CN109897081A - 一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法 - Google Patents
一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109897081A CN109897081A CN201910257237.0A CN201910257237A CN109897081A CN 109897081 A CN109897081 A CN 109897081A CN 201910257237 A CN201910257237 A CN 201910257237A CN 109897081 A CN109897081 A CN 109897081A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- triacetyl
- triacetyl uridine
- nbs
- triacetyluridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims 2
- FEPGPMWMYJCNBF-LTZCYQRMSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyl-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)[C@@]1(O)[C@](C(C)=O)(O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FEPGPMWMYJCNBF-LTZCYQRMSA-N 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000031709 bromination Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- -1 oxygen radical Chemical class 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 6
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N pyridine;toluene Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=C1 GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003450 growing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005450 thionucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化学合成领域，公开了一种5‑Br‑2’,3’,5’‑O‑三乙酰基尿苷合成方法。本发明提供一种新型环境友好的反应体系用NBS溴化反应来制备5‑Br‑2’,3’,5’‑O‑三乙酰基尿苷。本发明提供的一种5‑Br‑2’,3’,5’‑O‑三乙酰基尿苷合成方法，既对于实验操作方法进行改进，又大大提高了溴化效率。本发明提供的制备方法工艺更加简单，反应后处理简单方便。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，本发明涉及一种取代传统恒压滴定法制备5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的方法。
背景技术
在研究生命发展过程中，核酸：DNA和RNA在生物大分子中起决定性作用。而癌症发生的主要原因是DNA损伤[1]。众所周知，治疗癌症的方法有：放疗(辐射治疗x射线和γ射线，长期使用致癌)；化疗(药物治疗，但是毒性大)；手术治疗(风险高)；紫外光及核苷治疗(UV激活含硫核苷类似物产生氧自由基)。光化学疗法，其中紫外辐射(UVR：280-400nm)或可见光光敏药物结合以产生治疗效果[2]，药物或辐射都不可以单独实现，是一个成熟非恶性增殖性治疗皮肤状况和各种癌症。
根据现如今大量研究表明，经糖基和碱基修饰核苷类化合物表现出很好的抗肿瘤活性，5-取代核苷类似物作为抗病毒[3]、抗肿瘤药物已被广泛应用于临床[4]，例如5-碘脱氧尿苷(IdU)、5-溴脱氧尿苷(BrdU)、5-氟脱氧尿苷(FdU)，可用作为抗病毒、抗肿瘤药物的增敏剂[5,6]。例如5-碘尿苷已作为抗肿瘤药物应用于临床，再如4-硫胸苷在配合近紫外光(UVA)照射的条件下能特异性的杀死肿瘤细胞[7-11]，对表皮以及距离表皮较近的肿瘤病变起到很好的杀伤作用[12-13]，对核苷碱基4位的硫代修饰在近紫外光配合下对癌症的治疗提供了新途径。
用于合成硫代核苷试剂的方法有很多，但现有方法并不绿色环保。
[1]T.Lindahl.Instability and decay of the primary structure of DNA[J].Nature,1993,362:709-715.
[2]REELFS O，XU Y Z，MASSEY A，et al.s[J].Mol Cancer Ther，2007，6(9):2487-2495
[3]关注,张勇民,复分解反应在核苷类似物合成中的应用[J].化学进展,2010,22(8):1583-1590.
[4]P.Wigerinck,C.Pannecouque,R.Snoeck,et al.5-(5-Bromothien-2-yl)-2'-deoxyuridine and5-(5-chlorothien-2-yl)-2'-deoxyuridine are equipotent to(E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine in the inhibition of herpes simplex virustype I replication[J].Med.Chem,1991,34:2883-2389.
[5]R.L.Erikson,W.Szybalski.5-Iodo-2’-Deoxyuridine[J].Radiat.Res,1963,20:252-622.
[6]N.A.Franken,C.Van Bree,M.A.Veltmaat,H.M.Rodermond,J.Haveman,G.W.J.Barendsen.
[7]Massey A.；Xu Y.-Z.and Karran,P.Photoactivation of DNA thiobases asa potential novel therapeutic option，Current Biology，2001，11,1142-1146.
[8]Massey A,Xu YZ,Karran P.Ambiguous coding is required for thelethal interaction between methylated DNA bases and DNA mismatch repair[J].DNA Repair(Amst),2002,1(4):275-286.
[9]Reelfs O,Xu YZ,Massey A,et al.Thiothymidine plus low-dose UVAkills hyperproliferative human skin cells independently of their humanpapilloma virus status[J].Mol Cancer Ther,2007,6(9):2487-2495.
[10]Harada Y,Suzuki T,Ichimura T,et al.Triplet formation of 4-thiothymidine and its photosensitization to oxygen studied by time-resolvedthermal lensing technique[J].J Phys Chem B,2007,111(19):5518-5524.
[11]Pridgeon S W，Heer R，Taylor G A，et al.Thiothymidine combined withUVA as a potential novel therapy for bladder cancer[J].Br.J.Cancer，2011，104(12):1869-1876.
[12]Gemenetzidis E，Shavorskaya O，Xu Y Z，et al.Topical4-thiothymidineis a viable photosensitiser for the photodynamic therapy of skin malignancies[J/OL].J.Dermatol.Treatment.[2011-11-10].http://informahealthcare.com/toc/jdt/0/0.
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型环境友好的反应体系用NBS溴化反应来制备5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷。本发明提供的一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，既对于实验操作方法进行改进，又大大提高了溴化效率。本发明提供的制备方法工艺更加简单，反应后处理简单方便。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，以式(I)所示化合物2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷为原料，以N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)为溴化剂，以无水吡啶作为溶剂发生化学反应，最终制备得到式(II)5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷；
进一步的，2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷与NBS摩尔比为1:1-3。
进一步的，NBS的加料方式为滴加。
进一步的，NBS的加料方式为直接填料一锅法添加。
本发明所述的合成方法，反应温度为65-95℃，优选85℃；反应时间为2-3小时，优选2小时。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
本发明提供的技术方案该反应体系中的2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷即作为反应物，无水吡啶作为溶剂。现有核苷溴化方法多为与卤素直接反应而被卤化，通过Br2/水，Br2/DMF，Br2/CCl4的反应实现C-5对嘧啶部分的溴化，现有的这些方法中的大多数具有一些缺点，例如高酸性反应条件，较长的反应时间，复杂的后处理程序和产物的低收率等。而本发明避免采用Br2/水，Br2/DMF，Br2/CCl4易挥发性有机溶剂和对环境有害的传统催化剂，以温和、绿色、环保的NBS为溴化剂提供一种新型环境友好的反应体系用于5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的合成。避免了实验操作高危险性，复杂后处理和低收率等劣势。较其他种类的溴化剂具有更高的稳定性。本发明的制备方法安全、价廉、绿色。该反应体系适用范围广、操作简单、廉价安全、产率较高、对环境友好，适用于工业生产，对合成环己基苯类化合物研究具有重要意义。
本发明的Br取代的位置与现有技术不同，本发明针对碱基C-5位上取代Br，当碱基C-5位上具有吸电子基团或能与杂环共轭的基团时，形成波长较长核苷类化合物。而通过光敏剂穿透组织的能力与该波长有关，波长越长，其穿透组织能力越强，易进入组织内层细胞。通过本发明5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，为进一步合成4-S-5-Br-尿苷作为潜在性抗癌药物对癌症治疗有重大意义。
本发明技术方案加入的NBS，是不需要增加其他引发剂，一步到位，直接在碱基c-5位加上Br，后处理也相对简单，过柱只有两个点。不需要对引发剂在进行处理。
本发明的5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，既对于实验操作方法进行改进，又大大提高了溴化效率。本发明提供的制备方法工艺更加简单，反应后处理简单方便，副产物极性相对产物很大，柱分离直接使用乙酸乙酯石油醚体系(EA:PE＝1:1)即可收集产物。相比采用液溴体系，避免了强腐蚀性药品的使用，也避免了实验中出现的强酸性环境，更加绿色、安全。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
实施例以及对比例中选用的仪器如下表所示
实施例1
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于40mL的无水吡啶中，加热至85℃，搅拌使其充分溶解，随后使用“直接填料一锅法”一次性加入NBS2.70mmol(0.48g)，通过TLC监测反应情况；2h原料点消失，证明反应完全；减压65℃条件下蒸出溶剂：用甲苯带出吡啶；粗产品进行柱分离(PE:EA＝1:1)，分离后用无水乙醇和石油醚混合重结晶，抽滤干燥后得固体5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷0.96g，收率为80％。
实施例2
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于40mL的无水吡啶中，加热至85℃，搅拌使其充分溶解，把NBS 2.7mmol(0.48g)溶于20ml无水吡啶并置于恒压滴液漏斗中，逐滴加入2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的无水吡啶溶液中，30min内滴加完毕，继续使其充分搅拌，通过TLC监测反应情况；2.5h原料点消失，证明反应完全；减压65℃条件下蒸出溶剂：用甲苯带出吡啶；粗产品进行柱分离(PE:EA＝1:1)，分离后用无水乙醇和石油醚混合重结晶，抽滤干燥后得固体5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷0.958g，收率为79％。
实施例3
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于40mL的无水吡啶中，加热至85℃，搅拌使其充分溶解，随后使用“直接填料一锅法”一次性加入NBS 5.4mmol(0.96g)，通过TLC监测反应情况；2h原料点消失，证明反应完全；减压65℃条件下蒸出溶剂：用甲苯带出吡啶；粗产品进行柱分离(PE:EA＝1:1)，分离后用无水乙醇和石油醚混合重结晶，抽滤干燥后得固体5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷1.08g，收率为83％。
实施例4
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于40mL的无水吡啶中，加热至85℃，搅拌使其充分溶解，把NBS 5.4mmol(0.96g)溶于20ml无水吡啶并置于恒压滴液漏斗中，逐滴加入2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的无水吡啶溶液中，30min内滴加完毕，继续使其充分搅拌，通过TLC监测反应情况；2.5h原料点消失，证明反应完全；减压65℃条件下蒸出溶剂：用甲苯带出吡啶；粗产品进行柱分离(PE:EA＝1:1)，分离后用无水乙醇和石油醚混合重结晶，抽滤干燥后得固体5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷0.99g，收率为82％。
实施例5
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于40mL的无水吡啶中，加热至85℃，搅拌使其充分溶解，随后使用“直接填料一锅法”一次性加入NBS 8.1mmol(1.44g)，通过TLC监测反应情况；2h原料点消失，证明反应完全；减压65℃条件下蒸出溶剂：用甲苯带出吡啶；粗产品进行柱分离(PE:EA＝1:1)，分离后用无水乙醇和石油醚混合重结晶，抽滤干燥后得固体5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷0.95g，收率为79％。
实施例6
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于40mL的无水吡啶中，加热至85℃，搅拌使其充分溶解，把NBS8.1mmol(1.44g)溶于20ml无水吡啶并置于恒压滴液漏斗中，逐滴加入2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的无水吡啶溶液中，30min内滴加完毕，继续使其充分搅拌，通过TLC监测反应情况；2.5h原料点消失，证明反应完全；减压65℃条件下蒸出溶剂：用甲苯带出吡啶；粗产品进行柱分离(PE:EA＝1:1)，分离后用无水乙醇和石油醚混合重结晶，抽滤干燥后得固体5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷0.945g，收率为78％。
实施例1-6的反应条件如下表所示：
对比例1
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于60mL二氯甲烷中，常温搅拌使其充分溶解，取溴素2.7mmol(0.43g)溶于30mL四氯化碳中，把溴的四氯化碳溶液置于恒压滴液漏斗中，逐滴加入2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的二氯甲烷溶液中，30min内滴加完毕，继续使其充分搅拌，通过薄层色谱法检测反应情况，1.5h原料点消失，用去离子水萃取反应液体，取下层液，3-5次，萃取至无色，再用硫酸钠干燥，抽滤，蒸干溶剂。得白色固体5-溴-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷0.96g，收率为82％。
对比例2
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于60mL二氯甲烷中，常温搅拌使其充分溶解，取溴素5.4mmol(0.86g)溶于30mL四氯化碳中，把溴的四氯化碳溶液置于恒压滴液漏斗中，逐滴加入2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的二氯甲烷溶液中，30min内滴加完毕，继续使其充分搅拌，通过薄层色谱法(TLC)检测反应情况，2h原料点消失，用去离子水萃取反应液体，取下层液，3-5次，萃取至无色，再用硫酸钠干燥，抽滤，蒸干溶剂。得白色固体5-溴-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷1.08g，收率为83％。
对比例3
将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol(1.00g)，溶于60mL二氯甲烷中，常温搅拌使其充分溶解，取溴素8.1mmol(1.29g)溶于30mL四氯化碳中，把溴的四氯化碳溶液置于恒压滴液漏斗中，逐滴加入2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷的二氯甲烷溶液中，30min内滴加完毕，继续使其充分搅拌，通过薄层色谱法(TLC)检测反应情况，2h原料点消失，用去离子水萃取反应液体，取下层液，3-5次，萃取至无色，再用硫酸钠干燥，抽滤，蒸干溶剂。得白色固体5-溴-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷0.95g，收率为79％。
对比例1-3的反应条件如下表所示：
由于本发明既运用之前溴水的恒压滴定法添加NBS，又使用了“直接填料一锅法”一次性填料NBS，发现两种填料方法对实验收率并无太大影响，使用NBS作为固体粉末状溴化剂一次性将溴化剂加入原料既操作简便，又避免了恒压滴定法的实验操作危险，并且溴化效率相差不多。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (5)
1.一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，其特征是，以式(I)所示化合物2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷为原料，以N-溴代琥珀酰亚胺为溴化剂，以无水吡啶作为溶剂发生化学反应，最终制备得到式(II)所示5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷；
反应式如上所示；
所述的2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷与NBS摩尔比为1:1-3。
2.如权利要求1所述的一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，其特征是，所述的NBS的加料方式为滴加。
3.如权利要求1所述的一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，其特征是，所述的NBS的加料方式为直接填料一锅法添加。
4.如权利要求1所述的一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，其特征是，反应温度为65-95℃，反应时间为2-3小时。
5.如权利要求1所述的一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法，其特征是，将2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷2.70mmol，溶于40mL的无水吡啶中，加热至85℃，搅拌使其充分溶解，随后使用直接填料一锅法一次性加入NBS2.70mmol，通过TLC监测反应情况；2h原料点消失，反应完全；减压65℃条件下蒸出溶剂：用甲苯带出吡啶；粗产品进行柱分离PE:EA＝1:1，分离后用无水乙醇和石油醚混合重结晶，抽滤干燥后得固体5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910257237.0A CN109897081A (zh) | 2019-04-01 | 2019-04-01 | 一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910257237.0A CN109897081A (zh) | 2019-04-01 | 2019-04-01 | 一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109897081A true CN109897081A (zh) | 2019-06-18 |
Family
ID=66955164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910257237.0A Pending CN109897081A (zh) | 2019-04-01 | 2019-04-01 | 一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109897081A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1653077A (zh) * | 2002-05-06 | 2005-08-10 | 健亚生物科技公司 | 治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物 |
| WO2009120878A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof |
| US20170136131A1 (en) * | 2014-06-19 | 2017-05-18 | Modema Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
| CN106699826A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-24 | 江南大学 | 一种核苷衍生物及其制备方法 |
-
2019
- 2019-04-01 CN CN201910257237.0A patent/CN109897081A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1653077A (zh) * | 2002-05-06 | 2005-08-10 | 健亚生物科技公司 | 治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物 |
| WO2009120878A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof |
| US20170136131A1 (en) * | 2014-06-19 | 2017-05-18 | Modema Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
| CN106699826A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-24 | 江南大学 | 一种核苷衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NAVEEN C. SRIVASTAV ET AL.: ""Antiviral Activity of Various 1-(2’-Deoxy-β-D-lyxofuranosyl),1-(2’-Fluoro-β-D-xylofuranosyl),1-(3’-Fluoro-β-D-arabinofuranosyl), and 2’-Fluoro-2’,3’ -didehydro-2’,3’ -dideoxyribose Pyrimidine Nucleoside Analogues"", 《J. MED. CHEM.》 * |
| RAMANJANEYULU RAYALA ET AL.: ""Bromination at C-5 of pyrimidine and C-8 of purine nucleosides with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gao et al. | Synthesis, characterization, interaction with DNA and cytotoxicity in vitro of dinuclear Pd (II) and Pt (II) complexes dibridged by 2, 2′-azanediyldibenzoic acid | |
| CN110204584B (zh) | 一种4-s-2’,3’,5’-o-三乙酰基尿苷合成方法 | |
| CN110105416B (zh) | 一种4-S-5-Br-2’，3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法 | |
| CN103626781B (zh) | 一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用 | |
| CN104387412B (zh) | 埃罗替尼修饰的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 | |
| CN105218606A (zh) | 一种制备灯盏乙素的方法 | |
| CN109369724B (zh) | 一种有机砷化合物及其用途 | |
| CN102675389B (zh) | 5-碘-4-硫-2’-脱氧尿苷及衍生物及其合成方法 | |
| CN107118207A (zh) | 一类cdk抑制剂的制备方法 | |
| CN104961786A (zh) | 基于吉西他滨结构的前体药物及其应用 | |
| CN117701025B (zh) | 尼罗蓝-parp抑制剂染料及其合成方法与应用 | |
| Saravanabhavan et al. | Novel halogenated pyrido [2, 3-a] carbazoles with enhanced aromaticity as potent anticancer and antioxidant agents: rational design and microwave assisted synthesis | |
| CN104277029B (zh) | 吖啶-1，2，3-三唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107236016B (zh) | 一种含1,2,3-三氮唑的甾体嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 | |
| CN109897081A (zh) | 一种5-Br-2’,3’,5’-O-三乙酰基尿苷合成方法 | |
| Macías et al. | Mn (II) complexes with sulfonamides as ligands.: DNA interaction studies and nuclease activity | |
| CN102146107A (zh) | (s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 | |
| CN109776638A (zh) | 一种5-Br-3’,5’-O-二乙酰基-2’-脱氧尿苷合成方法 | |
| CN109369745A (zh) | 一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101845070B (zh) | 抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法 | |
| CN104277028A (zh) | 吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110655506B (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
| CN114409687B (zh) | 一种可在肿瘤内切换光治疗模式的光敏药物及其制备方法和应用 | |
| CN116514765B (zh) | 缺血再灌注氧化损伤防治化合物及其制备方法 | |
| CN102382064B (zh) | 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190618 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |