CN109937365A

CN109937365A - 移液方法以及移液装置

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Publication number: CN109937365A
Application number: CN201780070508.0A
Authority: CN
Inventors: N·施密德
Original assignee: Tian Kang Swiss Joint-Stock Co
Current assignee: Tian Kang Swiss Joint-Stock Co
Priority date: 2016-11-15
Filing date: 2017-11-14
Publication date: 2019-06-25
Anticipated expiration: 2037-11-14
Also published as: EP3542169B1; JP2019536030A; CN109937365B; WO2018091075A1; EP3542169A1; JP7221864B2; US20220323949A1; WO2018091472A1; US11400445B2; US20190321815A1

Abstract

一种用于在移液管或容器(24)中控制抽吸和分配液体剂量(23)或者产生液体剂量中的至少一种的方法，所述方法包括步骤：在第一压力下利用第一工作介质(22)第一次加载第一移液管(16)，所述第一压力相对于参考压力部(20)具有第一符号，从而将液体剂量分配至容器中或者将所述液体剂量抽吸至第一移液管中；在第二压力下利用第二工作介质第二次加载第二移液管，所述第二压力相对于所述参考压力部具有第二符号，从而将液体剂量分配至容器中或者将液体剂量抽吸至第二移液管中；在第一次加载与第二次加载之间通过可控阀装置(14)将第一工作介质中的压力排出至所述参考压力部。本发明进一步涉及一种移液装置。

Description

移液方法以及移液装置

技术领域

本发明涉及一种在移液管或容器中控制抽吸和分配液体剂量或者在移液管或容器中产生液体剂量中的至少一种的方法。在另外的方面，本发明涉及一种移液装置。

背景技术

在液体处理领域中，通常的实践做法是使用移液管来抽吸和分配液体。这样的液体可以为例如化学产品或体液样品。一种类型的移液装置为所谓的空气置换移液管。在使用这种类型的移液管时，将限定体积的工作介质(在该情况下为空气)加载至移液管中或者从移液管移除。由此，移液管中的液体的一侧上的压力相对于参考压力部减小或增大，使得产生这样的力：所述力驱动液体离开移液管或进入移液管中。在本说明书和权利要求的各处，我们将“移液管”理解为管状构件，该管状构件具有用于抽吸和释放液体产品剂量的一个开口，并且还具有第二开口，在所述第二开口处可控地在负压下应用抽吸或者在超压下应用分配。

在例如药物研究、临床诊断以及质量保证的领域中，使用用于处理、加工以及分析液体的高度自动化的设施。在这样的设施中，移液装置通常在产生预定量的液体剂量方面以及在用于加工或用于分析液体的不同的站之间输送液体剂量方面起到核心作用。所产生的液体剂量的准确度和精确度非常重要。通常，期望快速加工。这可以通过并行处理液体剂量或通过应用快速的重复率来实现。

从公开文本WO 2010/084208中已知一种移液装置，其包括至少两组移液管，其中每组移液管经由可控的ON/OFF-(开/关)阀而操作地连接至共同的抽吸端口。这样，至少两组移液管可以共用一个泵送装置，特别地共用一个精确的泵送装置。

发明内容

本发明的目的是提供在移液管或容器中控制抽吸和分配液体剂量或者在移液管或容器中产生液体剂量中的至少一种的替代的方法。

该目的通过根据权利要求1的方法来实现。根据本发明所述的方法为在移液管或容器中控制抽吸和分配液体剂量或者在移液管或容器中产生液体剂量中的至少一种的方法。

所述方法包括步骤：在第一压力下利用第一工作介质第一次加载第一移液管，所述第一压力相对于参考压力部具有第一符号，其中一定量的所述第一工作介质朝向或远离所述第一移液管流动穿过流量限制器，从而将所述液体剂量分配至容器中或者将所述液体剂量抽吸至第一移液管中。

所述方法包括步骤：在第二压力下利用第二工作介质第二次加载第二移液管，所述第二压力相对于所述参考压力部具有第二符号，从而将所述液体剂量分配至容器中或者将所述液体剂量抽吸至第二移液管中。

另外，所述方法包括在所述第一次加载与所述第二次加载之间通过可控阀装置将所述第一工作介质中的压力排出至所述参考压力部。

令人惊讶的是，通过可控阀装置将所述第一工作介质中的压力排出至参考压力部的步骤具有这样的效果：通过所述方法产生的液体剂量准确地获得液体的量并且该液体的量为高度可复现的。因此，可复现性不会受到先前步骤的影响，比如不会受到在开始用于产生液体剂量的方法之前已经用同一移液管或另一移液管执行的先前的抽吸或分配步骤的数量的影响。此外，通过可控阀装置将所述第一工作介质中的压力排出至参考压力部的步骤具有这样的效果：与不具有该排出步骤的方法相比，以受控方式可以抽吸的最小体积被显著地降低。

在这里，我们使用术语“加载”来涵盖加载正压力以及加载负压力(即施加压力或真空)。术语“加载”不应该暗示介质的流动方向。换句话说，在“加载”期间，工作介质可以朝向移液管或远离移液管流动。

第一工作介质和/或第二工作介质可以为液体或气态流体。在这两种情况下，可以提供带有具参考压力部的工作介质的容器，用于排出正压力或负压力，即用于接收过量的工作介质或提供待被加载至移液管的工作介质。

在根据本发明的方法的一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与仍待提出的任何实施例组合)，工作介质为气态介质和/或参考压力部为环境压力。

第一和/或第二气态介质可以例如为空气。如果考虑待处理的液体与气态介质的氧化或其它化学反应，则还可以设想的是使用另一种气体，例如氮气、氦气、氩气或另一种惰性气体。参考压力部可以为环境压力。作为气态介质的工作介质可以直接地与环境空气接触，用于排出压力。工作介质可以已经经受过颗粒过滤步骤。特别地，在工作介质为空气的情况下，可以控制工作介质的湿度。

在根据本发明的方法的一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与仍待提出的任何实施例组合)，存在以下事实中的至少一个：

a)所述第一次加载和第二次加载为相同的；

b)所述第一次加载和第二次加载为不同的；

c)所述第一移液管为所述第二移液管；

d)所述第一和第二移液管为不同的移液管；

e)所述第一压力的绝对值等于所述第二压力的绝对值；

f)所述第一压力的绝对值与所述第二压力的绝对值不同；

g)所述第一符号与所述第二符号相同；

h)所述第一符号与所述第二符号相反；

i)所述第一工作介质与所述第二工作介质相同；

j)所述第一工作介质与所述第二工作介质不同。

可以对同一移液管应用多次加载。第二次加载也可以被应用至另一移液管，例如连接至歧管的另一移液管，所述歧管将单个压力源与多个移液管构成的组连接。在这两种情况下，在排出工作介质中的压力之后，第二次加载在更清楚限定的压力条件下开始。在第一压力或第二压力下利用工作介质的不同加载可以包括在正压力、负压力以及具有不同绝对值的压力下的加载。在移液过程期间，可以发生工作介质的成分的转换，例如，从作为第一工作介质的空气转换至作为第二工作介质的氮气。在这种情况下，通过可控阀装置将所述第一工作介质中的压力排出至参考压力部的步骤加速了第一工作介质的更换。在这种情况下，可以应用一系列加载和排出步骤，以便快速地降低系统中的剩余氧气水平。

在根据本发明的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，所述方法包括在所述第一加载和第二次加载之间建立中间时间段，特别地其中所述中间时间段为可变的，并且在排出时间段期间执行所述排出，其中所述排出时间段比所述中间时间段短，特别地其中排出的步骤执行为所述工作介质的急促排出(discharge burst)。

在根据本发明的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，逐步地施加压力。

通过该实施例，可以在第一工作介质或第二工作介质中获得任何期望的压力的时间进程。

在根据本发明的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，在排出压力之前，将具有与所述第一符号相反的符号的压力脉冲施加至第一工作介质。

通过该实施例，非常快速地返回至参考压力部是可能的。甚至所施加的压力的符号改变也是可能的，由此可以迫使液体的运动方向进行改变，例如用于在分配步骤结束时释放液滴。

在根据本发明的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，重复一系列的第一次加载和第二次加载，将随后的中间时间段选择为相同的或不同的。

所述中间时间段可以被固定地编程至所述时间控制器中，或者该时间段可以取决于移液过程期间发生的状况。

在根据本发明的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，所述方法为用于在移液管中产生液体剂量的方法，所述方法包括步骤：

(a)将所述第一移液管和第二移液管的尖端中的一个浸入至液体中，

(b)在第一压力和第二压力中的相应的一个压力下(其中第一符号和第二符号中的相应的一个为负)利用相应的工作介质加载一个移液管，从而将所述液体剂量抽吸至所述移液管中，

(c)限制所述相应的工作介质的体积。

在抽吸步骤结束时限制相应的工作介质的体积具有这样的效果：在所述移液管中产生的液体剂量被保持在所述移液管中，即防止了该液体剂量从移液管中滴出。

在根据本发明的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，所述方法为用于在至多N个容器中产生N个液体剂量的方法，所述方法包括步骤：

(a)在第一移液管中提供液体；

(b)在第一符号为正的情况下执行第一次加载，从而将第一液体剂量分配至第一容器中；

(c)选择第一移液管作为第二移液管，选择第二符号与所述第一符号相同，选择第一工作介质作为第二工作介质，并且执行所述第二次加载，从而将其他的液体剂量分配至其他的容器中；并且

重复N-1次步骤(c)，在随后的加载之间执行排出。

通过该实施例，使得可获得一种从单个移液管多次分配的可靠的方法。单个分配步骤之间的排出步骤具有这样的效果：在每个分配步骤中产生的液体剂量的量是准确的且可复现的，并且其不受先前的分配步骤的数量的影响。

特别地，在抽吸一次然后分配N个相等剂量的情况下，经常观察到的事实是，第一部分的体积与在更长的一系列分配步骤之后所达到的稳定体积不同。针对该问题的已知的解决方案是丢弃例如第一部分。特别地，在需要小数量的部分(比如2至4个部分)的情况下，丢弃的液体的部分是显著的。根据所述方法的实施例，通过在随后的加载之间实施排出步骤(即在该情况下，在多次分配顺序的随后的分配步骤之间来实施排出步骤)所实现的提高的可复现性减少了丢弃第一部分的需要，这因此减少了所浪费的液体的量并且可以改善工艺的效率。

在根据本发明所述的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，所述方法为用于在移液管中产生液体剂量的方法，所述方法包括步骤：

(a)将第一移液管的尖端浸入至液体中，

(b)在第一符号为负的情况下，在第一压力下利用第一工作介质加载所述第一移液管，从而将液体抽吸至所述移液管中，

(c)选择第一移液管作为第二移液管，选择第二符号与第一符号相同，并且执行第二次加载。

通过该实施例，提供一种具有连续的多个抽吸步骤的方法。

在根据本发明的方法的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，所述方法为用于在容器中产生液体剂量的方法，所述方法包括步骤：

(a)将所述第一移液管的尖端浸入至液体中；

(b)在第一符号为负的情况下，在第一压力下利用工作介质加载第一移液管，从而将液体剂量抽吸至该移液管中；

(c)使所述第一移液管移动到容器上；

(d)选择第一移液管作为第二移液管，并且在第二符号为正的情况下执行第二次加载，从而将所述液体剂量分配至所述容器中。

所述方法的该实施例提供一种“吸入-吐出”方法，即一种通过抽吸液体剂量然后将同一液体剂量分配至容器中来产生液体剂量的方法。

本发明还涉及根据权利要求12所述的移液装置。

根据本发明所述的移液装置为一种用于由工作介质驱动的液体的移液装置。所述移液装置包括至少一个移液管连接器，该移液管连接器适于将移液管可释放地附接于移液管连接器的移液管侧处。所述至少一个移液管连接器具有朝向移液管侧的开口。当所述移液装置处于使用中时，可以将移液管附接至每个移液管连接器。移液装置包括至少一个正压力源和/或负压力源。移液装置还包括在所述至少一个移液管连接器的所述开口与所述至少一个压力源之间的流量连接部。移液装置包括流量限制器(所述流量限制器优选地为毛细管)，所述流量限制器布置于所述移液管连接器的所述开口与所述压力源之间的流量连接部中。流量限制器将所述流量连接部分成相对于所述流量限制器的上游部分和下游部分。此外，移液装置具有从流量连接部至参考压力部的可控排出阀装置。所述移液装置最后包括时间控制器。所述时间控制器操作地连接至所述可控排出阀装置。该操作连接允许控制阀装置中所包括的阀的打开和关闭的时间安排。可控排出阀装置提供将工作介质中的压力排出至参考压力部的可能性。为了与气态工作介质一起使用，所述流量连接部可以被构建为气体流量连接部。可控排出阀装置可以被设计成选择性地建立从所述流量连接部至环境的连接，在这种情况下所述参考压力部由环境压力限定。

具有如在本发明中所限定的特征的移液装置具有的优点是：其允许以可复现的方式抽吸小体积。与不具有可控排出阀装置的类似的移液装置相比，可以选择显著更低的待抽吸的最小体积。这种优势对于小体积(比如小于5微升的体积)的单次的移液是重要的。令人惊讶的是，在根据本发明的移液装置中，也可以降低取决于各个阀(即取决于阀的制造公差)的最小的可抽吸体积的变化以及有效抽吸体积的变化。这种优势在多通道移液装置中是特别有意义的，其中每个移液通道具有它自己的一组阀。

通过根据本发明所述的移液装置，可以在限定的时间段开始时施加限定的压力，其中工作介质的体积流量由流量限制器的特征以及所施加的压力限定。因此，通过控制所述时间段，可以以非常精确的方式控制被抽吸至移液管中的液体的量或者控制从移液管分配的液体的量。

在所述流量限制器为毛细管的情况下，流率对压力差的相关性是非常线性的，这有助于在所产生的液体剂量的体积方面实现高的精确度。

所述流量限制器可以为例如玻璃毛细管、特别地为熔融的石英毛细管。所述流量限制器可以被构建为微通道，例如激光结构的微通道。相对于流量限制器的下游部分的体积可以被保持为尽可能小的。

移液管连接器可以适于可释放地附接移液管，所述移液管为例如由比如聚丙烯的塑料材料制成的所谓的一次性尖端。这种一次性尖端可以被插接至移液管连接器的锥形部分上。所述移液管连接器可以适于可释放地附接移液管，所述移液管的终端是由金属(比如不锈钢)制成的中空针并且所述移液管可以通过锁紧螺母或螺钉而被可释放地附接至所述移液管连接器。

在根据本发明的移液装置的实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与仍待提出的任何实施例组合)，所述时间控制器包括脉冲发生器，所述脉冲发生器的输出端被操作地连接至所述排出阀装置的控制输入端。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，可控排出阀装置包括双通阀和/或切换阀，其优选地是能够在毫秒范围内进行切换时间的快速切换阀，特别地是旋转阀。

在可控排出阀装置中可以使用具有小于3毫秒的响应时间的阀。利用直接切换电磁阀可以实现大约1.6毫秒的响应时间，所述直接切换电磁阀通常是通过弹簧关闭的并且通过向电磁铁的线圈施加电流而被打开。可以在阀刚刚开始打开时施加增加的电流，以便实现短的响应时间。这种类型的阀具有的进一步的优点是，电流仅在相对短的打开时段期间流动。这样，将功率消耗以及可能地对工作介质的干扰加热保持在较低水平。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，移液装置包括相对于参考压力部的正压力源和负压力源中的至少一个，压力源优选地是相应的压力罐。所述正压力源和负压力源可以为恒压力源；特别地，它们可以被构建为大体积的压力罐，或者它们可以包括用于对压力进行负反馈控制的设备。

通过该实施例，通过将通向相应的压力源的流量连接部中的阀打开，可以简单且非常快速地执行施加正压力或负压力。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，所述压力源包括用于改变由所述至少一个压力源传递的压力的设备。

这种用于改变压力的设备可以例如为活塞泵。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，至少另一可控阀在移液管连接器与所述至少一个压力源之间被操作地互连。另一可控阀例如允许在执行将压力排出至参考压力部时关闭通向至少一个压力源的连接部。其进一步允许在另一个压力源(例如，具有带相反符号的压力的压力源)连接至移液管时，将该连接部关闭一定的时间段。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，移液装置包括正压力源和负压力源，其中第一可控阀在正压力源与移液管连接器之间操作地互连，并且第二可控阀在负压力源与移液管连接器之间操作地互连。

该实施例具有的优点是，可以在通向移液管的流量连接部中实现压力条件的极快的改变。第一可控阀的打开时间间隔与第二可控阀的打开时间间隔可以部分地重叠，使得可以实现从正压力到负压力或从负压力到正压力的非常快速的转变。第一可控阀和第二可控阀可以为双通阀。第一可控阀和第二可控阀可以邻近于所述流量连接部的共同的区段布置。所述流量连接部的该共同的区段可以进一步邻近于可控排出阀装置，所述可控排出阀装置也可以实施为双通阀。所述流量连接部的共同的区段可以例如位于相对于所述流量限制器的上游部分中。所述流量连接部的该共同的区段可以例如具有歧管的形式，所述歧管带有四个臂：通向正压力源的第一臂、通向负压力源的第二臂、通向可控排出阀装置的第三臂以及通向所述流量限制器且进一步通向移液管连接器的移液管侧的开口的第四臂。在这样的布置中，需要以大约相等的频率切换所有三个阀，使得所有三个阀具有相似的运行寿命。可控排出阀装置、第一可控阀以及第二可控阀可以操作地连接至同一时间控制器。它们可以为三个相同类型的阀。所述阀可以例如为直接切换电磁阀，所述直接切换电磁阀通常为关闭的并且通过向线圈施加电流而被打开。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，可控排出阀装置连接至流量连接部的上游部分以及流量连接部的下游部分中的至少一个。

通过连接至流量连接部的上游部分的可控排出阀装置，可以通过将压力排出至参考压力部而快速地释放施加至上游侧的压力。根据流量限制器的尺寸以及移液管、移液管连接器和流量连接部的下游部分中的工作介质的量，直接地作用到移液管中的液体上的压力可以仅仅缓慢地衰减。在这种情况下，连接至所述流量连接部的下游部分的可控排出阀装置有助于更快速地将压力从流量限制器的移液管侧排出至参考压力部。两个可控排出阀装置的组合可能是最有效的，但是是以额外的阀作为代价。

根据本发明的移液装置的另一个实施例(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，其包括多个移液管连接器，每个移液管连接器相对于单独的流量限制器连接至流量连接部的单独的下游部分。

通过该实施例，可以利用单个、共同的压力源来驱动多个移液头。利用这样的装置，可以同时地针对孔板的一排或者整个孔板进行移液。这样的移液头为可能的，所述移液头具有移液管连接器的排(每排4个或8个移液管连接器)，或者所述移液头具有移液管连接器的阵列(每阵列24(4×6)个、96(8×12)个、384(16×24)个或1536(32×48)个移液管连接器)，所述移液管连接器优选地对应于带有相应数量的孔的标准孔板的孔的位置来布置。在这样的构造中，昂贵的和/或大体积的部件(比如活塞泵、阀等等)的数量可以保持远低于移液管连接器的数量，从而导致较低的生产成本和/或较紧凑的设计。随着移液管连接器的数量增加，所述流量连接部的总体积增加。在具有大量移液管连接器的移液头中，所产生的液体体积的准确度和可复现性明显地受益于排出阀装置的作用，这是因为可以有效地排出流量连接部中的剩余压力。通过该实施例，如果一个移液管发生故障(例如，由于空气被抽吸或者移液管被堵塞)，由于在发生故障的移液管的分支中存在流量限制器，故障对于所有其它的移液管的压力状况仅具有轻微影响。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，所述流量连接部的上游部分包括多个分支和/或缓冲罐。

该实施例特别适于具有大量移液管连接器的移液头。在该实施例中，所产生的液体体积的准确度和可复现性同样明显地受益于排出阀装置的作用，这是因为在当通过具有缓冲罐和/或多个分支的大体积的和/或复杂的歧管来形成流量连接部时的情况下，同样可以有效地排出流量连接部中的剩余压力。通过该实施例，可以以简单的方式将上游部分中的压力状况以及从压力源至各个移液管连接器的总流动阻力布置成针对所有移液管连接器都是相同的。

在根据本发明的移液装置的另一个实施例中(除非相互矛盾，否则其可以与之前提出的任何实施例以及仍待提出的任何实施例组合)，流量连接部的下游部分被构建为具有小于或等于1mm内径的柔性管。

该实施例允许在具有至少一个移液管连接器和一组阀的可动的移液头与流量限制器之间具有流量连接，所述流量限制器可以安装于移液装置上的固定位置。所述柔性管的小直径保持所述流量连接部的下游部分中的小的死体积。具有高达1m长度的柔性管在该实施例中例如是可能的，并且同时仍能实现关于移液体积的高精确度。针对每个通道、具有小内径的这种柔性管的多通道移液装置也是可设想的。流量连接部的下游部分可以被构建为具有小至0.75mm或0.5mm内径的柔性管。

本发明还涉及一种根据权利要求23所述的方法。所述方法是一种用于通过根据本发明在装置方面的移液装置、根据本发明的方法方面而在移液管或容器中控制抽吸和分配液体剂量或者在移液管或容器中产生液体剂量中的至少一种的方法。

附图说明

现在将借助于附图来进一步举例说明本发明。附图示出了：

图1是在执行根据本发明所述的方法时的、处于图1.a)至图1.d)中所示的不同的状态的根据本发明的移液装置的示意图；

图2是根据实施例的移液装置的示意图；

图3是根据实施例的移液装置的示意图；

图4是移液装置的实施例的变体方案，所述移液装置具有处于不同位置处的流量限制器，在图4.a)至图4.c)中示出了所述变体方案的示意图；

图5是根据实施例的移液装置的示意图；

图6是根据实施例的移液装置的示意图；

图7是根据实施例的移液装置的示意图；

图8示意性地示出了在根据本发明的方法的实施例的各步骤期间的移液管中的压力随时间的进程；

图9是根据实施例的移液装置的示意图；

图10是对在图10.a)和图10.b)中的抽吸期间所测量的压力的两个不同的时间进程进行的比较；以及

图11是根据实施例的移液装置的示意图。

具体实施方式

图1.a)示意性地且简化地示出了根据本发明的移液装置。这里的移液装置被示出为处于准备用来在容器24中产生液体剂量的状态中。在放置于容器上方的移液管16中提供液体21。工作介质22填充移液管的与可控排出阀装置14流体连接的部分，所述可控排出阀装置在这里被设计成旋转阀。该旋转阀具有连接部件，所述连接部件能够如箭头所指示的那样旋转。时间控制器15控制该连接部件的位置。在图1.b)至1.d)中不再示出时间控制器。连接部件当前处于关闭位置中，即工作介质被限制。可以切换旋转阀，以便建立至压力源11或至参考压力部20的流体连接。移液管连接器13具有朝向移液管连接器的移液管侧的开口17。流量限制器40布置于流量连接部12中。流量限制器40将流量连接部12分成相对于流量限制器的上游部分41和下游部分42。

图1.b)示出在旋转阀已经被切换以便在压力源11与移液管16之间建立流体连接之后的移液装置。因此，移液管在一压力下加载工作介质22，所述压力在这种情况下相对于参考压力部具有正符号。一定量的工作介质朝移液管流动通过流量限制器40。这样，液体的液滴被推动离开移液管的尖端。

图1.c)示出在旋转阀已经被切换以便建立从工作介质至参考压力部20的流体连接之后的移液装置，从而通过可控阀装置将工作介质中的压力排出至参考压力部。

图1.d)示出在旋转阀已经被再次切换以便在压力源11与移液管16之间建立流体连接之后、从而导致移液管的第二次加载工作介质的移液装置。在这种情况下，同样地，压力相对于参考压力部具有正符号，从而将第二液体剂量分配至第二容器24中。同样地，一定量的工作介质朝向移液管流过流量限制器40。

图2示出了根据包括有一个移液管21的实施例的移液装置的示意图。该移液管附接至移液管连接器13。流量连接部12在移液管连接器13与压力源11之间提供连接。在流量连接部12中，流量限制器40布置于移液管连接器13与压力源11之间。在压力源所确定的压力下将工作介质22加载至移液管中。可控排出阀装置14由双通阀形成，所述双通阀设置于流量连接部12的臂分支中并且具有与参考压力部接触的端部部分。可控排出阀装置14连接至相对于流量限制器的上游部分41。时间控制器15操作地连接至可控排出阀装置。

图3示出了根据包括有正压力源11’和负压力源11”(其各自被构建成压力罐)的实施例的移液装置的示意图。正压力源和负压力源可以为恒压力源；特别地，它们可以被构建成大体积的压力罐，或者可以包括用于压力的负反馈控制的设备。旋转阀允许将移液管连接器13选择性地连接至正压力源11’、负压力源11”或参考压力部20，以及允许通过使旋转阀进入关闭位置而将工作介质限制于流量连接部12中。多个移液管16(在该例子中为三个移液管)共用被设计成歧管的共同的流量连接部12，所述歧管具有多个臂。在连接单个移液管的每个臂中，设置双通阀。这些双通阀中的每个双通阀都允许选择性地将相应的移液管连接至旋转阀或者使相应的移液管从旋转阀解除连接。流量限制器40布置于流量连接部12中。更具体地，流量限制器40布置于阀14与这样的点之间的区段中，在所述点处，流量连接部分支为通向各个移液管的分离的臂。也就是说，分离的臂处于相对于流量限制器的下游部分42中。时间控制器15操作地连接至双通阀以及旋转阀。该布置允许选择性地从单个移液管以及从一组移液管或特别地从所有移液管一起排出压力。移液装置的该实施例可以包括更多数量的可单独控制的移液通道，例如，一排8个或16个移液管，或者一个阵列24个、96个等移液管。

图4示出了包括有流量限制器40的移液装置的实施例的变体方案的示意图。在每个变体方案中，流量限制器将流量连接部12分成相对于流量限制器的上游部分41和下游部分42。在图4.a)中所示的变体方案中，流量连接部12的臂在上游部分分支。双通阀布置于该臂中。双通阀操作地连接至时间控制器15，从而形成连接至流量连接部12的上游部分41的可控排出阀装置14。在图4.b)中所示的变体方案中，可控排出阀装置14连接至流量连接部12的下游部分42。在图4.c)中所示的变体方案包括由时间控制器15控制的两个双通阀，每个双通阀分别用于排出流量连接部的上游部分41和下游部分42。

图5示出了根据包括有正压力源11’和负压力源11”(其中的每个压力源都被构建为压力罐)的实施例的移液装置的示意图。通向移液管连接器13的流量连接部12分支成两个臂，一个臂通向正压力源，另一个臂通向负压力源。双通阀51和双通阀52设置于所述两个臂中的每个臂中。作为切换阀53的第三阀允许将流量连接部的第一臂选择性地连接至正压力源11’或至参考压力部20。如通过虚线所指示的那样，上述所有三个阀51、52、53都操作地连接至时间控制器15。第一双通阀51和切换阀53组合形成可控排出阀装置14。流量限制器40布置在流量连接部12中。

图6示出了根据与图5中所示的实施例类似的、同样包括有正压力源和负压力源的实施例的移液装置的示意图。通过双通阀51和52，移液管连接器13与两个压力源中的每个压力源之间的连接可以被单独地打开和关闭。然而，在该实施例中，可控排出阀装置14由双通阀组成，该双通阀布置在从流量连接部12至参考压力部的直接连接部中。流量限制器40布置于流量连接部12中。更具体地，流量限制器40布置于流量连接部的、在朝可控排出阀装置14离开的分支与移液管连接器13之间的区段中。压力传感器91在一侧上流体连接至相对于流量限制器的上游部分，并且在它的另一侧上连接至相对于流量限制器流体的下游部分。压力传感器91所测量的压力差指示了穿过流量限制器的工作流体的量。另一压力传感器92测量下游部分与参考压力部(例如大气压力)之间的压力差。

图7示出了根据包括有压力源11的实施例的移液装置的示意图，所述压力源具有用于改变压力源所传递的压力的设备。用于改变压力的设备在这里被实施为活塞泵。通过设置于流量连接部12中的第一双通阀51，从压力源至移液管连接器13的流量连接部12可以打开或关闭。第二双通阀布置于从流量连接部12至参考压力部20的连接部中。该第二双通阀操作地连接至时间控制器15，从而形成可控排出阀装置14。时间控制器15进一步操作地连接至第一双通阀和活塞泵，以便控制移液管连接器13以及附接至其的移液管加载具有预定压力的工作介质22的时间顺序。流量限制器40布置于流量连接部12中。压力传感器91和92的布置类似于图6中所示的布置。

图8示出了在根据本发明的方法的实施例的各步骤期间的移液管的移液管连接侧中的压力随时间t的可能的进程。这里所示的压力进程为来自同一移液管的两个连续的分配步骤中的压力进程。起初，在时间段80期间，已经在移液管中提供液体，压力对应于在压力轴p上被标记为0的压力，其大致对应于参考压力部。在高于参考压力部的压力下移液管第一次加载工作介质期间，移液管中的压力上升并且从移液管分配液体。该第一次加载发生在时间段81中。通过在时间段82中施加负压脉冲，分配被快速停止，并且确保了在移液管的尖端处形成的液滴的释放。负压脉冲具有的副作用是，移液管中的压力下降到参考压力部以下。在时间段83期间的随后的排出步骤(其中通过可控阀装置将工作介质的压力排出至参考压力部)导致移液管中的压力返回至大约参考压力部。事实上，在分配步骤之后，压力传感器92所测量的压力略高于分配步骤之前的压力，因为移液管中的液体的量减少，从而由于移液管中存在的液柱的高度减小而导致流体静压力的改变。在另外的等待时间段84之后，在高于参考压力部的压力下执行移液管第二次加载工作介质。在该情况下，第二移液管与第一移液管相同，并且第二工作介质与第一工作介质相同。时间段83和84一起形成第一次加载和第二次加载之间的中间时间段。在第二次加载期间，对液体剂量的分配再次发生。在用于正压力源的理想的压力储存器的情况下，在时段81和85中达到的压力平稳段(pressure plateau)是相同的。这可以通过选择相对于所分配的体积具有大体积的储存器来实现。为了进行比较，虚线的压力进程示出为用于类似的过程，但是其中在时间段83期间不具有排出步骤。在不具有排出步骤的压力进程的情况下，压力在较长的时间内以不可控方式趋向稳定的压力值，然而在这种情况下，在应用排出步骤时，在时间段82结束之后不久就建立稳定的压力值。明显的是，如果不执行排出步骤，那么缩短时间段84将导致用于第二分配步骤的不同的状况。因此，根据本发明的方法改善了移液结果的可复现性。

图9示出根据实施例的移液装置的示意图，该实施例结合压力传感器91和92与图5中所示的实施例的特征。可控排出阀装置14连接至流量连接部12的上游部分41。可控排出阀装置14由双通阀51和切换阀53的组合形成。压力传感器91被布置成测量流量连接部的上游部分41与下游部分42之间的压力差(即越过流量限制器出现的压力差)。该压力差与通过流量限制器的工作介质的流量成比例。另一压力传感器92被布置成测量流量连接部的下游部分42与参考压力部20之间的压力差。来自两个压力传感器91和92的信号可以被用来增加所产生的剂量的精确度以及用来检测移液过程中的故障。

图10.a)和10.b)示出了在抽吸过程期间、在例如图6或图9中所示的移液装置中所测量的压力的时间进程。以毫秒时间分度示出了时间t，并且以任意单位、任意偏移量示出了压力p。被显示为实线的压力曲线101和103是由传感器91所测量的压力曲线，因此其指示了通过毛细管的工作介质的流量以及对应地进入至移液管中的液体的流量。压力轴p的符号使得正方向对应于离开移液管的流量。被显示为虚线的压力曲线102和104是由传感器92所测量的压力曲线。图10.a)示出了在不具有将第一工作介质中的压力排出至参考压力部的步骤的情况下的压力的时间进程，而图10.b)示出了在具有通过可控阀装置将第一工作介质中的压力排出至参考压力部的步骤的情况下的压力的时间进程，其中在时间60毫秒处开始实施排出，但是在别的方面使用与图10.a)中相同的参数。由附图标记106标示将压力排出至参考压力部的起点。对两个压力曲线101和103的比较清楚地表明了如果实施排出压力的步骤，则液体和工作介质的流动会更快地停止且在限定的时刻停止。斜阴影线所标示的区域105对应于流量在时间上的积分，即被抽吸的体积。如果不实施将第一工作介质中的压力排出至参考压力部的步骤，则该体积(其大小取决于毛细管与上游阀之间的“死体积(dead volume)”)被不可避免地抽吸，即该体积限定了单次移液的最小体积。在如图10.a)中所示的时间安排的情况下，对应于区域105的抽吸体积大约为总共的抽吸体积的一半。然而，通过实施凭借可控阀装置将第一工作介质中的压力排出至参考压力部的步骤，可以以受控方式抽吸比该体积小得多的体积，如在图10.b)中可以看到的那样。压力曲线103显示几乎矩形形式(在这里是在0与60毫秒之间的时间内)，这意味着所抽吸的体积线性地取决于抽吸时间间隔。作为示例，在不使用可控排出阀装置的情况下，可以实现在10微升范围内的最小抽吸体积。通过根据本发明的步骤、凭借可控阀装置排出工作介质中的压力，可以使该最小抽吸体积降至0.1微升。有效数字可以取决于压力源中的压力以及流量连接部中的死体积。

针对分配，可以实现类似的效果。

在下表(表1和表2)中给出了具有测量的定量结果的示例。在移液装置上分别执行与图10.a)和图10.b)中所示的抽吸步骤类似的抽吸步骤，其中由具有0.5毫米内径以及1米长度的管来限定相对于流量限制器的下游部分中的死体积。使用具有200微升体积的一次性尖端部。负压力源保持在250毫巴的压力下，即低于参考压力部大约750毫巴。应用阀的打开时间以实现七个不同的抽吸时间(参见“抽吸时间”一栏)30ms、20ms、18ms、16ms、14ms、12ms以及10ms。每个抽吸时间被用于具有根据本发明的排出步骤的四个移液步骤中(表1)(即类似于图10.b))，以及被用于不具有排出步骤的四个移液步骤中(表2)(即类似于图10.a))。通过重量分析测量有效抽吸体积。

表1(具有排出步骤)

表2(不具有排出步骤)

对表1和表2的比较显示，可以抽吸的最小体积从不实施排出步骤的情况下可获得的约10微升大幅度地减少至实施排出步骤的情况下可获得的大约0.08微升。

图11示出移液装置的另外的实施例。在这里，流量连接部12被构建为具有多个分支111、112、113、114的歧管。每个分支都将移液管连接器13连接至共同的压力源。每个分支穿过它自己的流量限制器，使得多个移液管连接器中的每个都相对于单独的流量限制器连接至流量连接部的单独的下游部分。利用连接至移液管连接器的所有四个移液管尖端同时分配至四个孔24中作为该实施例的可能的使用示例而被示出。每个分支配备有围绕流量限制器布置的压力传感器91、92，如已经在图9的上下文中所讨论的那样。在这种构造中，压力传感器可以用来检测各个移液管的堵塞、空气的错误抽吸或者单独的移液管尖端的其它类型的故障。可以通过双通阀51和52单独地打开和关闭移液管连接器13与正压力源11’和负压力源11”之间的连接。可控排出阀装置14包括双通阀，该双通阀布置于从流量连接部12至参考压力部20的直接连接部中，所述参考压力部在该情况下由移液装置的环境压力给出。三个双通阀由时间控制器15控制。流量连接部被构建为歧管，该歧管在两层级上成树状分支，在每个层级上使分支的数量加倍。各个分支被布置成使得工作介质的从中心分布端口110至每个流量限制器40的行进距离对于所有分支而言是相等的。这样，移液过程的时间安排不会受到各个分支上的距离相关的延迟所干扰。

例如，可以通过以下方式为4×4阵列的移液管尖端构造与图11中所示的分支结构类似且在每个分支上具有相等的行进距离的分支的结构：通向中心2×2子阵列的第一个四重分支，之后接着是连接各个流量限制器的第二个四重分支。利用对应于96-孔-板的孔的位置所布置的8×12阵列的移液管连接器，可以将六个这种类型的4×4区块组合至96-移液管头。如果每个4×4区块使用如图11中示意性示出的那样布置的三个双通阀，则96-移液管头可以被构建成仅具有18个可控双通阀。

在下文中，解释了所述方法的实施例中的阀操作的工作流程，其中使用根据如图5中所示的实施例的移液装置来执行所述方法。该工作流程描述抽吸步骤，然后是分配步骤。在分配步骤中，负压脉冲被用于液滴释放。

抽吸，在移液管尖端处于液体中的情况下执行：

-将阀53切换至参考压力部(例如大气压力)；

-打开阀52，开始将液体抽吸至移液管中；

-关闭阀52；

-打开阀51达5毫秒，这导致排出负压力并且停止抽吸；

-关闭阀51，现在移液管中的液体上方的工作介质受到限制，使得液体被保持在移液管中。

为了快速停止抽吸，关闭阀52的步骤也可以划分至阀51的打开时段中，使得排出负压力非常明显地限定抽吸的结束并且也限定移液管连接器中的压力状态。

分配，在移液管尖端处于容器上方的情况下执行：

-将阀53切换至正压力源；

-打开阀51，开始分配液体；

-关闭阀51；

-打开阀52，通过向后拉动液体来释放液滴；

-关闭阀52；

-将阀53切换至参考压力部；

-打开阀51，将剩余压力排出至参考压力部。

为了实现在移液管连接器中的压力的时间进程中的陡峭的侧面以及实现随时间的快速切换，也可以在上述顺序结束时执行关闭阀52的步骤，即在打开阀51以将剩余压力排出至参考压力部20之后不久执行该步骤。

附图标记列表

10 移液装置

11 压力源

11’、11” 正/负压力源

12 流量连接部

13 移液管连接器

14 可控排出阀装置

14’ 另外的阀

15 时间控制器

16 移液管

17 移液管连接器的开口(在移液管侧)

20 参考压力部

21 液体

22 工作介质

23 液体剂量

24 容器

40 流量限制器

41 (流量连接部的)上游部分

42 (流量连接部的)下游部分

51 双通阀

52 双通阀

53 切换阀

80 第一次加载之前的时间段

81 第一次加载期间的时间段

82 负压脉冲期间的时间段

83 在将压力排出至参考压力部期间的时间段

84 等待的时间段

85 在第二次加载期间的时间段

91 压力传感器(穿过毛细管的差)

92 压力传感器(相对于参考压力部的差)

101 压力曲线(在抽吸期间测量的)

102 压力曲线(在抽吸期间测量的)

103 压力曲线(在抽吸期间测量的)

104 压力曲线(在抽吸期间测量的)

105 区域(对应于抽吸体积)

106 将压力排出至参考压力部的起点

110 中心分布端口

111、112、113、114 流量连接部的分支

p 压力

p+ 正压力

p- 负压力

t 时间

Claims

1.一种用于在移液管或容器(24)中控制抽吸和分配液体剂量(23)或者在所述移液管或容器中产生液体剂量中的至少一种的方法，所述方法包括步骤：

-在第一压力下利用第一工作介质(22)第一次加载第一移液管(16)，所述第一压力相对于参考压力部(20)具有第一符号，其中一定量的所述第一工作介质朝向或远离所述第一移液管流动通过流量限制器(40)，从而将所述液体剂量分配至所述容器中或者将所述液体剂量抽吸至所述第一移液管中，

-在第二压力下利用第二工作介质第二次加载第二移液管，所述第二压力相对于所述参考压力部具有第二符号，从而将所述液体剂量分配至所述容器中或者将所述液体剂量抽吸至所述第二移液管中，

-在所述第一次加载与所述第二次加载之间通过可控阀装置(14)将所述第一工作介质中的压力排出至所述参考压力部。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述工作介质为气态介质和/或所述参考压力部为环境压力。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，具有以下事实中的至少一个：

a)所述第一次加载和所述第二次加载为相同的；

b)所述第一次加载和所述第二次加载为不同的；

c)所述第一移液管为所述第二移液管；

d)所述第一移液管和所述第二移液管为不同的移液管；

e)所述第一压力的绝对值等于所述第二压力的绝对值；

f)所述第一压力的绝对值与所述第二压力的绝对值不同；

g)所述第一符号与所述第二符号相同；

h)所述第一符号与所述第二符号相反；

i)所述第一工作介质与所述第二工作介质相同；

j)所述第一工作介质与所述第二工作介质不同。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其包括：在所述第一次加载与所述第二次加载之间建立中间时间段，特别地其中所述中间时间段为可变的；并且在排出时间段期间执行所述排出，其中所述排出时间段比所述中间时间段短，特别地其中排出的步骤被执行为所述工作介质的急促排出(discharge burst)。

5.根据权利要求1至4中的任一项所述的方法，其中，逐步地施加压力。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中，在排出所述压力之前，将具有与所述第一符号相反的符号的压力脉冲施加至所述第一工作介质。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的方法，重复一系列的所述第一次加载和所述第二次加载、将随后的中间时间段选择为相同的或不同的。

8.根据权利要求1至7中的任一项所述的方法，为了在移液管中产生液体剂量，所述方法包括步骤：

(a)将所述第一移液管和第二移液管的尖端中的一个尖端浸入至液体中，

(b)在所述第一压力和所述第二压力中的相应的一个压力下利用相应的工作介质加载所述一个移液管，其中所述第一符号和所述第二符号中的相应的一个为负的，从而将所述液体剂量抽吸至所述移液管中，

(c)限制所述相应的工作介质的体积。

9.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，为了在至多N个容器中产生N个液体剂量，所述方法包括步骤：

(a)在所述第一移液管中提供液体；

(b)在所述第一符号为正的情况下执行所述第一次加载，从而将第一液体剂量分配至第一容器中；

(c)选择所述第一移液管作为所述第二移液管，选择所述第二符号与所述第一符号相同，选择所述第一工作介质作为所述第二工作介质，并且执行所述第二次加载，从而将另一液体剂量分配至另一容器中；并且

重复N-1次步骤(c)、在随后的加载之间执行所述排出。

10.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，为了在移液管中产生液体剂量，所述方法包括步骤：

(a)将所述第一移液管的尖端浸入至液体中，

(b)在所述第一符号为负的情况下，在所述第一压力下利用所述第一工作介质加载所述第一移液管，从而将所述液体抽吸至所述移液管中，

(c)选择所述第一移液管作为所述第二移液管，选择所述第二符号与所述第一符号相同，并且执行所述第二次加载。

11.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，为了在容器中产生液体剂量，所述方法包括步骤：

(a)将所述第一移液管的尖端浸入至液体中；

(b)在所述第一符号为负的情况下，在所述第一压力下利用工作介质加载所述第一移液管，从而将液体剂量抽吸至所述移液管中；

(c)使所述第一移液管移动到所述容器上；

(d)选择所述第一移液管作为所述第二移液管，并且在所述第二符号为正的情况下执行所述第二次加载，从而将所述液体剂量分配至所述容器中。

12.一种用于由工作介质驱动的液体的移液装置，所述移液装置包括：

-至少一个移液管连接器(13)，其适于将移液管可释放地附接于所述移液管连接器的移液管侧处并且具有朝向所述移液管侧的开口(17)，

-至少一个正压力源和/或负压力源(11、11’、11”)，

-在所述至少一个移液管连接器的所述开口(17)与所述至少一个压力源之间的流量连接部(12)，

-流量限制器(40)，所述流量限制器优选为毛细管，其布置于所述移液管连接器(13)的所述开口(17)与所述压力源(11、11’、11”)之间的流量连接部中，从而将所述流量连接部分隔成相对于所述流量限制器的上游部分(41)和下游部分(42)，

-从所述流量连接部通向参考压力部(20)的可控排出阀装置(14)，以及

-操作地连接至所述可控排出阀装置的时间控制器(15)。

13.根据权利要求12所述的移液装置，其中，所述时间控制器包括脉冲发生器，所述脉冲发生器的输出端操作地连接至所述可控排出阀装置的控制输入端。

14.根据权利要求12或13所述的移液装置，其中，所述可控排出阀装置包括双通阀(51、52)和/或切换阀(53)，其优选地是在毫秒范围内切换时间的快速切换阀，其特别地是旋转阀。

15.根据权利要求12至14中的任一项所述的移液装置，其包括相对于参考压力部的正压力源(11’)和负压力源(11”)中的至少一个，所述正压力源和所述负压力源优选地是相应的压力罐。

16.根据权利要求12至15中的任一项所述的移液装置，其中，压力源包括用于改变所述至少一个压力源所传递的压力的设备。

17.根据权利要求12至16中的任一项所述的移液装置，其中，至少另外的可控阀(51、52)在所述移液管连接器与所述至少一个压力源之间被操作地互连。

18.根据权利要求12至17中的任一项所述的移液装置，其包括正压力源(11’)以及负压力源(11”)，其中第一可控阀(51)在所述正压力源与所述移液管连接器之间被操作地互连，并且第二可控阀(52)在所述负压力源与所述移液管连接器之间被操作地互连。

19.根据权利要求12至18中的任一项所述的移液装置，其中，所述可控排出阀装置(14)连接至所述流量连接部的上游部分(41)以及所述流量连接部的下游部分(42)中的至少一个。

20.根据权利要求12至19中的任一项所述的移液装置，其包括多个移液管连接器(13)，每个移液管连接器连接至所述流量连接部的相对于单独的流量限制器(40)的单独的下游部分(42)。

21.根据权利要求20所述的移液装置，其中，所述流量连接部(12)的上游部分(41)包括多个分支和/或缓冲罐。

22.根据权利要求1至21中的任一项所述的移液装置，其中，所述流量连接部(12)的所述下游部分(42)被构建为具有小于或等于1mm内径的柔性管。

23.一种借助于根据权利要求12至22中的任一项所述的移液装置并且根据权利要求1至11中的任一项所述的方法而在移液管或容器中控制抽吸和分配液体剂量或者在移液管或容器中产生液体计量中的至少一种的方法。