CN109820859A - 醋酸诺美孕酮在制备预防或治疗呕吐或改善恶病质的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物新用途技术领域，其公开了一种如式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在制备治疗预防或治疗呕吐或者预防或改善恶病质的药物中的用途。据此，本发明提供了一种安全、有效、病患顺应性好的治疗呕吐、增加食欲和增加体重的方法。式I：

Description

醋酸诺美孕酮在制备预防或治疗呕吐或改善恶病质的药物中 的应用

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，其公开了一种如式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在预防或治疗呕吐或者预防或改善恶病质中的用途。本发明通过动物体内实验结果显示，醋酸诺美孕酮能显著抑制顺铂诱导的异食癖大鼠对高岭土的进食，并拮抗顺铂诱导的大鼠体重减轻，增加进食量。因此醋酸诺美孕酮可用于制备预防或治疗呕吐或者预防或改善恶病质的药物。

式I

本发明的醋酸诺美孕酮是如式I所示的化合物，也可表示为诺美孕酮醋酸酯，分子式是C₂₃H₃₀O₄，分子量为370.48，CAS登录号为58652-20-3。

技术背景

化疗是临床治疗恶性肿瘤的重要手段之一。化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是最常见的化疗不良反应，易造成代谢紊乱、营养失调及体重减轻，对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，更是患者畏惧化疗、生活质量下降和依从性下降的重要原因之一【1】。

甲地孕酮(MA)和甲羟孕酮(MPA)为孕激素类药物，临床上用于治疗艾滋病、癌症及放(化)疗、慢性消耗性疾病等导致的恶病质，与安慰剂相比，MA和MPA可增加患者的食欲和体重，改善患者的生存质量。但两者均具有糖皮质激素活性，大剂量长期应用可导致严重的副反应，包括外周神经水肿，增加血栓栓塞综合症等【2，3】。

甲氧氯普胺是传统的肿瘤放疗、化疗的止吐药。其作用机制是通过抑制延髓催吐化学感受区，发挥强大的中枢性止吐作用；严重不良反应主要涉及全身性损害占92.52％，呼吸系统损害占7.48％。由于其易致锥体外系反应，临床上应用正逐步减少【4】。

目前用于急性呕吐的治疗药物还包括以昂丹司琼为代表的5HT3受体阻滞剂和以阿瑞吡坦为代表的NK-1受体拮抗剂等。40岁以上患者接受5-HT3受体阻滞剂的不良反应率达到75％，主要累及皮肤及附件、心血管系统、呼吸系统、消化系统、神经系统等，不良反应严重者可出现过敏性休克并诱发哮喘、心率加快、血压下降等，甚至危及生命【5】。阿瑞吡坦为神经激肽受体NK-1拮抗剂,通过与NK-1受体结合来阻断P物质的作用。阿瑞吡坦、5-HT3受体拮抗药加地塞米松的三药联合已被推荐用于高致吐性化疗药物的预防止吐治疗的标准方案，但该药价格昂贵，在改善恶心方面未见明显效果，不良反应发生率与5-HT3受体拮抗药加地塞米松不良反应发生率基本相当，导致疲劳和虚弱的不良反应发生率较高【6，7】。

因此，本领域迫切需要为癌症化(放)疗患者提供一种更安全、有效的、价格经济且患者顺应性好的呕吐治疗药物。

研究证实，大鼠脑内存在类似呕吐动物的与恶心呕吐相关的神经通路。大鼠无呕吐反射，但在给予催吐剂或旋转刺激时，会出现摄食高岭土等非营养性物质的行为，即发生异食癖。顺铂、阿朴吗啡、硫酸铜等经典的催吐剂均可以诱导大鼠发生异食癖。不同剂量的顺铂可以使大鼠发生急性或迟发性异食癖,相当于急性和迟发性呕吐。因此，大鼠摄取高岭土的量可以间接反映其恶心呕吐程度，作为恶心呕吐程度的指标。大鼠异食癖模型现为公认的、稳定可靠的、方便的、价廉的呕吐模型，用于治疗化疗性呕吐的研究【8，9】。

本发明涉及的醋酸诺美孕酮为人工合成的17α-羟基-19去甲-孕酮衍生物，化学名为17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。醋酸诺美孕酮是第四代孕激素。与孕激素受体的结合具有高度选择性，几乎不与其他甾体激素受体结合，无雄激素、糖皮质激素和雌激素活性，不影响脂代谢，作用更接近于天然孕酮。本申请发明人的其他研究中发现，诺美孕酮不仅具有抗实验性大鼠异位子宫内膜增殖的作用【10，11】，还具有抗I型子宫内膜癌细胞增殖的活性【12】，可用于子宫内膜异位症和子宫内膜增生及子宫内膜癌的治疗。

本发明涉及的醋酸诺美孕酮在制备治疗呕吐或改善恶病质的药物中的用途属于首次公开。

参考文献

1.化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识,《中国癌症杂志》2018年第28卷第11期

2.Madeddu C,MacciòA,Panzone F,Tanca FM,MantovaniG.Medroxyprogesterone acetate in the management of cancer cachexia.ExpertOpin Pharmacother.2009；10(8):1359-66.

3.Ruiz Garcia V1,López-Briz E,Carbonell Sanchis R,Gonzalvez PeralesJL,Bort-Marti S.Megestrol acetate for treatment of anorexia-cachexiasyndrome.Cochrane Database Syst Rev.2013；28；(3):CD004310.

4.成燕；于苏文，151例甲氧氯普胺不良反应文献分析.中国药物警戒2018；15(6):359-362.

5.吕新颜梁茂本，44例5-HT3受体拮抗剂不良反应文献分析中国药物警戒.2013；10(3):166-168.

6.潘国华徐媛胡萨萨李鹏飞余资袁达伟.阿瑞吡坦联合昂丹司琼及地塞米松防治直肠癌患者术后化疗相关性恶心呕吐临床观察。药物流行病学杂志2017；26(11):725-728.

7.方振威，翟所迪。阿瑞吡坦防治化疗致恶心呕吐的Meta分析，北京大学学报(医学版)2010，42(6):756-763.

8.Takeda N,Hasegawa S,Morita M,Matsunaga T.Pica in rats is analogousto emesis:an animal model in emesis research.Pharmacol Biochem Behav.1993；45(4):817-21.

9.Davis TG.Pica in Rats as a Preclinical Model of Emesis.Curr Protoc Neurosci.2016 Oct 3；77:9.53.1-9.53.6.doi:10.1002/cpns.12.

10.Zhang JF,Zhu Y*,Zhou XY,Hao SF,Xie SW,Zhou JY,Guo XJ,Li Z,HuangYS；Chen QH.Evaluation of biodegradable microspheres containing nomegestrolacetate in a rat model of endometriosis.Eur J Pharm Sci.2014,65(18)15–20.

11.郝树芳；谢淑武；周洁芸；郭湘洁；桂幼伦；李钊；朱伟杰*；朱焰*.诺美孕酮促进大鼠子宫内膜异位症细胞凋亡及其作用机制.中国药理学通报.2012,28(3):425-429.

12.Ma AY,Xie SW,Zhou JY,Zhu Y*Nomegestrol Acetate Suppresses HumanEndometrial Cancer RL95-2Cells Proliferation In Vitro and In Vivo PossiblyRelated to Upregulating Expression of SUFU and Wnt7a.Int J Mol Sci.2017Jun22；18(7).pii:E1337.

发明内容

本发明旨在提供醋酸诺美孕酮在制备预防或治疗呕吐或者预防或改善恶病质的药物中的新用途。

在本发明中，提供了一种如下式I所示的化合物在制备预防或治疗呕吐或者预防或改善恶病质的药物中的用途，

式I：

所述呕吐包括由癌症化疗、放疗、免疫治疗或慢性消耗性疾病等导致的呕吐。

所述恶病质可由癌症和其他严重慢性病引起，包括极度消瘦、皮包骨头、形如骷髅、贫血、无力、全身衰竭等综合征；优选地，包括由癌症化疗、放疗、免疫治疗或者如癌症或艾滋病等慢性消耗性疾病导致的食欲减退；由癌症化疗、放疗、免疫治疗或者如癌症或艾滋病等慢性消耗性疾病导致的体重下降。

所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和药学上可接受的载体；所述的药物是口服制剂、栓剂、注射剂、透皮制剂、皮下埋植剂、阴道及子宫腔内给药制剂，可经口，腔道(直肠、鼻腔、阴道、子宫腔)、皮肤(贴皮、皮下注射、皮下埋植)或静脉注射给药。

对于本发明涉及的醋酸诺美孕酮在制备治疗呕吐或改善恶病质的药物中的用途属于首次公开，据此，本发明提供了一种安全、有效、病患顺应性好的治疗呕吐、增加食欲和增加体重的方法。

本发明的主要优点在于：

首次发现醋酸诺美孕酮显著抑制或减轻呕吐反应的发生，可用于改善放(化)疗、免疫治疗、麻醉导致的呕吐。动物实验显示，醋酸诺美孕酮的抗呕吐、改善食欲和增加体重的疗效优于现临床应用的同类药物甲地孕酮(MA)和5-HT3拮抗剂昂丹司琼，且有效剂量低于MA，提示诺美孕酮比MA和昂丹司琼更高效、更安全。

首次发现醋酸诺美孕酮可用于增加癌症化(放)疗、艾滋病等慢性消耗性疾病(恶病质)患者的食欲。

首次发现醋酸诺美孕酮可用于改善癌症化(放)疗、艾滋病等慢性消耗性疾病(恶病质)患者的体重下降。

由于诺美孕酮与天然孕酮的结构相近，因而安全性高，无明显副作用，病患临床顺应性好。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现醋酸诺美孕酮可以用于治疗呕吐或改善恶病质。

本发明的醋酸诺美孕酮是如式I所示的化合物，也可表示为诺美孕酮醋酸酯，分子式是C₂₃H₃₀O₄，分子量为370.48，CAS登录号为58652-20-3。

式I：

本发明提供醋酸诺美孕酮用于制备预防或治疗呕吐或者预防或改善恶病质的药物。所述呕吐包括癌症化疗、放疗、免疫治疗或慢性消耗性疾病等导致的呕吐。所述恶病质可由癌症和其他严重慢性病引起，包括极度消瘦、皮包骨头、形如骷髅、贫血、无力、全身衰竭等综合征；优选地，包括癌症化疗、放疗、免疫治疗或者如癌症或艾滋病等慢性消耗性疾病导致的食欲减退；治疗化疗、放疗、免疫治疗、或者如癌症或艾滋病等慢性消耗性疾病导致的体重下降。

在一些实施方式中，醋酸诺美孕酮可以0.1mg-10mg/kg体重的剂量范围给药，或者可以0.1mg-9mg/kg体重、0.1mg-8mg/kg体重、0.1mg-7mg/kg体重、0.1mg-6mg/kg体重的剂量范围给药。

例如，诺美孕酮抑制急性呕吐的剂量范围可以为大于0mg/kg且小于等于10mg/kg体重，例如0.1mg-10mg/kg体重，2.5～10mg/kg体重，或者5～10mg/kg体重的剂量范围。

例如，诺美孕酮抵抗化疗导致食欲下降的剂量范围可以为0.1mg-10mg/kg体重，

2.5～10mg/kg体重，或者5～7.5mg/kg体重的剂量范围，更优选剂量为5mg/kg。

例如，诺美孕酮拮抗顺铂导致体重下降的剂量范围为大于0mg/kg且小于等于

10mg/kg体重，例如0.1mg-10mg/kg体重，2.5～7.5mg/kg体重，或者5～7.5mg/kg体重的剂量范围，更优选剂量为5mg/kg。

本发明提供的治疗呕吐或改善恶病质的药物中含有有效剂量的醋酸诺美孕酮和药学上可接受的载体，并涉及使用它们治疗呕吐或改善恶病质的方法。本发明的药物组合物可以是适合于向对象施用的组合物。

本文中使用的“放疗”意思是将患者暴露于高能射线，包括但不限于X射线、伽马射线和中子辐射。这一类型的治疗包括但不限于外照射疗法、内照射疗法、植入物放射疗法、近距放射疗法、全身放射疗法和放射疗法。

本文中使用的“化疗”意思是通过各种方法(包括静脉内、口服、肌肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、透皮、含服或吸入，或者栓剂的形式)向癌症患者施用一种或多种抗癌药物和/或其他物质。化疗可以在手术之前进行以使大的肿瘤缩小，随后通过手术过程切除，或者在手术或放疗法之后进行以防止体内任何残留的癌细胞的生长。

本文中使用的“免疫治疗”意思是指肿瘤的免疫治疗方法，即通过药物或其他方式激活体内的免疫细胞，特意性地清除癌变的细胞的治疗方法。

本文中使用的“慢性消耗性疾病”意思是恶性肿瘤、艾滋病、甲亢、慢性阻塞性肺部疾病、肺结核、慢性萎缩性胃炎、肠炎、严重创伤、烧伤、系统性红斑狼疮等多种疾病导致的一类过度消耗身体能量物质、造成机体能量负平衡的疾病总称。

本文中使用的“治疗有效量”或“有效剂量”指的是无毒的但足以达到希望的生物学、治疗的和/或预防的结果的醋酸诺美孕酮的剂量。该结果可以是疾病的征兆、症状或诱因的减少和/或减轻，或者任何其他希望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效剂量”是产生临床上疾病的显著减轻所需的如这里所公开的醋酸诺美孕酮本身或包含这里的醋酸诺美孕酮的组合物的量。在任何个别情况中的合适的有效剂量可以由本领域普通技术人员使用常规的试验确定。

本文中使用的“药学上可接受的”意思是一种物质在生物学上或其他方面不是不合需要的，即该物质可以施用于个体而不引起不希望的生物学效应或不以有害的方式与包含该物质的组合物中的任何成分发生相互作用。

术语“预防或治疗”及这里使用的其语法上的同义词包括实现治疗效果和/或预防效果。治疗效果意思是进行治疗的基础病症的根除或缓解。治疗效果还通过一种或多种与基础病症相关的生理症状的根除或缓解而获得，从而在患者中观察到改善，尽管事实是患者可能仍受到基础病症的折磨。对于预防效果，可以在患者拟接受其他治疗(化疗、放疗和免疫治疗)之前，或者尽管可能还没有表现出这一状态，但预期会有这些状态的一种或多种生理学症状的患者身上实行本发明的方法，或者对这些患者施用本发明的组合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗即给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是指本领域普通技术人员所熟知的。在药物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、葡萄糖溶液、甘油和吐温。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。

对于特定应用有效的实际量将取决于待治疗的一种或多种病症、对象的状态、制剂和给药途径，以及本领域技术人员已知的其他因素。醋酸诺美孕酮的有效剂量的确定可以由本领域技术人员根据本发明的公开来完成，且将使用常规的优化技术来确定。

本发明提供的治疗呕吐或改善恶病质的药物可以根据不同给药途径而制备成各种剂型(包括各种常规和缓释剂型)。这些剂型以下面方式之一施用：口服、局部用药、非肠道用药，如静脉、皮下和肌肉，或借助一种外植储器用药。

在给药前，醋酸诺美孕酮可与生理盐水或为本领域的熟练人员所熟知的任何其他适合的溶液混合。醋酸诺美孕酮制剂可如需求的那样以固体(冷冻干燥)或液体制剂形式给药。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此，除有特别说明，所揭示的特征仅为特有或相似特征的一般性例子。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

以下实施例中的醋酸诺美孕酮就是指本发明的醋酸诺美孕酮。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制。

实施例

醋酸诺美孕酮对大鼠异食癖模型药效学的影响研究

实验材料：

清洁级雄性SD大鼠，购入时体重120-140g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，合格证号：SCXK(沪)2008-0016号。饲养于清洁级动物房内，温度25±2℃，相对湿度50±10％，采用12小时的明/暗周期，饲料和水随意进食。饲料购自上海仕林生物科技有限公司。供试品：醋酸诺美孕酮由浙江仙琚药业有限公司馈赠，纯度>99.74％顺铂注射液：江苏豪森药业集团有限公司批号：170304；醋酸甲地孕酮：浙江仙琚制药股份有限公司批号：MX2-151213；昂丹司琼盐酸盐二水合物：梯希爱(上海)化成工业发展有限公司批号：4EIYI。

实验方法：

雄性SD大鼠按体重随机分为6组，分别为：①空白对照组、②模型对照组、③阳性对照组：甲地孕酮20mg/kg、④阳性对照组：昂丹司琼2mg/kg、⑤诺美孕酮-1组：诺美孕酮5mg/kg、⑥诺美孕酮-2组：诺美孕酮10mg/kg。自造模前5天起，第③，⑤和⑥组分别给予大鼠诺美孕酮和甲地孕酮，连续12天。给药体积均为1ml/100g，第①，②组分别给予等体积溶剂1％CMC-Na。为使各组大鼠适应高岭土，自造模前3天起，每天分别给予各组大鼠定量的正常饲料和高岭土饲料各50g，并每天定时将剩余高岭土取出称重，记录高岭土消耗量。造模当天给予各供试品1h后，空白组腹腔注射生理盐水，其余各组均腹腔注射给予顺铂(5mg/kg，注射体积为1ml/100g)，建立顺铂诱导的异食癖模型，并于48h后再次重复给予相同剂量的顺铂。期间，每隔24h定时将高岭土和饲料取出称重，记录高岭土和食料的消耗量。

观察指标：(1)单次给予顺铂后每只大鼠的高岭土消耗量(呕吐指标)；

(2)单次给予顺铂后每只大鼠饲料进食量(食欲指标)；

(3)两次给予顺铂后大鼠的体重变化(体重指标)。

统计方法：数据以表示，采用Graphpad 5.0统计软件分析ANOVA单侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。多重组间数据比较采用Tukey's Multiple Comparison Test。

实验结果：

高岭土消耗量

高岭土消耗量的多少可间接反映大鼠呕吐的程度。给予顺铂5mg/kg前，与空白组相比，各组大鼠进食高岭土的量无明显差异(P>0.05)；给予顺铂24h后，与空白组大鼠相比，模型组大鼠进食量高岭土量明显增加，具有统计学差异(P<0.05)。与模型组相比，阳性对照组甲地孕酮(20m/kg)、昂丹司琼(2m/kg)和诺美孕酮(5和10mg/kg)组大鼠进食高岭土量减少。其中，与模型组相比，诺美孕酮5和10m/kg组大鼠进食高岭土的量明显降低(P<0.05)；给予顺铂48h后，与空白组相比，各组大鼠进食高岭土的量无明显差异(P>0.05)。见表1。

该结果表明，诺美孕酮5和10mg/kg可明显抑制给予顺铂24h大鼠进食高岭土，提示该剂量下诺美孕酮可抑制化疗导致的急性呕吐。

饲料进食量

饲料的进食量反映了大鼠的食欲变化。结果见表2。

顺铂处理前各组饲料进食量无明显区别(P>0.05)。与顺铂处理前(0h)相比，给予顺铂后，各组大鼠饲料进食量均有不同程度的改变。给予顺铂24h后，模型组、MA、昂丹司琼和诺美孕酮10mg/kg组大鼠进食量明显下降(P<0.05)，而诺美孕酮5mg/kg组进食量轻微减少，无统计学差异(P>0.05)。给予顺铂48h后，MA、昂丹司琼和诺美孕酮10mg/kg组大鼠进食量仍明显下降(P<0.05)，而诺美孕酮5.0mg/kg组进食量已接近顺铂处理前的水平(P>0.05)。MA组大鼠饲料进食量明显低于诺美孕酮5.0mg/kg组(P<0.05)。提示给予顺铂处理后，诺美孕酮5mg/kg对顺铂诱导的大鼠进食量下降无明显影响，48h后食欲可恢复接近至给药前。

该结果表明，诺美孕酮5mg/kg可抵抗化疗导致的大鼠食欲下降，提示诺美孕酮可恢复恶病质患者的食欲。

大鼠体重变化

顺铂处理后大鼠体重的下降程度反映了大鼠恶病质的严重程度。与空白对照组相比，给予顺铂前0h，各组大鼠体重无明显差异(P>0.05)。与空白组相比，首次给予大鼠腹腔注射顺铂48h后，MA、昂丹司琼和诺美孕酮10mg/kg组大鼠体重明显下降(P<0.05)。与模型组相比，MA组大鼠体重显著下降(P<0.05)。诺美孕酮5mg/kg组大鼠体重与模型组和空白组相比无显著性差异(P>0.05)。结果见表3。

再次给予顺铂24h和48h后，除空白组外，各组大鼠体重继续下降。与模型组相比，再次给予顺铂48h后，MA组大鼠体重明显下降(P<0.05)。诺美孕酮5mg/kg组大鼠体重与MA组相比具有统计学意义(P<0.05)。结果见表3。

与给药前0h相比，2次给与顺铂后，模型组、MA20mg/kg组，昂丹司琼2mg/kg和诺美孕酮10mg/kg组大鼠体重持续下降，呈负增长；而诺美孕酮5mg/kg组体重呈轻微增长，增量为1.86±9.91％。结果见表3。

上述结果表明，MA20mg/kg和昂丹司琼2mg/kg不能拮抗给予顺铂导致的大鼠体重下降，而诺美孕酮5mg/kg可拮抗顺铂导致的大鼠体重下降，提示诺美孕酮可用于改善恶病质患者的体重下降，作用强于MA和昂丹司琼。

表1：单次给予顺铂后大鼠高岭土的消耗量

^#P<0.05，与空白对照组比，^*P<0.05，与模型对照组比

表2：单次给予顺铂后大鼠饲料进食量

与造模前0h相比；^△P<0.05，与MA组相比；

Claims (9)

1.一种如下式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在制备预防或治疗呕吐的药物中的用途

式I：

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述呕吐是由癌症化疗、放疗、免疫治疗或慢性消耗性疾病导致的。

3.根据权利要求2所述的用途，所述慢性消耗性疾病为恶性肿瘤、艾滋病、甲亢、慢性阻塞性肺部疾病、肺结核、慢性萎缩性胃炎、肠炎、严重创伤、烧伤或系统性红斑狼疮。

4.一种如下式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在制备预防或治疗由癌症化疗、放疗、免疫治疗、或慢性消耗性疾病导致的食欲减退的药物中的用途

式I：

5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述慢性消耗性疾病为恶性肿瘤、艾滋病、甲亢、慢性阻塞性肺部疾病、肺结核、慢性萎缩性胃炎、肠炎、严重创伤、烧伤或系统性红斑狼疮。

6.一种如下式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在制备预防或治疗由癌症化疗、放疗、免疫治疗、或慢性消耗性疾病导致的体重下降的药物中的用途

式I：

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述慢性消耗性疾病为恶性肿瘤、艾滋病、甲亢、慢性阻塞性肺部疾病、肺结核、慢性萎缩性胃炎、肠炎、严重创伤、烧伤或系统性红斑狼疮。

8.如权利要求1至7中任意一项所述的用途，其中，所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和药学上可接受的载体。

9.如权利要求1至7中任意一项所述的用途，其中，所述的药物是口服制剂、栓剂、注射剂、透皮制剂、皮下埋植剂、阴道及子宫腔内给药制剂，可经口、腔道、皮肤或静脉注射给药制剂。