CN109912569A - 艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明“艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法”，属于制药技术，所述制备方法包含(1)缩合反应，制备奥美拉唑硫醚，(2)手性氧化反应，制备艾司奥美拉唑；成钾盐反应，制备艾司奥美拉唑钾；离子交换反应，制得艾司奥美拉唑镁三水合物。该方法产品收率和纯度高，且反应条件温和安全、低能耗、易于控制，适合于工业化量产。

Description

艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法

技术领域

本发明涉及化学药合成技术，特别是一种艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法。

背景技术

艾司奥美拉唑镁三水合物，化学名称为：双-S-5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑镁三水合物。分子式为C₃₄H₃₆MgN₆O₆S₂·3H₂O,分子量767.1，适应症为胃食管反流病，与适当的抗菌素联合用药可以根除幽门螺杆菌。由于其药性发挥性能好，给药途径便捷，在临床使用中备受青睐。

其合成路线一般包含中间体埃索美拉唑钠盐或钾盐与镁盐进行离子交换反应；其成品的纯度、产率等取决于合成路线中采用的反应条件，所采用的试剂以及参与反应的中间体埃索美拉唑、埃索美拉唑钠/钾盐是否经过精制及其合成工艺。在量产中，合成路线需要考虑更多的因素才具有可行性，兼顾品质和经济效益。

中间体埃索美拉唑的制备方法，主要分为生物酶催化氧化法、外消旋体奥美拉唑拆分法和不对称催化氧化法。其中生物酶催化氧化法的主要缺陷在于操作复杂且成本高，不适合量产(如WO9617076中记载)；而外消旋体奥美拉唑拆分法的缺点在于收率太低且所用拆分试剂一般有毒性且价格昂贵，因此对生产人员和环境都不友好(如CN200980126581.0中记载)；普遍认为不对称催化氧化法比前述两种发生更方便简洁、收率较高，适合于工业化生产。

但是从目前已报道的不对称催化氧化法合成方法来看(如)，在兼顾产品品质的情况下，这些合成工艺在经济效益、环境友好、更易于控制和操作方面需要改进。如CN104803978A公开了一种埃索美拉唑镁的制备方法，其中各个步骤所需的温控范围在-20摄氏度至回流温度，量产的情况下,其反应过程的控制存在难度，难以获得如其数据所记载的纯度收率；CN104447699A也公开了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其所需的反应最高温度需要达到70摄氏度，所需的温控范围在0-70摄氏度之间，同样存在反应过程的控制存在难度；而且在中间物钾盐的精制纯化中加入乙腈，并加热至60-65摄氏度搅拌2.5小时，而乙腈易挥发、有毒、易燃，存在安全隐患。根据该专利申请公开，其制备0.8千克埃索美拉唑钾需要4L乙腈；按照这个比例如果用于量产，生产过程中需要消耗大量的乙腈；加上该方法的一些步骤中需要高达70摄氏度的温度，可以预料安全隐患容易升级，而且对环境造成污染并对生产环境中人员的健康造成威胁。

发明内容

根据本领域对艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的制备工艺的改进需求，本发明提供一种保证产品产率和质量的情况下，反应条件更温和、步骤简单易控制、环保安全从而适合大工业量产合成方法。

本发明请求保护的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种制备艾司奥美拉唑的制备方法，其特征在于包括

(1)缩合反应，制备奥美拉唑硫醚:

在反应釜中加入95％乙醇，氮气保护下加入氢氧化钠，控制反应液温度在15～25℃，依次加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物及碘化钾；缓慢升温至50℃-55℃，保温反应30分钟完成缩合反应，产物在PH值约为7的条件下纯化,得纯化后得奥美拉唑硫醚；

反应方程式为：

(2)手性氧化反应，制备艾司奥美拉唑：

奥美拉唑硫醚溶于甲苯，加入D-酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯甲苯溶液构成手性反应体系，在50±3℃30-60分钟后；降温至15～20℃加入有机碱，继续降温至10～15℃加入氧化剂，在25～30℃完成手性氧化反应得司奥美拉唑反应液；

反应方程式：

所述有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU。

所述氧化剂选自过氧化氢异丙苯甲苯，叔丁基过氧化氢或过氧化氢。

优选地，在所述缩合反应中，包括如下步骤：

(1)在反应釜中加入95％乙醇，氮气保护下加入氢氧化钠，搅拌溶解，控制反应液温度在15～25℃，依次加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物及碘化钾；缓慢升温至50℃-55℃，保温反应30分钟；

(2)取样以TLC法进行监控，其中展开剂为1：1乙酸乙酯和正己烷，至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑斑点消失，结束反应，进行下一步处理；

(3)45～50℃减压浓缩除去乙醇，剩余物中加入冰水，用盐酸调PH值约为7；

(4)加入二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分层，分出二氯甲烷层；水层用二氯甲烷萃取三次；合并二氯甲烷相，纯化水洗涤两次，饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥2小时；过滤，滤液减压浓缩的浅黄色粘稠物，奥美拉唑硫醚。

优选地，在所述缩合反应的步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物、氢氧化钠及碘化钾之间的摩尔比为1:1.02:2.27:0.027。

优选地，在所述缩合反应的步骤(1)中95％乙醇的用量是奥美氯化物7倍质量，或是2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.8倍质量。

优选地，在所述缩合反应的的步骤(3)中加入的冰水量是奥美氯化物5.55倍质量。

优选地，在所述手性氧化反应中，其步骤如下：

(1)在所述奥美拉唑硫醚中加入甲苯，升温至45-50℃搅拌溶解完全后转入500L反应釜中，开启氮气保护；

(2)升温至50±3℃，加入纯化水和D-酒石酸二乙酯，保温反应20min；

(3)缓慢滴加钛酸异丙酯甲苯溶液，维持反应液温度在50±3℃搅拌反应50min～60min；

(4)反应液降温至15～20℃，加入有机碱(例如，二异丙基乙胺，三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU)；继续降温，10～15℃下缓慢滴加过氧化氢异丙苯甲苯溶液；滴加完毕后升温至25～30℃反应2小时后,取样检测，当反应液中奥美拉唑硫醚的斑点浓度低于对照液中奥美拉唑硫醚的斑点浓度时表明完成了手性氧化反应，得到艾司奥美拉唑反应液。

优选地，在所述手性氧化反应的步骤(1)中，加入的甲苯的量为奥美拉唑硫醚的4倍质量。

优选地，在所述手性氧化反应的步骤(2)中，加入的水、D-酒石酸二乙酯与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.14:0.3-0.6：1；优选摩尔比为0.14:0.4：1。

优选地，在所述手性氧化反应的步骤(3)中，所述钛酸异丙酯甲苯溶液是钛酸异丙酯溶于甲苯所得溶液，二者质量比为0.7-0.85:1，优先为例如0.75-0.8：1，特别是0.78：1；加入的钛酸异丙酯甲苯的量使得钛酸异丙酯与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.3-0.6：1

优选地，在所述手性氧化反应的步骤(4)中，所述有机碱与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.25-35：1，优选0.3：1。

优选地，在所述手性氧化反应的步骤(4)中，所述氧化氢异丙苯甲苯溶液是过氧化氢异丙苯溶于甲苯所得溶液，二者质量比为0.30-0.45：1，优先为例如0.35-0.4：1,特别是0.385：1；步骤(2)中加入的所述氧化氢异丙苯甲苯溶液与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.95：1，质量比为0.52：1。

再一方面，本发明提供一种艾司奥美拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，包括如下 步骤

(1)在盛装有冷却至10℃以下的司奥美拉唑反应液的反应釜中，加入氢氧化钾甲醇溶液；反应方程式为

(2)待析出固体，升温至25～30℃搅拌反应2小时；过滤，滤饼用甲苯甲醇1：1混合溶液打浆20-40分钟，过滤；

(3)滤饼在40～45℃条件下减压干燥，得艾司奥美拉唑钾粗品；对其进行取样送检，符合质控标准(中间体2的质控标准)的艾司奥美拉唑钾粗品进入下一步骤。

其中所述中间体2质控标准：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，含中间体Ⅰ(奥美拉唑硫醚)不得大于杂质对照溶液主峰面积(0.5％)，相对主峰保留时间约0.95的杂质D按面积归一化法计算不得过3.0％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过1.5％，杂质总量不超过5.0％，光学异构体峰面积与(光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和)的比计算，不超过1.0％。

(4)在另一反应釜中加入丙酮，氮气保护下加入艾司奥美拉唑钾粗品，搅拌并升温至45～50℃后加入活性炭，保温脱色半小时；

(5)滤去活性炭，45～50℃下减压浓缩去除丙酮；残留物中加入甲醇，搅拌升温至45～50℃，保温1小时；

(6)自然降温至20～30℃，过滤得白色固体；固体用甲醇打浆30分钟，过滤，45～50℃减压干燥5小时，所得产物取样检验符合质量标准(即中间体3的质控标准)得适合于所述离子交换反应的艾司奥美拉唑钾，不符合质量标准的产物重复步骤(4)-(6)。

中间体3质量标准：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，含杂质D(相对主峰保留时间约0.95)按面积归一化法计算不得过0.2％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过0.1％，杂质总量不超过0.5％；光学异构体峰面积与光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和的比计算，不超过0.2％。

优选地，在所述成钾盐反应的步骤(1)中，氢氧化钾甲醇溶液是氢氧化钾溶于甲醇中所得溶液，二者质量比为1:5-8，优先为1：6-7，特别是1：6.76；在步骤(1)中的加入的氢氧化钾甲醇与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1.45：1，质量比为0.27：1。

优选地，在所述成钾盐反应的步骤(2)中，所加入的所述甲苯甲醇混合溶液的加入量使得奥美拉唑硫醚与甲醇/甲苯混合溶剂质量比为1:1.4，即与甲醇质量比为1:0.7，与甲苯质量比为1:0.7。

优选地，在所述成钾盐反应的步骤(4)中所加丙酮的量使得丙酮与艾司奥美拉唑钾盐粗品质量比为12:1。

优选地，在所述成钾盐反应的步骤(5)中加入的甲醇的量使得甲醇与艾司奥美拉唑钾盐粗品质量比为3.5:1。

优选地，在所述成钾盐反应的步骤(6)中加入的甲醇的量与钾盐粗品质量比为1:1。

本发明的又一方面，提供一种艾司奥美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于， 包含以下步骤：

(1)在盛装有艾司奥美拉唑钾的反应釜中，加入纯水，搅拌溶解，压滤至洁净区反应釜中，氮气保护；

(2)升温至35～40℃，滴加六水氯化镁水溶液，滴加完毕保温搅拌3～4小时,过滤，

(3)滤饼用纯化水打浆洗涤，然后在沸腾干燥机中45～50℃干燥10～15小时，得到艾司奥美拉唑镁成品。

所述艾司奥美拉唑钾的色谱图中，如含有杂质峰，杂质D(相对主峰保留时间约0.95)按面积归一化法计算不超过0.2％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过0.1％，杂质总量不超过0.5％；光学异构体峰面积与光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和的比例计算，不超过0.2％。

优选，步骤(1)中，所述艾司奥美拉唑钾与纯水的重量比为1：5-10。

一种制备艾司奥美拉唑镁三水合物的方法，其特征在于，包括

(1)制备艾司奥美拉唑：采用前述任一制备艾司奥美拉唑的方法；

(2)制备艾司奥美拉唑钾：采用前述任一艾司奥美拉唑钾的制备方法；

(3)离子交换反应制得艾司奥美拉唑镁三水合物：采用前述任一艾司奥美拉唑镁三水合物的制备方法。

本发明中，在缩合反应中，采用95％乙醇，能使全部原料均溶于乙醇中，使得整个体系均相反应，缩短反应时间，提高反应收率，收率达到95％以上。反应温度仅需达到50℃-55℃，比现有一些同类技术所需温度低5-10℃，降低了能耗；反应的PH为7，反应体系温和，而且不需要反复多次调整PH,加盐酸一次调到位即可，操作简便。

在手性氧化反应中，反应温度为50度左右，比现有同类技术所需温度低5-10℃，降低了能耗,在加入有机碱时所需的反应温度和加入氧化剂的过程中的温度，以及完成手性氧化反应的温度分别为15-20、10-15，25-30摄氏度，在反应温度上的精确筛选和设计，本发明的方法，可以以较低能耗获得高纯度、高产率的中间产物

在离子交换反应中，除了两种参与反应的化学试剂艾司奥美拉唑钾和可溶性镁盐，不需要其它溶剂，反应温度在35～40℃度左右，现有技术中通常在甲醇中成镁盐然后在水中反应形成三水合物；本发明直接在水中进行离子交换反应，一步形成艾司奥美拉唑镁盐三水合物。由于前边的反应步骤中保证了所得钾盐的质量和纯度，因此，产物的纯度可以有效保证，所得镁盐在水中仅微溶，可以有效析出，产率可以有效保证。在纯化步骤，不需要其它化学试剂的参与，采用纯化打浆洗涤、干燥的方法得到纯化产品，产品纯度并未受到影响。

本发明对艾司奥美拉唑镁三水合物的合成路线中各阶段反应都进行了改进，在确保产率，和产物品质的同时，使得整个合成工艺的条件更为温和、简单、易控制和安全、低能耗，合成过程中杂质少。实验数据显示，缩合反应中，使用乙醇作为反应溶剂，各反应物料溶解在乙醇中，使得整个反应体系处于均相反应，大大缩短反应时间，奥美拉唑硫醚的收率提高至100％。成钾盐反应中，通过钾盐成盐析晶、过滤、精制，简化纯化操作，得到纯度很高的钾盐(纯度≥99.5％，异构体几乎未检出)；通过在水中直接离子交换成镁盐，得到艾司奥美拉唑镁三水合物，简化操作步骤，减少能耗及环境污染，且质量高。在保证收率、质量的同时降低能耗及环境污染，适合于量产。

附图说明

图1.本发明所制备奥美拉唑硫醚有关物质高效液相色谱法检测结果；

图2.本发明所制备艾司奥美拉唑钾盐粗品有关物质高效液相色谱法检测结果；

图3.本发明所制备艾司奥美拉唑钾盐粗品异构体高效液相色谱法检测结果；

图4.本发明所精制的艾司奥美拉唑钾盐有关物质高效液相色谱法检测结果；

图5.本发明所精制的艾司奥美拉唑镁盐有关物质高效液相色谱法检测结果；

图6.本发明所精制的艾司奥美拉唑钾盐异构体高效液相色谱法检测结果。

具体实施方式

实施例1.缩合反应，制备奥美拉唑硫醚(中间体1)的制备

反应方程式：

(1)在200L反应釜中加入102.0kg 95％乙醇，氮气保护下加入6.2kg药用氢氧化钠，搅拌溶解。控制反应液温度在15～25℃，依次加入11.9kg 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、15.0kg奥美氯化物(即67.87mol)及0.3kg碘化钾，缓慢升温至50℃-55℃，保温反应30分钟；

(其中2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物、氢氧化钠及碘化钾的摩尔比为1:1.02:2.27:0.027；95％乙醇用量是奥美氯化物7倍质量，或是2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.8倍质量)。

(2)取样以TLC法进行监控(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:1)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑斑点消失，结束反应，进行后处理；若仍可见2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑斑点，继续反应，每隔15分钟取样一次进行监控，直至斑点消失。

(3)45～50℃减压浓缩除去乙醇。剩余物中加入83.3kg冰水，用盐酸调PH值约为7，其中，所加冰水量是奥美氯化物5.55倍质量。

(4)加入30kg二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分层，分出二氯甲烷层；水层用二氯甲烷萃取三次(每次16.7kg*3)。合并二氯甲烷相，纯化水洗涤两次(33.3kg*2)，饱和食盐水洗涤两次(32.5kg*2)，10kg无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压浓缩，得纯度为98.383％(见图1)所示的21.62kg中间体1(即含奥美拉唑硫醚64.54mol，浅黄色粘稠物)。产率为64.54/67.87＝95.1％。

实施例2.手性氧化反应制备艾司奥美拉唑

反应方程式：

(1)将21.62kg实施例1获得的中间体I(含64.54mol奥美拉唑硫醚)中加入87.7kg甲苯(甲苯量为奥美拉唑硫醚的4倍质量)，升温至50℃搅拌溶解完全后转入500L反应釜中，开启氮气保护。

(2)升温至50±3℃，加入169g纯化水和5.47kg D-酒石酸二乙酯，保温反应20min，缓慢滴加钛酸异丙酯甲苯溶液(5.79kg钛酸异丙酯溶于7.4kg甲苯中)，维持反应液温度在50±3℃搅拌反应50min～60min。其中，所加水、D-酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.14:0.4:0.3：1。

(3)降温至15～20℃，加入2.66kg三乙胺。继续降温，10～15℃下缓慢滴加过氧化氢异丙苯甲苯溶液(11.28kg过氧化氢异丙苯溶于29.3kg甲苯中)，滴加完毕后升温至25～30℃反应得艾司奥美拉唑。其中所加三乙胺与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.3：1。

2小时后取样以TLC法进行监控(展开剂乙酸乙酯)，反应液中中间体I斑点浓度低于对照液中中间体I斑点浓度，手性氧化反应结束得到艾司奥美拉唑，用于进入成钾盐反应。若中间体I斑点浓度高于对照液中中间体I斑点浓度，继续反应。每隔30分钟取样一次，直至低于对照液斑点浓度。

实施例3.成钾盐反应

反应方程式：

(1)实施例2所得的艾司奥美拉唑反应液降温至10℃以下，缓慢加入氢氧化钾甲醇溶液(5.92kg氢氧化钾溶于40kg甲醇中)，析出固体；

(2)升温至25～30℃搅拌反应2小时。过滤，滤饼用14.6kg甲苯与14.6kg甲醇的混合溶液打浆30分钟，过滤；

(3)滤饼40～45℃减压干燥，得21.5kg纯度为97.216％(见图2)的艾司奥美拉唑钾粗品(中间体2，含艾司奥美拉唑钾20.90g，分子量384，即54.427mol)，取样送检，符合中间体2质控标准进入精制工序。如若不合格，进行返工处理，直至符合中间体2质控标准

(其中所述中间体2质控标准：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，含中间体Ⅰ(奥美拉唑硫醚)不得大于杂质对照溶液主峰面积(0.5％)，相对主峰保留时间约0.95的杂质D按面积归一化法计算不得过3.0％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过1.5％，杂质总量不超过5.0％，光学异构体峰面积与(光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和)的比计算，不超过1.0％，如图2所示。

返工处理方法：所得中间体2加入到2倍质量体积的甲苯/甲醇混合溶液中，打浆1小时，过滤。滤饼40～45℃减压干燥。

粗品(中间体2)收率为84.33％((54.427/64.54)*100％)。

反应方程式：

(4)在500L反应釜中加入258kg丙酮，氮气保护下加入21.5kg中间体2，搅拌升温。至45～50℃加入2.1kg活性炭，保温脱色半小时。

(5)滤去活性炭，45～50℃下减压浓缩去除丙酮，残留物中加入75.5kg甲醇，搅拌升温至45～50℃保温1小时。

(6)自然降温至20～30℃，过滤得白色固体。固体用21.0kg甲醇打浆30分钟，过滤，45～50℃减压干燥5小时，得15.0Kg中间体3，收率69.8％(15/21.5*100％＝69.8％)

取样送检，符合中间体3质量标准进入下一步反应。如若不合格，重复(步骤(4)-(6))继续二次精制，直至符合其质量标准。

中间体3达到质量标准：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，含杂质D(相对主峰保留时间约0.95)按面积归一化法计算不得过0.2％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过0.1％，杂质总量不超过0.5％；光学异构体峰面积与光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和的比计算，不超过0.2％

二次精制(步骤(4)-(6))后得到11.5kg符合质量标准的中间体3，收率76.7％(11.5/15*100％＝76.7％)；两次精制工序总收率为53.5％(11.5/21.5*100％＝53.5％)。

液相色谱检测显示纯度为99.78％，见图4。

实施例4.艾司奥美拉唑镁三水合物的制备

反应方程式：

(1)500L反应釜中加入102.7kg纯化水和11.5kg实施例3制得中间体3，搅拌溶解，压滤至洁净区500L反应釜中，氮气保护。

(2)升温至35～40℃，滴加六水氯化镁水溶液(3.6kg六水氯化镁溶于34kg纯化水)，滴加完毕保温搅拌3～4小时，过滤，

(3)滤饼用34kg纯化水打浆洗涤，沸腾干燥机中45～50℃干燥10～15小时，得到艾司奥美拉唑镁成品约9.0kg，收率78.5％。(两分子钾盐得到一分子镁盐三水合物，分子量相当。9.0/11.52*100％＝78.5％)

本发明的方法所得产品的质量检测

1.本发明所得奥美拉唑硫醚的检测

检测条件：高效液相色谱法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(Boston pHlex C18 150mm×4.6mm 5μm)为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6，取1mol/L磷酸二氢钠溶液5.2ml与0.5mol/L磷酸氢二钠溶液63ml，加水稀释至1000ml的溶液)-水(10：10：80)为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80∶1∶19)为流动相B。进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长为302nm。取供试品溶液和杂质对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，

结果如图1所示，蜂表如下表所示，

2.艾司奥美拉唑钾盐粗品的检测

(1)有关物质的检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(Boston pHlex C₁₈ 150mm×4.6mm 5μm)为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6，取1mol/L磷酸二氢钠溶液5.2ml与0.5mol/L磷酸氢二钠溶液63ml，加水稀释至1000ml的溶液)-水(10：10：80)为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80∶1∶19)为流动相B。进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长为302nm。取供试品溶液和杂质对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图2所示，峰表如下，艾司奥美拉唑钾盐粗品保留时间为19.603分钟，纯度达到97.216％。

(2)异构体的检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定，以α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH6.0)(取156.0g/L磷酸二氢钠溶液70ml与179.1g/L磷酸氢二钠溶液20ml混合后，用水稀释至1000ml，再取此溶液250ml用水稀释至1000.0ml)(65：435)为流动相，检测波长为302nm，流速为每分钟0.6ml。如图3所示，峰表如下，艾司奥美拉唑钾盐粗品异构体保留时间为4.330分钟：

3.艾司奥美拉唑钾盐及镁盐检测方法：

待测产品为本发明所得中间体3及艾司奥美拉唑镁三水合物。

(1)有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(Boston pHlex C₁₈ 150mm×4.6mm 5μm)为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6，取1mol/L磷酸二氢钠溶液5.2ml与0.5mol/L磷酸氢二钠溶液63ml，加水稀释至1000ml的溶液)-水(10：10：80)为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80∶1∶19)为流动相B。按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长为280nm。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，

艾司奥美拉唑钾盐示例性结果见图4，峰表如下：

用于离子交换反应的钾盐，所得艾司奥美拉唑钾盐保留时间为19.562min，纯度达到99.781％

艾司奥美拉唑镁盐示例性结果见图5，峰表如下：

本发明的方法所得艾司奥美拉唑镁三水合物保留时间为20.282分钟，纯度达到99.977％。

(2)异构体：照高效液相色谱法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定，以α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH6.0)(取156.0g/L磷酸二氢钠溶液70ml与179.1g/L磷酸氢二钠溶液20ml混合后，用水稀释至1000ml，再取此溶液250ml用水稀释至1000.0ml)(65：435)为流动相，检测波长为302nm，流速为每分钟0.6ml，如图6，异构体保留时间为4.709分钟。

以上检测结果示出本发明的方法所得产物，在质量和纯度方面都达到了理想状态。

Claims (11)

1.一种制备艾司奥美拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)缩合反应，制备奥美拉唑硫醚:

在反应釜中加入95％乙醇，氮气保护下加入氢氧化钠，控制反应液温度在15～25℃，依次加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物及碘化钾；缓慢升温至50℃-55℃，保温反应30分钟完成缩合反应，产物在PH值为7的条件下纯化,得纯化后得奥美拉唑硫醚；

(2)手性氧化反应，制备艾司奥美拉唑：

奥美拉唑硫醚溶于甲苯，加入D-酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯甲苯溶液构成手性反应体系，在50±3℃30-60分钟后；降温至15～20℃加入有机碱，继续降温至10～15℃加入氧化剂，在25～30℃完成手性氧化反应得司奥美拉唑反应液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU；所述氧化剂选自过氧化氢异丙苯甲苯，叔丁基过氧化氢或过氧化氢。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中，包括如下步骤：

(1)在反应釜中加入95％乙醇，氮气保护下加入氢氧化钠，搅拌溶解，控制反应液温度在15～25℃，依次加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物及碘化钾；缓慢升温至50℃-55℃，保温反应30分钟；

(2)取样以TLC法进行监控，其中展开剂为1：1的乙酸乙酯和正己烷，至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑斑点消失时结束反应，进行下一步处理；

(3)45～50℃减压浓缩除去乙醇，剩余物中加入冰水，用盐酸调PH值约为7；

(4)加入二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分层，分出二氯甲烷层；水层用二氯甲烷萃取三次；合并二氯甲烷相，纯化水洗涤两次，饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥2小时；过滤，滤液减压浓缩的浅黄色粘稠物，即奥美拉唑硫醚。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应的步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物、氢氧化钠及碘化钾之间的摩尔比为1:0.95～1.1:2.1～2.4:0.02～0.035优选地，在所述缩合反应的步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物、氢氧化钠及碘化钾之间的摩尔比为1:1.02:2.27:0.027；

在所述缩合反应的步骤(1)中95％乙醇的用量是奥美氯化物6-8倍质量，优选7倍质量；或是2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的8.5-9.5倍质量，优选8.8倍质量；

在所述缩合反应的的步骤(3)中加入的冰水量是奥美氯化物的5-6倍质量，优选5.55倍质量。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述手性氧化反应中，其步骤如下：

(1)在所述奥美拉唑硫醚中加入甲苯，升温至45-50℃搅拌溶解完全后转入500L反应釜中，开启氮气保护；

(2)升温至50±3℃，加入纯化水和D-酒石酸二乙酯，保温反应20min；

(3)缓慢滴加钛酸异丙酯甲苯溶液，维持反应液温度在50±3℃搅拌反应50min～60min；

(4)反应液降温至15～20℃，加入有机碱(例如，二异丙基乙胺，三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU)；继续降温，10～15℃下缓慢滴加过氧化氢异丙苯甲苯溶液；滴加完毕后升温至25～30℃反应2小时后,取样检测，当反应液中奥美拉唑硫醚的斑点浓度低于对照液中奥美拉唑硫醚的斑点浓度时表明完成了手性氧化反应，得到艾司奥美拉唑反应液。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，加入的甲苯的量为奥美拉唑硫醚的3.5-4.5倍质量,优选4倍质量；

步骤(2)中，加入的水、D-酒石酸二乙酯与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.14:0.3-0.6：1；优选摩尔比为0.14:0.4：1；

在所述手性氧化反应的步骤(3)中，所述钛酸异丙酯甲苯溶液是钛酸异丙酯溶于甲苯所得溶液，二者质量比为0.7-0.85:1，优先为0.75-0.8：1或0.78：1；步骤(3)加入的钛酸异丙酯甲苯的量使得钛酸异丙酯与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.3-0.6：1，优选为0.3：1；

在所述手性氧化反应的步骤(4)中，所述有机碱与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.25-35：1，优选为0.3：1；优选地，

在所述手性氧化反应的步骤(4)中，所述氧化氢异丙苯甲苯溶液是过氧化氢异丙苯溶于甲苯所得溶液，二者质量比为0.30-0.45：1，优选为0.35-0.4：1或0.385：1；步骤(4)中加入的所述氧化氢异丙苯甲苯溶液与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.95：1，质量比为0.52：1。

7.一种艾司奥美拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤

(1)在盛装有冷却至10℃以下的司奥美拉唑反应液的反应釜中，加入氢氧化钾甲醇溶液；

(2)待析出固体，升温至25～30℃搅拌反应2小时；过滤，滤饼用甲苯甲醇1：1混合溶液打浆20-40分钟，过滤；

(3)滤饼在40～45℃条件下减压干燥，得艾司奥美拉唑钾粗品；对其进行取样送检，符合质控标准的艾司奥美拉唑钾粗品进入下一步骤，

其中所述符合质控标准的艾司奥美拉唑钾的溶液色谱图中如有杂质峰，含奥美拉唑硫醚不得大于杂质对照溶液主峰面积的0.5％，相对主峰保留时间约0.95的杂质D按面积归一化法计算不超过3.0％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过1.5％，杂质总量不超过5.0％，光学异构体峰面积与光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和的比计算，不超过1.0％；

(4)在另一反应釜中加入丙酮，氮气保护下加入艾司奥美拉唑钾粗品，搅拌并升温至45～50℃后加入活性炭，保温脱色半小时；

(5)滤去活性炭，45～50℃下减压浓缩去除丙酮；残留物中加入甲醇，搅拌升温至45～50℃，保温1小时；

(6)自然降温至20～30℃，过滤得白色固体；固体用甲醇打浆30分钟，过滤，45～50℃减压干燥5小时，所得产物取样检验符合质量标准得艾司奥美拉唑钾，不符合质量标准的产物重复步骤(4)-(6)；所述质量标准：色谱图中如有杂质峰，含杂质D相对主峰保留时间约0.95按面积归一化法计算不得过0.2％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过0.1％，杂质总量不超过0.5％；光学异构体峰面积与光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和的比计算，不超过0.2％。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述成钾盐反应的步骤(1)中，氢氧化钾甲醇溶液是氢氧化钾溶于甲醇中所得溶液，二者质量比为1:5-8，优先为1：6-7，或者1：6.76；在步骤(1)中的加入的氢氧化钾甲醇与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1.45：1；

在所述成钾盐反应的步骤(2)中，所加入的所述甲苯甲醇混合溶液的加入量使得奥美拉唑硫醚与甲醇/甲苯混合溶剂质量比为1:1.4，即与甲醇质量比为1:0.7，与甲苯质量比为1:0.7；

在所述成钾盐反应的步骤(4)中所加丙酮的量使得丙酮与艾司奥美拉唑钾盐粗品质量比为10-14：1，优选12:1；

在所述成钾盐反应的步骤(5)中加入的甲醇的量使得甲醇与艾司奥美拉唑钾盐粗品质量比为3-4：1，优选3.5:1；

在所述成钾盐反应的步骤(6)中加入的甲醇的量与艾司奥美拉唑钾盐粗品质量比为1:1。

9.一种艾司奥美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)在盛装有艾司奥美拉唑钾的反应釜中，加入纯水，搅拌溶解，压滤至洁净区反应釜中，氮气保护；

(2)升温至35～40℃，滴加六水氯化镁水溶液，滴加完毕保温搅拌3～4小时,过滤，

(3)滤饼用纯化水打浆洗涤，然后在沸腾干燥机中45～50℃干燥10～15小时，得到艾司奥美拉唑镁成品；

所述艾司奥美拉唑钾的色谱图中，如含有杂质峰，杂质D相对主峰保留时间约0.95且按面积归一化法计算不超过0.2％，其他单个杂质峰按面积归一化法计算，不超过0.1％，杂质总量不超过0.5％；光学异构体峰面积与光学异构体和艾司奥美拉唑峰面积之和的比例计算，不超过0.2％。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述艾司奥美拉唑钾与纯水的重量比为1：5-10。

11.一种制备艾司奥美拉唑镁三水合物的方法，其特征在于，包括

(1)制备艾司奥美拉唑：采用权利要求1-6任一所述的制备方法制备得到艾司奥美拉唑；

(2)制备艾司奥美拉唑钾：采用采用权利要求7或8所述的制备方法制备得到艾司奥美拉唑钾的制备方法；

(3)离子交换反应：采用权利要求9或10所述的方法制备艾司奥美拉唑镁三水合物。