CN109867695A - 一种匹伐他汀钙中间体的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种匹伐他汀钙中间体[[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉基]甲基]三苯基溴化膦的制备方法，包括下述步骤：使2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉甲醇和三苯基膦氢溴酸盐在有机溶剂中进行反应，得到目标化合物。本发明的制备方法原料易得，操作简单，收率高，有效地减少了含磷废水和含磷废渣，降低了生产成本，有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹伐他汀钙中间体[[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦的新制备方法。
背景技术
由Kowa公司开发的匹伐他汀钙(pitavastatin，NK-104)，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。匹他伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，可用于治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇症等疾病。
其中[[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦是制备匹伐他汀钙的重要中间体之一。CN1951920A、CN101747265A、CN103508947A等多篇专利文献中都采用式A化合物来制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醇以进一步合成匹伐他汀钙。
在目前的商业化生产中，该中间体主要采用如下路线来制备，以2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇为原料，先使用三溴化磷进行溴化反应制得溴化中间体，分离提纯后，再和三苯基膦进行反应得到式II所示的鏻盐：
此路线虽然收率和成本有较好体现，但是其产生大量的含磷废水以及中间体稳定性较差始终未能很好解决。在环保压力日益严峻的现在，该路线的优势正逐步丧失。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，发明人另辟蹊径，提供一种原料易得、操作简单、收率高、更加环保的制备式II化合物的改进方法。为实现上述目的，本发明设计出如下改进的合成路线：以式I化合物和三苯基膦氢溴酸盐为原料，通过“一步法”反应来制备目的产物化合物II。具体而言，本发明采用以下技术方案。
一种制备式II所示([[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦)的方法，包括以下步骤：使式I所示2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇(式I)和三苯基膦氢溴酸盐在有机溶剂存在的条件下，加热反应直接形成化合物II。
上述有机溶剂选自乙腈、乙腈/水混合溶剂、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、或者它们两种以上的混合物，优选乙腈、乙腈/水混合溶剂、或甲苯。
在一种实施方式中，式I所示化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1：1.0～2.0，优选1：1.0～2.0，更优选1：1.0～1.5，最优选1：1.0～1.2。
本发明的方法所使用的原料三苯基膦氢溴酸盐是大宗商品，且反应操作简单，通过一个步骤即可完成反应，产品收率高，避免了不稳定性溴化中间体的产生，有效地减少了含磷废水和含磷废渣，降低了生产成本，因而更适合大规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-25℃)。
在具体反应中，作为原料的式I化合物和三苯基膦氢溴酸盐之间的比例可以从产品成本的经济角度考量，根据化学平衡原理进行适当的比例调整，这是本领域技术人员能够理解的。
在一种实施方式中，反应体系中可以含有水，比如，溶剂可以采用乙腈/水混合溶剂。这一点明显有别于现有技术的反应体系。本发明的反应体系中允许水存在，一方面免去了作为原料的式I化合物和三苯基膦的干燥和/或脱水的处理工序，降低了生产成本，另一方面使得反应过程更加易于控制，包括可调节反应温度和反应速度等等。
至于乙腈/水混合溶剂中乙腈与水的配比，在本文的实施例中采用v/v的表示方法。
上述反应步骤基本上是在溶剂中加热回流条件下进行的，反应条件温和，易于控制，因而操作简单、安全。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz
实施例1:化合物Ⅱ的制备
将2.9g的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇(化合物I)，3.4g三苯基膦氢溴酸盐，30ml甲苯加入100ml三口瓶，加热回流搅拌，反应完毕后冷却析晶，烘干得到白色固体。即为[[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦(化合物II)。收率：80％；纯度:99.0％；
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝0.64(br s,2H),1.05(br s,2H),2.04(m,1H),5.25(d,J＝11.5Hz,2H),6.83(br s,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.33(m,8H),7.38(m,1H),7.64(m,6H),7.71(m,1H),7.89(m,3H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H).
实施例2:化合物Ⅱ的制备
2.9g的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，3.4g三苯基膦氢溴酸盐，30ml乙腈加入100ml三口瓶，加热回流搅拌，反应完毕后浓缩至干，得到白色固体。即为[[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦(化合物II)。收率：96.5％；纯度:98.0％；实施例3～7:化合物Ⅱ的制备
按照实施例1所示的方法，通过调整化合物I和三苯基膦氢溴酸盐之间的比例和溶剂种类来制备化合物II，结果如表1所示。
表1化合物II的制备
从表1中可以看出，就化合物II的收率和纯度的综合因素考虑，乙腈或者乙腈/水混合溶剂作为溶剂的实验结果要优于二氯甲烷和四氢呋喃。
Claims (6)
1.一种制备式II所示化合物[[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦的方法，包括以下步骤：使式I所示化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇和三苯基膦氢溴酸盐在有机溶剂存在的条件下，加热反应直接形成化合物II；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自选自乙腈、乙腈/水混合溶剂、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、或者它们两种以上的混合物，优选乙腈、乙腈/水混合溶剂、或者甲苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是乙腈、乙腈/水混合溶剂、或者甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式I所示化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1：1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式I所示化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1：1.0～1.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式I所示化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1：1.0～1.2。
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