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CN109937053A - 用于治疗黄斑变性的含有mTOR抑制剂的药物组合物 - Google Patents

用于治疗黄斑变性的含有mTOR抑制剂的药物组合物 Download PDF

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CN109937053A CN201780062349.XA CN201780062349A CN109937053A CN 109937053 A CN109937053 A CN 109937053A CN 201780062349 A CN201780062349 A CN 201780062349A CN 109937053 A CN109937053 A CN 109937053A
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Abstract

本发明涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，并且更具体地涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，其包含mTOR基因表达的抑制剂。根据本发明的药物组合物可以有效地治疗年龄相关性黄斑变性，这是一种导致成人失明的代表性视网膜疾病。

Description

用于治疗黄斑变性的含有mTOR抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，并且更具体地涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，其含有mTOR基因表达的抑制剂。
背景技术
年龄相关性黄斑变性(AMD)是许多发达国家65岁以上人群失明的最常见原因。已知该疾病的根本原因是视网膜色素上皮(RPE)的功能衰退和年龄相关性萎缩。RPE在维持视网膜的体内平衡和生理功能方面起着至关重要的作用，同时在视觉功能中发挥关键作用。AMD也被认为起因于作为RPE的基底膜起作用的布鲁赫膜的年龄相关性变化引起的异常，以及为位于RPE最外层的感光细胞和其中发生光转导的神经视网膜提供营养和氧气的脉络膜毛细血管的变性。
由于这种变化，年龄相关性黄斑变性在表型上分为两种亚型：干性AMD，其特征在于RPE、布鲁赫膜和脉络膜毛细血管的变性和功能衰退；以及湿性AMD，除干性AMD的方面外，其还涉及脉络膜新血管形成(CNV)。
干性AMD的特征在于玻璃疣的发生，其中补体系统蛋白和载脂蛋白在RPE和脉络膜毛细血管之间积聚。也许玻璃疣的存在会干扰脉络膜毛细血管中氧气和营养素的传送，并且玻璃疣的发生本身反映了RPE细胞功能的下降，最终导致缺氧、阻碍传质、以及由RPE细胞死亡引起的炎症。因此，干性AMD的特征在于地图样萎缩(GA)，其随着时间的推移导致RPE组织的大面积缺损。
迄今为止，尚未开发出用于干性AMD的治疗剂，尽管有可能通过含有维生素、微量元素和叶黄素(一种抗氧化剂)的健康食品来稍微推迟其进展。最近，已经进行了针对补体系统相关性蛋白的各种临床研究，但是针对C3、C5等的研究未能开发出可接受的治疗剂。兰帕珠单抗(由Roche开发)是一种针对因子阻滞开发的单克隆抗体，在II期临床试验中观察了18个月，并且当每月一次玻璃体内注射时，显示出将GA增大抑制20％的能力。它目前正在进行III期研究。
湿性AMD发生在5％-10％的患有干性AMD的患者中，并且展现出急性表型，如果不进行治疗，其可能在几个月内造成失明，这与干性AMD不同，在干性AMD中视力恶化在几年甚至几十年的时间内发展。在这种情况下，在视网膜下空间和亚RPE空间中大范围的氧分压降低和营养物下降，即组织缺血和伴随的炎症反应，起重要作用。氧化应激和补体系统也作用于湿性AMD，其中后者在免疫机制中起重要作用，并且脉络膜新血管形成(CNV)特征性地发生在视网膜下空间或亚RPE空间中，导致浆液渗漏和出血。
已知脉络膜新血管形成由内皮细胞、RPE细胞和炎性细胞(诸如单核细胞和巨噬细胞)产生。湿性AMD的治疗利用抗VEGF抗体，其使用始于2005年左右，并已显示可减少许多患者的失明。使用这些药剂的原因是因为已知VEGF在脉络膜新血管形成的发展中起主要作用。然而，抗VEGF抗体的使用并不能完全抑制脉络膜新血管形成病变的形成和生长，并且在作为视网膜中心部分的黄斑中的感光细胞中脉络膜新血管形成发展，最终由于下面的RPE组织的崩解这些感光细胞丧失其功能。此外，即使使用抗VEGF抗体，它们仅作用于脉络膜新血管形成病变表面上的内皮细胞，并且因此脉络膜新血管形成病变的大小继续增加而不是减少。
因此，有必要开发靶向在脉络膜新血管形成的发展中涉及的除VEGF途径以外的途径的药物。最近，Novartis开发了一种具有抗PDGF作用的药物，该药物通过分离周细胞来增强药物的作用，周细胞被认为是阻止抗VEGF抗体有效作用于血管内皮细胞(来自脉络膜新血管形成的内皮细胞)的主要原因，使抗VEGF抗体与内皮细胞的结合更容易。
另一方面，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)在细胞增殖和自体吞噬中起重要作用，并且被认为是治疗恶性肿瘤的潜在靶标。因此，许多研究人员已经进行了靶向mTOR的治疗剂的开发。这些治疗剂主要用于抑制mTOR的抑制细胞增殖和激活自体吞噬的作用的目的。
因此，诸位发明人已经进行了多方面的努力以开发具有新靶标的治疗剂，并与目前用于治疗黄斑变性的抗VEGF抗体在机制上不同，并且结果发现，当用mTOR抑制剂治疗由激光诱导的脉络膜新血管形成引发的黄斑变性模型时，黄斑变性的病变大小减小，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供用于治疗黄斑变性的药物组合物，其有一个具有新机制的药物开发靶标。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了用于治疗或预防黄斑变性的药物组合物，其包含由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示的siRNA。
本发明还提供用于治疗或预防黄斑变性的药物组合物，其包含含有shRNA(shRNA-mTOR)的重组载体，该shRNA(shRNA-mTOR)具有抑制mTOR的能力并且由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示。
本发明还提供了用于治疗黄斑变性的方法，该方法包括向患者给予由SEQ ID NO:1的核苷酸序列代表的siRNA。
本发明还提供了用于治疗黄斑变性的方法，该方法包括向患者给予编码shRNA(shRNA-mTOR)的重组载体，该shRNA具有抑制mTOR的能力并且由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示。
附图说明
图1显示了荧光素眼底血管造影(FFA)的结果，进行该荧光素眼底血管造影是为了证实在将shRNA给予激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性模型后，由脉络膜新血管形成造成的荧光素渗漏减少。具体地，A显示实验示意图，其由诱导黄斑变性、shRNA给予和荧光素眼底血管造影组成；B至D显示给予shRNA前荧光素眼底血管造影的结果；并且E至G显示给予shRNA后荧光素眼底血管造影的结果。
图2描绘了如下图像，这些图像显示给予scAAV载体的细胞和玻璃体内注射scAAV载体后mTOR表达的变化。具体地，(a)显示了引入了载体的细胞，并且(b)显示了mTOR表达的变化。
图3显示了分析将shRNA给予激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性模型后CD31表达变化的结果。具体地，(a)显示了来自视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品的图像；(b)是其相应的图表；并且(c)显示了神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品的图像。
图4描绘了显示检查将shRNA给予激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性模型后炎性细胞变化的结果的图表，其中(a)显示了CD11b阳性细胞，并且(b)显示了F4/80阳性细胞。
图5描绘了如下图像，这些图像显示检查将shRNA给予激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性模型后自体吞噬变化的结果，其中(a)显示了LC3B阳性细胞，并且(b)显示了ATG7阳性细胞。
图6描绘了图像(a)和图表(b)，其显示了检查将shRNA给予激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性模型后细胞凋亡变化的结果。
具体实施方式
在本发明中，试图通过基于采用抗VEGF抗体的常规方法的新血管形成抑制机制以外的机制来治疗年龄相关性黄斑变性，该年龄相关性黄斑变性是由视网膜色素上皮(RPE)的功能衰退和年龄相关性萎缩造成的。此外，检查抑制mTOR蛋白的作用是否有效治疗黄斑变性，所述mTOR蛋白在细胞增殖和自体吞噬中起重要作用。结果发现，当用基于shRNA的mTOR抑制剂治疗激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性动物模型时，治疗组中病变的大小显著减小。
因此，在一方面，本发明涉及用于治疗或预防黄斑变性的药物组合物，并且包含由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示的siRNA。
由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示的siRNA是充当mTOR的抑制剂的siRNA，并且认为mTOR的抑制可以阻断在年龄相关性黄斑生成(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)中涉及的各种类型的炎性细胞的引入和增殖。这种阻断是抗VEGF抗体不能展现出来的作用，并且可能代表具有新机制的新药开发靶标。mTOR的抑制不仅抑制内皮细胞(脉络膜新血管形成的主要组成部分)的增殖，而且还激活自体吞噬。此外，它抑制神经视网膜组织中存在的神经细胞的细胞凋亡。
用于本发明的siRNA序列如下：
SEQ ID NO:1：GAAUGUUGACCAAUGCUAU
已知本发明中使用的基于shRNA的mTOR抑制剂在初次发展时介导恶性肿瘤细胞中的自体吞噬激活。在本发明中，已发现基于shRNA的mTOR抑制剂在黄斑变性动物模型的病变和病灶周围区域中激活自体吞噬。
在本发明的一个例子中，在激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性动物模型中进行实验，并且证实当与未经治疗的盐水对照组和非特异性shRNA对照组相比时，用mTORshRNA治疗的组中的病变的大小显著减小，指示mTOR shRNA对黄斑变性具有治疗作用(图1和3)。
在本发明的另一个例子中，证实了给予mTOR shRNA的脉络膜新血管形成病变周围的炎性细胞的数量减少，并且病变周围的神经细胞的细胞凋亡也降低。这表明基于shRNA的mTOR抑制减少了脉络膜新血管形成病变的大小，并且还展现出减轻炎症反应和抑制外周神经视网膜组织中神经细胞的细胞凋亡的作用(图4和6)。
可以根据本领域已知的RNA分子制备方法制备用于本发明的siRNA。RNA分子制备方法包括化学合成方法和酶促方法。例如，RNA分子的化学合成可以使用文献中披露的方法进行(Verma和Eckstein,Annu.Rev.Biochem.67,99-134,1999)，并且RNA分子的酶促合成可以通过使用噬菌体RNA聚合酶(诸如T7、T3和SP6RNA聚合酶)的方法进行，如文献中所披露的(Milligan和Uhlenbeck,Methods Enzymol.180:51-62,1989)。
在本发明中，用于递送针对mTOR的siRNA的病毒或非病毒载体的例子包括杆状病毒科、小DNA病毒科、小RNA病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科和腺病毒科，但不限于此。
如果将根据本发明的靶向mTOR的siRNA作为药物组合物提供，则该药物组合物可以进一步含有合适的载体、赋形剂或稀释剂，其通常用于制备药物组合物。
可用于本发明的载体、赋形剂和稀释剂的例子可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
可以根据常规方法配制组合物。例如，可以将其配制成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、悬浮液、乳液、糖浆、气溶胶、口服剂或外用剂、栓剂和无菌注射溶液的形式。
根据本发明的组合物是使用稀释剂或赋形剂配制的，所述稀释剂或赋形剂诸如常用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等。通过将本发明的组合物与至少一种赋形剂(诸如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶)混合来制备这种固体制剂。
除了简单的赋形剂，还可以添加润滑剂，诸如硬脂酸镁、滑石等。用于口服给药的液体制剂，诸如悬浮液、内部溶液(internal solution)、乳液、糖浆等，可以包括常用的简单稀释剂(例如，水和液体石蜡)以及各种赋形剂(例如，湿润剂、甜味剂、芳香族化合物、防腐剂等)。
用于肠胃外给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳液、冻干剂、栓剂等。非水溶剂和悬浮液可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)或可注射的酯(诸如油酸乙酯)来制备。作为栓剂的基础，可以使用Witepsol、Macrogol、吐温61、可可脂、月桂精脂(laurin fat)、甘油明胶等。
组合物的剂量可以根据患者的年龄、性别和体重而变化，但是可以一天一次或数次以0.1-2.0mg/kg的剂量给予。
此外，这种组合物的优选剂量可以根据给药的途径，疾病的严重程度，患者的性别、体重和年龄等适当选择。因此，剂量不旨在以任何方式限制本发明。
组合物可以通过各种途径向动物(包括大鼠、小鼠、家畜和人)给予。可以考虑所有的给药途径，并且所有的给药途径包括例如口服、直肠、静脉内、肌肉内、皮下、子宫内、鞘内或脑血管内注射。
在另一方面，本发明涉及用于治疗或预防黄斑变性的药物组合物，其包含编码shRNA(shRNA-mTOR)的重组载体，该shRNA(shRNA-mTOR)具有抑制mTOR的能力并且由SEQ IDNO:1的核苷酸序列表示。
在仍另一个方面，本发明涉及用于治疗黄斑变性的方法，其包括向患者给予由SEQID NO:1的核苷酸序列表示的siRNA或编码如下shRNA(shRNA-mTOR)的重组载体，该shRNA(shRNA-mTOR)具有抑制mTOR的能力并且由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示。
在本发明中，用于递送针对mTOR的siRNA的病毒载体最优选为腺相关病毒(AAV)。腺相关病毒是非免疫原性的并且无细胞毒性。具体而言，腺相关病毒血清型2可以有效地将基因递送至CNS的神经细胞。此外，转基因可以在神经系统中有效表达。
在本发明中，用于递送针对mTOR的siRNA的非病毒载体包括除上述病毒载体外常用于遗传疗法的所有载体，并且其例子包括可在真核细胞中表达的各种质粒和脂质体。
同时，在本发明中，靶向mTOR的siRNA优选可操作地连接至至少一个启动子，使得该靶向mTOR的siRNA在递送了它的细胞中适当地转录。启动子可以是能够在真核细胞中起作用的任何启动子，但更优选是人H1聚合酶III启动子。为了有效转录靶向mTOR的siRNA，如果需要，载体可以进一步包含调控序列，这些调控序列包括前导序列、聚腺苷酸化序列、启动子、增强子、上游激活序列、信号肽序列和转录终止因子。
实施例
在下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。将对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅用于说明目的，而不应被解释为限制本发明的范围。
实施例1：用激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)构建黄斑变性模型
为了建立年龄相关性黄斑变性动物模型，通过向动物眼睛照射激光来诱导脉络膜新血管形成。具体地，用40mg/kg唑拉西泮/替来他明和5mg/kg甲苯噻嗪麻醉8周龄雄性C57/BL6小鼠，并且然后用0.5％托品酰胺和2.5％苯肾上腺素扩张瞳孔。为了诱导脉络膜新血管形成(CNV)，使用PASCAL二极管眼科激光系统(Nd:YAG，532nm，Topcon Medical LaserSystems,Inc.，圣克拉拉，加利福尼亚州，美国)诱导小鼠右眼的激光光凝(LP)。将激光照射到视神经乳头周围的5至6个点，并且然后通过观察激光辐照点处气泡的产生来证实布鲁赫膜的破坏。如图1的B至D中所示，激光辐照后5天，可以通过荧光素眼底血管造影证实脉络膜新血管形成的诱导。
实施例2：mTOR shRNA的引入和由此抑制mTOR表达的证实
2-1：scAAV载体的构建及其玻璃体内注射
在该实施例中，使用衍生自scAAV2(自身互补腺相关病毒血清型2载体)的载体。在麻醉下诱导激光光凝后6天，将小鼠右眼的瞳孔扩张并将载体注射到玻璃体中。使用具有35号厚度和钝端的NanoFil注射器进行载体的注射，并且以5.0x 1010个病毒基因组(vg)/ml的浓度注射1μl载体。如下表1中所示，将具有诱导的脉络膜新血管形成的小鼠分成3组，每组由15只动物组成，并且将盐水、非特异性shRNA或SEQ ID NO:1的mTOR shRNA注射到玻璃体中。5只小鼠未进行脉络膜新血管形成或玻璃体内注射，并用作阴性对照组。
表1
2-2：引入了scAAV载体的细胞的证实
为了确定引入了注射到玻璃体中的scAAV载体的细胞的类型，使用其中插入有GFP编码基因的scAAV载体。如下文实施例2-3中所述制备冷冻切片样品，并使用抗GFP抗体(Abcam，坎布里奇，马塞诸塞州)检查GFP表达。结果显示，GFP不仅在内层视网膜细胞中表达，而且在CD31阳性内皮细胞中表达(图2a)。已知scAAV载体被引入视网膜神经节细胞和内层视网膜细胞，包括位于野生型小鼠视网膜的内核层的细胞(Lee SH等人,Hum Gene TherMethods 25:159-61,2015)。然而，显示当通过激光诱导脉络膜新血管形成时，scAAV载体也被引入CD31阳性内皮细胞中。这表明当发生黄斑变性时，它可以通过使用scAAV载体靶向内皮细胞来治疗。
2-3：组织样品的制备
用于免疫荧光染色的组织样品的制备以下列方式进行。在麻醉动物后，通过心脏灌注含有150U/ml肝素的0.1M PBS，并且然后灌注4％多聚甲醛e/0.1M PBS。解剖经固定的眼球，并且然后移除含有角膜和玻璃体的前段。将如上所述制备的神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品另外在4％多聚甲醛/0.1M PBS中固定。为了制备冷冻切片样品，将固定的组织转移至30％蔗糖/PBS中并在其中静置过夜。接下来，将组织包埋在OCT化合物(Sakura Finetek，托兰斯，加利福尼亚州)中，冷冻，并切成10μm的厚度。将获得的每个矢状切片附于显微镜载玻片上。
2-4：检查mTOR shRNA对mTOR表达的抑制
在玻璃体内注射引入了SEQ ID NO:1的mTOR shRNA的scAAV载体后，检查mTOR表达。为了检查mTOR的表达，将如上文实施例2-3中所述制备的冷冻切片样品用抗mTOR抗体(1:200；R&D Systems,Minneapolis,MN,AF15371)进行荧光染色。结果证实，在未用激光照射的阴性对照组中，未观察到mTOR的表达，但是在具有由激光辐照诱导的脉络膜新血管形成的组中，在神经视网膜和视网膜下区域中mTOR的表达增加。显示mTOR的表达未被盐水或非特异性shRNA改变，但被mTOR shRNA降低，指示上述序列在抑制mTOR表达方面是有效的(图2)。
实施例3：检查mTOR shRNA对黄斑变性的治疗作用
为了检查SEQ ID NO:1的mTOR shRNA是否在黄斑变性动物模型中展现出治疗作用，将如上文实施例2中所述的引入了mTOR shRNA的scAAV载体玻璃体内注射到黄斑变性动物模型中，并且如下文实施例3-1至3-5中所述检查shRNA的治疗作用。
3-1：检查mTOR shRNA对由脉络膜新血管形成造成的荧光素漏渗漏的影响
通过荧光素眼底血管造影(FFA)测量由脉络膜新血管形成造成的荧光素渗漏。使用扫描激光眼底镜(Heidelberg Retina Angiograph 2；Heidelberg Engineering，海德尔堡，德国)装置进行荧光素眼底血管造影。在麻醉下将0.1ml的2％荧光素钠腹膜内注射到小鼠中，并且在3至5分钟后，将瞳孔扩张，并且然后获得FFA图像。激光辐照后5天证实了脉络膜新血管形成的适当诱导，并且然后如上文实施例2-1中所述玻璃内注射scAAV-mTORshRNA。7天后(激光辐照后13天)，检查治疗作用。如图1中所示，在用盐水或非特异性shRNA治疗的组中，没有荧光素渗漏的变化(来自病变面积)，但是在用mTOR shRNA治疗的组中，荧光素渗漏减少。这表明mTOR shRNA对mTOR的抑制在治疗黄斑变性中是有效的。
3-2：检查mTOR shRNA对血管生长的抑制
为了检查mTOR shRNA对脉络膜新血管形成的发展的影响，使用能够选择性染色内皮细胞的抗CD31抗体(1:200；BD Pharmingen,Inc.，圣地亚哥，加利福尼亚州，550274)观察内皮细胞。用于免疫荧光染色的组织样品的制备以下列方式进行。在麻醉动物后，通过心脏灌注含有150U/ml肝素的0.1M PBS，并且然后灌注4％多聚甲醛e/0.1M PBS。解剖经固定的眼球，并且然后移除含有角膜和玻璃体的前段。为了制备视网膜色素上皮(RPE)组织样品(RPE全样载片)，另外去除神经视网膜以制备视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品，然后将其另外在4％多聚甲醛/0.1M PBS中固定。此外，为了制备神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品，去除前段，并且将附着有神经视网膜的剩余组织另外在4％多聚甲醛/0.1M PBS中固定。为了制备冷冻切片样品，将如上所述制备的视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品或神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品转移至30％蔗糖/PBS中并静置过夜。接下来，将组织包埋在OCT化合物(Sakura Finetek，托兰斯，加利福尼亚州)中，冷冻，并切成10μm的厚度。将获得的每个矢状切片附于显微镜载玻片上。
将视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品用抗CD31抗体和鬼笔环肽(ThermoFisher Scientific，沃尔瑟姆，马塞诸塞州，A22287)染色，并且结果显示，与注射盐水或非特异性shRNA的组相比，注射mTOR shRNA组的脉络膜新生血管面积明显减少(图3)。此外，检查神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品的结果指示，当引入mTOR shRNA时，表达GFP的细胞中CD31阳性细胞的数量减少(图3)。
这表明mTOR shRNA作用于内皮细胞，从而展现出抑制血管生长和治疗黄斑变性的作用。
3-3：检查mTOR shRNA的抗炎作用
为了检查通过控制炎性细胞的活性是否实现通过抑制mTOR减轻黄斑变性，将视网膜横切片分别用选择性染色白细胞和巨噬细胞的抗CD11b抗体(1:200；；Serotec，牛津，英国，MCA711G)和抗F4/80抗体(1:200；；Serotec，牛津，英国，MCA497GA)进行染色。为了制备用于免疫荧光染色的组织样品，如上文实施例3-2中所述制备神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品。
为了对白细胞和巨噬细胞的数量进行计数，在五个视网膜横截面中分别对CD11b阳性细胞和F4/80阳性细胞进行计数。将这些值表示为平均值±SEM，并使用SPSS软件(Windows版本20.0；SPSS,Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行统计分析(克鲁斯卡尔-沃利斯检验，事后分析，Bonferroni方法)，并且p<0.05被认为具有统计学意义。
视网膜下部分和视网膜部分中的CD11b和F4/80阳性细胞数量计数的结果指示，当与注射盐水或非特异性shRNA的组相比时，注射mTOR shRNA组的炎性细胞数明显减少。在注射盐水或非特异性shRNA后，视网膜中F4/80阳性炎性细胞的数量为84.4±17或82.8±10.0，但在注射mTOR shRNA后降至42.4±10.4，并且CD11b阳性细胞数量从123.8±13.0或127.6±14.4减少至90.0±11.6(图4)。
这表明mTOR shRNA对mTOR的抑制通过减少视网膜中炎性细胞的引入和增殖而展现出对黄斑变性的治疗作用。
3-4：检查mTOR shRNA对自体吞噬的激活
为了检查自体吞噬是否参与通过mTOR shRNA减少脉络膜新血管形成病变，使用能够选择性检测自体吞噬的抗LC3抗体(1:200；Novus Biologicals，利特尔顿，科罗拉多州，NB110-2220)和抗ATG7抗体进行免疫荧光染色。用于免疫荧光染色的组织样品的制备遵循如上文实施例3-2中所述制备神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品的方法。结果显示，在注射盐水或非特异性shRNA的组中未观察到LC3B阳性细胞或ATG7阳性细胞，但在注射mTOR shRNA的组中观察到了，指示自体吞噬被mTOR shRNA激活(图5)。
这表明mTOR shRNA对mTOR的抑制通过激活自体吞噬而展现出对黄斑变性的治疗作用。
3-5：mTOR shRNA对细胞凋亡的降低
为了检查mTOR shRNA对激光诱导的脉络膜新血管形成细胞凋亡的影响，进行TUNEL(末端dUTP缺口末端标记)。用于免疫荧光染色的组织样品的制备遵循如上文实施例3-2中所述制备神经视网膜-视网膜色素上皮-脉络膜复合组织样品的方法。激光辐照后14天进行的观察结果指示，在用盐水、非特异性和mTOR shRNA治疗的所有组中，在外核层(ONL)和CNV中发现了TUNEL阳性细胞。结果显示，当与注射盐水或非特异性shRNA的组相比，注射mTOR shRNA的组中ONL中TUNEL阳性细胞的数量显著减少。具体地，显示注射盐水或非特异性shRNA后，TUNEL阳性细胞的数量为17.8±4.8或19.4±4.0，但是在注射mTOR shRNA后降低至8.4±3.0(图6)。
这表明mTOR shRNA对mTOR的抑制通过减少位于外核层中的凋亡细胞的数量而展现出对黄斑变性的治疗作用。
总之，如图1和3中所示，证实在激光诱导的脉络膜新血管形成黄斑变性模型中，与盐水对照组和非特异性shRNA对照组相比，mTOR shRNA试验组中病变的大小显著降低，指示mTOR shRNA具有治疗黄斑变性的作用。
此外，如图4和6中所示，观察到与两个对照组相比，脉络膜新血管形成病变周围的炎性细胞数量减少，并且细胞凋亡也减少。这表明基于shRNA的mTOR抑制简单地说减少了脉络膜新血管形成病变的大小，并且还展现出减轻炎症反应和抑制外周神经视网膜组织中神经细胞的细胞凋亡的作用。
工业实用性
根据本发明的药物组合物可以有效地治疗年龄相关性黄斑变性，这是一种导致成人失明的代表性视网膜疾病。
尽管已经参考具体特征详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说清楚的是，此描述仅用于优选实施方案并且不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物限定。
文本文件
参见所附序列表。
<110> 奎罗津生命科学
<120> 用于治疗黄斑变性的含有mTOR抑制剂的药物组合物
<130> PP-B1839
<150> KR 10-2016-0116310
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<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> shRNA mTOR
<400> 1
gaauguugac caaugcuau 19

Claims (3)

1.一种用于治疗或预防黄斑变性的药物组合物，其包含由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示的siRNA。
2.一种用于治疗或预防黄斑变性的药物组合物，其包含含有shRNA(shRNA-mTOR)的重组载体，该shRNA(shRNA-mTOR)具有抑制mTOR的能力并且由SEQ ID NO:1的核苷酸序列表示。
3.权利要求2的药物组合物，其中该重组载体是AAV。
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