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CN100396675C - 质子泵抑制剂的前药 - Google Patents

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CN100396675C
CN100396675C CNB998095125A CN99809512A CN100396675C CN 100396675 C CN100396675 C CN 100396675C CN B998095125 A CNB998095125 A CN B998095125A CN 99809512 A CN99809512 A CN 99809512A CN 100396675 C CN100396675 C CN 100396675C
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Abstract

吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑型质子泵抑制剂药物的前药具有连接在苯并咪唑氮上的可水解亚磺酰基或芳基磺酰基，或包括一与苯并咪唑氮形成曼尼希碱的基团。本发明的前药在生理条件下水解，得到质子泵抑制剂，其半衰期可按小时测定，并且与目前所用的药物相比，能够长时间地提供持续的血浆浓度的质子泵抑制剂药物。在生理条件下由本发明的前药产生质子泵抑制剂药物，可以更有效地治疗很多种由胃酸分泌引起的疾病和病症。

Description

质子泵抑制剂的前药
本申请是申请系列号09/131,481(1998.8.10)的连续部分申请。
技术领域
本发明涉及质子泵抑制剂的前药，其可用作抗溃疡剂。更具体说，本发明涉及可缓慢水解以提供苯并咪唑型质子泵抑制剂的前药，所说的抑制剂可抑制外生性或内生性胃酸分泌，并由此可以用于预防和治疗哺乳动物(包括人)的胃肠道发炎。
背景技术
在US专利4,045,563；4,255,431；4,628,098；4,686,230；4,758,579；4,965,269；5,021,433；5,430,042和5,708,017中公开了意欲抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物。通常来说，这种胃酸分泌的苯并咪唑型抑制剂是通过经历重排、形成嗜硫类物质、然后共价连接到胃的H，K-腺苷三磷酸酶上并由此抑制这种酶来起作用的，所说的酶参与了壁细胞中的质子产生的最后一步。抑制胃H，K-腺苷三磷酸酶的化合物在本领域通常已知为″质子泵抑制剂″(PPI)。
据发现，一些能够抑制胃H，K-腺苷三磷酸酶的苯并咪唑化合物在人类医学中可作为药物使用，并且已知如名称兰索拉唑(US专利4,628,098)、奥美拉唑(US专利4,255,431和5,693,818)、泮托帕唑(US专利4,758,579)和RABEPRAZOLE(US专利.5,045,552)。通过质子泵抑制剂治疗、特别是由上述四种药物治疗的疾病其中包括消化性溃疡、胃灼烧、消化性食管炎、腐蚀性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺杆菌感染、alrynitis和气喘。
尽管质子泵抑制剂药物代表了人和兽医学领域的进步，但它们不是完全没有缺点或缺陷。目前所用质子泵抑制剂(PPI)型药物的缺点，可以通过关于它们作用、它们所针对的疾病或病症以及它们所用的环境的较详细描述，得到最好的解释。因此，与酸有关的疾病包括(但不限于此)腐蚀性食管炎、食管回流、胃溃疡和十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良和幽门螺杆菌感染。幽门螺杆菌细菌感染除外，目前所有的治疗都包括用药物治疗，被称为抑制酸分泌，其一种类型是上述的质子泵抑制剂。
目前所用的质子泵抑制剂是pKa为4.0-5.0的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑(或结构紧密相关的化合物)。它们作用的机理需要在壁细胞(分泌小管，pH约1.0)的成酸空间中积聚，并且接下来氢离子催化转化为能够抑制一种胃腺苷三磷酸酶的活性嗜硫类物质，造成有效抑制胃酸的分泌。由于这个机理，目前所用的PPI型药物需要特别的胃保护，以保持十二指肠吸收的活性。为此，并且由于在胃部酸环境中容易分解，PPI药物的口服制剂通常是肠溶包衣的。由于肠溶包衣昂贵并且对湿度灵敏，因此对肠溶包衣的依赖是一项缺点。
由于需要在壁细胞的酸空间中积聚，因此酸的分泌对PPI型药物的效力是必须的。据发现，这些药物的半衰期为60-90分钟之间。所有的酸泵在任何一个时间都不是活性的，而在口服施用之后药物存在于血液中的期间内，平均仅有约75％呈活性，在对目前所用的一天一次口服施用治疗的医学实验中还发现，对刺激产出的酸的最大抑制率为大约66％。这是由于药物的血浆半衰期短、在药物存在期间活性酸泵的数量有限以及酸泵的转变。在实际中，通过晚间口服施用治疗不可能控制夜间的酸分泌，这是因为午夜后到酸分泌的时间血浆中的药物散失。治愈与酸有关疾病和治疗幽门螺杆菌感染(与抗生素联合)、以及缓减非溃疡性消化不良症状的理想目的是对酸分泌的完全抑制。对目前所用的PPI型药物来说，仅通过静脉内注入可以达到此；在奥美拉唑的情况中，这需要每小时静脉内注入8mg。显而易见地，本领域需要一种药物或几种药物，通过PPI型药物的机理作用，同时可以通过口服治疗来达到或接近对酸分泌的完全抑制。
由于目前所用PPI型药物的流行剂量形式，通过口服施用不能完全抑制酸的分泌和不能24小时地抑制，治愈胃或十二指肠溃疡的治疗是4至8周。尽管事实上食道、胃和十二指肠表面细胞的产生时间为大约72小时。毫无疑义地，目前用这些药物由于酸抑制性不足及与酸有关的损害而延长了治愈的时间。前面强调了本领域需要一种药物或几种药物，来通过PPI型药物的机理同时可以通过口服治疗来达到或接近完全抑制酸的分泌。
作为本发明的进一步有关的背景，申请人注意到本领域公知的前药的概念。通常来说，前药是药物本身的衍生物，其在施用后经历转化，成为生理活性的种类。转化可以是自发的，如在生理环境中水解，也可以是酶催化的。从大量的关于前药的科学文献中，可以提及先前的实例：前药的设计(Bundgaard H等)1985 Elsevier Science.PublishersB.V.(Biomedical Division)，Chapter 1；前药的设计：各种官能团和化学实体的生物可逆衍生物(Hans Bundgaard)；Bundgaard等Int J，ofPharmaceutics 22(1984)45-56(Elsevier)；Bundgaard等Int J.ofPharmaceutics 29(1986)19-28(Elsevier)；Bundgaard等，J.Med.Chem.32(1989)2503-2507化学文摘93，137935y(Bundgaard等)；化学文摘95，138493f(Bundgaard等)；化学文摘95，138592n(Bundgaard等)；化学文摘110，57664p(Alminger等)；化学文摘115，64029s(Buur等)，化学文摘115，189582y(Hansen等)；化学文摘117，14347q(Bundgaard等)；化学文摘117，55790x(Jensen等)；以及化学文摘123，17593b(Thomsen等)。
就本申请人知道的，目前使用中没有质子泵抑制剂的前药。然而，很多US专利描述了可以起某些质子泵抑制剂前药作用的化合物。具体说，US专利4,686,230(Rainer等)描述了吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑的衍生物，其在一个苯并咪唑氮上包括一个所谓的″R5″基团。该″R5″基团预料在生理条件下或在受酶的影响下裂解，得到具有游离N-H键的相应的化合物(参见US专利4,686,230第3栏)。US专利5,021,433(Alminger等)，4,045,563(Berntsson等)，4,965,269和(Brandstrom等)中也描述了吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑，其中苯并咪唑部分的一个氮带有一取代基，该取代基在生理条件或酶条件下裂解。
本发明代表了本领域的进一步的进步，即提供了质子泵抑制剂类型药物的改进结构的前药，并且证明了本发明的药物适合用作质子泵抑制剂的前药，其由于延长了质子泵抑制剂在体内的存在时间而在治疗与酸有关的疾病中具有改进的效力。
本发明概述
本发明涉及式1的化合物或其可药用盐，
Het1-X-S(O)-Het2
其中
Het1选自如下所示的式
Figure C9980951200131
X选自式
Figure C9980951200141
并且Het2选自式
Figure C9980951200142
其中苯并咪唑部分中的N是指环上的一个碳可以换成未取代的N原子；
R1，R2和R3独立地选自氢；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子氟代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子氟代烷硫基；2-10碳原子烷氧基烷氧基；氨基；烷基氨基和二烷基氨基，所说的烷基氨基和二烷基氨基中的各个烷基具有1-10个碳；卤素；苯基；烷基取代的苯基，烷氧基取代的苯基，苯基烷氧基，所说的烷基取代的苯基，烷氧基取代的苯基和苯基烷氧基中的各个烷基具有1-10个碳；哌啶基；吗啉基；或者，R1，R2和R3中的两个基团共同形成带有0个或1个杂原子的5元或6元环，其中所说的杂原子选自N，S和O；
R4和R5独立地选自氢；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；苯基烷基，萘基烷基和杂芳基烷基，所说的苯基烷基，萘基烷基和杂芳基烷基中的烷基具有1-10个碳；
R6是氢；卤素；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；1-10碳原子烷氧基或1-10碳原子氟代烷氧基；
R6至R9独立地选自氢；卤素；1-10碳原子烷基；1-10碳原子卤代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子卤代烷氧基；烷基羰基，烷氧基羰基，所说的烷基羰基和烷氧基羰基中的烷基具有1-10个碳；噁唑基；咪唑基；噻唑基；吗啉基；哌嗪基；吡嗪基；吡唑基；或者R6至R9的任何两个相邻的基团形成一个环，该环可以选择性地含有选自N、O和S的杂原子，并且所说的环可以被进一步取代；
R10是氢；1-10碳原子烷基；或R10可以与R3一起形成亚烷基链；
R11和R12独立地选自氢；卤素；1-10碳原子烷基和1-10碳原子卤代烷基；
R15选自下式：
Figure C9980951200151
其中
R16是1-10碳原子烷基：吗啉基；哌啶基；苯基；萘基或带有1-3杂原子的杂芳基，所说的杂原子选自N，O或S，所说的吗啉基；哌啶基；苯基；萘基或杂芳基是未取代的，或取代有1-5个R17基团；
R17是1-10碳原子烷基；1-10碳原子卤代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子卤代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子卤代烷硫基；1-10碳原子烷氧基羰基；1-10碳原子卤代烷氧基羰基；F； Cl；Br；I；NO2；CN；OCO烷基；NH2；烷基氨基和二烷基氨基，其中所说的OCO烷基，烷基氨基和二烷基氨基中的各个烷基具有1-10个碳原子；此外，R17是脲基(RNHCONH-)；胍基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基；1-10碳原子烷基羰基；(烷氧基羰基)烷氧基，其中各个所说的烷氧基具有1-10个碳原子；(烷氧基羰基)烷基，其中各个所说的烷氧基或烷基具有1-10个碳原子；1-10碳原子(氨基甲酰基)烷氧基；1-10碳原子的(N-烷基氨基甲酰基)烷氧基；1-10碳原子的(N，N-二烷基氨基甲酰基)烷氧基；1-10碳原子的(N-取代或未取代的氨基甲酰基)(烷氧基)；1-10碳原子的(N-取代或未取代的氨基甲酰基)烷基；1-10碳原子的[N-(杂芳基)氨基甲酰基]烷基；1-10碳原子的[N-(杂芳基)氨基甲酰基]烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代杂芳基)氨基甲酰基]烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代芳基)氨基甲酰基]烷氧基；聚(烷氧基)，其中各个所说的烷氧基具有1-10个碳；环状聚烷氧基(如冠醚部分)；胍基；脲基；二烷基氨基-聚(烷氧基)；[N-(氨基甲酰基烷基)氨基甲酰基]烷氧基；[N-(氨基甲酰基烷基)氨基甲酰基]烷基；[N-[[N-(杂芳基)氨基甲酰基]烷基]氨基甲酰基]烷氧基；[N-[[N-(取代的杂芳基)氨基甲酰基]烷基]氨基甲酰基]烷氧基；[(三烷基)铵]-烷氧基；(磺酸根)烷基；(磺酸根)烷氧基；N-[(磺酸根)烷基]酰胺基；(取代的)马来酰亚胺基；(取代的)琥珀酰亚胺基；
R18独立地选自H；1-10碳原子烷基和苯基；
R19和R20独立地选自H；1-10碳原子烷基；1-10碳原子卤代烷基；或者R19和R20一起可以与N原子形成4-10元环，该环可以包括选自N、O或S的一个以上杂原子，所说的N杂原子是未取代的，或取代有1-10碳原子烷基，或取代有芳基或杂芳基，并且
R21是烷基；(芳基)烷基；(杂芳基)烷基；苯基；萘基或1-3个杂原子的杂芳基，其中杂原子独立地选自N、O和S；所说的苯基、萘基或杂芳基是未取代的或取代有1-5个R17基团；
Y是O或＝NR16。
本发明的化合物是亚砜类化合物，并且在硫原子中具有不对称的中心。纯的对映异构体、两种的外消旋混合物和不平均混合物均属于本发明的范围。本发明的一些化合物可以具有一个或多个不对称的碳原子(例如，支链烷基)并且另一些化合物可以具有第二亚砜，提供在硫原子中的另一个不对称中心。所有的光学异构体、消旋体、非对映异构体及其混合物均属于本发明的范围。
本发明的化合物可作为适用于抑制胃酸分泌的质子泵类药物的前药。本发明的化合物以片剂或胶囊剂的形式具有杰出的稳定性，对酸稳定，具有杰出的生物利用性和延长至5-6小时的血浆半衰期，其明显长于目前所用质子泵抑制剂的血浆半衰期。
具体实施方式
在发明概述中，通过联系式1显示和大概描述了本发明化合物的化学结构。如从式中看出的，本发明的化合物是吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物，或结构紧密相关的化合物，其中苯并咪唑上的一个氮被某个基团取代(式1中所定义的R15)，以致在生理条件下逐渐裂解并由此提供在苯并咪唑部分(或相关部分)具有游离N-H官能的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑(或结构紧密相关的化合物)。之后，这种由R15裂解获得的化合物经历酸催化的重排，并且提供可抑制H，K-腺苷三磷酸酶酶的嗜硫类化合物，所说的H，K-腺苷三磷酸酶酶与胃酸的产生有关。因此，本发明的带有R15基团的新化合物是质子泵抑制剂化合物的前药，这种质子泵抑制剂化合物也可以用式1来描绘，但其中的R15基团被定义成氢。
总的来说，在本发明的前药化合物中，优选其中在现有技术中也优选的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑结构或结构相关部分。也就是说，本发明优选为本身便是优选的质子泵抑制剂药物提供了前药。
现在参看与式1有关的符号的具体含义，在本发明优选的化合物中，所定义的Het1部分为被烷基、O-烷基和/或O-氟代烷基取代的吡啶基。首选，吡啶部分的取代基，式1中定义的R1、R2和R3，是CH3O-，CH3-，CF3CH2O-和CH3O(CH3)3O-。
式1中定义的X优选是亚甲基(-CH2-)或-CHR10基团，并且亚甲基或CHR10基团优选连接在吡啶部分的氮位上。其中X是邻位亚苯基或取代的邻位亚苯基的化合物也是优选的；首选的化合物中，X是亚甲基。
现在参看式1中定义的Het2，该部分优选是取代的苯并咪唑。R6至R9基团优选选自氢，氯和氟代烷氧基；更优选氢、氯、CF2HO-和CH3O-。
现在参看与式1有关的定义的R15基团，本领域技术人员明白这个基团代表了本发明的主要新结构特点。在所示的与式1相关的R15基团中，优选芳基磺酰基(定义的R21(R17)SOY，其中Y是0)。在芳基磺酰基中，芳基部分(R21)优选是苯基，其上取代有R17基团或是未取代的。当苯基(R21)是取代的时，则取代基(Rn)优选Cl，Br，F，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二(低级烷基)氨基，低级烷氧基羰基，脲基(RNHCONH-)，胍基，氨基甲酰基，N-取代氨基甲酰基，(N-取代的氨基甲酰基)烷基，二(低级烷基氨基)烷氧基，(吗啉-4-基)烷氧基，(吗啉-4-基)聚烷氧基，二(低级烷基氨基)烷基，聚(烷氧基)烷氧基，环状聚(烷氧基)，(氨基甲酰基)烷氧基，[N-(低级烷基)氨基甲酰基]烷氧基，[N，N-(低级二烷基)氨基甲酰基)烷氧基，(N，N-二烷基氨基甲酰基)烷基，[N-(杂芳基)氨基甲酰基]烷基，[N-(杂芳基)氨基甲酰基]烷氧基，[N-(芳基)氨基甲酰基]烷氧基，N-[(N-取代的氨基甲酰基)烷基]氨基甲酰基]烷氧基，(磺酸根)烷基，(磺酸根)烷氧基，N-[(磺酸根)烷基]酰胺基；(取代的)马来酰亚胺基；(取代的)琥珀酰亚胺基和[(三烷基)铵]-烷氧基。更优选苯基是未取代的(R17是氢)或苯基(R21)的取代基选自Cl，Br，F，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二甲基氨基，乙氧羰基，氨基甲酰基，胍基，脲基，(氨基甲酰基)甲氧基，[N-(吡啶基)氨基甲酰基]甲氧基，吗啉基，(吗啉-4-基)烷氧基，[(吗啉-4-基)烷氧基1烷氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，[N-[(氨基甲酰基)甲基]氨基甲酰基]甲氧基，(磺酸根)烷氧基钠，(三甲基铵)烷氧基，聚(烷氧基)，和环状四或五-乙烯氧基。优选在苯基(R21)部分仅有一个R17取代基(氢除外)，并且优选R17取代基在磺酰基(SO2)的对(1，4)位或间(1，3)位上。
在本发明的化合物的其它实施方案中，生理不稳定的取代基R15是亚磺酰基，其定义为与式1有关的R16(R17)SO-。用于R16(R17)组合的优选基团与用于R21(R17)组合的优选基团相同，更优选苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-三氟甲基苯基。在此说明书中，低级烷基或低级烷氧基具有1-6个碳原子。
在本发明化合物的另一个实施方案中，生理不稳定的取代基R15形成曼尼希碱，其定义为与式1有关的R19R20N-C(R18)2-。这些曼尼希碱型化合物中，R18优选是H或低级烷基，首选H或甲基。R19R20N基团优选是二(低级烷基)氨基，N-琥珀酰亚胺基，N-吗啉基，N-哌啶基，N-(N-4-甲基)六氢吡嗪基，N，N-苯基，甲基-氨基，N-四氢吡咯基和N-(苯并三唑-1-基)，如下式2至8和8a所示：
Figure C9980951200191
本发明的R19R20N-组合中的最优选基团为二甲基氨基、N-吗啉基和N-哌啶基。
在本发明的首选化合物中，质子泵抑制剂部分与已知的广泛使用的质子泵抑制剂药物兰索拉唑，奥美拉唑，泮托帕唑和RABEPRAZOLE相同，并且其中R15基团是苯磺酰基，在其4(对)位或3(间)位上单-取代有Cl，Br，F，CH3，CH3O，CF3，CF3O-，(CH3)2N，NH2CO，NH2CONH，NH2C(＝NH)NH，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙氧基，2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-吗啉基)丙氧基，聚(烷氧基)，Na+-O3S-CH2CH2CH2-O，X-(CH3)3N+CH2CH2O-(X是阴离子，如卤素离子)，NH2COCH2O，(吡啶基)NHCOCH2O，NH2COCH2NH2COCH2O，(CH3)2NCH2或EtOCO基团。这些化合物分别示于式9、10、11和12，其中R17 *表示所说的在苯环第4(对)位或3(间)位上的Cl，Br，F，CH3，CH3O，CF3，CF3O-，(CH3)2N，NH2CO，NH2CONH，NH2C(＝NH)NH，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙氧基，2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-吗啉基)丙氧基，聚(烷氧基)，NH2COCH2O，(吡啶基)NHCOCH2O，NH2COCH2NH2COCH2O，(CH3)2NCH2，Na+-O3S-CH2CH2CH2-O，(CH3)3N+CH2CH2O-或EtOCO基团。其中苯并咪唑环位置示于式中，在式10中，CH3O-基团可以占据苯并咪唑部分的5或6位，并且在式11中，CF2HO-基团可以占据苯并咪唑部分的5或6位。
Figure C9980951200211
本发明的化合物包括
2-[[(3-氯-4-吗啉基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-(1H)-苯并咪唑，
2-[[[4-(2，2，3，3，4，4，-六氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[[(4-乙硫基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑，
2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]-1H-苯基咪唑，
2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]咪唑并[5，4-c]吡啶，
2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]咪唑并[4，5-c]吡啶，
和2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]-5-硝基-苯并咪唑，其1-位具有R15基团。化合物的R15基团是苯磺酰基，在其4(对)位或2(间)位上单-取代有Cl，Br，F，CH3，CH3O，CF3，CF3O-，(CH3)2N，NH2CO，NH2CONH，NH2C(＝NH)NH，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙氧基，2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-吗啉基)丙氧基，NH2COCH2O，(吡啶基)NHCOCH2O，NH2COCH2NH2COCH2O，(CH3)2NCH2，Na+-O3S-CH2CH2CH2-O，(CH3)3N+CH2CH2O-或EtOCO基团。
本发明首选化合物的具代表性的实例如下：
1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对二甲基氨基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对二甲基氨基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对二甲基氨基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对乙氧羰基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对乙氧羰基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-苯磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-苯磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[(吗啉-4-基)苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[(吗啉-4-基)苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
N-[4-[[5-甲氧基-2[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，
N-[4-[[6-甲氧基-2[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，
N-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，
N-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，
N-(4-{[2-{[(3，4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-5-(二氟甲氧基)-苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，
N-(4-{[2-{[(3，4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-6-(二氟甲氧基)-苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，
15-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十三氢苯并[a][15]轮烯，
15-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十三氢苯并[a][15]轮烯，
15-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十三氢苯并[a][15]轮烯，
15-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十三氢苯并[a][15]轮烯，
15-[(5-(二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十三氢苯并[a][15]轮烯，
15-[(6-(二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十三氢苯并[a][15]轮烯，
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，
2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，
2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-2-[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-2-[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[{(N，N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]]-1H-苯并咪唑，
1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[噻吩-2-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[{(N，N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]]-1H-苯并咪唑，
1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(噻吩-2-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(噻吩-2-磺酰)-2-[[[(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(噻吩-2-磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(噻吩-2-磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(噻吩-2-磺酰-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(苯基甲基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(正丙磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(正丁磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(异丙基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[(N，N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(苯基甲基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(正丙磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(正丁磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(异丙基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[(N，N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-(吗啉-4-基)苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[[(3-氯-4-吗啉-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-(1H)-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]咪唑并[5，4-c]吡啶，
1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]咪唑并[4，5-c]吡啶，
1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]-5-硝基-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[[[4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亚磺酰基]咪唑并[5，4-d]吡啶，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(苯并三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(苯并三唑-1-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
二乙基[5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磷酸酯，
1-(4-乙酰氨基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(4-乙酰氨基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
本发明的其中R15基团是芳基磺酰基的化合物，可以通过将咪唑部分中具有游离NH基团的2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物(或结构相关化合物)与芳基磺酰氯反应来制备。广义来说，作为具有游离NH基团的起始原料的苯并咪唑或结构相关化合物，可以由其中R15基团是H的式1来描述。同样，广义来说，芳基磺酰氯试剂可以描述成式R21(R17)SO2Cl，其中R21和R17基团按与式1有关的定义。反应路径1公开了制备本发明示例性优选化合物的方法，通过将式13的2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物与式14的苯磺酰氯衍生物在适宜碱的存在下反应。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如三乙胺的存在下进行。对式13和式14的化合物来说，R1-R3、R6-R9和R17为与式1有关的定义。正如从反应路径1中看到的，苯磺酰化反应可以产生两种同分异构或互变异构产物，取决于R6-R9取代基的性质和在苯并咪唑环上的位置。这两种同分异构产物(可以仅仅是互变异构体)示于式15和16。
式14的苯磺酰氯衍生物可以根据本领域公知的工艺来获得。
本领域技术人员知道式13的2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物可作为质子泵抑制剂，这种抑制剂通常为本领域已知的并且在例如US专利4,686,230(Rainer等)和国际专利申请WO97/48380(Astra Aktiobiolag)中有所描述。属于式13范围的起始原料包括已知的药物兰索拉唑(US专利4,628,098)、奥美拉唑(US专利4,255,431和4,255,431)、泮托帕唑(US专利4,758,579)以及RABEPRAZOLE(US专利5,045,552)。因此，式13的起始化合物可以按照现有技术来制备，例如按照US专利4,686,230、4,628,098、4,255,431、4,758,579、5,045,552、WO 97/48380、医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)32，1970-1977(1989)，Chem.Pharm.Bull.38，2853-2858(1990)，医药化学杂志34，1049-1062(1991)、医药化学杂志35，1049～1057(1992)以及医药化学杂志35，438-450(1992)中描述的，所有这些均引入作为参考。
尽管在反应路径中没有显示，为获得本发明的其中式1中R15是R21(C6H4)SOY且Y＝NR16的化合物，使用式R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16来代替式14的试剂，以便与式13的化合物反应。式R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16的化合物可以按照现有技术已知的方法来获得，例如在论文COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUPTRANSFORMATIONS，Volume 7，Editors-in-Chief A.R.Katritzky.O.Meth-Cohn and C.W.Rees(Pergamon)中描述的。
Figure C9980951200331
反应路径1
除了使用式13的游离苯并咪唑化合物外，它们的适宜的盐如钠、钾、镁(及其它)盐可以与式13的苯磺酰氯衍生物反应，也能提供根据式15和16的本发明的示例性化合物。
反应路径2公开了制备本发明示例性化合物的另一种方法，所说的示例性化合物示于式15和16。该反应包括将式17和18的相应1-(N)-苯磺酰苯并咪唑基，2-吡啶基甲基硫化物氧化成相应的亚砜。本领域技术人员知道式17和18的化合物代表了彼此可以不同或相同(互变异构)的同分异构化合物，其取决于R6-R9取代基的性质和位置。氧化反应可以用本领域已知的用于形成亚砜的氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸和亚碘酰苯来进行，它们可以实现该目的。氧化反应通常在质子惰性中性溶剂如二氯甲烷中进行。式17和18的硫化物可以通过对具有游离苯并咪唑NH基团的硫化物或其适宜的盐进行苯磺酰化反应(与路径1的反应类似)来获得。后一种硫化物(式17和18)可以根据现有技术来获得。
Figure C9980951200341
反应路径2
本发明的其中生理不稳定R15基团是R16(R17)SO(亚磺酰基)的化合物，可以在与路径1所示反应类似的反应中制得，除了使用式R16(R17)SOCl的芳基亚磺酰氯来代替芳基磺酰氯。芳基亚磺酰化反应通常在有机碱的存在下，于诸如二噁烷、四氢呋喃或醇的溶剂中进行。式R16(R17)SOCl的芳基亚磺酰氯可以由相应的亚磺酸或式R16(R17)SO2Na的盐，通过用亚硫酰氯来处理制得。鉴于它们与路径1的磺酰化反应非常类似，路径中没有显示亚磺酰化反应。
本发明的其中生理不稳定R15基团与2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物(或结构相关的化合物)形成曼尼希碱的化合物，可以在本领域中通用和已知的形成曼尼希碱的条件下制得。关于形成曼尼希碱型前药的具体详细描述可见Bundgaard等的酶学方法(Methods inEnzymology)112，p347-359，其引入这里作为参考。通常来说，本发明曼尼希碱型前药的制备包括将式R19R20NH的胺的混合物与式OC(R18)2的醛或酮在醇、水、二噁烷或其它适宜溶剂中加热。符号R18-R20如与式1有关的定义。
反应路径3举例说明了由式13的2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物，使用甲醛作为醛和二甲胺作为胺，制备本发明的示例性曼尼希碱型化合物。正如从反应路径中看到的，该反应还可以提供式19和20分别表示的两种同分异构产物。这两种产物可以相同(互变异构)，取决于R6-R9取代基的性质和位置。
Figure C9980951200361
反应路径3
式19和式20的化合物可以并且优选提供另一种方法来制备，即包括将N-卤甲基二烷基胺与式13的钠盐、或式13的四铵盐反应，或者与式13的化合物在叔丁醇钠的存在下反应。N-氯甲基二烷基胺的制备可见Boehme等(Chemische Berichte vol.93，pp1305-1309(1960)和Chemische Berichte vol.95，pp 1849-1858(1962))，并且式13的四(烷基)铵盐的制备方法可见US专利5,021,433。例如，按US专利5,021,433的描述制备2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的四丁基铵盐并且就地使用。将2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的四丁基铵盐与1-氯甲基-N，N-二甲基胺在二氯甲烷中反应，得到1-(N，N-二甲基氨基)甲基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和1-(N，N-二甲基氨基)甲基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑。通过类似方法合成1-(杂芳基-N-甲基)-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-(5和6-甲氧基)-1H-苯并咪唑。例如，通过将2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的钠盐与1-氯甲基-1H-苯并三唑反应制备1-(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和1-(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑的混合物。
制备式19和式20的另一种方法是使用1-氯甲基-2-[(2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物与二烷基胺类化合物如吗啉、二甲基胺、吡咯烷和哌啶的反应。1-氯甲基-2-[(2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物的制备可见EP专利279,149(Alminger等)。例如，将1-氯甲基-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-氯甲基-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物与吗啉反应，得到1-(吗啉-4-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(吗啉-4-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物。
本发明化合物的显著优点在于它们可以通过自发在哺乳动物(包括人)体内水解，释放活性形式的质子泵抑制剂。由于本发明的化合物通过体内水解自发释放活性形式的质子泵抑制剂药物，它们可以达到在体内较长时期的有效药物浓度。因此，本发明的化合物是通过体内水解转化成活性药物的前药，提供长期的有效浓度。自发水解本发明化合物产生的长期抑制活性允许更有效地抑制胃酸分泌，从而能够较好地治疗第1和第2页所描绘的与酸有关的疾病。本发明的化合物可以口服施用来抑制胃酸。化合物的典型每日剂量取决于各种因素，诸如各患者的个体需求。总体来说，口服和肠胃外投药的剂量为每天5-100mg。
本领域技术人员容易理解将本发明的化合物与本领域公知的药用赋形剂混合用于口服给药。具体说，对需要全身给药的药物来说，可以将其配制成粉剂、丸剂、片剂等等，或者配制成适合口服给药的糖浆剂或酏剂。关于通常用于制备片剂、粉剂、丸剂、糖浆剂和酏剂的物质的描述可以参见本领域公知的很多书籍和论文，例如Remigton′spharmaceutical Science，Edition 17，Mack出版公司，Easton，宾西法尼亚。
本发明的化合物可以与一定量的已知质子泵抑制剂组合，如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托帕唑或RABEPRAZOLE，来提供药物-前药的组合，并且联合施用来抑制胃酸的分泌。由此，一开始由质子泵抑制剂(药物)来抑制患者的胃酸分泌。前述已知的且广泛使用的质子泵抑制剂具有60-90分钟的血浆半衰期。随着质子泵抑制剂(药物)的有效浓度因代谢而减少，本发明的化合物(前药)继续经历水解并且在哺乳动物(包括人体)内提供和保持新的活性抑制剂浓度。
目前使用的质子泵抑制剂的缺陷在于通过以液体形式来注射治疗，这样它们就必须在大约9.5的高pH下由冻干粉再制。本发明的前药解决了需要高pH再制介质的缺陷，这是因为本发明的化合物可以在pH大约6.0-8.5的介质中再制成注射液。本领域技术人员容易理解通过注射液体的以液体形式的给药，所说的液体使药物再制成本领域已知的药用水溶液。这种用来以可注射形式施用药物的药用溶液在例如论文″药剂剂量形式(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS)″(肠胃外药疗法(Parenteral Medications)，Volume I，K.B.Avis，H～A.Lieberman和L.Lachnian编(1992))中有所描述。
在前质子泵抑制剂(P-PPI)当中，本发明类型的的益处是它们能够对糜烂性食管炎以及不严重回流疾病提供更有效的治疗。这是因为糜烂性食管炎(和不严重回流疾病)的有效治疗需要防止pH3.0或更低pH的胃内容物回流。目前的PPI药物会使一些酸性移动至pH＜2.0每天，从而适度地弱改善了症状。然而，治愈需要提升至pH＞4.0约16小时/天或更长。当使用目前常用的PPI治疗时，另外8小时含有pH3.0或更低的酸性，患者容易继续感到疼痛。通过本发明药物的更有效和更连续的酸抑制可能会更好地治疗这种疾病，并且较快地治愈所有与酸有关的糜烂或溃疡。
本发明的前质子泵抑制剂(P-PPI)型药物对幽门螺杆菌的根除可提供改进的两倍治疗效果。这是因为PPI与细胞分裂依赖性抗生素如阿莫西林(细胞壁生物合成)和甲红霉素(蛋白质合成)的协同作用，通过提高胃表面pH来使大部分细菌群体在抗生素出现在胃腔期间成为分相。然而，它们对胃内pH的作用受到其在血浆中的停延时间的限制。本发明的前质子泵抑制剂(P-PPI)型药物按目前的一天一次治疗可以连续地使胃内pH提升至接近中性。由此，可以预料到本发明的前药(如本发明的奥美拉唑的前药)加上有效的抗生素如阿莫西林，可以达到双倍治疗效果，100％地消灭细菌。
用本发明的前质子泵抑制剂(P-PPI)型药物可能会成功地达到消灭幽门螺杆菌的单一治疗。这是因为在酸不存在的情况下，幽门螺杆菌脲酶使环境pH提高至＞8.3，这对生物体是有毒性的。目前制剂中的PPI因使窦的pH提升至接近中性而抑制生物体的生长或存在于窦中。正如用本发明的药物可以实现的，使pH 24小时地提升至中性，会使细菌″自灭″。
大约30％患有胃肠不适的患者表现出的症状是不能确诊的疾病(非溃疡性消化不良)。这些症状的最可能原因是胃肠上部对胃酸的传入神经敏感。只有除去酸才能改善这些症状，并且本发明的药物可以达到之。
通过具体实例的方式，描述以下试验和结果。在证明胃酸抑制分泌活性的一个或多个标准实验室试验中，测试本发明的一些化合物。本发明的化合物不直接抑制胃H，K-腺苷三磷酸酶的K+依赖性ATP水解。然而，本发明的化合物经水解后显出了对胃H，K-腺苷三磷酸酶活性的强烈抑制作用。这与通过水解如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托帕唑和RABEPRAZOLE所获得的化合物是公知的H，K-腺苷三磷酸酶抑制剂的知识相一致。例如，测试1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的胃H，K-腺苷三磷酸酶抑制活性。最初，该化合物不抑制胃H，K-腺苷三磷酸酶。然而，随着该化合物在pH7.4水溶液中水解的进行，胃H，K-腺苷三磷酸酶活性自发受到抑制。经过在pH7.4下水解5.75小时后，该化合物抑制了91％的胃H，K-腺苷三磷酸酶活性，与水解产物5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)达到的效果相同。据测定，1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑水解成具有在37℃pH7.4下半衰期(t1/2)为3±0.5小时的5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)。
当给雄性大鼠口服施用2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺与2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物时，作为2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺与2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺混合物的水解结果，可向血浆中连续释放5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)超过4小时。作为对照试验，当给雄性大鼠施用奥美拉唑时，1.5小时内血浆中的奥美拉唑便完全消失。口服施用后，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的生物利用性大大高于奥美拉唑的生物利用性。
当给雄性大鼠口服施用2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺与2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物时，胃酸分泌可明显和连续得到抑制。在口服5小时后，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺与2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物最大抑制了90％的由组胺刺激的胃酸分泌，而奥美拉唑仅抑制了45％。据报道，在静脉内施用奥美拉唑4-6小时后，获得的胃酸抑制率为50-60％(Katashima等，药物代谢和处置(Drug metabolism and Disposition)vol 23，718-723，1995)。在此实验中，施用奥美拉唑后达到的胃酸抑制率，与Katashima等报道的数据(50-60％)可能更低(45％)，这是由于施用的方法不同。然而，众所周知在大鼠和狗中都发现了口服不含肠溶包衣的奥美拉唑的效力明显低于静脉注射或皮内注射给药(Larsson等，Scand.胃肠病学杂志(J.Gastroenterology)，vol.20(suppl.108)，23-35，1985)。本发明的化合物无需肠溶包衣来保护不受酸催化的分解。此外，本发明的化合物可连续抑制胃酸分泌。化合物2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺5小时后达到的最大抑制率说明本发明的化合物在体内被连续转化成相应的PPI，其抑制了胃酸的分泌。
具体实施方案和实验的描述
中间体的制备
参考实施例1：制备[(吗啉-4-基)烷氧基]苯-4-磺酰氯
通过使用氯磺酸在二氯甲烷或氯仿的存在下将4-[(苯氧基)烷氧基]吗啉氯磺酰化，制备[(吗啉-4-基)烷氧基]苯-4-磺酰氯。在此反应中，氯仿或二氯甲烷对避免烷氧基苯部分被氯磺酸的醚裂解是重要的。
通过使用氯磺酸在二氯甲烷或氯仿的存在下将4-(3-苯氧基丙基)吗啉氯磺酰化，制备[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯-4-磺酰氯。例如，向2.2g(10mmole)N-(3-苯氧基丙基)吗啉的20ml氯仿溶液中，在-10℃下缓慢添加2ml的氯磺酸(30mmole)并且搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌5小时。除去下层中的氯仿。用碎冰处理下层，得到固体。向该冰和固体产物的混合物中，添加10g磷酸(三价)钠并且边冷却边搅拌。用二氯甲烷(300ml)萃取氯磺酰化合物。将二氯甲烷萃取液经无水硫酸镁干燥并且减压蒸发。获得1.6g的[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯-4-磺酰氯。
使用N-(2-苯氧基乙基)吗啉通过上述相似的反应，制备[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯-4-磺酰氯。例如，将7.2g N-(2-苯氧基乙基)吗啉HCl盐再悬于20ml二氯甲烷中，并且缓慢引入7ml氯磺酸，同时通过冰夹套冷却。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物添加二氯甲烷(350ml)，并且通过添加冰水(约100g)破坏过量的氯磺酸。通过用浓缩的碳酸钠溶液将水相调节至pH8.5，同时用冰进行冷却。将二氯甲烷经无水硫酸镁干燥并且减压蒸发，得到8.1g[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯-4-磺酰氯。M.P.48-50℃。
通过Grail等(美国化学会志(Journal of American ChemicalSociety)，1952，74，1313-1315)的改良方法制备N-(2-苯氧基乙基)吗啉。例如，将9.2g苯酚和18.6g N-(2-氯乙基)吗啉HCl盐溶解于120ml异丙醇中，并且加入12g氢氧化钾，同时冷却。将反应混合物回流12小时。滤掉固体(KCl)。将滤液蒸出。将剩余物质用150ml 1N NaOH处理，然后用二氯甲烷(200ml)萃取。再将二氯甲烷层用0.1N碳酸钠于10％NaCl溶液中的溶液洗涤。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥并且减压蒸发。将剩余的浆液溶解于100ml 1.5N HCl溶液，并且用100ml氯仿洗涤。用100ml甲苯处理水相，并且通过迪安斯塔克设备蒸馏除去水分。将剩余的甲苯层冷却获得结晶固体，过滤收集之。获得12gN-[(2-苯氧基)乙基]吗啉HCl盐(50％产率)。
通过将3-(苯氧基)丙基溴与吗啉反应制备N-[3-(苯氧基)丙基]吗啉。例如，将3-(苯氧基)丙基溴(7.8ml，50mmole)添加到存在于甲苯(50ml)中的吗啉(8ml)中，并且回流过夜。加入NaOH溶液(2g NaOH于20ml水中)并且再回流4小时。减压蒸馏除去甲苯。用二氯甲烷(200ml)和水(200ml)处理剩余物。将二氯甲烷层干燥并且浓缩。用二氯甲烷-庚烷处理剩余物，获得7g 4-[3-(苯氧基)丙基]吗啉。
使用4-[2-[2-(苯氧基)乙氧基]乙基]吗啉通过上述相似的反应制备[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺酰氯。例如，将2-(苯氧基)乙醇(4.0ml)添加到5.4g N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和存在于70ml甲苯溶液中的6g叔丁醇钠中。将反应混合物回流16小时。加入EtOAc(100ml)并且用水(200ml)洗涤。分离有机层，并且再用0.5N HCl溶液(120ml)提取。再用氯仿(30ml)洗涤含水层，然后添加NaOH溶液将pH调节至10.5。用氯仿(200ml)从水中提取出产物[2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙氧基]苯。再用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。获得黄色浆状的产物[2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙氧基]苯(5.4g)。TLC分析显示纯度超过99％并且结构通过NMR得到证实。将该浆状产物就地使用于制备[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺酰氯。
将5.0g 2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙氧基苯溶解于70ml二氯甲烷中。在冰浴中，缓慢添加氯磺酸(7ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使分离成两层。除去氯仿层(上层)将下层的浅棕色浆添加到100g碎冰中。加入二氯甲烷(200ml)，并且在4℃充分搅拌的条件下缓慢加入浓缩的碳酸钠溶液直至pH9。分离出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，并且减压蒸发。获得黄色浆液，将其真空干燥，获得3.8g[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺酰氯。
参考实施例2：制备[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基-4-磺酰氯
将2g N，N-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]胺溶解于10ml二氯甲烷中，并且在冰冷却的条件下缓慢加入3ml氯磺酸。将混合物在室温下搅拌3小时，并且倾入冰中。加入二氯甲烷(100ml)并且将含水层用浓缩的碳酸钠溶液中和，同时保持温度在4℃将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥并且减压蒸发。获得0.8g[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基-4-磺酰氯。
参考实施例3：制备N-[4-(氯磺酰)苯基]脲
通过已知方法(R.J.W.Cremlyn，D.Lenoard和R.Motwani(1973)J.Chem.Soc.，Perkin I 500-503)制备N-[4-(氯磺酰)苯基]脲。
在冰浴中将氯磺酸(4.4ml)添加到苯脲(2.7g)中，然后加温至60℃3小时。将浆液倾到碎冰上，同时进行充分的混合。分离固体并且真空干燥。获得2.3g产物。M.P.138-141℃。
参考实施例4：制备N-[(对氯磺酰)苯基]吗啉
通过Cremlyn等(R.J.Cremlyn，J.P.Bassin，S.Farouk，M.Potterton和T.Mattu(1992)磷、硫和硅，Vol.73，pp.107-120)的改良方法合成N-[(对氯磺酰)苯基]吗啉。
将存在于50ml氯仿中的10g 4-苯基吗啉添加到放入冰夹套中的25ml氯磺酸中。将反应混合物搅拌回流7小时。将棕色浆液倾倒入二氯甲烷(150ml)和碎冰中，同时搅拌，在冷却的同时用饱和的磷酸三钠中和。收集二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥。将有机溶剂减压蒸发，得到黄色固体，将其真空干燥。获得6.1g产物。M.P.154-156℃。
参考实施例5：制备吡啶-3-磺酰氯
通过Alo等的方法(B.I.Alo，O.B.Familoni，F.Marsais和G.Queguiner(1992)杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)vol.29pp61-64)制备吡啶-3-磺酰氯。
将24g五氯化磷添加到15g吡啶-3-磺酸的30ml三氯氧化磷的悬浮液中，并且在120℃下加热12小时。将反应混合物减压蒸馏浓缩，并且用甲苯处理。收集所得的固体并且真空干燥。获得16.7g产物。
M.P.138-141℃。
参考实施例6：制备间(氯磺酰)苯并-15-冠-5-醚
向存在于5ml氯仿中并且在冰浴中冷却的苯并-15-冠-5-醚(536.6mg，2mmole)的冰冷却溶液，缓慢添加0.3ml氯磺酸(4.5mmole)。将反应混合物在冰浴中搅拌2小时，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物添加到碎冰中并且用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机层，经氯化镁干燥，并且蒸发。获得374mg产物。M.P.79-84℃。
使用如上所述的相同方法制备间(氯磺酰)苯并-15-冠-6-醚。产率约46％。M.P.108-110℃。
参考实施例7：制备2-[对-(氯磺酰)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺
将1.32g 2-(苯氧基乙酰)氨基吡啶HCl盐(5mmole)再悬于10ml二氯甲烷中并且在冰浴中加入2ml氯磺酸，得到透明溶液。将溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物添加到冰水中，同时进行充分的搅拌，得到白色固体。滤出固体，用乙腈洗涤，并且真空干燥。获得0.65g固体。M.P.170-175℃(分解)。
参考实施例8：制备N-[对(氯磺酸)苯基甲基]-N，N-二甲胺HCl盐
将1.5ml N，N-二甲基苄基胺(10mmole)溶于6ml二氯甲烷，并且在冰浴冷却的条件下加入2ml氯磺酸。将反应混合物加温至40℃40分钟，并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并且倾入冰中得到固体，收集之并且真空干燥。获得1.6g N-(对氯磺酰苯基甲基)-N，N-二甲胺HCl盐。
参考实施例9：制备2-[对(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺
将3.0g 2-(苯氧基)乙酰胺溶于10ml二氯甲烷，并且在0℃下缓慢添加6ml氯磺酸。将反应混合物在室温下搅拌10小时。减压蒸发二氯甲烷。将剩余物倾在碎冰上。过滤收集固体并且真空干燥。获得3.9g产物。M.P.166-171℃(分解)。
参考实施例10：制备N-(对氯磺酰苯基甲基)吡啶鎓氯化物
将对-(氯甲基)苯磺酰氯(2.2g)溶于乙腈(20ml)-二氯甲烷(20ml)中，并且加入吡啶(1.9ml)。将反应混合物回流3小时。将棕色浆液与溶剂分离，并且真空冻干。获得略带红色的棕色产物(2.9g)。M.P.105-108℃。
参考实施例11：制备对-(二甲基氨基)苯磺酰氯
将N，N-二甲基苯胺(8ml)溶于20ml氯仿，并且边冷却边缓慢加入氯磺酸(20ml)。将反应混合物回流6小时。将反应混合物冷却并且倾到冰上(100g)。加入二氯甲烷(120ml)，并且通过浓缩的碳酸钠溶液中和含水层，同时保持温度低于4℃。再用冰冷却的0.1N碳酸氢钠溶液洗涤有机层，并且经无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。将剩余物由乙醚-庚烷中结晶，得到带黄绿色固体，获得对-(二甲基氨基)苯磺酰氯(4.2g)。M.P.108-111℃。
参考实施例12：制备N-(氨基甲酰基甲基)-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺
a)制备N-(氨基甲酰基甲基)-2-(苯氧基)乙酰胺
在4℃下，将甘氨酰胺HCl盐(5g)再悬于200ml二氯甲烷和14ml三乙胺中。缓慢加入苯氧基乙酰氯(6ml)，同时进行充分搅拌。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后回流3小时。将反应混合物冷却，得到结晶固体，过滤收集之。将滤出的固体用水洗涤，并且真空干燥，得到7.5g产物，N-(氨基甲酰基甲基)-2-(苯氧基)乙酰胺。将滤液用水洗涤，并且用0.1N碳酸钠溶液洗涤。将滤液浓缩，用乙醚处理，得到额外的产物，1.2g的N-(氨基甲酰基甲基)-2-(苯氧基)乙酰胺。M.P.138-140℃。
b)制备N-(氨基甲酰基甲基)-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺
将N-(氨基甲酰基甲基)-2-(苯氧基)乙酰胺(2.08g)再悬于30ml二氯甲烷中，并且边冷却边缓慢加入氯磺酸(6ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。不搅拌放置10分钟后分成两层。倾析出上层。将下层倾到碎冰(60g)上，同时进行充分的搅拌，得到白色固体，过滤收集之，并且用冰冷却的水洗涤。将固体真空干燥，得到2.78g N-(氨基甲酰基甲基)-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺。M.P.97-100℃(分解)
实施例1
1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰 基]-1H-苯并咪唑和1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
方法A：将5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(172mg，0.5mmole)溶于20ml二氯甲烷和0..140ml三乙胺中。将溶液在冰桶中冷却至0-4℃。缓慢加入苯磺酰氯(96mg，0.55mmole)，并且在0-4℃下搅拌，同时进行薄层色谱监测(展开剂体系∶氯仿-甲醇(10∶1)和乙腈-氯仿(1∶1))。反应完成后，用由0.1M NaCl和0.1M磷酸钠组成的pH8.5的水溶液洗涤有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥并且减压浓缩。剩余物由二氯甲烷-乙醚-庚烷中结晶，得到127mg产物。M.P.87-89℃(分解)。将庚烷引入到剩余的有机层中，得到第二批产物(104mg)。合并固体后，得到231mg产物(产率95％)。该产物由1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物组成(通过NMR分析：3∶2)。
1H NMR(CDCl3，)：8.10-8.15(m，3H)，7.45-7.80(m，5H)，7.0-7.1(m，1H)，4.8-5.0(2q，2AB总共2H)，3.83和3.92(2s，总共3H)，3.75(s，3H)，2.31(s，3H)，2.23(s，3H).
方法B：通过按方法A将5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与苯磺酰氯反应，制备1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑和1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的混合物。将1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑通过硅胶柱色谱法分离，并且如下使用下一步骤。将存在于30ml二氯甲烷中的1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(318mg，1mmole)冷却至-20℃。缓慢加入含间氯过苯甲酸(纯度60％，相当于1mmole)的二氯甲烷溶液(5ml)。通过薄层色谱监测反应。5小时后，用0.1M碳酸氢钠和50mM硫代硫酸钠的水溶液洗涤有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥并且减压浓缩。将剩余物由二氯甲烷-乙醚-庚烷中固化，得到397mg产物(产率82％)，1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
实施例2-19
使用如实施例1所述的方法A制备以下所示实施例2-19中所列出的化合物。将2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑化合物与相应的芳基磺酰氯反应，得到相应的1-芳基磺酰基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑，该化合物如表1中所示并且参考式21。
Figure C9980951200491
式21
表1
  #   R<sub>6</sub><sup>*</sup>   R<sub>1</sub><sup>*</sup>   R<sub>2</sub><sup>*</sup>   R<sub>3</sub><sup>*</sup>   R<sub>17</sub><sup>*</sup>   产率(％)   m.p.(℃)
  2   5-OCH<sub>3</sub><sup>1</sup>   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>   4-Cl   81   76-78
  3   5-OCH<sub>3</sub><sup>1</sup>   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>   4-Br   73   84-86
  4   5-OCH<sub>3</sub><sup>1</sup>   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>   4-F   85   70-72
  5   5-OCH<sub>3</sub><sup>1</sup>   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>   4-CH<sub>3</sub>   79   64-66
  6   5-OCH<sub>3</sub><sup>1</sup>   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>   4-OCH<sub>3</sub>   83   85-87
  7   5-OCH<sub>3</sub><sup>1</sup>   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>   3-CF<sub>3</sub>   67   65-67
  8   5-OCH<sub>3</sub><sup>1</sup>   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>   4-OCF<sub>3</sub>   78   63-64
  9   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   H   78   80-83
  10   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   4-Cl   79   90-92
  11   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   4-Br   71   105-107
  12   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   4-F   73   85-87
  13   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   4-CH<sub>3</sub>   67   125-126
  14   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   4-OCH<sub>3</sub>   78   94-95
  15   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   3-CF<sub>3</sub>   67   123-125
  16   H   -CH<sub>3</sub>   OCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   H   4-OCF<sub>3</sub>   78   125-126
  17<sup>2</sup>   5-OCHF<sub>2</sub>   OCH<sub>3</sub>   OCH<sub>3</sub>   H   H   92   51-54
  18<sup>2</sup>   5-OCHF<sub>2</sub>   OCH<sub>3</sub>   OCH<sub>3</sub>   H   4-OCH<sub>3</sub>   87   67-69
  19<sup>2</sup>   5-OCHF<sub>2</sub>   OCH<sub>3</sub>   OCH<sub>3</sub>   H   4-OCF<sub>3</sub>   87   61-63
1表示5-OCH3和6-OCH3之比为3∶2
2表示5-OCHF2和6-OCHF2之比为5∶4
实施例20
将5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、钠盐倍半水合物(432mg，1mmole)在无水碳酸钠(100mg)的存在下再悬于30ml二氯甲烷中。将4-氯苯磺酰氯(211mg，1mmole)添加到悬浮液中并且在4℃下搅拌过夜。过滤分离有机层并且减压浓缩。将剩余的固体由二氯甲烷-乙醚-庚烷中结晶。获得417mg异构体，1-(4-氯苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(4-氯苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(通过NMR分析：5∶4)。产率74.5％，M.P.82-83℃。
1H NMR(CDCl3，：8.05-8.15(m，2H)，8.0(d，1H)，7.78-7.81(m，1H)，7.45-7.6(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，6.80-6.81(d，1H)，6.5-6.6(d，1H)，4.9-5.0(q，2H)，3.93(s，3H).
实施例21-24
使用实施例20所述的方法，制备表2列出的化合物，参考式20。
表2
  #   R<sub>6</sub><sup>*</sup>   R<sub>1</sub><sup>*</sup>   R<sub>2</sub><sup>*</sup>   R<sub>3</sub><sup>*</sup>   R<sub>17</sub><sup>*</sup>   产率(％)   m.p.(℃)
  21<sup>1</sup>   5-OCHF<sub>2</sub>   OCH<sub>3</sub>   OCH<sub>3</sub>   H   4-Br   87   80-82
  22<sup>1</sup>   5-OCHF<sub>2</sub>   OCH<sub>3</sub>   OCH<sub>3</sub>   H   4-F   78   67-70
  23<sup>1</sup>   5-OCHF<sub>2</sub>   OCH<sub>3</sub>   OCH<sub>3</sub>   H   4-CH<sub>3</sub>   88   73-75
  24<sup>1</sup>   5-OCHF<sub>2</sub>   OCH<sub>3</sub>   OCH<sub>3</sub>   H   3-CF<sub>3</sub>   83   62-66
1表示5-OCHF2和6-OCHF2之比为5∶4
实施例25
1-(吡啶-3-磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲 基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(吡啶-3-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲 基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(344mg)溶于20ml二氯甲烷和1ml三乙胺中。加入吡啶-3-磺酰氯(195mg)并且在冰浴中搅拌3小时。用由0.1M NaCl和0.1M碳酸氢钠组成的水溶液洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将剩余物通过二氯甲烷-乙醚-庚烷沉淀，获得372mg产物，其是1-(吡啶-3-磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(吡啶-3-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物(NMR分析：3∶1)。M.P.136-138℃(分解)。
NMR(CDCl3，)：2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，3.82(s，3H)，3.86&3.93(2s，总共3H)，5.04-5.17(q，AB，2H)，7.01-7.02(dd，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.67-7.71(d，1H)，8.15(s，1H)，8.51-8.55(dd，1H)，8.85-8.88(d，1H)，9.34(s，1H).
实施例26
1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基] 亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(370mg)溶于20ml二氯甲烷和1ml三乙胺中。加入吡啶-3-磺酰氯(195mg)并且在冰浴中搅拌5小时。用由0.1M NaCl和0.1M碳酸氢钠组成的水溶液洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将剩余物通过二氯甲烷-乙醚-庚烷沉淀，获得348mg的1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。M.P.118-120℃(分解)。
NMR(CDCl3，)：2.35(s，3H)，4.38-4.49(q，2H)，4.98-5.22(q，AB，2H)，6.73(d，1H)，7.41-7.56(m，3H)，7.80-8.02(dd，2H)，8.23(s，1H)，8.52(dd，1H)，8.87(dd，1H)，9.36(s，1H).
实施例27
1-(吡啶-3-磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基] 亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(吡啶-3-磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二 甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(383mg)溶于20ml二氯甲烷和1ml三乙胺中。加入吡啶-3-磺酰氯(195mg)并且在冰浴中搅拌3小时。用由0.1M NaCl和0.1M碳酸氢钠组成的水溶液洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将剩余物通过二氯甲烷-乙醚-庚烷沉淀，获得397mg 1-(吡啶-3-磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(吡啶-3-磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物(NMR分析：3∶2)。M.P.127-128℃(分解)。
实施例28
制备1-(吗啉-4-基)苯基磺酰-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(吗啉-4-基)苯基磺酰-6-甲氧 基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将270.8mg 4-(对氯磺酰)苯基吗啉添加到存在于20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中的344mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤二氯甲烷层，并且经无水硫酸镁干燥。蒸发有机层。将剩余物真空冻干，得到425mg标题产物(NMR分析：1∶1)。m.p.76-79℃(分解)。
实施例29
制备N-[4-[[5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚 磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲和N-[4-[[6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基 -4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲
将128mg N-[4-(氯磺酰)苯基]脲添加到存在于0.5ml三乙胺和10ml二氯甲烷-乙腈(50/50)混合物中的172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加二氯甲烷(20ml)并且用水洗涤，和用0.1M碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物溶于2ml二氯甲烷中，并且加入乙醚用于结晶。收集晶体并且干燥。获得190mg产物。该产物由N-[4-[[5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲和N-[4-[[6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲的混合物组成(NMR分析：4∶3)。m.p.154-158℃(分解)。
NMR(CDCl3，)：2.19(s，3H)，2.20&2.21(2s，总共3H)，3.69&3.70(2s，总共3H)，3.76&3.89(2s，总共3H)，4.75-4.94(q，AB，2H)，5.6-5.7(br，NH2)，6.95-7.08(d，1H)，7.05(s，1H)，7.43-7.86(m，5H)，8.12(s，1H)，9.0(br，NH).
实施例30
制备N-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚 磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲
将溶于30ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(185mg)添加到128mgN-[4-(氯磺酰)苯基]脲中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和0.1N碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将剩余物溶于2ml二氯甲烷中，并且加入乙醚用于结晶。获得125mg标题产物。M.P.115℃(分解)
NMR(CDCl3，)：2.25(s，3H)，4.37-4.42(q，2H)，4.6-4.85(q，AB，2H)，6.67(d，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.61-7.75(m，3H)，7.89-8.05(m，2H)，8.27-8.38(m，2H).
实施例33
制备2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚 磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6- 甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑 -1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺
将170mg 2-[对(氯磺酰)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺添加到溶于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.4ml)的172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物真空冻干，得到244mg标题产物，其是2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物(NMR分析：2∶1)。M.P.76-80℃。
NMR(CDCl3，)：2.21&2.23(2s，总共3H)，2.32(s，3H)，3.74&3.75(2s，总共3H)，3.83&3.93(2s，总共3H)，4.65(s，2H)，4.83-4.92(q，AB，2H)，6.99-7.11(m，5H)，7.46(d，1H)，7.68-7.88(m，2H)，8.75(br，NH).
实施例34
制备2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺 酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺
将溶于20ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(185mg)添加到170mg2-[对(氯磺酰)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺中。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物冻干，得到237mg标题产物。M.P.78-81℃。
NMR(CDCl3，)：2.31(s，3H)，4.34-4.40(q，2H)，4.71(s，2H)，4.84-5.05(q，AB，2H)，6.62(d，1H)，7.09(d，2H)，7.29-7.47(m，2H)，7.62-7.80(m，2H)，7.98(d，1H)，8.11(d，2H)，8.20-8.29(m，4H)，8.92(br，NH).
实施例35
制备2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚 磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和 2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯 并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺
将溶于20ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(192mg)添加到170mg2-[(对氯磺酰)苯氧基乙酰基]氨基吡啶中。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物冻干，得到187mg标题产物，其是2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物(NMR分析：2∶1)。M.P.95-101℃。
NMR(CDCl3，)：3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，4.67(s，2H)，4.85-5.00(2q，2AB，2H；类似s，1H)，6.52-6.80(m，2H)，7.08(m，3H)，7.29-7.40(d，1H)，7.58-7.80(m，2H)，7.97-8.16(m，3H)，8.22(d，1H)，8.30(d，1H)，8.82(br，NH).
实施例36
制备1-[4-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-[4-(3-(吗啉-4-基) 丙氧基)苯磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺 酰基]-1H-苯并咪唑
将180mg 4-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯磺酰氯添加到190mg 5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑于10ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，并且用水洗涤。将有机层浓缩并且真空冻干。获得210mg标题混合物(NMR分析：1∶1)。
实施例37
制备1-[4-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基 -4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-[4-(3-(吗啉-4-基) 丙氧基)苯磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚 磺酰基]-1H-苯并咪唑
将200mg 4-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯磺酰氯添加到200mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑于10ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，并且用水洗涤。将有机层浓缩并且用乙醚处理得到固体。将固体由二氯甲烷和乙醚中结晶。获得210mg产物，1∶1的5-甲氧基和6-甲氧基化合物。M.P.98-102℃(分解)。
NMR(CDCl3，)：1.97-2.05(m，2H)，2.09(s，3H)，2.20(s，3H)，3.05-3.15(m，6H)，3.58(s，3H)，3.65-3.80(m，4H)，3.81&3.92(2s，总共3H)，3.82-3.95(t，2H)，4.73-4.94(q，AB，2H)，6.89-6.91(d，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.79-8.0(m，2H)，8.17(s，1H).
实施例38
制备1-[[(N，N-二甲基氨基)甲基]苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲 基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-[[(N，N-二甲基 氨基)甲基]苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲 基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将120mgN-[[对(氯磺酰)苯基]甲基]-N，N-二甲胺添加到溶于20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺的172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水洗涤二氯甲烷层，并且用0.1N碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且减压浓缩。将剩余物真空冻干，获得245mg标题产物(NMR分析：1∶1)。
实施例39
制备1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲 基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶于10ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺，并且加入128mg 2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌15小时。在薄层色谱(展开剂∶二氯甲烷-乙腈-甲醇＝100∶10∶5)中，在比5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑略微高的位置处显出产物点。将产物通过硅胶柱色谱法分离。分离到145mg标题产物。
实施例40
制备1-(噻吩-2-磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基) 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(噻吩-2-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲 基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶解于10ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺。加入95mg噻吩-2-磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水洗涤二氯甲烷层并且减压浓缩。将剩余的物质由乙腈-乙醚-己烷中结晶。获得225mg标题产物，1-(噻吩-2-磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(噻吩-2-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物。M.P.86-90℃
NMR(CDCl3，)：2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，3.73(s，3H)，3.83&3.91(2s，总共3H)，4.80-4.92(q，AB，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.47(s，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.97-7.99(d，1H)，8.13(s，1H).
实施例41
制备1-(苯基甲基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基)甲基]亚磺酰基]-1 H-苯并咪唑和1-(苯基甲基磺酰)-6-甲氧基 -2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶解于10ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺。添加95mg苯基甲基磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌36小时。用水洗涤二氯甲烷层，并且减压浓缩。将剩余物真空冻干，得到205mg标题产物，1-(苯基甲基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(苯基甲基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物(NMR分析：2∶1)。M.P.130℃(分解)。
实施例42
制备1-(正丙磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基) 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(正丙磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基 -4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将103mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶于2ml氯仿和0.1ml三乙胺。在冰浴中缓慢添加1-丙磺酰氯(0.042ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用冷的0.1N碳酸氢钠溶液洗涤有机层。将氯仿层经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将剩余物由氯仿-乙醚-己烷中固化，得到128mg(95％)标题产物(3∶2)。M.P.96-100℃
实施例43
制备1-(正丁磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基) 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(正丁磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基 -4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将103mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶于2ml氯仿和0.1ml三乙胺。在冰浴中缓慢添加1-丁磺酰氯(0.042ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用冷的0.1N碳酸氢钠溶液洗涤有机层。将氯仿层经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将剩余物由氯仿-乙醚-己烷中固化，得到130mg(93％)标题产物(3∶2)。M.P.54-56℃。
实施例44
制备1-(异丙基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基) 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(异丙基磺酰)-6-甲氧基-2-[[3，5-二甲 基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将103mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶于2ml氯仿和0.1ml三乙胺。在冰浴中缓慢添加异丙基磺酰氯(0.042ml)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将有机层减压浓缩，并且上硅胶柱色谱。分离到78mg标题产物(1∶1)。M.P.105-108℃(分解)。
实施例45
1-[(N，N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧 基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-[(N，N-二甲基氨基)苯-4- 磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰 基]-1H-苯并咪唑
将120mg对(N，N-二甲基氨基)苯磺酰氯添加到溶于20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺的172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水洗涤二氯甲烷层，并且用0.1N碳酸钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且减压浓缩。将剩余物真空冻干，得到215mg标题产物(1∶1)。M.P.92-96℃。
NMR(CDCl3，)：2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，3.02(s，3H)，3.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.83&3.92(2s，总共3H)，4.77-4.94(2q，AB&A′B′，总共2H)，6.57-6.61(m，2H)，6.96-7.07(m，1H)，7.48&7.68(2d，总共1H)，7.85-7.90(m，3H)，8.22(s，1H).
实施例46
制备N-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺 酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲
将128mg的N-[4-(氯磺酰)苯基]脲添加到存在于0.1ml三乙胺和10ml二氯甲烷-乙腈(50/50)混合物中的191mg 2-[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加二氯甲烷(20ml)并且用水洗涤，和用0.1M碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物溶于少量乙腈中，并且添加乙醚用于结晶。收集晶体并且干燥。获得190mg标题产物。
NMR(CDCl3，)：2.03-2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，3.34(s，3H)，3.52-3.54(t，2H)，4.05-4.08(t，2H)，4.76-5.00(q，AB，2H)，5.50-5.61(br，-NH2)，6.69(d，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.51(d，1H)，7.65(d，1H)，7.81(d，2H)，7.98(d，1H)，8.17(d，1H)，8.97(s，-NH-).
实施例47
制备1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲 基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将100mg的吡啶-3-磺酰氯添加到存在于0.15ml三乙胺和10ml二氯甲烷混合物中的191mg 2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加二氯甲烷(20ml)并且用水洗涤，和用0.1M碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物溶于少量乙腈中，并且添加乙醚用于结晶。收集晶体并且干燥。获得127mg标题产物。
NMR(CDCl3，)：1.97-2.10(m，2H)，2.21(s，3H)，3.35(s，3H)，3.51-3.57(t，2H)，4.04-4.07(t，2H)，4.82-5.14(q，AB，2H)，6.73(d，1H)，7.41-7.56(m，3H)，7.80-8.02(dd，2H)，8.23-8.87(m，3H)，9.34(s，1H).
实施例48
制备2-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺 酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)-N-(2-吡啶基)乙酰胺
将170mg 2-[对(氯磺酰)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.1ml)中的191mg 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物真空冻干，得到244mg标题产物。M.P.78-81℃(分解)
NMR(CDCl3，)：2.00-2.10(m，2H)，2.27(s，3H)，3.35(s，3H)，3.52-3.57(t，2H)，4.06-4.10(t，2H)，4.64(s，2H)，4.83-5.02(q，AB，2H)，6.67(d，1H)，7.07-7.10(m，3H)，7.32-7.49(m，3H)，7.70-7.82(m，2H)，7.99(d，1H)，8.14-8.30(m，4H)，8.77(br，NH).
实施例49
制备1-[4-(吗啉-4-基)苯基磺酰]-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基 -2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将136mg 4-[(对氯磺酰)苯基]吗啉添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.1ml)中的191mg 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物真空冻干，得到224mg标题产物。M.P.93-96℃(分解)
NMR(CDCl3，)：2.02-2.06(m，2H)，2.26(s，3H)，3.2-3.3(m，4H)，3.35(s，3H)，3.50-3.53(t，2H)，3.75-3.80(m，4H)，4.04-4.08(t，2H)，4.71-4.79(q，AB，2H)，6.71(d，1H)，7.26-7.5(m，4H)，7.8-8.1(m，2H)，8.27(d，1H).
实施例50
制备1-[{2-(吗啉-4-基)乙氧基}苯基-4-磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧 基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将136mg 4-[2-[(对氯磺酰)苯氧基]乙基]吗啉添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.1ml)中的191mg 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物真空冻干，得到234mg标题产物。
NMR(CDCl3，)：2.05-2.10(m，2H)，2.27(s，3H)，2.56(m，4H)，2.79-2.82(t，2H)，3.35(s，3H)，3.53-3.56(t，2H)，3.69-3.72(m，4H)，4.07-4.10(t，2H)，4.12.4.15(t，2H)，4.81-4.99(q，AB，2H)，6.68(d，1H)，6.95(d，2H)，7.36-7.46(m，2H)，7.81(d，1H)，7.99(d，1H)，8.06(d，2H)，8.21(d，1H).
实施例51
制备1-(噻吩-2-磺酰)-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基] 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将94mg噻吩-2-磺酰氯添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.1ml)中的191mg 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物真空冻干，得到215mg标题产物。M.P.147-150℃
NMR(CDCl3，)：2.00-2.08(m，2H)，2.27(s，3H)，3.35(s，3H)，3.53-3.56(s，3H)，4.07-4.10(t，2H)，4.83-5.00(q，AB，2H)，6.67(d，1H)，7.08-7.10(t，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.68-7.70(d，1H)，7.82-7.84(d，1H)，8.00-8.03(m，2H)，8.18(d，1H).
实施例52
制备1-苯磺酰-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚 磺酰基]-1H-苯并咪唑
将94mg苯磺酰氯添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.1ml)中的191mg 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由乙腈-乙醚中结晶，得到210mg标题产物。M.P.126-128℃
NMR(CDCl3，)：1.97-2.09(m，2H)，2.27(s，3H)，3.34(s，3H)，3.52-3.57(t，3H)，4.05-4.10(t，3H)，4.81-5.03(q，AB，2H)，6.66(d，1H)，7.38-7.53(m，4H)，7.61-7.65(t，1H)，7.80(d，1H)，8.00(d，1H)，8.11-8.16(m，3H).
实施例53
制备2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚 磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺和2-{4-[(6-甲氧基 -2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺 酰]苯氧基}乙酰胺
将5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(344mg)溶于40ml二氯甲烷和1ml三乙胺。加入2-[对(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(250mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层色谱(展开剂∶氯仿-乙腈-甲醇(100∶10∶7))监测反应。过滤收集固体，用少量二氯甲烷洗涤，并且真空干燥，得到415mg标题产物(3∶2的5-甲氧基/6-甲氧基化合物)。M.P.159-161℃(分解)
NMR(DMSO-d6，)：2.13(s，3H)，2.25(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78&3.88(2s，总共3H)，4.56(s，2H)，4.82-5.04(2q，AB，2H)，7.05-7.18(m，3H)，7.34-7.40(m，1H)，7.60-7.90(m，2H)，8.12-8.18(m，2H).
实施例54
制备2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺 酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(370mg)溶于20ml二氯甲烷和1ml三乙胺。加入2-[对(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(250mg)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。收集固体，用二氯甲烷洗涤，并且真空干燥，得到378mg标题产物。M.P.162-166℃(分解)
NMR(DMSO-d6，)：2.21(s，3H)，4.55(s，2H)，4.86-5.15(q，2H和q，2H)，6.99(d，1H)，7.16(d，2H)，7.39-7.58(m，2H)，7.79(d，1H)，7.97-8.03(m，2H)，8.17(d，2H).
实施例55
制备2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚 磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺和2-{4-[(6-(二氟甲氧 基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰] 苯氧基}乙酰胺
将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(383mg)溶于20ml二氯甲烷和1ml三乙胺。加入2-[对(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(250mg)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。收集固体，用二氯甲烷洗涤，并且真空干燥，得到413mg标题产物(1∶1比例)。M.P.125-128℃(分解)
实施例56
制备2-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺 酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺
将2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(383mg)添加到二氯甲烷(45ml)和三乙胺(0.1ml)中。加入2-[对(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(250mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由乙腈-乙醚中结晶。获得437mg标题产物。M.P.148-153℃(分解)
NMR(DMSO-d6，)：1.93-1.97(m，2H)，2.18(s，3H)，3.35(s，3H)，3.46(t，2H)，4.06(t，2H)，4.56(s，2H)，4.83-5.13(q，AB，2H)，6.85(d，1H)，7.16(d，2H)，7.41-7.60(m，2H)，7.79(d，1H)，7.89(d，1H)，8.00-8.02(d，1H)，8.16-8.18(d，2H).
实施例57
制备1-[{2-(吗啉-4-基)乙氧基}苯基-4-磺酰]-2-[(3-甲基-4-(2，2，2-三 氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(370mg)溶于20ml二氯甲烷和1ml三乙胺。加入[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基-4-磺酰氯(273mg)，并且在室温下搅拌过夜。用由0.1M NaCl和冰冷却的0.1N碳酸氢钠溶液组成的水溶液洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥。减压产物溶剂。将剩余物冻干，得515mg标题产物。
NMR(CDCl3，)：2.33(s，3H)，2.50-2.52(m，4H)，2.78-2.81(t，2H)，3.70-3.74(m，4H)，4.12-4.15(t，2H)，4.84-5.02(q，AB，2H)，6.63(d，1H)，6.96(d，2H)，7.38-7.49(m，2H)，7.81(d，1H)，7.99(d，1H)，8.04(d，2H)，8.26(d，1H).
实施例58
制备1-[{2-(吗啉-4-基)乙氧基}苯基-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二 甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-[{2-(吗啉-4- 基)乙氧基}苯基-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基) 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将137mg[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基-4-磺酰氯添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.4ml)中的172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用由0.1M NaCl和0.1M碳酸氢钠组成的水溶液洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物真空冻干，得到224mg标题产物(1∶1)。
NMR(CDCl3，)：2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，2.50-2.51(m，4H)，2.79(t，2H)，3.69-3.74(m，4H；s，3H)，3.82&3.91(2s，总共3H)，4.12(t，2H)，4.78-4.94(q，AB，2H)，6.93-7.08(m，3H)，7.46(s，1H)，7.68-7.86(dd，1H)，8.00-8.04(m，2H)，8.17(s，1H).
实施例59
制备1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[(3-甲基 -4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H苯并咪唑
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(185mg)溶于20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺。加入2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙氧基苯基-4-磺酰氯(163mg)，并且在室温下搅拌过夜。用由0.1M NaCl和0.1M NaHCO3组成的水溶液洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过制备TLC来分离剩余物，得到198mg标题产物。
NMR(CDCl3，)：2.30(s，3H)，2.48(m，4H)，2.58(t，2H)，3.64-3.77(m，8H)，4.10(t，2H)，4.34-4.40(q，2H)，4.81-5.01(q，AB，2H)，6.62(d，1H)，6.94(d，2H)，7.35-7.47(m，2H)，7.78(d，1H)，7.96(d，1H)，8.02(d，2H)，8.22(d，1H).
实施例60
制备1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-甲氧基 -2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和 1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[3，5-二 甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将162mg[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰氯添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.5ml)中的172mg 5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用由0.1M NaCl和0.1M碳酸氢钠组成的水溶液洗涤反应混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物真空干燥，得到254mg标题产物(1∶1)。
NMR(CDCl3，)：2.21(s，3H)，2.29(s，3H)，2.49-2.53(m，2H)，2.69-2.78(m，4H)，3.67-3.89(m，8H；s，3H；s，3H)，4.07-4.13(m，2H)，4.76-4.93(q，AB，2H)，6.92-7.00(m，2H)，7.23(d，1H)，7.44(d，1H)，7.65-7.85(dd，1H)，7.98-8.03(m，2H)，8.15(s，1H).
实施例61
制备1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[(4-(3- 甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将2-[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(191mg)溶于20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺。加入2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙氧基苯基-4-磺酰氯(163mg)，并且在室温下搅拌过夜。用由1M NaCl和0.1N NaHCO3组成的水溶液洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将剩余物冻干，得到253mg标题产物。
NMR(CDCl3，)：1.99-2.03(m，2H)，2.21(s，3H)，2.46(t，2H)，2.55(t，2H)，2.67(t，2H)，3.29(s，3H)，3.48-3.53(m，2H)，3.64-3.68(m，6H)，3.73-3.74(m，2H)，4.02-4.07(m，4H)，4.74-4.97(q，AB，2H)，6.62(d，1H)，6.89-6.92(d，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.75(d，1H)，7.93(d，1H)，8.02(d，2H)，8.13(d，1H).
实施例62
制备N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(5-甲氧基-2-{[3，5-二甲基-4-甲氧 基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺和 N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺
方法1)将5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(172mg)溶于20ml二氯甲烷。加入2-叔丁醇钠(55mg)和N-(氨基甲酰基甲基)-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(160mg)。将反应混合物在30℃下搅拌36小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并且用乙醚处理，得到沉淀物。收集固体，并且真空干燥。获得253mg标题产物(1∶1)。
方法2)将5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(172mg)溶于20ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺。加入N-(氨基甲酰基甲基)-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(160mg)。将反应混合物在30℃下搅拌36小时。将反应混合物用另外的80ml二氯甲烷处理，并且用7％NaCl溶液和0.1N碳酸氢钠溶液洗涤。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥，并且减压蒸发。将剩余物冻干，获得213mg标题产物(1∶1)。
NMR(DMSO-d6，)：2.14(s，3H)，2.25(s，3H)，3.34(br，-NH，-NH2)，3.66(d，2H)，3.70(s，3H)，3.88(s，3H)，4.67(s，2H)，4.81-5.08(q，AB，2H)，7.05-7.22(m，3H)，7.35(s，1H)，7.89(dd，1H)，8.14-8.18(m，2H)，8.32(s，1H).
实施例63
制备N-(氨基甲酰基甲基)-2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧 基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(185mg)溶于20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺，并且加入N-(氨基甲酰基甲基)-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(158mg)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将二氯甲烷(100ml)添加到反应混合物中。用饱和NaCl溶液洗涤反应混合物，并且用0.1N碳酸氢钠溶液洗涤。分离二氯甲烷层并且经无水硫酸镁干燥。减压下使二氯甲烷蒸发，得到浆状物质，将其真空冻干。获得237mg标题产物。
NMR(DMSO-d6，)：2.23(s，3H)，3.36(br，-NH2，-NH)，3.66(d，2H)，4.67(s，2H)，4.84-5.17(m，2H和q，AB，2H)，6.99-8.35(m，10H，芳烃H).
实施例64
制备N-(氨基甲酰基甲基)-2-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基 -2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺
将2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(190mg)溶于20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺，并且加入N-(氨基甲酰基甲基)-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(160mg)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将二氯甲烷(100ml)添加到反应混合物中。用饱和NaCl溶液洗涤反应混合物，并且用0.1N碳酸氢钠溶液洗涤。分离二氯甲烷层并且经无水硫酸镁干燥。减压下使二氯甲烷蒸发，得到浆状物质，将其真空冻干。获得215mg标题产物。
NMR(DMSO-d6，)：1.94-1.97(m，2H)，2.19(s，3H)，3.22(s，3H)，3.46(t，2H)，3.67(d，2H)，4.06(t，2H)，4.68(s，2H)，4.84-5.14(q，AB，2H)，6.85(d，1H)，7.21(d，2H)，7.42-7.55(m，2H)，7.80(d，1H)，7.91(d，1H)，8.02(d，1H)，8.18(d，2H).
实施例65
制备1-(苯并三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(苯并三唑-1-基)甲基-6-甲氧 基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(172mg)溶于20ml二氯甲烷。加入叔丁醇钠(55mg)和1-(氯甲基)-1H-苯并三唑(85mg)。将反应混合物在30℃下搅拌3天。TLC分析(展开剂∶氯仿-甲醇(15∶1))显示在5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑之上有一个1-(苯并三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的引人注目的点。通过制备薄层色谱法纯化标题产物。获得195mg产物，1-(苯并三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1 H-苯并咪唑和1-(苯并三唑-1-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物(3∶2)。
NMR(CDCl3，)：2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，3.70(s，3H)，3.79&3.86(2s，总共3H)，4.85-5.08(q，AB，2H)，6.65(d，2H，N-CH2-N)，6.89-8.12(m，8H).
实施例66
制备1-[(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2- 吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(190mg)溶于20ml二氯甲烷。加入1-(氯甲基)-1H-苯并三唑(85mg)。将反应混合物在30℃下搅拌3天。TLC分析显示有产物的点。将反应混合物过滤。将滤液减压浓缩，并且用乙醚-庚烷处理，以便沉淀。收集沉淀的固体并且干燥，得到纯的1-[(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(212mg)。
NMR(CDCl3，)：2.05-2.08(m，2H)，2.21(s，3H)，3.34(s，3H)，3.54(t，2H)，4.08(t，2H)，4.86-5.16(q，AB，2H)，6.69-6.70(d，2H，N-CH2-N)，7.00-8.15(m，10H).
实施例67
制备二乙基[5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚 磺酰基]苯并咪唑-1-基]磷酸酯
将5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(172mg)溶于50ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺。加入磷酸二乙酯(87mg)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用饱和NaCl溶液洗涤反应混合物，并且用0.1N碳酸氢钠溶液洗涤两次。分离二氯甲烷层并且经无水硫酸镁干燥。减压下使二氯甲烷蒸发，得到浆状物质，215mg的产物。该浆状产物缓慢分解。
NMR(CDCl3，)：1.28-1.38(m，6H)，2.10(s，3H)，2.19(s，3H)，3.60(s，3H)，3.83(s，3H)，4.20-4.28(m，4H)，4.72-4.87(q，AB，2H)，6.91(d，1H)，7.7(d，1H)，7.92(s，1H)，8.18(s，1H).
化学稳定性
本发明化合物以低浓度在37℃下于由0.2M NaCl、50mM磷酸钠(pH7.4)、2％牛白蛋白血清、5-10％甲醇组成的缓冲溶液中呈动态化学稳定性。据测定，实施例1和实施例19的化合物分别具有3±0.5小时和3.5±0.3小时的半衰期(t1/2)。实施例1的化合物在含水缓冲液中的溶解性略微高于实施例19的化合物。据发现这些化合物的溶解性影响着它们的水解速率。
在含0.1N HCl的95％甲醇中化验化合物的酸稳定性。在此溶液中经过2.25小时之后，大约90％的实施例1的化合物仍完整无伤(没有分解)。
生物学鉴定
使用分离的猪胃囊来测定对腺苷三磷酸酶活性的抑制。将胃H，K-腺苷三磷酸酶在37℃下于由0.25M蔗糖、20mM Pipe/Tris(pH7.4)、0.15MKCl、2mM MgCl2、缬氨霉素2μg/ml和各种浓度本发明化合物组成的溶液(1ml)中保温。以一定的时间间隔，添加ATP(至2mM)并保温15分钟，并且测定释放的磷酸盐的量。作为对照实验，使用现有技术的在苯并咪唑氮上没有不稳定基团的药物(如奥美拉唑或兰索拉唑)测定对酶活性的抑制性。一开始(在其经历水解之前)，含有10、20、50和100μM实施例1化合物的样品不能抑制酶的活性。但在80分钟后，含有10μ实施例1化合物的样品抑制了10％，并且含有50μ的样品抑制了50％。在含有10μM奥美拉唑的样品(对照)和含有10μM实施例1化合物的样品中，在水解5.75小时之后获得了相同的抑制程度。
OMPRAZOLE在雄性大鼠中的相对血浆浓度
使用Sprague-Dawley系的雄性成年大鼠，测定OMPRAZOLE在血浆中的浓度。给所有大鼠提供食物但不提供水一天。给雄性大鼠(体重250-270g)口服施用样品化合物(2mg/kg大鼠重量)，并且以一定的时间间隔取血样(0.3ml)。将血样离心并且取出血浆。用0.5ml二氯甲烷提取血浆。通过吹氮气/空气，使二氯甲烷蒸发。将剩余物溶解于存在于10mM磷酸盐缓冲剂(pH7.4)中的0.5ml 40％乙腈。通过HPLC分析测定奥美拉唑的量。将口服施用奥美拉唑(4mg/kg大鼠重量)作为对照。
表3：血浆中释放的奥美拉唑的相对浓度(任意单位)
分钟   实施例29   实施例33   实施例37   奥美拉唑
20     4.5        2.5        1.67       28
40     14         34         14.36      4
60     8.5        13         3.5        2
80     3.5        4          1.88       1
100    2.5        2          1.88       N/D*
120    1.875      2          1,5        N/D*
140    0.625      1.5        1.5
160    0.6        1          1
180    0.6        1          1
210    1.5        1          0.7
240    0.5        1          0.7
270    0.5        0.5        0.7
300    0.2        0.5        0.4
330    0.1        0.3        0.2
360    0.05       0.3        0.1
390    N/D        0.2        0.1
430               0.1        N/D
*N/D：没有检测到。
对有意识雄性大鼠胃酸分泌的抑制作用的时间过程
使用雄性大鼠(Sprague-Dawley系)。将奥美拉唑(2mg)或实施例33化合物(1mg)再悬于1ml 15％糖和20mM磷酸钠缓冲剂(pH7.4)中。口服施用奥美拉唑(2mg/kg)或实施例33化合物(1mg/kg)。以一定的时间间隔(2、3.5和5小时)，切开大鼠的腹部，并且在轻度醚麻醉条件下结扎幽门。静脉内注射组胺(2mg/kg)以便刺激酸产生。立即将腹部闭合。一小时后，将食道结扎后取下胃部。收集胃汁，并且通过使用0.1N NaOH溶液滴定来定量测定酸的产出量。作为对照实验，口服施用1ml 15％蔗糖和20mM磷酸盐缓冲溶液，不施用任何化合物(抑制剂)。通过上述相同方法定量测定酸的产出量，表示组胺刺激的胃酸分泌最大值。由通过测试化合物和对照实验导出的分数响应值，计算百分抑制率。根据3-4只大鼠为一组的平均响应值，进一步进行计算。
表4：一定时间间隔下的胃酸抑制率
时间过程  奥美拉唑(2mg/kg，p.o.)  实施例33(1mg/kg，p.o.)
2小时               90％                         84％
3.5小时             46％                         71％
5小时               45％                         91％
实施例33的化合物与奥美拉唑相比显出长的抑制期限。5小时后获得了实施例33化合物的最大抑制率，说明本发明的化合物在体内可连续地转化成相应的PPI并且抑制胃酸的分泌。

Claims (6)

1.一种下式所示的化合物或其可药用盐：
Figure C998095120002C1
其中
R1 *是甲基、甲氧基或氯代；
R2 *是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基或CH3O(CH2)3O；
R3 *是H或甲基；
R6 *是在苯并咪唑部分第5或6位上的H、甲氧基或二氟甲氧基；并且
R15为下式所示的结构：
其中
R17是1-10碳原子烷基；1-10碳原子卤代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子卤代烷氧基；F；Cl；Br；脲基；2-吡啶基-NH-C(O)-CH2O-；N，N-二甲氨基；NH2-C(O)-CH2-O；NH2-C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2O-；以及
R21是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基；所说的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基是未取代的或取代有1-5个R17基团。
2.权利要求1的化合物，其中R21(R17)是苯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，其上取代有R17基团或是未取代的。
3.权利要求1的化合物，其中R17选自Cl，Br，F，三氟甲基，三氟甲氧基；脲基；2-吡啶基-NH-C(O)-CH2O-；N，N-二甲氨基；NH2-C(O)-CH2-O；以及NH2-C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2O-。
4.一种化合物，选自：
1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氯苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对溴苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对氟苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(3-三氟甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对三氟甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(对二甲基氨基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[(吗啉-4-基)苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[(吗啉-4-基)苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
N-[4-[[5-甲氧基-2[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，
N-[4-[[6-甲氧基-2[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，
N-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，
N-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，
2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，
2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，
2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，
N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[4-{3-(吗啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]]-1H-苯并咪唑，
1-[4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[{(N，N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]]-1H-苯并咪唑，
1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[噻吩-2-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[{(N，N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(噻吩-2-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(噻吩-2-磺酰)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[(N，N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[(N，N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[4-(吗啉-4-基)苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
1-苯磺酰-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，
1-[[2-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
5.一种含有药用赋形剂和权利要求1-4中任意之一所述的质子泵抑制剂前药的药物组合物。
6.权利要求5的药物组合物，所说的组合物包括适合给哺乳动物注射用的液体，所说液体的pH为6-8.5。
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