙酯合成反应中的副产物。
混合溶液的实例包括由所述庚烯酸乙酯的合成获得的反应液、通过从反应液中萃取目的物获得的萃取液、通过从含有所述庚烯酸乙酯的组合物中萃取所述庚烯酸乙酯获得的萃取液和通过将由萃取液萃取的组分溶于合适的溶剂中制备的溶液。
通过液相色谱法分离的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯以(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的溶液收集。通过浓缩溶液或将溶液的溶剂蒸除获得(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。
模拟移动床色谱法包括以下步骤：将洗脱剂供至由许多各装填有填充材料的柱串联连接形成的环状管中；液体的排出部分按洗脱剂在管中的流动方向从关于洗脱剂供给位置下游侧的位置流经管(其在下文中可称为“第一次排出步骤”)；将混合溶液按洗脱剂在管中的流动方向供至关于液体排出位置(其在下文中可称为“第一次排出位置”)下游侧的位置；液体的排出部分从管中混合溶液供给位置和洗脱剂供给位置之间的位置(其在下文中可称为“第二次排出步骤”，且在该步骤中排出液体位置在下文中称为“第二次排出位置”)流经管；向液体流动的下游方向移动洗脱剂供给位置、第一次排出位置、混合溶液供给位置和第二次排出位置，同时维持它们的相对位置关系，从而将混合溶液供至管中混合溶液的混合组分的位置；并收集从管排出的液体中的组分。
在模拟移动床色谱法中，在管中更容易吸附至填充材料的混合溶液组分(其在下文中可称为“萃取组分”)和其中更难吸附至填充材料的组分(其在下文中可称为“萃余液组分”)被吸附至填充材料。
萃取组分在管中移动的速度低于萃余液组分移动的速度和混合溶液供给位置移动的速度，这样萃取组分分布在混合溶液供给位置的上游侧。
另一方面，萃余液组分在管中移动的速度大于萃取组分移动的速度和混合溶液供给位置移动的速度，这样萃余液组分分布在混合溶液供给位置的下游侧。
从混合溶液的供给位置提供的各组分的浓度随时间提高直至它达到平衡，且萃取组分的浓度分布分布在混合溶液供给位置的上游侧，其峰位于混合溶液供给位置附近。另一方面，萃余液组分的浓度分布分布在混合溶液供给位置的下游侧，其峰位于混合溶液供给位置附近。
当各组分的浓度分布的两端随时间增宽达到各自的排出位置时，含有各组分的各溶液从管排出。各组分的浓度和分布通过不同条件来调节，例如：各柱的尺寸；填充材料的种类；供至管的液体种类；供给液体的速度；各液体从管排出的速度；及供给位置和排出位置的相对位置关系以及位置移动的速度(切换速度)。
混合组分为在混合溶液中的萃取组分和萃余液组分同时存在的组分。混合组分的位置没有特别的限定，只要其为萃取组分和萃余液组分同时存在的管内位置。然而，该位置优选萃取组分和萃余液组分以等量同时存在的位置。
洗脱剂供给位置、第一次排出位置、混合溶液供给位置和第二次排出位置之间的相对位置关系可以是这样：它们位于管中基本相等的间隔，或可以这样：它们位于其中不同的间隔。
那些位置移动的时间可以通过例如分析流经管的液体组分或用设定好条件例如填充材料的种类和液体在管中的流速的计算机模拟的方式来确定。
模拟移动床液相色谱法可以用模拟移动床(SMB)装置的方式来进行，典型使用的方法在例如WO95/23125或JP-A-09-206502中公开。
本发明的方法将参考附图来描述。图1为显示本发明中使用的模拟移动床装置实例的示意图，图2为显示本发明中使用的模拟移动床装置另一实例的示意图。
图1中，管通过串联连接12根柱形成。图2中，管通过串联连接8根柱形成。
尽管没有显示，在每个装置中，所有用于连接柱的管以用于供给洗脱剂的管、用于供给混合溶液的管和用于排出液体的管来连接。用自动阀来控制从那些管供给液体和排出液体。柱的数量和尺寸由例如混合溶液的种类和组合物、流速、压力降和装置大小这些因素来决定，且没有限定。
在使用以上装置的模拟移动床色谱法中，作为基础操作的以下吸附操作、浓缩操作、解吸操作和洗脱剂回收操作以循环方式连续进行。
(1)吸附操作
使混合溶液中的混合组分与填充材料接触，并由于供给洗脱剂流动反复进行填充材料的吸附和解吸。填充材料吸附萃取组分的程度大于填充材料吸附萃余液组分的程度，因此萃取组分在柱中移动的速率比较小。填充材料吸附萃余液组分的程度小于填充材料吸附萃取组分的程度，因此萃余液组分在柱中移动的速率比较大。结果，在管中萃余液组分的浓度分布位于萃取组分的浓度分布之前。
(2)浓缩操作
当将含有萃取组分的洗脱剂供至填充床主要吸附萃取组分时，保留在填充材料上的萃余液组分被排出，并因此浓缩了萃取组分。
(3)解吸操作
当向填充床供给比萃取组分浓缩时更大量的洗脱剂时，被吸附在填充材料上的萃取组分从填充材料上解吸，且萃取组分在柱中移动的速度提高到比浓缩操作时更高。
(4)洗脱剂回收操作
当供至吸附萃余液组分的填充材料的洗脱剂的量小于萃余液组分吸附时的量时，萃余液组分在管中移动被抑制。在洗脱剂关于供给量减少的点下游侧的填充材料吸附洗脱剂组分，且不含这样组分的洗脱剂被供至该点下游侧的管。
图1中，引用数字1-12表示装填填充材料的室(吸附室、柱)，它们互相串连连接。引用数字13表示洗脱剂供给线(line)；14，萃取液排出线；15，含旋光异构体的溶液供给线；16，萃余液排出线；17，再循环线；和18，泵。
吸附室1-12和线13-16的排列状态如图1所示，解吸操作在吸附室1-3进行，浓缩操作在吸附室4-6进行，吸附操作在吸附室7-9进行，且洗脱剂回收操作在吸附室10-12进行。
在这样的模拟移动床中，以一定的时间间隔通过操作阀门将各供给线和各排出线按液体在管中流动的方向一个接一个地移至一个吸附室。
结果，在下一个吸附室排列状态中，解吸操作在吸附室2-4中进行，浓缩操作在吸附室5-7中进行，吸附操作在吸附室8-10中进行，且洗脱剂回收操作在吸附室11-1中进行。
因此，通过接连地重复这个操作，有效地实现旋光异构体混合物的分离处理。
在图1中，从萃取液排出线14排出的萃取溶液接连地供至第一个降膜蒸发器19、第二个降膜蒸发器20和转膜蒸发器21中，并由这些蒸发器浓缩。从蒸发器中出来的溶剂蒸气被送到回收罐22中，且其组合物在蒸发设备25中调节，由此蒸气被回收作为洗脱剂使用。蒸发器浓缩的浓缩液被送到存储罐23中，该浓缩液通过操作例如重结晶或蒸馏获得目的旋光性物质。
从萃余液排出线16收集的萃余溶液经由外消旋作用罐24与混合溶液混合，并再次用色谱法进行分离。
图1中所示模拟移动床装置将用于制备萃取组分，但可以通过例如用外消旋作用罐24取代从第一个降膜蒸发器19到蒸发设备25的装置构建用于制备萃余液组分。
此外，图1中所示模拟移动床装置可以通过提供萃取液排出线14和萃余液排除线16以及例如从第一个降膜蒸发器19到蒸发设备25的装置构建用于制备萃取组分和萃余液组分两者。
在如图2所示的吸附室1-8和线13-16的排列状态中，洗脱剂回收操作在吸附室1中进行，吸附操作在吸附室2-5中进行，浓缩操作在吸附室6和7中进行，解吸操作在吸附室8中进行。在这样的模拟移动床中，以一定的时间间隔通过操作阀门将各供给线和各排出线按液体在管中流动的方向一个接一个地移至一个吸附室。
结果，在下一个吸附室排列状态中，解吸操作在吸附室2中进行，浓缩操作在吸附室3-6中进行，吸附操作在吸附室7和8中进行，洗脱剂回收操作在吸附室1中进行。因此，通过接连地重复这个操作，有效地实现旋光异构体混合物的分离处理。
依照模拟移动床色谱法，(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯可以作为萃余液组分或萃取组分获得。同时，混合溶液中的其它组分可以作为萃取组分或萃余液组分获得。
实施例
在下文中，本发明将基于实施例详细描述。然而，本发明不限于这些实施例。
尽管以下实施例各自显示使用模拟移动床色谱法分离的实例，但本发明不限于在这些条件下分离。条件例如循环时间可以任意设定来优化操作，例如WO00/26886中所公开。
<合成实施例1制备包含载有纤维素三(4-异丙基苯基氨基甲酸)酯的填充材料的HPLC柱>
(1)硅胶的表面处理
多空硅胶(粒度20μm)用常规已知的方法与3-氨基丙基三乙氧基硅烷反应，使多孔硅胶进行氨基丙基硅烷处理(APS处理)。
(2)纤维素三(4-异丙基苯基氨基甲酸)酯的合成
于氮气下，将100g纤维素和794.0g异氰酸4-异丙基苯基酯(2.7当量，相对于纤维素的羟基)在3.2L无水吡啶中于吡啶回流温度搅拌60小时。此后，将40L甲醇倾入所得物中。通过玻璃过滤器过滤沉淀的固体，并用甲醇洗涤几次，接着真空干燥(80℃，15小时)。结果，得到336.5g淡黄白色固体(84.6％收率)。所得白色固体的碳、氢、氮元素分析显示如下。
CHN结果：
测定值C％：65.67    H％：6.62    N％：6.31
理论值C％：66.96    H％：6.71    N％：6.51
(3)载有纤维素三(4-异丙基苯基氨基甲酸)酯填充材料的硅胶制备
将100g以上步骤(2)中获得的纤维素三(4-异丙基苯基氨基甲酸)酯溶于600mL丙酮中，并将获得的聚合物掺杂物(dope)均匀地施用于400g步骤(1)的硅胶上。涂布后，将丙酮于减压下蒸发除去以得到载有纤维素三(4-异丙基苯基氨基甲酸)酯的目标填充材料。
(4)制备装填制备填充材料的HPLC柱
将以上步骤(3)中制备的载有纤维素三(4-异丙基苯基氨基甲酸)酯的填充材料用匀浆填充法装填到长25cm和内径0.46cm的不锈钢柱中，制备HPLC柱。
<实施例1>
(1)使用合成实施例1中制备的HPLC柱测定保留系数
用JASCO制备的液相色谱仪(泵：PU-980，UV检测器：UV-975，自动进样器：AS-950，柱温箱：869-CO，系统控制器：LCSS-900)以合成实施例1中制备的HPLC柱分析(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯和(3S，5R，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的混合溶液。表1显示了分析条件和作为分析结果获得的保留系数(K1’)。图3显示了作为分析结果获得的色谱图。
(2)用模拟移动床色谱法分离旋光异构体
将合成实施例1中制备的填充材料用匀浆填充法装填在八根不锈钢柱的每一根中，每根柱具有1.0cm的内径和10cm的长度。那些柱被连接到小型模拟移动床色谱制备装置中以从混合溶液中分离旋光异构体。在这个实施例中的操作条件于下面显示。表2显示了作为小型模拟移动床色谱制备装置操作结果获得的前组分(萃余液)的光学纯度和后组分(萃取液)的光学纯度，以及前组分生产率。
<操作条件>
流动相：正己烷/异丙醇 50/50(v/v)
柱温：40℃
进料流速：2.05ml/min
萃余液的流速：2.58ml/min
萃取液的流速：11.52ml/min
洗脱剂的流速：12.05ml/min
间距时间：1.35min
进料浓度：28(mg/ml-流动相)
在上述操作条件中，术语“进料流速”是指提供混合溶液的速度，术语“萃余液的流速”是指在第二次排出步骤中液体排出速度，术语“萃取液的流速”是指在第一次排出步骤中液体排出速度，术语“洗脱剂的流速”是指提供洗脱剂的速度，术语“间距时间”是指洗脱剂和混合溶液供给位置以及第一次和第二次排出位置移动的时间间隔，术语“进料浓度”是指混合溶液中溶质的浓度。混合溶液的溶剂具有与流动相(洗脱剂)相同的组成。
各前组分和后组分的光学纯度通过使用Daicel Chemical Industries，Ltd制备的用于分离旋光异构体的CHIRALCEL OF柱(具有0.46cm的内径和25cm的长度)进行分析测定。分析条件于下面显示。
流动相：己烷/异丙醇＝8/2(v/v)
流速：1.0ml/min
温度：25℃
检测波长：254nm
进样量：1.0mg/ml(己烷/异丙醇＝1/1)×10μl
<比较实施例1>
(1)使用装填有纤维素三(4-氯苯基氨基甲酸)酯的HPLC柱测定保留系数
混合溶液按与实施例1相同的方法分析，不同之处在于：使用Daicel Chemical Industries，Ltd制备的CHIRALCEL OF柱(粒度20μm)，该柱主要包含纤维素三(4-氯苯基氨基甲酸)酯用于光学拆分；分析条件改为表1中所列那些条件。表1显示了分析条件和作为分析结果获得的保留系数(K1’)。图4显示了作为分析结果获得的色谱图。
(2)用模拟移动床色谱法分离旋光异构体
按与实施例1相同的方法，使用小型模拟移动床色谱制备装置从混合溶液中分离旋光异构体，不同之处在于：使用合成实施例2中制备的填充材料；且该装置于以下操作条件下操作。这个实施例中的操作条件于下面显示。表2显示了作为小型模拟移动床色谱制备装置操作结果获得的前组分的光学纯度和后组分的光学纯度，以及前组分生产率。
<操作条件>
流动相：正己烷/异丙醇 68/32(v/v)
柱温：40℃
进料流速：1.05ml/min
萃余液的流速：2.59ml/min
萃取液的流速：9.32ml/min
洗脱剂的流速：10.86ml/min
间距时间：1.5min
进料浓度：20(mg/ml-流动相)
表1
 使用的柱   分析条件   保留系数<sup>*1</sup>(K<sub>1</sub>’)   分离系数<sup>*2</sup>(α)
 实施例1  合成实施例1制备的产品   (1)   0.300   2.46
 比较实施例1  合成实施例2制备的产品   (2)   0.908   1.39
<分析条件>
(1)流动相：正己烷/异丙醇50/50(v/v)，流速：1.0mL/min，温度：40℃，检测波长：254nm，进样量：1.5mg/mL(流动相)×2.5μL
(2)流动相：正己烷/异丙醇68/32(v/v)，流速：1.0ml/min，温度：40℃，检测波长：254nm，进样量：1.5mg/mL(流动相)×2.5μL
*1：k1’由下式确定
k1’＝(V1-V0)/V0
(在该式中，V0表示三叔丁基苯的保留体积，V1表示萃余液组分的保留体积。)
*2：α由下式确定
α＝k2’/k1’
(在该式中，k2’表示萃取组分的保留系数，其由下式确定。)
K2’＝(V2-V0)/V0
(V0表示三叔丁基苯的保留体积，V2表示萃取组分的保留体积。)
表2
  实施例1  比较实施例1
  流动相   (1)  (2)
  萃余液(前组分)的光学纯度(％ee)   99.5  99.5
  萃取液(后组分)的光学纯度(％ee)   95.0  94.6
  生产率<sup>*</sup>(kg-Rac./kg-CSP/天)   1.56  0.80
<流动相>
(1)正己烷/异丙醇＝50/50(v/v)
(2)正己烷/异丙醇＝68/32(v/v)
*：1kg填充材料一天可以处理的外消旋体的重量(kg)。
工业实用性
依照本发明，用具有出色光学拆分能力的填充材料作为用于光学拆分的填充材料以保证：以高生产率连续光学拆分旋光异构体；和以高生产率连续制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。因此，预期本发明可显著降低工业制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的成本。

Claims (4)

1. 一种制备(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的方法，所述方法包括通过液相色谱法使用包含载体和该载体上所载多糖衍生物的填充材料，从包含6E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯旋光异构体混合物的溶液中分离(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯，其中
所述多糖衍生物具有以下通式(1)表示的取代基，所述取代基取代多糖中羟基和氨基的部分或全部氢原子，
Figure C2004800171140002C1
该式中，R1至R5中至少一种表示具有3-8个碳原子的直链或支链烷基，其它分别表示选自氢、卤素和烷基的取代基。
2. 权利要求1的方法，其中：
所述多糖衍生物具有由通式(1)表示的取代基，所述取代基取代纤维素中羟基的部分或全部氢原子；
通式(1)中所示R3表示异丙基；且
通式(1)中所示R1、R2、R4和R5各自表示氢原子。
3. 权利要求1或2的方法，其中所述液相色谱法为连续液相色谱法，通过该连续液相色谱法可从包含两种或多种组分的混合溶液中连续分离并收集至少一种组分。
4. 权利要求3的方法，其中所述连续液相色谱法为模拟移动床色谱法。
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