CN100406135C - 包衣的方法和设备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种对药品进行包衣的方法。所述方法包含如下步骤：使用至少一个微分散器(1)产生具有受控尺寸、形状和组成的离散液滴(7)并在可受控飞行速度和时间条件下分配液滴(7)。本方法也包含控制液滴(7)的产生频率和幅度的步骤。另外，本方法还包含如下步骤：控制载气的流速、温度和组成并将液滴(7)引导到要包衣的颗粒(10)上。本发明也涉及一种药品包衣设备。所述设备含有液滴产生设备(1)和液滴导向设备(8)。液滴产生设备(1)是一种压电驱动的微分散器(1)，用于产生液滴(7)和控制液滴(7)的尺寸、形状和组成。

Description

包衣的方法和设备

技术领域

本发明涉及一种对药品进行包衣的方法和设备。基本上，本发明涉及生产具有受控尺寸、形状和组成以及受控速度的包衣液滴。

背景技术

药品固体剂型的生产包括一个多级操作。它要求六到八个单元的工序，如装入原材料、研磨、制粒、干燥、混合、压缩、包衣和包装。一般地，药品的包衣由一或多层膜组成，而每一层膜又由一或多个层组成。文中从此处以后“包衣”用作一个广泛的措词，包含从单层膜到几层不同膜的组合的所有膜。每层膜都是一个单次包衣步骤的结果，包衣一般在包衣器中进行，在其中，例如可形成多层膜。包衣过程或者在流化床中将某种包衣液喷到颗粒，所谓的核上而进行；或者使颗粒穿过所述液体的喷雾而进行。本领域中技术人员已知还有其它几种常用的包衣技术，如熔化、聚集等。制造一个完整包衣的总过程可能包括多次这样的包衣步骤。然而这个过程也是连续的，因此整个过程代表一个连续的流程。

对药品进行包衣有几个原因。保护性的包衣通常保护活性成分不受周围环境可能的负面作用，如光照和潮气，还有温度和振动。通过应用这样的包衣，活性物质在储存和运输期间就能得到保护。为了使药品更容易吞咽，使药品具有能使人分辨出该药品的更令人愉快的口味，也可以进行包衣。另外，也应用包衣行使药用功能，如肠道给药和/或控释。功能性包衣的目的是提供具有期望性质组成的药用制剂，以使活性药用物质经消化系统转运至其要被释放和/或吸收的部位。通过这样的控释途径，可得到期望的活性物质在体内随时间变化的浓度曲线。肠溶性包衣用于保护药品不会在胃的酸性环境下崩解。而且，重要的是随着时间推移，即在储存期间期望的药品作用是恒定的。通过控制包衣的质量，也可以控制最终的药品的期望作用。

药品生产有严格的技术要求。这些要求对药品的包衣质量要求很高，要求把包衣的复杂性质控制在很窄的范围内。为了符合这些要求，就需要对包衣过程进行精确的控制。

包衣的质量依赖于包衣的物理和/或化学性质，如化学组成、局部不均一性、物理和化学均一性、密度、机械性质、静态参数、模量、拉伸强度、断裂伸长、压缩比、延展性、粘弹参数、形态、宏观性质和微观性质，无定型性和/或结晶性、渗透性、多孔性、聚集性、润湿性、聚结/老化程度、稳定性和抗化学和/或物理降解能力。还有其它未在上文列出的性质。包衣的质量很大程度上会影响药品释放性质并对其储存稳定性有显著影响。为了把包衣质量控制在很窄的范围内，有必要精确控制包衣的制造过程。

在对药品进行包衣的工厂中，要对选择的工艺参数进行调控以获得最终产品的期望性质。这样的工艺参数一般是全局的，可能包括如，包衣器中的压力，以及用于包衣器的气体和包衣液的流速和温度等。然而，这种全局工艺参数对包衣过程，以及最后对最终产物包衣性质的影响，仅是在特定的车间从经验得知。这样，每一个特定车间的处理方案都要通过大量的测试来研究出来。例如，当该工艺按比例放大时，改变了包衣器的尺寸和形状，则颗粒的局部环境就会改变。为了重新得到最终产品的同样的包衣性质，就需要进行耗时的测量和调整。

既需要改进现有的车间，也要改进现有的制造工艺。当今，由于工艺方案或车间设计的任何变化对最终产品的影响都要通过大量测试来研究，且通常要满负荷进行，这是一项艰苦的工作。要研制新产品，如要使用一种新型的颗粒或包衣液时，也要进行上述的工作。

为了满足上述需要而进行的一项尝试公开在作者为K.C.Link和E.U.Schlünder，出版在Chemical Engineering andProgressing，No.36，1997中的文章“Fluidized bed spraygranulation，investigation of the coating process on singlesphere”中。设计了一台实验室规模的仪器来分析单个颗粒，目的是研究通过成层使颗粒成长的基本物理机制。在该仪器中，做了一个铝球并使之浮在流体气流上，气流由毛细管提供。这样，这个球体就自由而可旋转地悬浮在包衣器中的一个稳定位置上。安排在这个稳定位置上的超音速喷嘴被间歇地激活，产生包衣液的尘雾落在球上，在其上形成包衣。这种喷嘴产生液滴的喷雾，喷雾的速度用单独的气流通过喷嘴而对其进行调控。该仪器用于研究各种参数，如液滴速度、流态化空气温度、干燥时间、以及包衣液类型对最后的包衣厚度和形态的影响。通过在实际包衣过程之前和之后称量球体的重量，测定其重量差，可得到包衣总厚度的粗测值。包衣的形态通过将球体在一旦包衣之后置于扫描电镜(SEM)中进行定性研究。对于这两种测量法来说，球体都必须从仪器中移出以对其进行分析。这台仪器还包括用于照明球体的一盏灯，以及在包衣过程中用于持续定性观测球体轮廓的一台摄影机。这台已有技术的仪器的一个缺点在于很难对包衣性质进行定量、时间解析的测量。在包衣进行一定的时间后，必须打断包衣过程，以对球体上的包衣进行分析，之后则必须对一个新的未包衣的球体进行更长时间的包衣过程等等。在这个方法中，要形成连续时间系列的测量数据，就要求每个球体的周围环境保持相同的条件。这样，对每个球体来说，包衣过程必须以相同的方式在重复进行。这是很困难的。例如，铝球质量上任何小的不同都要求对流态化空气的流速进行调整以保持球体处于仪器中相同的位置。流速的变化也会在包衣过程中改变球体的周围环境，因而使得把从几个连续的测量中得到的测量数据汇集起来，形成连续的时间系列很困难。

这台已知仪器的另外一个缺点是，只能测量几种包衣性质，也就是平均厚度和表面形态。

这台仪器的另一个缺点是包衣过程只能在标准化球体上进行研究，这样每个球体的包衣过程才能在相同的方式下重复进行。然而，包衣过程被认为是高度依赖于颗粒本身的，如颗粒的大小、密度、多孔性及其形状。因此，从用这台已知设备对实际颗粒做的实验中得出任何结论都很困难，甚至是不可能的。

在S.Watano和K.Miyanami的论文“Control of GranulationProcess by Fuzzy Logic”North American FuzzyInformation，1999，18^th International Conference of the NAFIPS，第905-908页中，描述了一个制粒体系。研制了一个体系，其运用床制粒即时控制流化床制粒中颗粒的生长。然而，由于进行的是成像分析，所提供的数据仅限于大小和形状。

上述论文分别描述了控制包衣和制粒的体系。然而，液滴的生产就相对粗略，液滴的大小、速度和方向的重复性也不够。在包衣过程中，也希望产生的液滴撞击在进行包衣的颗粒上。

T.Laurell等的论文“Design and development of a siliconmicrofabricated flow-through dispenser for on-line picolitresample handling”，Journal of Micromechanical Microengineering，No.9，1999，369-376页中，公开了制备大小具有高重复性的液滴的方法。然而，在例如流化床中进行的包衣过程中，使包衣器中的气/空气处于循环状态，如果工艺过程进行了合适调整，气流就会携带液滴撞击进行包衣的颗粒。一个大缺陷是液滴与进行包衣的颗粒具有大致相同的速率，液滴飞行的时间固此经常会太长。这就导致液滴会干燥，且经常根本不会撞击在进行包衣的颗粒上。一般地，液滴由昂贵的材料组成，因此人们期望能使产品损失下降。

发明内容

本发明的目标在于解决或减轻上文描述的部分或所有问题。分别用依据本发明的方法和设备达到了这个目标。

因此，依据本发明对药品进行包衣的方法包括如下步骤：用微分散器生产可受控尺寸、形状和组成的离散液滴，控制液滴的生产频率和调幅，以可受控速率和飞行时间散布液滴，控制载气的流速、温度及组成，将液滴引导到进行包衣的颗粒上。本发明的方法可供生产可受控大小、形状和组成的液滴，且不依赖例如流化床的容器中的气流。通常在流化床中，要进行包衣的颗粒在喷射气流作用下在容器中循环流动，所述喷射气流也粉碎包衣液，从而产生液滴。如果该体系调控合适，则液滴离开喷嘴后立刻就撞到颗粒上。然而由于容器中使颗粒循环的气流直接依赖于喷射气流，从试验设备放大到生产设备非常费力并且经常失败。采用本发明的方法，就可以不依赖所述气流而释放液滴。通过应用一个单独的气流加速液滴，也可以不依赖于内部的气流如容器中或管道中的气流而控制液滴的飞行速度。所述单独气流或载气的流速、温度和组成可以加以控制。而且，为了提高包衣质量，可以控制液滴的生产频率和调幅。

通过控制载气的流速，可以将液滴的速度控制到高于容器中或管道中的气流速度。能够控制载气的温度和组成便于运用特定的包衣物质进行包衣，也就是避免了如化学反应以及包衣材料干燥等问题。通过引导液滴也可以把包衣材料的损失控制在最小程度。

优选采用压电驱动式微分散器生产液滴。压电驱动式微分散器具有构造相对简单，因而很经济，以及在液滴的尺寸、形状和组成方面标准偏差很低的优点。

如前文所述，可以用单独的气流运载液滴。为了进一步提高液滴的瞄准度，优选用中空的圆锥，或用具有相应流体剖面的设备，这样的设备增加了液滴的方向可受控性。由于圆锥体中流场的作用，液滴被强行推入圆锥体顶部的毛细管。毛细管内部的气流速度剖面的形状有助于迫使液滴不会撞击到毛细管壁上(Saffman力)。通过改变载气的流速，液滴在撞击到进行包衣的颗粒上时的速度可以变化，这样在撞击到进行包衣的颗粒上时液滴的动量也不同。在现有技术中包衣存在的普遍问题是液滴在撞击到进行包衣的颗粒上之前会干燥，因而不能引导液滴朝向颗粒，这会导致包衣效率降低，而且也不是最佳的包衣状态。通过控制载气的温度和组成，液滴的干燥率可以被控制在最低水平。

微分散器优选放置在所述中空的圆锥体底部的中心。由于圆锥体中流场的作用，液滴可被强行推入圆锥体顶部的毛细管。

包衣方法优选用于流体床或在筒/管中进行连续包衣，由此几个包括微分散器的“圆锥体”被置于流体床或筒/管中或放在流体床或筒/管附近。不过，也可以将本发明的方法和包衣技术共同使用，如在流化床中与顶部喷雾共同使用，用转子切向喷雾包衣器以及用于包衣盘中。

为了改进包衣效果，优选监控包衣及液滴生产过程。通过光谱测定法进行监控，优选进行连续监控。光谱测定可以使用基于电磁光谱的任一部分的光谱方法来进行。另一种可能是使用成像光谱测定法来进行光谱测定。如果监控是连续进行的，则从这些测定得到的输出结果可以用作输入液滴生产设备的输入信号并且由此使包衣效率最大化。

本发明用于药品包衣的设备含有一个用作液滴生产设备的压电驱动式微分散器，以生产具有可受控尺寸、形状和组成的液滴。液滴导向设备含有一个中空的圆锥体，在圆锥体中使载气流动并运输由微分散器产生的液滴。

如所述设备的几台设备可以以一维、二维或者三维阵列的形式配置，其中每一台设备都是独立控制的。为了在例如流化床包衣方法或者在连续包衣方法中具有不同的包衣区，可以使用这些多设备系统，其中几个包衣区可以沿着颗粒流动的路径进行配置。

附图说明

本发明的上述和其它特征和优点在权利要求中进行了定义并且参照附图在下面进行了更详尽的描述，附图图示说明了优选的实施方案。

图1是本发明压电驱动式微分散器的截面图。

图2是本发明带有液滴物质的压电驱动式微分散器的截面图。

图3是本发明的微分散器和中空圆锥体的侧视图。

图4列出了在药品包衣制品的生产中的一些步骤。

图5是邻近管道配置的液滴导向设备的排列。

优选实施方案的描述

在图1中的本发明微分散器含有一个第一硅氧烷结构2，其带有一个与第二硅氧烷结构3连接在一起的开口。两个硅氧烷结构2和3形成了一个用作颗粒包衣的物质的流通通道。在本发明的一个优选实施方案中，两个硅氧烷结构，2和3，是由Plexiglas

支架4支撑的。微分散器1是通过一个压电陶瓷板5驱动的。当将压电陶瓷板直接连在硅氧烷结构3上时，压力波的产生效率要小于将压电陶瓷的双压电晶片5连接在Plexiglas支架4上时的效率。

图2图示说明了通过压电陶瓷板5驱动的微分散器1。由于施加在压电陶瓷板5的电压的作用，第二硅氧烷结构3向内弯曲。这样，就产生了液滴7并将其通过在所述第一硅氧烷结构2中的开口挤出去。

在本发明的一个优选实施方案中，将微分散器1配置在中空圆锥体8底部的中心处，其在图3中图示说明。围绕着微分散器以向上的方向供给载气以运输液滴7。通过改变载气的流速可以改变液滴7的速度。由于中空圆锥体8的流场作用，液滴被迫进入在圆锥体顶部的毛细管中。由于在毛细管中的速度分布，Saffman力阻止液滴7撞击毛细管壁。优选载气适应于液滴7中的物质。通过控制载气的温度和组成，可以调整干燥的速度以产生用于某一包衣质量的最优化干燥条件。

图3中的设备优选配置在一个包衣加工设备9中，例如在图4中的设备。使要包衣的颗粒10在包衣加工设备9中流动，例如使用喷嘴(未画出)。

在本发明的一个优选实施方案中，类似于图3中设备的几台设备(未在图4中画出)被配置在包衣加工设备9中。通过配置监控设备(未画出)，可以分析要包衣的颗粒10的包衣层以及液滴的生成，并且使用一个运算法则来决定什么时候微分散器1产生液滴以及它们的性质。所述设备也根据监控的结果按照所期望的结果进行定位。

在本发明的另一个优选实施方案中，类似于图3中设备的几台设备被配置在管道中以连续对颗粒进行包衣。使用这种配置也可能监控包衣并由此获得使包衣质量最优化的信息。

在图3设备中载气的提供优选独立于包衣加工设备9中的气流。这样的一个优点是液滴7可被加速，使其速度大于在包衣加工设备中要被包衣的颗粒10。这又将增加撞击在要被包衣的颗粒10上的液滴7的比例。当包衣完成后，药物颗粒10可以例如被放入胶囊11中或者与填料混合并被压成药片12。

图5是本发明一个连续包衣方法。要进行包衣的颗粒10在管道13中运输，所述管道13配备有包衣设备8。包衣设备8配置成几排14、15，每一排对应于一层包衣。改变在排14、15中的包衣设备8的配置，例如角度、间隔和数目以使包衣质量最佳。

前述实施方案是实践本发明的优选实施方案的公开。但是，很明显，结合改进和变化的设备和方法对于本领域中的技术人员来说是显而易见的。因为前述公开的目的在于使本领域中的技术人员实践本发明，所以不应将其理解为限制本发明，而应当理解为本发明包括落入其真实意图和范围内的这类改进和变化。

Claims (26)

1.一种对药品进行包衣的方法，包含如下步骤：

-使用至少一个微分散器(1)生产离散的液滴(7)并且控制液滴的尺寸、形状和组成

-控制液滴(7)的产生频率和调幅

-以控制的飞行速度和飞行时间分配液滴(7)

-控制载气的流速、温度和组成

-将液滴(7)引导到要包衣的颗粒(10)上。

2.权利要求1的方法，其中使用压电驱动的微分散器(1)生产具有受控尺寸、形状和组成的离散液滴(7)。

3.权利要求1的方法，其中液滴(7)使用载气进行分配。

4.权利要求1的方法，其中液滴(7)的速度使用载气的流速进行调节。

5.权利要求1的方法，其中液滴(7)使用中空的圆锥体(8)进行导向。

6.权利要求5的方法，其中中空圆锥体(8)包围微分散器(1)。

7.权利要求1的方法，其中包衣是在流化床中进行的。

8.权利要求1的方法，其中包衣是在管道中连续进行的，在所述管道中，药品是通过载气运输的。

9.权利要求7和8任一项的方法，其中包衣形成过程是受监控的。

10.权利要求9的方法，其中使用光谱测定进行监控。

11.权利要求10的方法，其中所述光谱测定是连续进行的。

12.权利要求10和11任一项的方法，其中所述光谱测定使用基于电磁光谱的任一部分的光谱方法进行。

13.权利要求10和11任一项的方法，其中所述光谱测定使用成像光谱测定法进行。

14.权利要求9的方法，其中从所述监控得到的输出结果被用作控制液滴(7)分配的输入信息。

15.一种用于药品包衣的设备，含有一个液滴产生设备(1)和一个液滴导向设备(8)，其特征在于液滴产生设备(1)是一种压电驱动微分散器(1)，用于产生离散液滴(7)和控制所述液滴(7)的尺寸、形状和组成。

16.权利要求15的设备，其中液滴导向设备(8)含有一个中空圆锥体(8)。

17.权利要求15的设备，其中在所述液滴导向设备(8)中提供载气用于运输液滴(7)。

18.权利要求15-17任一项的设备，其中压电驱动微分散器含有压电陶瓷元件(5)。

19.权利要求15-17任一项的设备，其中微分散器(1)含有两个连接起来的硅氧烷结构(2，3)，它们形成一个流通通道。

20.权利要求18的设备，其中在所述微分散器(1)和压电陶瓷元件(5)之间提供支架(4)。

21.权利要求19的设备，其中所述一个硅氧烷结构(2)有一层膜，在膜中提供了一个倒金字塔状的开口。

22.权利要求15的设备，其中所述设备含有一排液滴产生设备(1)和液滴导向设备(8)。

23.权利要求22的设备，其中每一个液滴产生设备(1)和液滴导向设备(8)都被配置成彼此相互独立。

24.权利要求22的设备，其中在包衣加工设备(9)中配置几排液滴产生设备(1)和液滴导向设备(8)。

25.权利要求22的设备，其中包衣加工设备(9)是流化床。

26.权利要求22的设备，其中包衣加工设备(9)是连续包衣加工设备。

Images