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CN100387301C - 针对fiv感染的免疫接种材料和方法 - Google Patents

针对fiv感染的免疫接种材料和方法 Download PDF

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CN100387301C CNB2004800182432A CN200480018243A CN100387301C CN 100387301 C CN100387301 C CN 100387301C CN B2004800182432 A CNB2004800182432 A CN B2004800182432A CN 200480018243 A CN200480018243 A CN 200480018243A CN 100387301 C CN100387301 C CN 100387301C
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Abstract

本发明涉及使用来源于灵长类动物免疫缺陷病毒(包括HIV和SIV)的免疫原预防猫科动物感染FIV的方法和组合物。描述了用受试疫苗组合物接种猫科动物的方法。在用FIV攻击时，根据本发明的方法和组合物接种的猫科动物表现出针对FIV的保护性体液和细胞免疫应答。

Description

针对FIV感染的免疫接种材料和方法
本发明在国家卫生研究院(National Institutes of Health)基金No.NIHAI30904支持的研究计划下由政府资助完成。政府在本发明中拥有一定的权利。
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年5月12日递交的美国临时申请Serial No.60/470,066的权利，该申请连同其所有的附图、核酸序列、氨基酸序列和表格在此被全文引入为参考。
背景技术
家猫易受若干逆转录病毒的感染，这包括猫白血病病毒(FeLV)、猫肉瘤病毒(FeSV)、内源C型致癌RNA病毒(RD-114)和猫合胞体形成病毒(FeSFV)。在这些病毒中，FeLV为最重要的病原体，其引起多种症状，包括淋巴网状内皮细胞和骨髓瘤、贫血、免疫介导的紊乱和与人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相似的免疫缺陷综合症。最近，称为FeLV-AIDS的特殊复制缺陷型FeLV突变体更特别与免疫抑制性质相关。
Pedersen等人(1987)最初报道了猫T-嗜淋巴细胞慢病毒(现在称为猫免疫缺陷病毒，FIV)的发现。FIV的特征已经在Yamamoto等人(1988a)、Yamamoto等人(1988b)和Ackley等人(1990)中报道。血清流行病学数据表明FIV感染为全世界家猫和野生猫固有的。多种症状与FIV感染有关，这包括流产、脱毛症、贫血症、结膜炎、慢性鼻炎、肠炎、齿龈炎、便血、神经异常、齿根骨膜炎和脂溢性皮炎。家猫感染FIV的免疫学标志为猫CD4+外周血淋巴细胞的慢性和进行性缺失、CD4：CD8细胞比例的降低和一些情况下形成CD8的淋巴细胞增加。基于分子、生化和免疫病理学特征，现在认为猫的FIV感染为是比FeLV-FAIDS更好的猫AIDS模型。
Olmsted等人(1989a)、Olmsted等人(1989b)和Talbott等人(1989)报道了FIV的克隆和序列分析。Hosie和Jarrett(1990)描述了猫感染FIV的血清学反应。根据基于每一株系引起的交叉中和抗体水平的免疫类型可将FIV病毒亚型分类(Murphy和Kingsbury，1990)。最近根据基于核苷酸序列同源性的基因型对病毒亚型分类。虽然HIV和FIV亚型分类是基于基因型(Sodora等人，1994；Rigby等人，1993和Louwagie等人，1993)，但是关于亚型的基因型和免疫类型之间的相互关系还了解的很少。FIV病毒分离物分为四种FIV亚型：A、B、C和D(Kakinuma等人，1995)。已经描述了除C亚型外所有FIV亚型的传染性分离物和传染性分子克隆(Sodora等人，1994)。C亚型FIV仅从加拿大猫的细胞DNA中鉴定出来(Sodora等人，1994；Rigby等人，1993；Kakinuma等人，1995)。本领域鉴定的FIV株系包括(株系亚型示于括号内)Petaluma (A)、Dixon(A)、UK8(A)、Dutch113(A)、Dutch19K(A)、UK2(A)、SwissZ2(A)、Sendai-1(A)、USCAzepy01A(A)、USCAhnky11A(A)、USCAtt-10A(A)、USCAlemy01(A)、USCAsam-01A(A)、PPR(A)、FranceWo、Netherlands、Bangston(A/B)、Aomori-1(B)、Aomori-2(B)、USILbrny03B(B)、TM2(B)、Sendai-2(B)、USCKlgri02B(B)、Yokohama(B)、USMAsboy03B(B)、USTXmtex03B(B)、USMCglwd03B(B)、CABCpbar03C(C)、CABCpbar07C(C)、CABCpady02C(C)、Shizuoka(D)和Fukuoka(D)。
在疫苗中使用FIV衍生免疫原的一个顾虑是兽医也许不能辨别测试为FIV抗体或FIV蛋白质阳性的猫是否已经感染了FIV或者抗体是来自针对FIV使用FIV衍生免疫原接种的猫。因此，本领域还需要这样的疫苗，其预防FIV感染但允许兽医确定FIV抗体是猫感染还是免疫接种的结果。
发明概述
本发明涉及使用来自灵长类动物免疫缺陷病毒(包括HIV和SIV)的免疫原预防猫科动物感染FIV的方法和组合物。本文描述了用受试疫苗组合物接种猫科动物的方法和组合物。当用FIV攻击时，根据本发明的方法和组合物接种的猫科动物表现出对FIV的保护性免疫应答。
本发明也涉及选择免疫缺陷病毒中进化保守的表位的方法。使用本发明的方法鉴定的免疫缺陷病毒中进化保守的表位也构成本发明的一部分。本发明还涉及预防人和其他动物感染免疫缺陷病毒(如HIV和FIV)的方法。
序列简述
SEQ ID.NO：1为HIV-1UCD1包膜蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：2为HIV-1UCD1 gag蛋白质的氨基酸序列。
SEQ ID NO：3为编码包膜蛋白的HIV-1UCD1多核苷酸的核苷酸序列。
SEQ ID NO：4为编码gag蛋白质的HIV-1UCD1多核苷酸的核苷酸序列。
SEQ ID.NO：5为HIV-1IIIB包膜蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：6为HIV-1IIIB gag蛋白质的氨基酸序列。
SEQ ID NO：7为编码包膜蛋白的HIV-1IIIB多核苷酸的核苷酸序列。
SEQ ID NO：8为编码gag蛋白质的HIV-1IIIB多核苷酸的核苷酸序列。
发明详述
本发明涉及通过给动物施用来自灵长类动物免疫缺陷病毒(如人免疫缺陷病毒(HIV)和猿猴免疫缺陷病毒(SIV)的免疫原预防猫科动物感染FIV的材料和方法。在一个实施方案中，给猫科动物施用有效数量的包含来自灵长类动物免疫缺陷病毒免疫原的组合物。此外，本文所述的多种免疫原组合物可分开和彼此组合使用。
有利的是，本发明能够预防FIV感染，其中动物中针对FIV的免疫应答的产生允许兽医或本领域其他技术人员确定动物对FIV或者FIV免疫原或抗原的免疫应答究竟是免疫接种以预防FIV感染的结果，还是否为动物感染FIV的结果。在一个实施方案中，使用本发明的疫苗组合物免疫接种的动物不产生与FIV gp95交叉反应的抗体。感染FIV或接受含FIV衍生的免疫原或抗原的疫苗的动物产生与FIV gp95结合的抗体。包括在本发明范围之内的猫科动物包括家猫、野生猫和包括美洲野猫、美洲豹、山狮、老虎、美洲虎、金钱豹、美洲狮、印度豹和狮子在内的其他野猫。
本发明也可用于使用来自灵长类动物免疫缺陷病毒(如HIV和SIV)的免疫原在猫科动物中产生针对FIV的细胞和/或体液免疫应答。在一个实施方案中，给猫科动物施用数量足以诱导针对FIV的免疫应答的免疫原。可用健康的未感染HIV的人PBMC作为指示细胞测试免疫猫的血清抗体针对HIV的病毒中和抗体活性。可测试免疫的猫的HIV特异性T辅助细胞(Th)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性。可通过Th细胞因子和CTL细胞毒素的水平测量Th和CTL活性，其中所述的Th细胞因子和CTL细胞毒素由未免疫接种和免疫的猫的淋巴细胞应答于灭活的HIV全病毒体外刺激产生，灭活HIV全病毒可与免疫原株相同(同源)和不同(异源)。用于体外刺激的灭活异源株可来自与免疫原株相同或不同的亚型。优选的免疫原在具有来自免疫的猫的CD4+T淋巴细胞的培养物中产生高水平的Th细胞因子并且是指示性的。类似地，优选的免疫原通过免疫的猫的CD8+T淋巴细胞产生高水平的CTL细胞毒素。
包括在本发明范围内的灵长类动物免疫缺陷病毒包括HIV和SIV。就HIV而言，该病毒可为HIV-1或HIV-2。在一个实施方案中，HIV为HIV-1。本领域描述了若干不同HIV-1株，包括HIV-1IIIB、HIV-1UCD1、HIV-1LAV和HIV-1BRU。在本文所述的代表性实施方案中，本发明的免疫原来自称为HIV-1IIIB和/或HIV-1UCD1的HIV-1株。包括在本发明范围内的SIV株为SIVsyk、SIVsmm、SIVmac、SIVmnd、SIV1’hoest、SIVagm和SIVcpz(Whetter等人，1999)。科学文献中描述了很多HIV和SIV基因的核苷酸序列，存储于序列数据库(如NCBI Genbank)中，并在出版的专利申请书和发行的专利中公开。例如HIV-1和HIV-2分离物的全基因组序列公开在Genbank登录号NC 001802和NC 001722中。类似地，HIV和SIV基因编码的蛋白质的氨基酸序列已经公开并为本领域所熟知。HIV的序列也公开于可在网站http://www.hiv.1anl.gov/content/index获得的数据库中。编码蛋白质的灵长类动物免疫缺陷病毒基因包括env、gag、pol和nef。
来自灵长类动物免疫缺陷病毒的免疫原可为孤立的形式或在任何适当的组合物中提供。优选地，灵长类动物免疫缺陷病毒免疫原在组合物中提供并以在猫科动物中诱导对免疫原强烈的细胞介导和体液免疫应答的方式施用。在一个实施方案中，可以病毒感染细胞或无细胞全病毒的形式提供免疫原。可以灭活或减毒病毒的方式处理病毒感染细胞中的病毒或无细胞病毒。灭活或减毒病毒的方法为本领域已知并包括例如用多聚甲醛、福尔马林、苯酚、紫外线、提高的温度等处理。美国专利No.6,503,753描述了HIV逆转录酶的光灭活方法，其从而灭活HIV病毒。灵长类动物免疫缺陷病毒也可制备成复制缺陷的。美国专利No.6,500,623描述了HIV复制缺陷病毒颗粒并设想生产这样的病毒颗粒。产生灭活、减毒和复制缺陷病毒的其他技术为本领域已知。
在另一个实施方案中，本发明的免疫原来源于灵长类动物免疫缺陷病毒的病毒蛋白质或免疫原性片段或其变体。本发明中可用作免疫原的蛋白质包括(但不限于)env、gag、pol、tat、rev和/或nef基因编码的蛋白质。在一个实施方案中，可用于本发明的env基因编码的包膜蛋白包括包膜蛋白gp120和gp160，这包括其片段、gp120和gp160的融合物以及gp120和gp160变体，包括糖基化变体，其包括未糖基化的gp120和/或gp160蛋白质。胞内蛋白质将gp160切割成gp41和gp120部分。gp41部分包含包膜蛋白的跨膜结构域，其中gp120位于感染的细胞或病毒体表面。gp120分子由大约60kd的多肽核心组成，但是N连接的糖基化可使蛋白质的分子量增加到大约120kd。与本发明组合使用的病毒包膜蛋白可为未修剪的或修剪的(见例如美国专利No.5,849,533)。包膜蛋白变体描述于美国专利No.5,846,546。免疫学模拟的HIV gp120和/或gp160包膜蛋白合成肽也可用于本发明(见例如美国专利No.5,763,160)。在代表性的实施方案中，组合HIV-1IIIB的gp120和gp160包膜蛋白作为免疫原。在一个实施方案中，HIV-1UCD-1的包膜多肽包含SEQ ID NO：1中展示的氨基酸序列。在一个实施方案中，HIV-1IIIB的包膜多肽包含SEQ ID NO：5中展示的氨基酸序列。
也可根据本发明使用灵长类动物免疫缺陷病毒gag基因编码的蛋白质，如HIV的p17基质蛋白、p24衣壳蛋白、p7核壳体蛋白和SIV的p27蛋白质以及它们的片段和变体。在代表性的实施方案中，用HIV-1UCD-1的p24蛋白质作为免疫原。在一个实施方案中，HIV-1UCD-1的p24多肽包含SEQ ID NO：2的132-362氨基酸。在一个实施方案中，HIV-1IIIB的p24多肽包含SEQ ID NO：6的132-363氨基酸。美国专利No.5,700,469中描述了p24蛋白质的免疫片段。灵长类动物免疫缺陷病毒pol基因编码的蛋白质(如HIV的逆转录酶(RT)蛋白酶(PR)和Rnase H以及它们的片段和变体)也可用于本发明。也可根据本发明使用HIV的内切核酸酶蛋白质p31以及其片段和变体，其为HIV pol基因3’末端编码的蛋白质。美国专利No.5,401,628中描述了HIV的p31蛋白质的免疫肽片段。灵长类动物免疫缺陷病毒的tat和rev基因编码的调节蛋白和灵长类动物免疫缺陷病毒的nef、vif、vpr、vpu和vpx基因编码的辅助蛋白以及这些蛋白质的片段和变体也可用于本发明。
可通过重组方法合成或制备与灵长类动物免疫缺陷病毒免疫原或抗原区域对应的肽并用于本发明的方法中。在一个实施方案中，可制备与灵长类动物免疫缺陷病毒蛋白质重叠片段对应的肽并用于本发明的方法中。任何多肽片段的适当组合可用于根据本发明的方法免疫接种动物。例如，与病毒蛋白质羧基端区域对应的肽片段可以和与蛋白质的氨基端区域和跨膜区域对应的肽片段一同使用。
重组病毒或基于病毒载体的表达构建体也可考虑用于本发明，其中所述的病毒或表达构建体包含灵长类动物免疫缺陷病毒核苷酸序列，例如HIV或SIV env、gag、pol、tat、rev、nef、vif、vpu、vpr、gag/pol或env-gag/pol序列它们的片段或变体。考虑将任何可用于制备重组载体/HIV或重组载体/SIVA构建体的适当病毒载体用于本发明。例如来源于腺病毒、禽痘、猫疱疹病毒、痘苗、金丝雀痘、昆虫痘、猪痘和其他本领域已知的病毒载体可用于本发明的组合物和方法。可使用本领域已知的标准基因工程技术构建编码并且可在适当宿主细胞中表达HIV或SIV元件的重组多核苷酸载体。
包含编码一种或多种灵长类动物免疫缺陷病毒蛋白质或者其片段或变体的核酸的DNA或RNA疫苗也可考虑用于本发明。核酸可以质粒或真核表达构建体形式提供。DNA疫苗和制剂在例如出版的专利申请20040076632、20040047878、20040009941、20020156037、20020032165和20010004531中有所描述。
正如在此使用的，术语“表达构建体”指核酸序列的组合，以提供有效连接的核酸序列的转录。正如在此使用的，术语“有效连接”指所述元件的并列，其中元件之间的关系允许们以其预期方式发挥作用。总之，有效连接的元件为相邻关系。
本发明的表达构建体通常也包括在用于表达表达构建体的目的宿主细胞中发挥作用的调节元件。因此，本领域的技术人员可选择调节元件用于例如细菌宿主细胞、酵母宿主细胞、植物宿主细胞、昆虫宿主细胞、哺乳动物宿主细胞和人宿主细胞的调节元件。调节元件包括启动子、转录终止序列、翻译终止序列、增强子和多腺苷酸化元件。
本发明的表达构建体可包含与编码本发明肽的多核苷酸序列有效连接的启动子序列。启动子可使用本领域已知的标准技术整合到多核苷酸中。多拷贝启动子和复合启动子可用于本发明的表达构建体中。在优选的实施方案中，启动子与转录起始位点的距离可与天然遗传环境中相同。在基本不降低启动子活性的前体下允许此距离一定的改变。转录起始位点一般包含在表达构建体中。
就在动物细胞中表达而言，本发明的表达构建体可包含能驱动多核苷酸序列转录的适当启动子。如果细胞为哺乳动物细胞，那么表达载体中可使用这样的启动子，如肌动蛋白启动子、金属硫蛋白启动子、NF-κB启动子、EGR启动子、SRE启动子、IL-2启动子、NFAT启动子、骨钙蛋白启动子、SV40早期启动子和SV40晚期启动子、Lck启动子、BMP5启动子、TRP-1启动子、鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复启动子、STAT启动子或免疫球蛋白启动子。
本发明的表达构建体可任选地含有转录终止序列、翻译终止序列、信号肽序列和/或增强子元件。转录终止区域一般可从真核或病毒基因序列的3’非翻译区获得。转录终止序列可位于编码序列的下游以提供有效的终止。信号肽为一组短的氨基端序列，其编码负责把有效连接的肽移到一系列翻译后细胞目的地的信号，这个范围从特定细胞器区室到蛋白质作用位点和胞外环境。通过使用有效连接的信号肽序列引导肽到预期细胞和/或胞外目的地被设想用于本发明的免疫原。化学增强子为增加基因转录的顺式作用元件，并可包括在表达构建体中。化学增强子为本领域已知并包括(但不限于)细胞巨化病毒(CMV)早期启动子增强子元件和SV40增强子元件。表达构建体中也可包括指导结构基因编码的mRNA多腺苷酸化的DNA序列。
表达构建体的5’和3’端可包括独特的限制性内切酶位点以允许插入多核苷酸载体。正如在此使用的，术语“载体”指任何遗传元件，其包括例如质粒、粘粒、染色体、噬菌体、病毒等等，当与适当控制元件联系时，其能复制并且可在细胞间转移多核苷酸序列。载体含有允许载体在所选宿主细胞中复制的核苷酸序列。可获得许多可进行表达和/或克隆的载体，包括(但不限于)pBR322、pUC系列、M13系列和pBLUESCRIPT载体(Stratagene，La Jolla，CA)。
本发明的多核苷酸、载体和表达构建体也可通过脂质转染法体内引入(经由合成阳离子脂质制备的脂质体转染DNA)(Felgner等人，1987)。合成阳离子脂质(LIPOFECTIN，Invitrogen Corp.，La Jolla，CA)可用于制备脂质体来包裹本发明的多核苷酸、载体和表达构建体。本发明的多核苷酸、载体和表达构建体也可以裸DNA，使用本领域已知的方法(如转染、显微注射、电穿孔法、磷酸钙沉淀)和生物射弹法引入。
正如在此使用的，术语“核酸”和“多核苷酸序列”指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸聚合体并且除非另有限制，包括已知的可以天然存在核苷酸相似方式发挥作用的天然核苷酸类似物。多核苷酸序列包括转录成RNA的DNA链序列和翻译成蛋白质的RNA序列。多核苷酸序列包括全长序列以及来源于全长序列的较短序列。应该理解，特定的多核苷酸序列包括天然序列或可引入以在特定宿主细胞中提供密码子偏好性的序列的简并密码子。进入本发明范围之内的多核苷酸序列还包括与代表性序列特异杂交的序列。多核苷酸包括如单链或双链体的正义和反义链。
本发明的方法考虑用本发明的疫苗组合物初次免疫。随后的或二次的免疫也考虑为本方法的范围之内。用于二次免疫的疫苗组合物可与用于初次免疫的组合物相同或不同。例如，动物的初次免疫可使用基于重组载体的HIV或SIV构建体，具有单一或多个株系的组分，然后用疫苗组合物二次加强，二次加强的疫苗组合物包含HIV或SIV感染的细胞系或者HIV或SIV多肽、或者无细胞HIV或SIV病毒，也具有单一或多个株系的组分。初次免疫也可使用HIV和/或SIV DNA疫苗。在一个实施方案中，重组载体构建体用于初次免疫，而蛋白质或蛋白质加上重组载体构建体、亚单位疫苗组合物用于二次加强。此外，本发明考虑这样的方法，其中用于初次免疫的免疫原为HIV或SIV来源的免疫原，例如HIV p24蛋白质，用于二次免疫的免疫原来源于FIV，例如FIV gp95和/或gp36蛋白质或者全FIV病毒或FIV感染的细胞。用本发明的疫苗组合物免疫接种的其他方法是本领域的技术人员显而易见的，并考虑为在本发明的范围之内。
在一个实施方案中，将来源于多种灵长类动物免疫缺陷病毒蛋白质的免疫原组合施用给动物。在代表性的实施方案中，给猫科动物施用包含HIV-1p24免疫原和HIV-1gp120及gp160免疫原的组合物。在另一个代表性实施方案中，给猫科动物施用包含HIV-1p24作为唯一免疫原的组合物。
本发明也涉及预防猫科动物感染FIV或通过给动物施用组合物以产生针对FIV的免疫应答的材料和方法，其中所述的组合物包含来源于灵长类动物免疫缺陷病毒的免疫原和来源于FIV的免疫原。FIV衍生的免疫原在本领域已有所描述。见例如美国专利No.5,118,602、5,565,319、5,510,106、5,275,813、5,037,753和4,861,720。可根据本发明使用的FIV免疫原可来自FIV的单一亚型或株系，或者免疫原可来源于FIV的多种亚型。多亚型FIV免疫原已在美国专利No.5,846,825、6,254,872和6,447,993中描述。
在本发明方法的一个实施方案中，给猫科动物施用的免疫原包含在灵长类动物免疫缺陷病毒和FIV之间保守的表位。在另一个实施方案中，保守的表位存在于免疫缺陷病毒的包膜蛋白中。具有与本发明表位拓扑学等价的构象并且与结合保守表位的抗体结合相同的抗原结合区的分子(模拟表位)也考虑在本发明范围之内。一般地，模拟表位为肽分子，但是模拟表位也可从其他非肽分子制备。
本发明也涉及来自灵长类动物免疫缺陷病毒的免疫原，其中免疫原为蛋白质或肽并且包含在灵长类动物免疫缺陷病毒和FIV之间保守的表位。在代表性实施方案中，免疫原包含HIV-1IIIB的gp120和gp160蛋白质，任选地包含HIVUCD1的p24蛋白质。在另一个实施方案中，免疫原包含HIVUCD1的p24蛋白质。本发明也涉及编码蛋白质或肽的多核苷酸，其中所述的蛋白质或肽包含来自免疫缺陷病毒的免疫原的保守表位。
本发明还涉及与来自灵长类动物免疫缺陷病毒和FIV的免疫原的表位交叉反应的抗体。抗体可为多克隆或单克隆形式。抗体可来源于能产生针对所述表位的抗体的任何动物，包括例如人、猿、猴子、小鼠、大鼠、山羊、绵羊、猪、奶牛和猫科动物。非人类抗体也考虑在本发明范围之内，其与来自灵长类动物免疫缺陷病毒和FIV的免疫原的表位交叉反应，但是已经使用本领域已知的标准技术“人源化”，如使用美国专利No.5,530,101、5,585,089、5,693,762、6,180,370和6,407,213中所述的技术“人源化”。
本发明的肽和/或多肽免疫原也可以多抗原肽(MAP)构建体形式提供。Tam(1988)中描述了MAP构建体的制备。MAP构建体利用多拷贝的免疫原合成其上的赖氨酸残基核心基质(Posnett等人，1988)。多MAP构建体可根据本发明的方法以疫苗组合物的形式制备和施用，每一个构建体含有相同或不同的免疫原。在一个实施方案中，MAP构建体连同一种或多种佐剂提供和/或施用。
灵长类动物免疫缺陷病毒蛋白质的天然、重组或合成多肽和其肽片段也可根据本发明方法用作疫苗组合物。在一个实施方案中，不同的多肽以组合制品施用给猫科动物。在代表性的实施方案中，给猫科动物施用HIV-1gp120/160和HIV-1p24多肽。在另一个实施方案中，来自不止一种HIV株的HIV多肽组合到疫苗组合物中并用于接种宿主动物。例如，基于至少两个HIV-1株系的HIV包膜糖蛋白的多肽可组合到疫苗中。多肽可包含“杂合”或“嵌合”多肽，其氨基酸序列来自至少两种不同HIV株的多肽的连接。制备HIV多肽的方法为本领域熟知。例如，可使用固相合成方法(Merrifield，1963)合成HIV多肽。也可使用重组DNA技术产生HIV多肽，其中编码HIV蛋白质或肽的多核苷酸分子在宿主细胞(如细菌、酵母或哺乳动物细胞系)中表达，并使用本领域标准技术纯化。
根据本发明的方法，本文所述的免疫原组合物以诱导针对随后FIV对宿主感染或攻击的保护性免疫的有效数量和方式给易感宿主(一般为家猫)施用。免疫原一般通过注射肠胃外施用，例如皮下、腹膜内、肌内，或者通过口腔或鼻内施用，或者通过此类途径的任何组合施用。免疫原通常给宿主动物施用至少两次，两次施用间隔一周或几周。然而，也考虑起始或加强施用免疫原的其他用药法，并且可依赖于医生的判断和待治疗的具体宿主动物。
可根据本发明使用的免疫原可与可药用载体或稀释剂一起提供。用于本发明的化合物和组合物可根据制备可药用组合物的已知方法制备。制剂在大量本领域技术人员熟知并且易于获得的资料中详细描述。例如，E.W.Martin，Easton Pennsylavania编写的《Remington’s PharmaceuticalScience》(Mack Publishing Company，第19版，1995)描述了可结合本发明使用的制剂。总之，配制本发明的组合物以便有效数量的免疫原与适当的载体组合，以促进组合物的有效施用。用于本发明方法的组合物也可为多种形式。这些形式包括例如固体、半固体和液体剂型，如片剂、丸剂、粉末剂、液体溶液或悬浮液、栓剂、可注射和输注的溶液和喷雾剂。优选的形式依赖于目的施用方式和治疗应用。组合物也优选地包含本领域技术人员已知的常规可药用载体和稀释剂。与目的肽模拟物一起使用的载体或稀释剂的实例包括(但不限于)水、盐水、油(包括矿物油)、乙醇、二甲基亚砜、明胶、环糊精、硬脂酸镁、葡萄糖、纤维素、糖、碳酸钙、甘油、铝、淀粉以及等价载体和稀释剂，或者任何这些物质的混合物。本发明免疫原的制剂也可包含悬浮剂、保护剂、润滑剂、缓冲液、防腐剂和稳定剂。为在所需治疗处理中施用此类药剂，本发明的药用组合物有利地包含以包括载体和稀释剂的总组合物的重量计0.1-45％，尤其是1-15％的免疫原。
可通过本领域已知的方法制备本发明的免疫原组合物。例如，免疫原一般制备成可注射剂，例如液体溶液或悬浮液。免疫原以与剂量形式相容的方式并在接受者中治疗有效和致免疫的数量施用。本领域技术人员可容易地确定特定免疫原制剂的最佳剂量和施用方式。
如上面提到的，免疫原制剂中的病毒和细胞可使用本领域已知的方法灭活或减毒。疫苗制剂中无细胞完整或部分病毒的数量通常为约0.1-5mg，更通常的为约0.2-2mg。包含病毒感染的细胞系的制剂的剂量通常每剂量含有约106-108个细胞，更通常地每剂量含有约5x106-7.5x107个细胞。依赖于接受药剂的动物的大小、年龄等，用于猫科动物的一剂中蛋白质或肽免疫原的数量为约0.1-10000μg，或者约1-5000μg，或者约10-1000μg，或者约25-750μg，或者约50-500μg，或者约100-250μg。
在一个实施方案中，本发明的免疫原与一种或多种增加动物对免疫原免疫应答的佐剂一起提供。本发明的免疫原可与任何适当的佐剂或本领域已知的佐剂一起提供和/或施用。可用于本发明免疫原制剂的佐剂包括苏氨酰胞壁酰二肽(MDP)(Byars等人，1987)、Ribi佐剂系统组分(Corixa Corp.，Seattle，WA)(包括细胞壁骨架(CWS)成分、弗氏完全佐剂和弗氏不完全佐剂或其组合)。多种适合用于本发明方法和疫苗的其他佐剂(如铝、氢氧化铝和皂苷)为本领域所熟知并考虑用于本发明。细胞因子(γ-IFN、GM-CSF、CSF等等)和淋巴因子(IL-1、IL-2等)也用作疫苗组合物的佐剂和/或添加物并考虑为在本发明的范围之内。包含本发明免疫原的组合物中可包含一种或多种不同的细胞因子和淋巴因子。在一个实施方案中，本发明的免疫原与淋巴因子白细胞介素-12(IL-12)组合施用给动物，其中所述的白细胞介素-12与另一种佐剂组合。同样特别考虑为本发明范围之内的为淋巴因子白细胞介素-18(IL-18)用作佐剂组合物的部分。在一个实施方案中，用于本发明的佐剂组合物包含IL-12和IL-15，或IL-15和IL-18，或IL-12和IL-18，或IL-12、IL-15和IL-18的组合。优选地，细胞因子为在猫科动物中具有生物活性的种类。更优选地，细胞因子为猫科动物细胞因子，例如猫IL-12、猫IL-15、猫IL-18等等。在代表性的实施方案中，灵长类动物来源的免疫原与包括CWS和IL-12和/或IL-18在内的Ribi佐剂系统组分组合施用。
下面列出了本文所用的FIV株缩写：
株(亚型)       缩写
Petaluma(A)    FIVPet
Dixon(A)       FIVDix
UK8(A)         FIVUK8
Bangston(B)    FIVBang
Aomori-1(B)    FIVAom1
株(亚型)       缩写
Aomori-2(B)    FIVAom2
Fc1(B)         FIVFC1
Shizuoka(D)    FIVShi
Dutch113(A)    FIVDut113
Dutch19K(A)    FIVDut19
UK2(A)         FIVUK2
SwissZ2(A)     FIVSwiZ2
Sendai-1(A)    FIVSen1
Sendai-2(B)    FIVSen2
USCAzepy01A(A) FIV
USCAhnky11A(A)    FIVUSC11
USCAtt-10A(A)     FIVUSS10
USCAlemy01(A)     FIV
USCAsam-01A(A)    FIV
PPR(A)            FIVPPR
FranceWo          FIVFra
Netherlands       FIVNet
USILb rny03B(B)   FIVUSI03
TM2(B)            FIVTM2
USCK1gri02B(B)    FIVUSC02
Yokohama(B)       FIVYok
USMAsboy03B(B)    FIVUSMA03
USTXmtex03B(B)    FIVUST03
USMCglwd03B(B)    FIVUSMC03
CABCpbar03C(C)    FIVCAB03
CABCpbar07C(C)    FIVCAB07
CABCpady02C(C)    FIVCAB02
Fukuoka(D)        FIVFuku
本发明也涉及使用动物模型筛选免疫缺陷病毒(如HIV和FIV)间保守表位的方法，其中所述的表位可用于免疫接种免疫缺陷病毒感染的人或动物。在本方法的一个实施方案中，HIV从HIV感染的病情长期稳定患者分离。如本文所用的，术语“病情长期稳定”指表现稳定的CD4计数达至少10年，表现低病毒载量(即血浆病毒水平低到RT-PCR检测不到的水平)并且一般表现很少或没有病症的HIV感染患者。制备经分离的HIV免疫原并用于免疫接种猫科动物(如家猫)。在本方法的一个实施方案中，用HIV蛋白质的肽片段作为免疫原。优选地，制备代表全长HIV蛋白质的重叠片段用作免疫原。在一个实施方案中，给不同的猫施用肽片段的不同组合以鉴定这样的片段，其含有针对FIV感染提供最强预防保护的表位。随后用FIV攻击免疫接种的猫。预防猫在FIV攻击时被感染的免疫原包含进化保守的表位并可用作免疫原免疫接种免疫缺陷病毒感染的人、猫科动物和其他哺乳动物。免疫原优选地预防猫感染一种以上亚型的FIV。可制备包含进化保守表位的免疫原片段并使用本发明方法检测以进一步分离表位。也可对片段测序以确定表位的一级氨基酸序列。在优选的实施方案中，包含用本发明方法筛选的进化保守表位的免疫原可用于免疫接种感染HIV的人。在本方法的一个实施方案中，用于免疫接种猫的免疫原为HIV p24蛋白质或其免疫原性片段。本发明也涉及用本发明方法鉴定的免疫缺陷病毒进化保守表位。
本发明也涉及这样的方法，其在人和其他动物中诱导针对包含免疫缺陷病毒(如HIV和FIV)中进化保守表位的免疫原、抗原或病毒的免疫应答。在一个实施方案中，以足够诱导针对免疫原或抗原和任何呈现免疫原的病毒或细胞的免疫应答的数量和持续时间向人或动物施用包含用本文所述方法鉴定的一种或多种免疫缺陷病毒进化保守表位的免疫原或抗原。所诱导的免疫应答可为体液介导或细胞介导或两者均有。在一个诱导针对HIV免疫应答的实施方案中，给人施用包含从HIV鉴定的进化保守表位的免疫原。考虑在本发明范围之内的免疫原包括(但不限于)HIV p24蛋白质或其免疫原性片段。在一个实施方案中，本方法所用的免疫原包括HIV-1UCD1p24蛋白质或其免疫原性片段。
本发明也涉及预防人和其他动物(如猫)感染免疫缺陷病毒(如HIV和FIV)的方法。在本方法的一个实施方案中，以足以免疫接种人或动物并为人或动物感染免疫缺陷病毒提供某种水平的预防的持续时间向人或动物施用包含一种或多种用本文所述方法鉴定的免疫缺陷病毒进化保守表位的有效数量的免疫原或抗原，，。在一个预防HIV感染的实施方案中，用包含从HIV鉴定的进化保守表位的免疫原免疫人。考虑在本发明范围之内的免疫原包括(但不限于)HIV p24蛋白质或其免疫原性片段。在一个实施方案中，本发明方法中使用的免疫原包括HIV-1UCD1 p24蛋白质或其免疫原性片段。
免疫原一般通过注射(例如皮下、腹膜内或肌内注射)肠胃外施用。其他适当的施用方式包括口腔或鼻内施用。通常给人或其他动物至少施用两次免疫原，每一次施用之间间隔一周或数周。然而，也考虑起始和加强施用免疫原的其他方案，并可依赖于医生的判断和接受治疗的患者。
可通过本领域熟知的方法制备本发明的免疫原组合物。例如免疫原一般制备成可注射剂，例如液体溶液或悬浮液。免疫原以与给药制剂相容并在接受者中治疗有效和致免疫的数量施用。本领域的技术人员容易地确定特定免疫原制剂的最佳剂量和施用方式。
可根据本发明使用的免疫原可与可药用载体或稀释剂一起提供。在一个实施方案中，本发明的免疫原与一种或多种增强人或动物针对免疫原的免疫应答的佐剂一起提供。本发明的免疫原可与本领域已知的任何适当佐剂一起提供和/或施用。
本发明也涉及这样的组合物，其包含来源于灵长类动物免疫缺陷病毒的免疫原和猫细胞因子或淋巴因子。免疫原可来源于HIV，这包括HIV-1(例如HIV-1IIIB、HIV-1UCD1和HIV-1BRU)和HIV-2。组合物的HIV免疫原包括(但不限于)HIV gp160、gp120、gp41、p24、p31、p17、p7或HIV gag、pol、env、tat、rev、nef、vif、vpr、vpu或vpx基因编码的蛋白质、或者它们的片段或变体。在一个实施方案中，淋巴因子为猫IL-12、IL-15和或IL-18。在代表性实施方案中，免疫原为HIV-1 p24，淋巴因子为猫IL-18。组合物也可包含佐剂，如本文所述的佐剂之一。
本发明涉及这样的试剂盒和给药制剂，其在一种或多种容器中包含来源于灵长类动物免疫缺陷病毒本发明的免疫原和猫细胞因子或淋巴因子。免疫原可来源于HIV(例如HIV-1IIIB、HIV-1UCD1和HIV-1BRU)和HIV-2。组合物的HIV免疫原包括(但不限于)HIV gp160、gp120、gp41、p24、p31或HIV gag、pol、env、tat、rev、nef、vif、vpr、vpu或vpx基因编码的蛋白质、或者它们的片段或变体。在一个实施方案中，淋巴因子为猫IL-12、IL-15和或IL-18。在代表性实施方案中，免疫原为HIV-1 p24，淋巴因子为猫IL-18。试剂盒和给药制剂也可包括佐剂，如本文所述的佐剂之一。
本文所涉及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物全部整体引入作为参考，但是引用的程度不应使它们与本说明书的明确教导不一致。
下列为描述实施本发明的方法的实施例。这些实施例不应解释为限制性的。除非另外注明，所有百分比以重量计，所有溶剂混合比例以体积计。
实施例1
四只SPF猫的每一只(n＝4)用HIV-1疫苗制剂A或HIV-1疫苗制剂B以3周间隔免疫四次并在最后一次加强之后三周用15倍猫感染剂量(CID50)体内来源的FIVBangston接种物攻击。另外四只SPF猫(对照组)不接受免疫接种但是类似地用FIV攻击。HIV-1疫苗制剂A由混合于0.5mlRibi佐剂系统中的200μg HIV-1UCD1 p24、25μg HIV-1IIIB gp120(ImmunoDiagnostics Inc.，Woburn，MA)和25μg HIV-1IIIB gp160(ImmunoDiagnostics Inc.)组成，其中所述的Ribi佐剂系统包含含有5μg重组人白细胞介素-12(rHuIL-12)的细胞壁骨架(CWS)组分(每剂25μg细胞壁骨架)(Corixa Corp.，Seattle，WA)。HIV-1疫苗制剂B由混合于含5μgrHuIL-12的0.5ml Ribi佐剂系统CWS组分的200μg HIV-1UCD1 p24组成。重组HIV-1UCD1 p24用QIAexpress pQE载体(Qiagen Inc.，Valencia，CA)在大肠杆菌(E.coli)表达系统中产生，所表达的6个组氨酸标记的p24产物通过Ni-NTA亲和层析(Qiagen Inc.)纯化。体内来源的FIV接种物由两只感染FIVBangston的猫的混合血浆组成，使用每对数稀释物3-4只SPF猫在体内滴定(Pu等人，2001)。
此研究结果显示于表1。作为额外的测定FIV感染状态的方法，使用逆转录酶RT测定法和原病毒PCR作为病毒检测系统进行病毒分离。用HIV-1疫苗制剂A免疫并随后用FIV攻击的四只猫中的一只(1/4)和用HIV-1疫苗制剂B免疫并随后周FIV攻击的四只猫中的两只(2/4)通过病毒分离为FIV阴性，并且在攻击后16周丧失抗FIV p24的抗体和不产生抗FIV gp95的抗体，而剩余的猫产生抗FIV gp95的抗体并产生较强的持续的抗FIV p24抗体反应。所有四只对照猫在攻击后16周产生抗FIV p24的抗体和抗gp95的抗体并且在攻击后13周为病毒分离物阳性。因此，表明HIV-1疫苗制剂B在预防猫受FIV攻击方面比HIV-1疫苗制剂A(仅有HIV-1p24)具有更好或相等的效力，这表明HIV-1UCD1p24为可诱导针对FIV攻击的保护性免疫的疫苗组分。所有用HIV-1疫苗制剂A免疫的四只猫和用HIV-1疫苗制剂B免疫的四只猫中三只在第四次接种之后产生抗FIV p24的交叉反应抗体。
既然在HIV-1接种的表现对FIV保护性免疫应答的猫中没有抗FIVgp95的交叉反应抗体，那么FIV gp95的抗体的有无分别为动物是否为接种HIV或感染FIV的标志。此外，本研究结束时接种猫中FIV p24交叉反应抗体的丧失也表示接种的猫是受保护免于FIV攻击的。
实施例2
在随后的研究中，四只无特异病原体(SPF)猫的每一只用HIV-1/UCD1(HIV-1UCD1)p24或HIV-1/LAV(HIV-1LAV)p24疫苗以每剂250μg免疫，其中疫苗溶于添加有每剂5μg重组人IL-12(rHuIL-12)的1ml Ribi佐剂(每剂25μg CWS(细胞壁骨架))中。另一组三只SPF猫接受无Ribi佐剂或rHuIL-12的HIV-1UCD1p24以评价佐剂的重要性。对照组猫接受Ribi佐剂或PBS。所有的猫以三(3)周间隔免疫接种三(3)次并于最后一次免疫后三周用15CID50的体内来源的FIV-Bangston(FIVBang)攻击。如表2所示，四只用含佐剂的HIV-1UCD1 p24免疫接种的猫中的四只(4/4)在所有四只对照猫攻击之后感染FIV的剂量下处不受FIV感染。用含佐剂的HIV-1UCD1 p24免疫接种的受保护猫在攻击后54周为FIV感染阴性，因此它们为完全受保护的。表2显示的结果表明HIV-1UCD1 p24疫苗(4只猫中的4只或者100％受保护)比HIV-1LAV p24疫苗(4只猫中的2只或者50％受保护)更有效。接受不含佐剂的HIV-1UCD1 p24的组在用FIV攻击时具有最小的感染保护(3只猫中的1只或者33％受保护)。
实施例3
进行另一项研究以确定HIV-1LAV p24疫苗诱导的保护是否为可重复的。在本研究中，三只SPF猫用每剂200μg的HIV-1LAV p24疫苗免疫，其中所述的疫苗在添加每剂5μg rHuIL-12的1ml Ribi佐剂(每剂25μgCWS(细胞壁骨架))中配制。此外，三只SPF猫的每一只用每剂200μg的FIVBang p24或FIV-Petaluma+Shizuoka(FIVPet/Shi)p24疫苗免疫，其中所述的疫苗在添加每剂5μg rHuIL-12的1ml Ribi佐剂(每剂25μg CWS(细胞壁骨架))中配制。FIVPet/Shi p24疫苗由溶于添加rHuIL-12的Ribi佐剂中的130μg FIVPet p24和70μg FIVshi p24组成。三只对照猫接受佐剂。免疫和攻击方案(包括攻击接种物的和剂量)与实施例2所述相同。如表3所示，用HIV-1LAV p24疫苗免疫接种的三只猫中的三只(3/3)受保护所有三只对照猫感染的剂量。用FIVBang p24免疫接种的3只猫中只有1只，用FIVPet/Shi p24免疫接种的3只猫中有2只受保护。这些结果验证了HIV-1LAV p24疫苗也与FIV疫苗一样有效。而且，HIV-1p24疫苗与FIVPet/Shi p24疫苗同样有效并且可能比FIVBang p24疫苗抗FIVBang攻击更有效。
实施例4
进行另一项研究以评价降低p24剂量和改变佐剂的细胞因子添加的影响。三只SPF猫用每剂200μg的HIV-1UCD1p24抗原免疫，其中所述的HIV-1UCD1p24抗原在添加重组猫IL-18(rFeIL-18；5μg/剂量)而非rHuIL-12的1ml Ribi佐剂中配制(每剂25μg CWS(细胞壁骨架))。为确定佐剂中细胞因子添加的影响，另外三只SPF猫用每剂200μg的HIV-1UCD1 p24抗原免疫，其中所述的HIV-1UCD1 p24抗原在无细胞因子添加的Ribi佐剂(每剂25μg CWS(细胞壁骨架))中配制。作为对照，两只SPF猫的每一只用添加rFeIL-18的Ribi佐剂、单独的Ribi佐剂或PBS免疫。除了稍微提高的25CID50攻击剂量外，免疫和攻击方案与实施例2和3相同。如表4所示，用在添加rFeIL-18的Ribi佐剂中配制的HIV-1UCD1p24疫苗免疫的三只猫中的两只(2/3)受保护，而用只有Ribi佐剂配制的HIV-1p24疫苗免疫接种的三只猫中只有一只(1/3)受保护。所有对照猫在攻击后5-9周感染。因此，在Ribi/FeIL-18中配制的HIV-1UCD1p24疫苗展示了保护作用(3只猫中的两只)。此外，表明在Ribi/FeIL-18中配制的HIV-1UCD1p24疫苗比在只有Ribi佐剂(无FeIL-18)中配制的疫苗更有效(2/3受保护的猫对1/3受保护的猫)。
实施例5
在另一项研究中，攻击株从FIVBang(其为A/B亚型)变为FIVFC1(其为B亚型)以检测HIV-1 p24疫苗是否会预防猫感染其他FIV攻击株。FIVRang具有基团特异性抗原(gag)、聚合酶(pol)和属于A亚型的被膜(env)基因序列的小部分(V1-V3区域)，而env基因的大部分(V4-V9区域)属于B亚型。因此，FIVBang为A和B亚型的重组体。另一方面，FIVFC1在gag、pol和env处具有B亚型基因序列并且完全为B亚型株。gag由基质-核心-核壳体组成并且核心基因为p24基因。因此，HIV-1UCD1和HIV-1LAVp24疫苗预防猫感染具有A亚型p24的FIVBang。此研究检测HIV-1 p24疫苗是否预防猫感染具有B亚型p24的FIVFC1。
四只SPF猫用每剂200μg的HIV-1UCD1p24免疫，其中所述的HIV-1UCD1p24溶于添加每剂5μg rHuIL-12的1ml Ribi佐剂(每剂25μgCWS(细胞壁骨架))中。为进行比较，另外四(4)只SPF猫用商业购买的溶于与疫苗一起提供的佐剂中的二元亚型(dual-subtype)FIVPet/shi疫苗(FEL-O-VAX FIV；Forth Dodge Animal Health，Overland Park，Kansas)免疫。三只对照猫接受PBS免疫。除了FIVFC1的攻击接种物为15CID50外，免疫和攻击方案与实施例2和3所述相同。如表5所示的结果，用HIV-1UCD1 p24疫苗免疫的四只猫中的三只(3/4)和所有四只FEL-O-VAXFIV免疫猫受保护于所有三只对照猫感染的剂量。因此，HIV-1p24疫苗预防猫具有B亚型p24并与FIVBang攻击株显著不同的攻击株(FIVFC1)。
实施例6
实施例1到实施例5所述研究的结果总结于表6中。总体上，用Ribi/rHuIL-12或Ribi/rFeIL-18佐剂中配制的HIV-1UCD1 p24疫苗免疫的15只猫中有11只(73.3％)受保护。类似地，用Ribi/rHuIL-12中配制的HIV-1LAV p24免疫的7只猫中有5只(71.4％)受保护。仅用Ribi/rHuIL-12配制的HIV-1p24的最初免疫分析表明HIV-1UCD1 p24疫苗(7/8受保护的猫或者87％受保护)可能比HIV-1LAV p24疫苗(5/7受保护的猫或者71％受保护)更有效。但是，在用溶于Ribi/rHuIL-12或Ribi/rFeIL-18的HIV-1 p24疫苗免疫的22只猫中的16只(72.7％)的综合总数(combined total)中观察到了完全消除性保护(sterilizing protection)，其在保护方面基本高于用FIVp24疫苗免疫后的6只猫中的3只(50％)。
应理解为本文所述的实施例和实施方案仅为描述目的，建议本领域的技术人员在此基础上进行多种修饰或改变并且，并且这些修饰或改变包括在此申请的精神和范围，以及附属权利要求的范围之内。
Figure C20048001824300301
Figure C20048001824300311
Figure C20048001824300321
Figure C20048001824300331
Figure C20048001824300341
Figure C20048001824300351
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<212>PRT
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>1
Met Arg Val Lys Gly Ile Arg Lys Ser Phe Gln Tyr Leu Trp Arg Trp
1               5                   10                  15
Gly Ile Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile Cys Ser Ala Thr Glu Lys
            20                  25                  30
Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala Thr
        35                  40                  45
Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Ser Pro
65                  70                  75                  80
Gln Glu Val Glu Leu Gln Asn Val Thr Glu Asp Phe Asn Met Trp Lys
                85                  90                  95
Asn Asn Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Val Ile Ser Leu Trp Asp
            100                 105                 110
Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Thr Leu
        115                 120                 125
Asn Cys Thr Asp Leu Lys Asn Ala Thr Asn Thr Thr Ser Ser Ser Gly
    130                 135                 140
Gly Gly Thr Met Glu Arg Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Lys Ile
145                 150                 155                 160
Thr Thr Asn Ile Arg Asn Lys Met Gln Lys Glu Tyr Ala Leu Phe Asp
                165                 170                 175
Lys His Asp Val Val Pro Ile Asp Lys Lys Asn Thr Arg Tyr Arg Leu
            180                 185                 190
Ile Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val Ser
        195                 200                 205
Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Phe Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala Ile
    210                 215                 220
Leu Lys Cys Lys Asp Lys Lys Phe Asn Gly Lys Gly Set Cys Thr Lys
225                 230                 235                 240
Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Set Thr
                245                  250                255
Gln Leu Leu Leu Asn Gty Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ite Arg
            260                 265                 270
Ser Asp Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu Asn
        275                 280                 285
Glu Thr Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn ASn Thr Arg Lys
    290                 295                 300
Arg Ile Thr Met Gly Pro Gly Arg Val Phe Tyr Thr Thr Gly Glu Ile
305                 310                 315                 320
Ile Gly Asp Ile Arg Arg Ala His Cys Asn Ile Set Gly Thr Lys Trp
                325                 330                 335
Asn Asn Thr Leu Lys Gin Ile Val Thr Lys Leu Arg Glu Lys Phe Gly
            340                 345                 350
Asn Lys Thr Ile Val Phe Lys Gln Ser Set Gly Gly Asp Pro Glu Ile
        355                 360                 365
Val Met His Thr Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Thr
    370                 375                 380
Lys Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Asn Asp Thr Asp Thr Leu ASn Asn
385                 390                 395                 400
Thr Glu Arg Ser Ser Lys Thr Ile Thr Leu Pro Cys Arg Ite Lys Gln
                405                 410                 415
Ile Ile Asn Met Trp Gln Glu Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro
            420                 425                 430
Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Set Set Asn Ile Thr Gly Leu Leu Leu
        435                 440                 445
Val Arg Asp Gly Gly Asn Asn Ala Glu Asn Glu Thr Glu Ile Leu Arg
    450                 455                 460
Pro Gly Gly Gly Asn Met Arg Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys
465                 470                 475                 480
Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala
                485                 490                 495
Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Ala Val Gly Thr Leu Gly
            500                 505                 510
Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Thr Ala Gly Ser Thr Met Gly Ala
        515                 520                 525
Ala Ser Met Ala Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile
    530                 535                 540
Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His
545                 550                 555                 560
Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Val
                565                 570                 575
Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp
            580                 585                 590
Gly Cys Ser Gly Lys Phe Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala
        595                 600                 605
Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Asp Lys Ile Trp Asn Asn Met Thr Trp
    610                 615                 620
Met Gln Trp Glu Arg Glu Ile Asp Asn Tyr Thr Asp Leu Ile Tyr Thr
625                 630                 635                 640
Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu
                645                 650                 655
Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe Asp Ile Thr
            660                 665                 670
Lys Trp Leu Trp Tyr Ile Lys Ile Phe Ile Met  Ile Val Gly Gly Leu
        675                 680                  685
Val Gly Leu Arg Ile Val Phe Ala Val Val Ser Ile Val Asn Arg Val
    690                 695                 700
Arg Gln Gly Tyr Ser Pro Leu Ser Phe Gln Thr His Phe Pro Ala Pro
705                 710                 715                 720
Arg Gly Pro Asp Arg Pro Glu Gly Ile Glu Glu Glu Gly Gly Asp Arg
                725                 730                 735
Asp Arg Asp Arg Ser Ile Arg Leu Val Asp Gly Phe Leu Ala Leu Phe
            740                 745                 750
Trp Asp Asp Leu Arg Ser Leu Cys Leu Ser Ser Tyr His Arg Leu Arg
        755                 760                 765
Asp Leu Leu Leu Ile Val Thr Arg Ile Val Glu Leu Leu Gly Arg Arg
    770                 775                 780
Gly Trp Glu Ala Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu Leu Gln Tyr Trp Ser
785                 790                 795                 800
Gln Glu Leu Lys Asn Ser Ala Ile Ser Leu Leu Asn Thr Thr Ala Ile
                805                 810                 815
Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Glu Ile Val Gln Arg Ala
            820                 825                 830
Tyr Arg Ala Val Ile His Ile Pro Arg Arg Ile Arg Gln Gly Phe Glu
        835                 840                 845
<210>2
<211>499
<212>PRT
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>2
Met Gly Ala Arg Ala Ser Val Leu Ser Gly Gly Glu Leu Asp Lys Trp
1               5                   10                  15
Glu Lys Ile Arg Leu Arg Pro Gly Gly Lys Lys Lys Tyr Lys Leu Lys
            20                  25                  30
His Ile Val Trp Ala Ser Arg Glu Leu Glu Arg Phe Ala Val Asn Pro
        35                  40                  45
Gly Leu Leu Glu Thr Ser Asp Gly Cys Arg Gln Ile Leu Gly Gln Leu
    50                  55                  60
Gln Pro Ser Leu Gln Thr Gly Ser Glu Glu Leu Arg Ser Leu Tyr Asn
65                  70                  75                  80
Thr Val Ala Thr Leu Tyr Cys Val His Gln Arg Ile Glu Val Lys Asp
                85                  90                  95
Thr Lys Glu Ala Leu Glu Asn Ile Glu Glu Glu Gln Asn Lys Ser Lys
            100                 105                 110
Lys Lys Ala Gln Pro Ala Asp Asp Thr Gly Asn Ser Ser Gln Val Ser
        115                 120                 125
Gln Asn Tyr Pro Val Val Gln Asn Leu Gln Gly Gln Met Val His Gln
    130                 135                 140
Pro Ile Ser Pro Arg Thr Leu Asn Ala Trp Val Lys Val Val Glu Glu
145                 150                 155                 160
Lys Ala Phe Ser Pro Glu Val Ile Pro Met Phe Thr Ala Leu Ser Glu
                165                 170                 175
Gly Ala Thr Pro Gln Asp Leu Asn Thr Met Leu Asn Thr Val Gly Gly
            180                 185                 190
His Gln Ala Ala Met Gln Met Leu Lys Glu Thr Ile Asn Glu Glu Ala
        195                 200                 205
Ala Glu Trp Asp Arg Leu His Pro Val His Ala Gly Pro Ile Ala Pro
    210                 215                 220
Asp Gln Met Arg Glu Pro Arg Gly Ser Asp Ile Ala Gly Ile Thr Ser
225                 230                 235                 240
Thr Leu Gln Glu Gln Ile Gly Trp Met Thr Asn Asn Pro Pro Ile Pro
                245                 250                 255
Val Gly Glu Ile Tyr Lys Arg Trp Ile Ile Leu Gly Leu Asn Lys Ile
            260                 265                 270
Val Arg Met Tyr Ser Pro Thr Ser Ile Leu Asp Ile Arg Gln Gly Pro
        275                 280                 285
Lys Glu Pro Phe Arg Asp Tyr Val Asp Arg Phe Tyr Lys Thr Leu Arg
    290                 295                 300
Ala Glu Gln Ala Ser Gln Asp Val Lys Asn Trp Met Thr Glu Thr Leu
305                 310                 315                 320
Leu Val Gln Asn Ala Asn Pro Asp Cys Lys Thr Ile Leu Lys Ala Leu
                325                 330                 335
Gly Pro Ala Ala Thr Leu Glu Glu Met Met Thr Ala Cys Gln Gly Val
            340                 345                 350
Gly Gly Pro Gly His Lys Ala Arg Val Leu Ala Glu Ala Met Ser Gln
        355                 360                 365
Val Thr Asn Ser Ala Thr Ile Met Met Gln Arg Gly Asn Phe Arg Asn
    370                 375                 380
Gln Arg Lys Ile Val Lys Cys Phe Asn Cys Gly Lys Glu Gly His Ile
385                 390                 395                 400
Thr Lys Asn Cys Arg Ala Pro Arg Lys Lys Gly Cys Trp Lys Cys Gly
                405                 410                 415
Lys Glu Gly His Gln Met Lys Asp Cys Thr Glu Arg Gln Ala Asn Phe
            420                 425                 430
Leu Gly Lys Ile Trp Pro Ser Lys Lys Gly Arg Prc Gly Asn Phe Leu
        435                 440                 445
Gln Ser Arg Pro Glu Pro Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ser Phe Arg Phe
    450                 455                 460
Gly Glu Glu Thr Thr Thr Pro Ser Gln Lys Gln Glu Pro Thr Asp Lys
465                 470                 475                 480
Glu Leu Tyr Pro Leu Ala Ser Leu Arg Ser Leu Phe Gly Asn Asp Pro
                485                 490                 495
Ser Ser Gln
<210>3
<211>2545
<212>DNA
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>3
atgagagtga aggggatcag gaagagcttt cagtacttgt ggagatgggg catcatgctc    60
cttgggatgt tgatgatctg tagtgctaca gaaaaattgt gggtcacagt ctattatggg     120
gtacctgtgt ggaaagaagc aaccaccact ctattttgtg catcagatgc taaagcatat     180
gatacagagg tacataatgt ttgggccaca catgcctgtg tacccacaga ccccagccca     240
caagaagtag aattgcaaaa tgtgacagaa gattttaaca tgtggaaaaa taacatggta     300
gaacagatgc atgaggatgt aatcagtcta tgggatcaaa gcctaaagcc atgtgtaaaa     360
ttaaccccac tctgtgtcac tttaaattgc actgatttaa agaatgctac taataccact     420
agtagtagtg ggggaggaac gatggagaga ggagaaataa aaaactgctc tttcaaaatc     480
accacaaaca taagaaataa gatgcagaaa gaatatgcac tttttgataa acatgatgta     540
gtaccaatag ataaaaagaa tactagatat aggttgataa gttgtaacac ctcagtcatt     600
acacaggcct gtccaaaggt atcctttgag ccaattccca tacatttttg tgccccggcc     660
ggttttgcga ttctaaagtg taaggataag aagttcaatg gaaagggatc atgtacaaaa     720
gtcagcacag tacaatgtac gcatggaatt aggccagtag tatcaactca actgctgtta     780
aatggcagtc tagcagaaga agaggtagta attagatctg acaatttcac agacaatgct     840
aaaaccataa tagtacagct gaatgaaact gtagaaatta attgtacaag acccaacaac     900
aatacaagga aacgtataac tatgggacca gggagagtat tttatacaac aggagaaata     960
ataggagata taagacgagc acattgtaac attagtggaa caaaatggaa taacacttta    1020
aaacagatag ttacaaaatt aagagaaaaa tttgggaata aaacaatagt ctttaagcaa    1080
tcctcaggag gggacccaga aattgtaatg cacactttta attgtggagg ggaatttttc    1140
tactgtaaca caaaacaact gtttaatagt acttggaatg atactgatac tctgaataat    1200
actgaaaggt caagtaaaac catcacgctc ccatgcagaa taaaacaaat tataaacatg    1260
tggcaggaag taggaaaagc aatgtatgcc cctcccatca gcggacaaat tagatgttca    1320
tcaaatatta cagggcttct attagtaaga gatggtggta ataatgctga gaacgagacc    1380
gagatcctca gacctggagg aggaaacatg agggacaatt ggagaagtga attatataaa    1440
tataaagtag taaaaattga accattagga gtagcaccca ccaaggcaaa gagaagagtg    1500
gtgcagagag aaaaaagagc agtgggaacg ctaggagctt tgttccttgg gttcttggga    1560
acagcaggaa gcactatggg cgcagcgtca atggcgctga cggtacaggc cagacaatta    1620
ttgtctggta tagtgcaaca gcagaacaat ttgctgaggg ctattgaggc gcaacagcat    1680
ttgttgcaac tcacagtctg gggcatcaag cagctccagg caagagtcct ggctgtggaa    1740
agatacctaa aggatcaaca gctcctaggg atttggggtt gctcgggaaa attcatttgc    1800
accactgctg tgccttggaa tgctagttgg agtaataaat ctctggataa gatttggaat    1860
aacatgacct ggatgcagtg ggaaagagaa attgacaatt acacagacct aatatacacc    1920
ttaattgaag aatcgcaaaa ccaacaagaa aagaatgaac aagaattatt ggaattagat    1980
aagtgggcaa gtttgtggaa ttggtttgac ataacaaaat ggctgtggta tataaaaata    2040
ttcataatga tagtaggagg cttggtaggt ttaagaatag tttttgctgt agtttctata    2100
gtgaatagag ttaggcaggg atactcacca ttatcatttc agacccactt cccagccccg    2160
aggggacccg acaggcccga aggaatcgaa gaagaaggtg gagacagaga cagagacaga    2220
tccattcgct tagtggatgg attcttagca ctcttctggg acgacctacg gagcctgtgc    2280
ctctccagct accaccgctt gagagactta ctcttgattg taacgaggat tgtggaactt    2340
ctgggacgca gggggtggga agccctcaaa tattggtgga atctcctgca gtattggagt    2400
caggaactaa agaatagtgc tattagcttg ctcaatacca cagctatagc agtagctgag    2460
gggacagata gggttataga aatagtacaa agagcttata gagctgttat ccacatacct    2520
agaagaataa gacagggctt tgaaa                                          2545
<210>4
<211>1605
<212>DNA
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>4
atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag ataaatggga aaaaattcgg      60
ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag     120
ctagaacgat tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagacggctg tagacaaata     180
ctgggacagc tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat     240
acagtagcaa ccctctattg tgtgcatcaa aggatagagg taaaagacac caaggaagct     300
ttagagaata tagaggagga gcaaaacaaa agcaagaaaa aagcacagcc agcagatgac     360
acaggaaaca gcagccaagt cagccaaaat taccctgtag tgcagaacct ccaggggcaa     420
atggtacatc agcccatatc acctagaact ttaaatgcat gggtaaaggt agtagaagag     480
aaggctttca gcccagaagt aatacccatg tttacagcat tatcagaagg agccacccca     540
caagatttaa acaccatgct aaacacagtg gggggacatc aagcagccat gcaaatgtta     600
aaagagacca tcaatgagga agctgcagaa tgggatagat tgcatccagt gcatgcaggg     660
cctattgcac cagaccagat gagagaacca aggggaagtg acatagcagg aattactagt     720
acccttcagg aacaaatagg atggatgaca aataatccac ctatcccagt aggagaaatc     780
tataaaagat ggataatcct gggattaaat aaaatagtaa gaatgtatag ccctaccagc     840
attctggaca taagacaagg accaaaggaa ccctttagag actatgtaga ccggttctat     900
aaaactctaa gagccgagca agcttcacag gatgtaaaaa attggatgac agaaaccttg     960
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acactagaag aaatgatgac agcatgtcag ggagtggggg gacccggaca taaagcaaga    1080
gttttggctg aagcaatgag ccaagtaaca aattccgcca ccataatgat gcaaagaggc    1140
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accaaaaatt gcagggcccc taggaaaaag ggctgttgga aatgtggaaa ggaaggacac    1260
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gaactgtatc ccttagcttc cctcagatca ctctttggca acgacccctc gtcacaataa    1500
aggtaggggg gcaactaaag gaagctctat tagatacagg agcagatgat aagggcgaat    1560
tccagcacac tggcggccgt tactagtgga tccgagctcg gtacc                    1605
<210>5
<211>856
<212>PRT
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>5
Met Arg Val Lys Glu Lys Tyr Gln His Leu Arg Arg Trp Gly Trp Arg
1               5                   10                  15
Trp Gly Thr Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile Cys Ser Ala Thr Glu
            20                  25                  30
Lys Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala
        35                  40                  45
Thr Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Asn
65                  70                  75                  80
Pro Gln Glu Val Val Leu Val Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp
                85                  90                  95
Lys Asn Asp Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp
            100                 105                 110
Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Ser
        115                 120                 125
Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser Ser Ser
    130                 135                 140
Gly Gly Met Ile Met Glu Lys Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn
145                 150                 155                 160
Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe
                165                 170                 175
Tyr Lys His Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Thr
            180                 185                 190
Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val
        195                 200                 205
Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala
    210                 215                 220
Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr
225                 230                 235                 240
Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Lys Pro Val Val Ser
                245                 250                 255
Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile
            260                 265                 270
Arg Ser Ala Asn Leu Thr Asp Asn Val Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu
        275                 280                 285
Asn Gln Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg
    290                 295                 300
Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Thr Phe Val Thr Ile
305                 310                 315                 320
Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Arg Ala
                325                 330                 335
Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg Glu Gln
            340                 345                 350
Tyr Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp
        355                 360                 365
Leu Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr
    370                 375                 380
Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp
385                 390                 395                 400
Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu
                405                 410                 415
Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Glu Val Gly Lys
            420                 425                 430
Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser Ser Asn
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Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg
465                 470                 475                 480
Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val
                485                 490                 495
Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Ala
            500                 505                 510
Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser
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    530                 535                 540
Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala  Ile Glu
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Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu
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Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val
        595                 600                 605
Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn
    610                 615                 620
His Thr Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser
625                 630                 635                 640
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Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp
            660                 665                 670
Phe Asn Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Lys Ile Phe Ile Met Ile
        675                 680                 685
Val Gly Gly Leu Val Gly Leu Arg Ile Val Phe Ala Val Leu Ser Ile
    690                 695                 700
Val Asn Arg Val Arg Gln Gly His Ser Pro Leu Ser Phe Gln Thr His
705                 710                 715                 720
Leu Pro Thr Pro Gly Gly Pro Asp Arg Pro Glu Gly Ile Glu Glu Glu
                725                 730                 735
Gly Gly Glu Arg Asp Arg Asp Arg Ser Ile Arg Leu Val Asn Gly Ser
            740                 745                 750
Leu Ala Leu Ile Trp Asp Asp Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr
        755                 760                 765
His Arg Leu Arg Asp Leu Leu Leu Ile Val Thr Arg Ile Val Glu Leu
    770                 775                 780
Leu Gly Arg Arg Gly Trp Glu Ala Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu Leu
785                 790                 795                 800
Gln Tyr Trp Ser Gln Glu Leu Lys Asn Ser Ala Val Ser Leu Leu Asn
                805                 810                 815
Ala Thr Ala Ile Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Glu Val
            820                 825                 830
Val Gln Gly Ala Cys Arg Ala Ile Arg His Ile Pro Arg Arg Ile Arg
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<210>6
<211>500
<212>PRT
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>6
Met Gly Ala Arg Ala Ser Val Leu Ser Gly Gly Lys Leu Asp Arg Trp
1               5                   l0                  15
Glu Lys Ile Arg Leu Arg Pro Gly Gly Lys Lys Lys Tyr Lys Leu Lys
            20                  25                  30
His Ile Val Trp Ala Ser Arg Glu Leu Glu Arg Phe Ala Val Asn Pro
        35                  40                  45
Gly Leu Leu Glu Thr Ser Glu Gly Cys Arg Gln Ile Leu Gly Gln Leu
    50                  55                  60
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65                  70                  75                  80
Thr Val Ala Thr Leu Tyr Cys Val His Gln Arg Ile Glu Ile Lys Asp
                85                  90                  95
Thr Lys Glu Ala Leu Asp Lys Ile Lys Glu Glu Gln Asn Lys Ser Lys
            100                  105                  110
Lys Lys Ala Gln Gln Ala Ala Ala Asp Thr Gly His Ser Ser Gln Val
        115                 120                 125
Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gln Asn Ile Gln Gly Gln Met Val His
    130                 135                 140
Gln Ala Ile Ser Pro Arg Thr Leu Asn Ala Trp Val Lys Val Val Glu
145                 150                 155                 160
Glu Lys Ala Phe Ser Pro Glu Val Ile Pro Met Phe Ser Ala Leu Ser
                165                 170                 175
Glu Gly Ala Thr Pro Gln Asp Leu Asn Thr Met Leu Asn Thr Val Gly
            180                 185                 190
Gly His Gln Ala Ala Met Gln Met Leu Lys Glu Thr Ile Asn Glu Glu
        195                 200                 205
Ala Ala Glu Trp Asp Arg Val His Pro Val His Ala Gly Pro Ile Ala
    210                 215                 220
Pro Gly Gln Met Arg Glu Pro Arg Gly Ser Asp Ile Ala Gly Thr Thr
225                 230                 235                 240
Ser Thr Leu Gln Glu Gln Ile Gly Trp Met Thr Asn Asn Pro Pro Ile
                245                  250                  255
Pro Val Gly Glu Ile Tyr Lys Arg Trp Ile Ile Leu Gly Leu Asn Lys
            260                 265                 270
Ile Val Arg Met Tyr Ser Pro Thr Ser Ile Leu Asp Ile Arg Gln Gly
        275                 280                 285
Pro Lys Glu Pro Phe Arg Asp Tyr Val Asp Arg Phe Tyr Lys Thr Leu
    290                 295                 300
Arg Ala Glu Gln Ala Ser Gln Glu Val Lys Asn Trp Met Thr Glu Thr
305                 310                 315                 320
Leu Leu Val Gln Asn Ala Asn Pro Asp Cys Lys Thr Ile Leu Lys Ala
                325                 330                  335
Leu Gly Pro Ala Ala Thr Leu Glu Glu Met Met Thr Ala Cys Gln Gly
            340                 345                 350
Val Gly Gly Pro Gly His Lys Ala Arg Val Leu Ala Glu Ala Met Ser
        355                 360                 365
Gln Val Thr Asn Ser Ala Thr Ile Met Met Gln Arg Gly Asn Phe Arg
    370                 375                 380
Asn Gln Arg Lys Ile Val Lys Cys Phe Asn Cys Gly Lys Glu Gly His
385                 390                 395                 400
Ile Ala Arg Asn Cys Arg Ala Pro Arg Lys Lys Gly Cys Trp Lys Cys
                405                 410                 415
Gly Lys Glu Gly His Gln Met Lys Asp Cys Thr Glu Arg Gln Ala Asn
            420                 425                 430
Phe Leu Gly Lys Ile Trp Pro Ser Tyr Lys Gly Arg Pro Gly Asn Phe
        435                 440                 445
Leu Gln Ser Arg Pro Glu Pro Thr Ala Pro Pro Glu Glu Ser Phe Arg
    450                 455                 460
Ser Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Pro Gln Lys Gln Glu Pro Ile Asp
465                 470                 475                 480
Lys Glu Leu Tyr Pro Leu Thr Ser Leu Arg Ser Leu Phe Gly Asn Asp
                485                 490                 495
Pro Ser Ser Gln
            500
<210>7
<211>2571
<212>DNA
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>7
atgagagtga aggagaaata tcagcacttg cggagatggg ggtggagatg gggcaccatg      60
ctccttggga tgttgatgat ttgtagtgct acagaaaaat tgtgggtcac agtctattat     120
ggggtacctg tgtggaagga agcaaccacc actctatttt gtgcatcaga tgctaaagca     180
tatgatacag aggtacataa tgtttgggcc acacatgcct gtgtacccac agaccccaac     240
ccacaagaag tagtattggt aaatgtgaca gaaaatttta acatgtggaa aaatgatatg     300
gtagaacaga tgcatgagga tataatcagt ttatgggatc aaagcctaaa gccatgtgta     360
aaattaaccc cactctgtgt tagtttaaag tgcactgatt tgaagaatga tactaatacc     420
aatagtagta gcgggggaat gataatggag aaaggagaga taaaaaactg ctctttcaat     480
atcagcacaa gcataagagg taaggtgcag aaagaatatg cattttttta taaacatgat     540
ataataccaa tagataatga tactaccagc tatacgttga caagttgtaa cacctcagtc     600
attacacagg cctgtccaaa ggtatccttt gagccaattc ccatacatta ttgtgccccg     660
gctggttttg cgattctaaa atgtaataat aagacgttca atggaacagg accatgtaca     720
aatgtcagca cagtacaatg tacacatgga attaagccag tagtatcaac tcaactgctg     780
ttaaatggca gtctagcaga agaagaggta gtaattagat ctgccaatct cacagacaat     840
gttaaaacca taatagtaca gctgaaccaa tctgtagaaa ttaattgtac aagacccaac     900
aacaatacaa gaaaaagaat ccgtatccag agaggaccag ggagaacatt tgttacaata     960
ggaaaaatag gaaatatgag acaagcacat tgtaacatta gtagagcaaa atggaataac    1020
actttaaaac agatagctag caaattaaga gaacaatatg gaaataataa aacaataatc    1080
tttaagcagt cctcaggagg ggacctagaa attgtaacgc acagttttaa ttgtggaggg    1140
gaatttttct actgtaattc aacacaactg tttaatagta cttggtttaa tagtacttgg    1200
agtactgaag ggtcaaataa cactgaagga agtgacacaa tcacactccc atgcagaata    1260
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gcaaagagaa gagtggtgca gagagaaaaa agagcagtgg gaataggagc tttgttcctt    1560
gggttcttgg gagcagcagg aagcactatg ggcgcagcgt caatgacgct gacggtacag    1620
gccagacaat tattgtctgg tatagtgcag cagcagaaca atttgctgag ggctattgag    1680
gcgcaacagc atctgttgca actcacagta tggggcatca agcagctcca ggcaagaatc    1740
ctggctgtgg aaagatacct aaaggatcaa cagctcctgg ggatttgggg ttgctctgga    1800
aaactcattt gcaccactgc tgtgccttgg aatgctagtt ggagtaataa atctctggaa    1860
cagatttgga atcacacgac ctggatggag tgggacagag aaattaacaa ttacacaagc    1920
ttaatacact ccttaattga agaatcgcaa aaccaacaag aaaagaatga acaagaatta    1980
ttggaattag ataaatgggc aagtttgtgg aattggttta acataacaaa ttggctgtgg    2040
tatataaaaa tattcataat gatagtagga ggcttggtag gtttaagaat agtttttgct    2100
gtactttcta tagtgaatag agttaggcag ggacattcac cattatcgtt tcagacccac    2160
ctcccaaccc cggggggacc cgacaggccc gaaggaatag aagaagaagg tggagagaga    2220
gacagagaca gatccattcg attagtgaac ggatccttag cacttatctg ggacgatctg    2280
cgaagcctgt gcctcttcag ctaccaccgc ttgagagact tactcttgat tgtaacgagg    2340
attgtggaac ttctgggacg cagggggtgg gaagccctca aatattggtg gaatctccta    2400
cagtattgga gtcaggaact aaagaatagt gctgttagct tgctcaatgc cacagccata    2460
gcagtagctg aggggacaga tagggttata gaagtagtac aaggagcttg tagagctatt    2520
cgccacatac ctagaagaat aagacagggc ttggaaagga ttttgctata a             2571
<210>8
<211>1503
<212>DNA
<213>人免疫缺陷病毒1型
<400>8
atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggaaaattag atcgatggga aaaaattcgg      60
ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag     120
ctagaacgat tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata     180
ctgggacagc tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aatgtagatc attatataat     240
acagtagcaa ccctctattg tgtgcatcaa aggatagaga taaaagacac caaggaagct     300
ttagacaaga taaaggaaga gcaaaacaaa agtaagaaaa aagcacagca agcagcagct     360
gacacaggac acagcagtca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg     420
caaatggtac atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa     480
gagaaggctt tcagcccaga agtaataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc     540
ccacaagatt taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg     600
ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca     660
gggcctatcg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact     720
agtacccttc aggaacaaat aggatggatg acaaataatc cacctatccc agtaggagaa     780
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taa                                                                  1503

Claims (87)

1.来源于灵长类动物免疫缺陷病毒且具有人免疫缺陷病毒(HIV)或猿猴免疫缺陷病毒(SIV)与猫免疫缺陷病毒(FIV)间进化保守表位的免疫原在制备抑制或预防猫科动物感染FIV的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述灵长类动物免疫缺陷病毒为人免疫缺陷病毒(HIV)或猿猴免疫缺陷病毒(SIV)。
3.根据权利要求2的用途，其中所述HIV为HIV-1或HIV-2。
4.根据权利要求3的用途，其中所述HIV-1选自HIV-1IIIB、HIV-1UCD1和HIV-1BRU。
5.根据权利要求1的用途，其中所述免疫原为病毒感染的细胞或无细胞全病毒。
6.根据权利要求5的用途，其中所述病毒以灭活或减毒病毒的方式处理或者该病毒为复制缺陷的。
7.根据权利要求6的用途，其中所述病毒通过多聚甲醛、福尔马林、苯酚、紫外线或高温处理灭活或减毒。
8.根据权利要求1的用途，其中所述免疫原为所述灵长类动物免疫缺陷病毒的多肽或其免疫原性片段。
9.根据权利要求8的用途，其中所述多肽由所述灵长类动物免疫缺陷病毒的env、gag、pol、tat、rev、vif、vpr、vpu或nef基因编码。
10.根据权利要求8的用途，其中所述多肽为选自gp120和gp160的包膜蛋白或其免疫原性片段。
11.根据权利要求8的用途，其中所述多肽为包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的HIV包膜蛋白或其免疫原性片段。
12.根据权利要求8的用途，其中所述多肽为HIV的p24蛋白质或其免疫原性片段或者SIV的p27蛋白质或其免疫原性片段。
13.根据权利要求12的用途，其中所述p24蛋白质为HIV-1UCD1的p24蛋白质。
14.根据权利要求1的用途，其中所述免疫原为包含灵长类动物免疫缺陷病毒多核苷酸序列的重组病毒或重组表达构建体。
15.根据权利要求14的用途，其中所述多核苷酸序列为HIV-1、HIV-2或SIV序列。
16.根据权利要求14的用途，其中所述多核苷酸序列包含所述灵长类动物免疫缺陷病毒的一个或多个env、gag、pol、tat、rev、vif、vpr、vpu或nef基因或其免疫原性片段。
17.根据权利要求14的用途，其中所述多核苷酸序列编码HIV gp160、gp120、gp41、p31、p24、p17或p7多肽或者其免疫原性片段。
18.根据权利要求1的用途，其中所述免疫原与可药用载体或稀释剂一起提供。
19.根据权利要求1的用途，其中所述免疫原与一种或多种增强所述动物对该免疫原免疫应答的佐剂一起提供。
20.根据权利要求1的用途，其中将所述免疫原配制成经皮下、腹膜内、肌内、口腔施用或由鼻内施用的剂型。
21.根据权利要求19的用途，其中所述佐剂选自苏氨酰胞壁酰二肽(MDP)、包含细胞壁骨架(CWS)的Ribi佐剂系统、弗氏完金佐剂、弗氏不完全佐剂、铝、氢氧化铝和皂苷。
22.根据权利要求1的用途，其中在药物中所述免疫原与细胞因子或淋巴因子组合提供。
23.根据权利要求22的用途，其中所述细胞因子或淋巴因子为猫细胞因子或淋巴因子。
24.根据权利要求1的用途，其中在药物中所述免疫原与白细胞介素-12、白细胞介素-15或白细胞介素-18组合提供。
25.根据权利要求1的用途，其中所述免疫原包含灵长类动物免疫缺陷病毒蛋白质的免疫原性或抗原性肽。
26.来源于灵长类动物免疫缺陷病毒且具有HIV或SIV与FIV间进化保守表位的免疫原在制备在猫科动物中诱导或产生针对FIV的免疫应答的药物中的用途。
27.根据权利要求26的用途，其中所述灵长类动物免疫缺陷病毒为人免疫缺陷病毒(HIV)或猿猴免疫缺陷病毒(SIV)。
28.根据权利要求27的用途，其中所述HIV为HIV-1或HIV-2。
29.根据权利要求28的用途，其中所述HIV-1选自HIV-1IIIB、HIV-1UCD1和HIV-1BRU。
30.根据权利要求26的用途，其中所述免疫原为病毒感染的细胞或无细胞全病毒。
31.根据权利要求30的用途，其中所述病毒以灭活或减毒病毒的方式处理或者该病毒为复制缺陷的。
32.根据权利要求31的用途，其中所述病毒通过用多聚甲醛、福尔马林、紫外线和高温处理灭活或减毒。
33.根据权利要求26的用途，其中所述免疫原为所述灵长类动物免疫缺陷病毒的多肽或者其免疫原性片段。
34.根据权利要求33的用途，其中所述多肽由所述灵长类动物免疫缺陷病毒的env、gag、pol、tat、rev、vif、vpr、vpu或nef基因编码。
35.根据权利要求33的用途，其中所述多肽为选自gp120和gp160的包膜蛋白或其免疫原性片段。
36.根据权利要求33的用途，其中所述多肽为HIV的p24蛋白质或者其免疫原性片段，或者为SIV的p27蛋白质或其免疫原性片段。
37.根据权利要求36的用途，其中所述p24蛋白质为HIV-1UCD1的p24蛋白质。
38.根据权利要求26的用途，其中所述免疫原为包含灵长类动物免疫缺陷病毒多核苷酸序列的重组病毒或重组表达构建体。
39.根据权利要求38的用途，其中所述多肽序列为HIV-1、HIV-2或SIV序列。
40.根据权利要求38的用途，其中所述多核苷酸序列包含该灵长类动物免疫缺陷病毒的一个或多个env、gag、pol、tat、rev、vif、vpr，vpu或nef基因或者其免疫原性片段。
41.根据权利要求38的用途，其中所述多核苷酸序列编码HIV gp160、gp120、gp41、p31、p24、p17或p7多肽或者其免疫原性片段。
42.根据权利要求26的用途，其中所述免疫原与可药用载体或稀释剂一起提供。
43.根据权利要求26的用途，其中所述免疫原与一种或多种增强所述动物对该免疫原免疫应答的佐剂一起提供。
44.根据权利要求26的用途，其中将所述免疫原配制成经皮下、腹膜内、肌内、口腔施用或由鼻内施用的剂型。
45.根据权利要求43的用途，其中所述佐剂选自苏氨酰胞壁酰二肽(MDP)、包括细胞壁骨架(CWS)的Ribi佐剂系统、弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、铝、氢氧化铝和皂苷。
46.根据权利要求26的用途，其中在药物中所述免疫原与细胞因子或淋巴因子组合提供。
47.根据权利要求46的用途，其中所述细胞因子或淋巴因子为猫细胞因子或淋巴因子。
48.根据权利要求26的方法，其中在药物中所述与白细胞介素-12、白细胞介素-15或白细胞介素-18组合提供。
49.根据权利要求26的用途，其中所述免疫原包含灵长类动物免疫缺陷病毒蛋白质的免疫原性或抗原性肽。
50.根据权利要求26的用途，其中所述免疫应答为细胞免疫应答。
51.根据权利要求26的用途，其中所述免疫应答为体液免疫应答。
52.根据权利要求26的用途，其中所述免疫原诱导T-辅助细胞因子和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)细胞毒素的产生。
53.组合物，其包含来源于灵长类动物免疫缺陷病毒且具有HIV或SIV与FIV间进化保守表位的和猫细胞因子或淋巴因子。
54.根据权利要求53的组合物，其中所述猫淋巴因子为白细胞介素。
55.根据权利要求54的组合物，其中所述白细胞介素选自IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21和IL-22。
56.根据权利要求54的组合物，其中所述白细胞介素选自IL-12、IL-15和IL-18。
57.根据权利要求53的组合物，其中所述灵长类动物免疫缺陷病毒为HIV或SIV。
58.根据权利要求57的组合物，其中所述HIV为HIV-1或HIV-2。
59.根据权利要求58的组合物，其中所述HIV-1病毒选自HIV-1IIIB、HIV-1UCD1和HIV-1BRU。
60.根据权利要求53的组合物，其中所述免疫原包含HIVenv、pol、gag、tat、rev、vif、vpr、vpu、vpx或nef基因的多核苷酸序列。
61.根据权利要求53的组合物，其中所述免疫原包含HIV的gp160、gp120、gp41、p31、p24、p17或p7多肽或其免疫原性片段。
62.根据权利要求54的组合物，其中所述免疫原为HIV p24多肽或其免疫原性片段，并且所述白细胞介素选自猫IL-12、IL-15和IL-18。
63.试剂盒，其在一个或多个容器中包含：
a)来源于灵长类动物免疫缺陷病毒且具有HIV或SIV与FIV间进化保守表位的免疫原；和
b)猫细胞因子或淋巴因子。
64.根据权利要求63的试剂盒，其中所述猫淋巴因子为白细胞介素。
65.根据权利要求64的试剂盒，其中所述白细胞介素选自IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21和IL-22。
66.根据权利要求64的试剂盒，其中所述白细胞介素选自IL-12、IL-15和IL-18。
67.根据权利要求63的试剂盒，其中所述灵长类动物免疫缺陷病毒为HIV或SIV。
68.根据权利要求67的试剂盒，其中所述HIV为HIV-1或HIV-2。
69.根据权利要求68的试剂盒，其中所述HIV-1病毒选自HIV-1IIIB、HIV-1UCD1和HIV-1BRU。
70.根据权利要求63的试剂盒，其中所述免疫原包含HIVenv、pol、gag、tat、rev、vif、vpr、vpu、vpx或nef基因的多核苷酸序列。
71.根据权利要求63的试剂盒，其中所述免疫原包含HIV的gp160、gp120、gp41、p31、p24、p17或p7多肽或者其免疫原性片段。
72.根据权利要求63的试剂盒，其中所述免疫原为HIV p24多肽或其免疫原性片段，并且所述白细胞介素选自猫IL-12、IL-15和IL-18。
73.根据权利要求1的用途，其中所述免疫原诱导T-辅助细胞因子和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)细胞毒素的产生。
74.包含一个或多个在灵长类动物免疫缺陷病毒和猫免疫缺陷病毒(FIV)间进化保守的表位的免疫原或抗原或者编码所述免疫原或抗原的多核苷酸或重组表达构建体在制造预防人感染人免疫缺陷病毒(HIV)的药物中的用途。
75.根据权利要求74的用途，其中所述灵长类免疫缺陷病毒为HIV或SIV。
76.根据权利要求75的用途，其中所述HIV为HIV-1。
77.根据权利要求76的用途，其中所述HIV-1为HIV-1IIIB、HIV-1UCD1、HIV-1LAV或HIV-1BRU。
78.根据权利要求74的用途，其中所述免疫原或抗原包含或来自免疫缺陷病毒衣壳蛋白。
79.根据权利要求78的用途，其中所述衣壳蛋白为HIV p24蛋白质、FIV p24蛋白质或SIV p27蛋白质或者它们的免疫原性片段。
80.根据权利要求79的用途，其中所述HIV p24蛋白质为HIV-1UCD1p24蛋白质或其免疫原性片段。
81.根据权利要求80的用途，其中所述HIV-1UCD1 p24蛋白质包含SEQID NO：2所示氨基酸序列的132-362氨基酸。
82.根据权利要求74的用途，其中所述免疫原或抗原与可药用载体或稀释剂一起提供。
83.根据权利要求74的用途，其中所述免疫原或抗原与一种或多种增强人针对所述免疫原或抗原的免疫应答的佐剂一起提供。
84.根据权利要求74的用途，其中将所述免疫原或抗原配制成经皮下、腹膜内、肌内、口腔施用或由鼻内施用的剂型。
85.根据权利要求83的用途，其中所述佐剂选自苏氨酰胞壁酰二肽(MDP)、包括细胞壁骨架(CWS)的Ribi佐剂系统、弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、铝、氢氧化铝和皂苷。
86.根据权利要求74的用途，其中在药物中所述免疫原与细胞因子或淋巴因子组合提供。
87.根据权利要求74的用途，其中在药物中所述免疫原与白细胞介素-12、白细胞介素-15或白细胞介素-18组合提供。
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