CN100381136C - 一种治疗便秘的药物组合物及其制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗便秘的药物组合物及其制剂和制备方法，该药物组合物由车前属植物和功能性低聚糖组成，并将本发明药物组合物制成固体制剂口服给药；本发明药物组合物具有疗效更好，副作用低，治愈停药后较长时间内不再复发便秘症状。

Description

一种治疗便秘的药物组合物及其制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗便秘的药物组合物及其制剂和制备方法，具体涉及一种由车前属植物和功能性低聚糖组成的药物组合物、其制剂和制备方法。

背景技术

便秘是临床常见症状之一，有调查显示10％人群受此症困扰，且其发生率随年龄增加而增加，便秘患者还增加了患结肠癌的危险性，特别是老年人常有心、脑血管疾病，如果伴有便秘则更具有危险性。

目前临床上治疗便秘的药物大致分三大类，主要有刺激性泻药(如大黄、番泻叶、酚酞等)、润滑性泻药(如甘油)和容积性泻药(如车前子)。

其中刺激性泻药刺激肠粘膜和肠壁内神经丛，持续应用可以引起水、电解质平衡紊乱，引发蛋白质和维生素吸收障碍，还可导致大肠肌肉无力，易形成依赖性和大便失禁等；

润滑性泻药多为无机矿物油，能够阻止肠道水分吸收，使用后容易通过肠腔而软化粪便，但其作用效力弱，不能达到有效治疗目的，如果长期使用这类药物会影响脂溶性维生素的吸收，还会引起肛门瘙痒，骨软化症；

容积性泻药主要是不被消化的纤维素，该药物可增加粪便体积，减少肠道转运时间，不会过度刺激肠粘膜，符合生理情况，溶剂性药物由于具有刺激性小、副作用少的特点，因而在临床上应用较为广泛。

虽然容积性药物在治疗便秘方面具有副作用小的特点，但是容积性药物和其它两类药物一样，都普遍存在着停药后容易反复的缺点，仅能暂时缓解便秘的症状。

车前属植物车前草又名车前、车轮菜、猪耳草、钱串草等，为车前科植物车前(Plantago asiatica L.)、大车前(P.L.)、平车前(P.depressa W.)的干燥全草，车前子为上述3种植物的种子(收载于中国药典2000版1部)，车前草以全草入药或以种子或以车前种子壳入药。

车前属植物作为治疗便秘的容积性药物的首选药物，单独服用车前属植物药物治疗便秘时，虽副作用较小，但也仅能暂时缓解便秘症状，停药后容易复发，不能从根本上解决便秘症状。

因此，开发一种既能有效缓解便秘症状又能从根本上治疗便秘的药物成为该领域目前的研究方向。

发明内容

针对以上技术缺陷本发明提供了一种新的治疗便秘的药物组合物。

本发明药物组合物由车前属植物和功能性低聚糖组成。

其中本发明车前属植物可以为任何一种具有治疗便秘功效的车前属植物或它们的混合物；

在本发明药物组合物中，车前属植物优选为车前、大车前、平车前或欧车前或它们之间两种或两种以上的混合物；

本发明优选采用车前属植物的全草、种子、种子壳或其植物提取物；但进一步优选为车前、大车前、平车前和欧车前的全草、种子、种子壳或其植物提取物，本发明更进一步优选为欧车前种子或种子壳。

本发明采用的车前属植物的全草、种子或种子壳，其应符合有关国家标准或行业标准对该植物的要求。

采用本发明车前属植物的提取物入药时，该提取物为从车前属植物中提取的车前子胶，其标准也应符合有关国家标准或行业标准的要求。

本发明车前属植物提取物可以采用本领域常规提取方法进行制备，也可以采用从市场上购买符合有关标准的车前属植物提取物。

车前属植物能够用于治疗便秘，主要是由于车前属植物中的车子前胶进入肠道以后能够吸收水分而增加体积，起到润肠通便作用；另外车前属植物中还含有丰富的纤维，其中的可溶性纤维在肠腔内能够与水结合膨胀，使肠内容物的体积增加，刺激肠壁使肠内容物的流动加快，减少水分吸收，软化大便，不溶性纤维形成便团排出，从而缓解便秘，使便秘症状得到改善，但是由于便秘患者常伴随有肠道菌群失调，因此单独使用车前子治疗便秘不能从根本上改善肠道环境，达不到标本兼治的目的，停药后容易反复，且过量使用还容易引起腹痛、腹胀等不良反应，另外，由于车前子单方口服制剂味微苦，口感较差，也不能较好地满足需要用药的便秘患者的需求。

本发明药物组合物中，功能性低聚糖优选为水苏糖、棉籽糖、帕拉金糖、乳酮糖、低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚乳果糖、低聚异麦芽糖、低聚帕拉金糖或低聚龙胆糖；也可以为它们中的两种或两种以上组合；

本发明功能性低聚糖进一步优选为低聚果糖或水苏糖。

由于便秘的发生多与肠道功能和肠道内的菌群失调有关，而双歧杆菌又是肠道内重要的有益菌群。而人体内没有水解功能性低聚糖的酶系统，因此本发明功能性低聚糖很难或不被人体消化吸收，该功能性低聚糖直接进入人体的大肠部位，被人体有益的菌群双歧杆菌迅速选择性吸收，使双歧杆菌迅速增殖，并产生短链脂肪酸，使肠道PH值偏向酸性，抑制有害菌群的生长，同时降低某些有害还原酶的活性，减少肠道内致癌物和有害代谢物的生成和积累，真正起到清除肠道垃圾的作用，从而起到了对肠道的双向调节作用，这样本发明组合物不仅缓解了便秘的症状，而且通过调节肠道内部环境，保证肠道内有益菌群的平衡，从而达到停药后便秘不易复发，正好弥补了单独使用容积性药物车前属植物存在的缺陷；

同时，功能性低聚糖作为良好的水溶性膳食纤维，还能促进肠道的缓慢蠕动，从而协助增强了车前属植物治疗便秘的效果。

本发明功能性低聚糖当中的低聚果糖、水苏糖还可以促进维生素的合成，特别是人体的维生素B₁、B₂、B₃、B₆及叶酸的自然形成，提高了人体新陈代谢的水平，达到提高免疫力和抗病力作用，降低了人体患便秘的几率；同时它们还能增进钙、镁、铁等矿物质的吸收，促进生长发育。

并且低聚果糖、水苏糖甜味纯正，口感圆润，具有独特的清香，正好克服了车前子单方口服制剂存在的味微苦，口感较差的缺点，满足了便秘患者用药的的需求。

本发明者为了使本发明药物组合物达到最佳的预防和治疗效果，采用本领域常规的筛选技术对本发明组合物中各组分的比例进行了筛选。

本发明药物组合物中车前属植物的含量优选为10-40％(重量百分比)，功能性低聚糖的含量优选为60-90％(重量百分比)；

本发明药物组合物中各组分的比例进一步优选为：车前属植物的含量为15-25％(重量百分比)，功能性低聚糖的含量为75-85％(重量百分比)；

本发明药物组合物中各组分的最佳比例为：车前属植物的含量17％(重量百分比)，功能性低聚糖的含量为83％(重量百分比)；

本发明药物组合物主要通过口服给药途径给药，本发明药物组合物可以和常用的固体制剂药用辅料采用本领域普通技术制成不同的固体制剂进行给药，如颗粒剂、胶囊剂或片剂等剂型。

本发明药物组合物的剂型优选为片剂，本发明药物组合物片剂优选采用以下方法获得：

1)将车前属植物或其提取物与低聚果糖、稀释剂分别进行干燥，粉碎、过100目筛，紫外灭菌1-3小时，然后混合过筛；

2)向1)中加入适量的粘合剂聚维酮K₃₀乙醇溶液制备软材，过筛整粒，干燥，加入适量润滑剂，混均压片。

其中稀释剂的使用量为片剂重量的1-10％(重量百分比)；润滑剂的使用量为片剂重量的0.3-3％(重量百分比)

本发明片剂制备工艺中，稀释剂优选为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁或山榆酸甘油脂。

本发明中聚维酮K₃₀乙醇溶液优选为8％-12％浓度的聚维酮K₃₀乙醇溶液，进一步优选为10％浓度的聚维酮K₃₀乙醇溶液。

本发明者采用本领域常规的筛选技术和筛选方法对不同种类和浓度的稀释剂、粘合剂、润滑剂，并结合本发明药物组合物本身的特点进行筛选。结果显示：稀释剂以纤维素类较为适合本发明药物组合物，特别是甲基纤维素；润滑剂以硬脂酸镁或山榆酸甘油脂为较好选择，特别是硬脂酸镁可使压片时片重差异较小，片面光洁；黏合剂以8％-12％浓度的聚维酮K₃₀乙醇溶液为较佳选择，特别10％浓度的聚维酮K₃₀乙醇溶液可以使制粒容易，颗粒均匀完整，可压性好。

本发明药物组合物不仅能够很好缓解便秘的症状，而且还能通过对人体肠道功能和肠道内有益菌群的调节达到停药后不复发的效果，本发明还能提高人体新陈代谢水平，达到了提高免疫力和抗病力的作用，降低了人体患便秘的几率。

实验也表明本发明药物组合物比单独使用容积性药物车前子不但疗效更好，而且副作用较低，治愈停药后较长时间内不再发生便秘症状。

本发明药物组合物不仅可以作为药品对有便秘症状人群进行治疗，而且还可以作为功能食品对有轻微便秘症状或有该症状倾向的人群进行预防和保健。

具体实施方式

本发明通过具体实验例和实施例对本发明作进一步的说明但并不受限于此。

实施例1：

将欧车前子粉、甲基纤维素分别在50℃烘干3小时，磨细，过100目筛，在紫外灯下光照2小时；将低聚果糖50℃烘干2小时，磨细，过100目筛；将15.5g车前子粉和5g甲基纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入75.5g低聚果糖混匀，过筛。以适量10％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，20目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混匀，圆形冲压片，经检验合格，包装。

实施例2：

将车前子粉、羟丙基纤维素分别在50℃烘干3小时，磨细，过100目筛，在紫外灯下光照2小时；将水苏糖50℃烘干2小时，磨细，过100目筛；将10g欧车前子粉和5g羟丙基纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入80g水苏糖混匀，过筛。以适量8％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，20目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入1.0g硬脂酸镁，混匀，圆形冲压片，经检验合格，包装。

实施例3

将欧车前胶、羧甲基纤维素分别在50℃烘干3小时，磨细，过100目筛，在紫外灯下光照2小时；将低聚半乳糖50℃烘干2小时，磨细，过100目筛；将20g欧车前胶和8g羧甲基纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入70g低聚半乳糖混匀，过筛。以适量12％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，20目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入1.0g硬脂酸镁，混匀，圆形冲压片，经检验合格，包装。

实施例4

将大车前子粉、甲基纤维素分别在60℃烘干3小时，磨细，过90目筛，在紫外灯下光照2小时；将低聚木糖50℃烘干2小时，磨细，过90目筛；将15g大车前子粉和适量甲基纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入78g低聚木糖混匀，过筛。以10％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成胶囊剂，经检验合格，包装。

实施例5

将大车前子壳粉、乙基纤维素分别在60℃烘干5小时，磨细，过90目筛，在紫外灯下光照2小时；将水苏糖50℃烘干2小时，磨细，过90目筛；将15g大车前子壳粉和5g乙基纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入78g水苏糖混匀，过筛。以12％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入2g山榆酸甘油脂，混匀，制成胶囊剂，经检验合格，包装。

实施例6

将平车前全草粉、甲基纤维素分别在60℃烘干4小时，磨细，过100目筛，在紫外灯下光照2小时；将低聚异麦芽糖60℃烘干2小时，磨细，过90目筛；将15g平车前全草粉和8g甲级纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入75g低聚异麦芽糖混匀，过筛；以适量8％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入1g硬脂酸镁，混匀，制成颗粒剂，经检验合格，包装。

实施例7

将车前子粉、甲基纤维素分别在60℃烘干4小时，磨细，过100目筛，在紫外灯下光照2小时；将低聚果糖60℃烘干4小时，磨细，过90目筛；将17.5g车前子粉和适量甲级纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入75.5g低聚果糖混匀，过筛；以适量10％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成颗粒剂，经检验合格，包装。

实施例8

将以欧车前子粉、甲基纤维素分别在50℃烘干3小时，磨细，过100目筛，在紫外灯下光照2小时；将低聚果糖50℃烘干2小时，磨细，过100目筛；将15.5g车前子粉和5g甲基纤维素充分混合均匀，过90目筛，加入75.5g低聚果糖混匀，过筛。以适量10％聚维酮K₃₀乙醇溶液作粘合剂，制适宜软材，20目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混匀，圆形冲压片，经检验合格，包装。

试验例1：

本发明组合物、车前子粉、低聚果糖对小鼠燥结型便秘的影响

本发明组合物(实施例1)、车前子粉、低聚果糖：由山东省天然药物工程技术研究中心提供。用前以含10％活性炭的生理盐水混悬。清洁级昆明系小鼠，雌雄各半，18～22g，由山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106003号。

2方法

将小鼠随机分为空白对照组(等容量生理盐水)，组合物组(0.8g/kg)，车前子粉A组(0.14g/kg)，低聚果糖A组(0.6g/kg)，车前子粉B组(0.8g/kg)，低聚果糖B组(0.8g/kg)，每组10只。各组动物分别按文献方法制作燥结型便秘模型，然后将小鼠禁食12h，各组动物分别灌胃相应药物，观察并记录给药后小鼠排出第一粒黑便(含活性炭)的时间、给药后4h内粪便的总质量。数据用

表示，以组间t检验进行统计学处理。

3结果：

结果表1所示：组合物组小鼠第一次排便时间明显短于空白对照组(P＜0.001)，粪便的总质量明显重于空白对照组(P＜0.001)。

组合物组小鼠第一次排便时间明显短于车前子粉A组、低聚果糖A组(P＜0.01)，粪便的总质量明显重于车前子粉A组、低聚果糖A组(P＜0.01)。

组合物组小鼠第一次排便时间明显短于车前子粉B组、低聚果糖B组(P＜0.05)，粪便的总质量明显重于车前子粉B组、低聚果糖B组(P＜0.05)。

表1本发明组合物、车前子粉、低聚果糖对小鼠实验性便秘的影响(n＝10，)

与空白对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；与车前子粉A组比较^aP＜0.05，^aaP＜0.01；与车前子粉B组比较^bP＜0.05，^bbP＜0.01；与低聚果糖A组比较^AP＜0.05，^AAP＜0.05；与低聚果糖B组比较^BP＜0.05，^BBP＜0.05。

4结论：本发明组合物对小鼠实验性便秘的导泻作用优于单用同剂量的车前子粉或低聚果糖，提示，组合物所含的车前子粉与低聚果糖在治疗便秘时存在正协同作用。

试验例2：本发明组合物药动物急性毒性试验资料

1、试验目的：观察本发明组合物(实施例1)大鼠灌胃给药的最大给药量。

2、受试物：提供单位：山东省天然药物工程技术研究中心；名称、缩写、或代号：本发明组合物；2.3性状：为黄褐色至褐色片剂，味香；制剂辅料：片剂的主要辅料为低聚果糖、甲基纤维素和硬脂酸镁，均为药典标准；规格、包装及批号；白色玻璃瓶包装，100片/瓶，批号：030712。2.6保存条件：室温遮光保存。室内湿度；操作要求：按照SOP操作；登记程序：每次取用时按要求登记，剩余药品交回；溶剂：纯净水。

3、动物：种属和性别：SD大鼠，二级。雌雄各半；3.2动物年龄：50～60日龄；动物体重：120～130g；动物来源：由山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供；动物合格证号为：鲁动质字200106005；试验系统选择说明：根据《中药新药研究的技术要求》^[1]，采用大鼠作为试验系统；试验系统标记程序：大鼠每笼5只，笼卡标明课题号，供试品编号，动物编号、组别、性别以及剂量水平；检疫情况：按SOP要求检疫一周，剔除不合格动物；试验条件：试验室与饲养室条件一致。室温18~25℃，湿度40~60％，过滤送风，光照12小时。饲料由山东省动物中心提供，自由摄食和饮水，每日更换饮水瓶一次。

4剂量设计依据

4.1该片剂配置成能够灌胃的混悬液的浓度为5.0g/ml。

4.4按照《中药新药研究的技术要求》，急性毒性灌胃给药的最大体积大鼠为3ml/只，故设计给药剂量为10g/kg，给药体积2ml/100g体重，每日给药1次。

5试验方法和结果

5.1动物分组：取健康大鼠40只，雌雄各半。随机分为2组，分别为生理盐水对照组和药物组，每组20只。

5.2给药方法：大鼠禁食不禁水12小时，称重后，按10g/kg的剂量和2ml/100g的给药体积灌胃，对照组按照同样的方法给予生理盐水。

5.2.4观察指标：给药后密切观察大鼠的毒性反应和死亡情况，4小时后，改为每天观察一次，连续14天。每周称1次体重。对一般情况差，体重降低或升高明显的大鼠进行解剖，肉眼观察主要脏器的病变。如果未见大鼠死亡，则计算最大给药量。

5.2.5结果：给予本发明组合物后，未见大鼠有异常反应，活动正常，尿液和大便颜色未见明显改变，14天内，大鼠被毛光亮，饮食、活动以及体重都与对照组无显著差异。

结论：本发明组合物(实施例1)大鼠口服一次的最大给药量10g/kg。可以认为属于基本无毒的物质。

Claims (11)

1.一种治疗便秘药物组合物，其特征在于该药物组合物由重量百分比为10-40％的车前属植物和重量百分比为60-90％的功能性低聚糖组成，其中车前属植物为车前、大车前、平车前或欧车前；功能性低聚糖为水苏糖、棉籽糖、帕拉金糖、乳酮糖、低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚乳果糖、低聚异麦芽糖、低聚帕拉金糖或低聚龙胆糖。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于功能性低聚糖为低聚果糖或水苏糖。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于车前属植物为车前、大车前、平车前或欧车前的全草、种子、种子壳及其他们的提取物。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物由重量百分比为15-25％的车前属植物和重量百分比为75-85％的功能性低聚糖组成。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物由重量百分比为17％的车前属植物和重量百分比为83％的功能性低聚糖组成。

6.权利要求1所述药物组合物的制剂，其特征在于该药物组合物的剂型为片剂、胶囊或颗粒剂。

7.根据权利要求6所述药物组合物的制剂，其特征在于上述药物组合物的片剂由以下方法获得：

1)将车前属植物或其提取物与低聚果糖、稀释剂分别进行干燥，粉碎、过100目筛，紫外灭菌1-3小时，然后混合过筛；

2)向1)中加入适量的粘合剂聚维酮K₃₀乙醇溶液制备软材，过筛、整粒，干燥，加入适量润滑剂，混均压片。

8.根据权利要求7所述药物组合物的制剂，其特征在于稀释剂使用量为片剂重量的1-10％；润滑剂使用量为片剂重量的0.3-3％。

9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于稀释剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁或山榆酸甘油脂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于粘合剂为8％-12％浓度的聚维酮K₃₀乙醇溶液。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于粘合剂为10％浓度的聚维酮K₃₀乙醇溶液。