CN109731128A - 一种可吸收降解的生物相容性止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种可吸收降解的生物相容性止血材料及其制备方法。本发明提供了一种可吸收降解的生物相容性止血材料，由改性海藻酸纤维30‑60份、改性氧化纤维素25‑40份、γ‑多聚谷氨酸8‑15份、修复肽2‑8份组成，具有促进伤口愈合、增加敷料的透气性，适合手术、实质性器脏出血止血、烧伤烫伤包扎等作用。本发明还提供了改性海藻酸纤维和改性氧化纤维的制备方法，将海藻酸钠、羧甲基淀粉和氯化钙有机结合，增加止血材料止血量，加快止血速度；在氧化纤维上连接了壳寡糖，改善了氧化纤维的止血效果，并且增加了止血材料的抑菌作用和促进伤口愈合的作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可吸收降解的生物相容性止血材料及其制备方法。
背景技术
敷料是指用于物品主料之外的辅属材料，主要指止血纱布(通常为医用脱脂纱布)。传统敷料主要是干纱布和油纱。现代伤口敷料包括交互式伤口敷料、藻酸钙敷料、银敷料、泡沫敷料、水胶体敷料和水凝胶敷料，种类繁多，功能不一。
专利文献CN2013104344244公开了一种海洋生物活性止血敷料的制备方法及其用途，该发明制出的微球产品采用的材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，拥有抑菌、止血、促愈等特殊功能，但也因黏性凝胶状物质附着于创面，封堵创面破裂的毛细血管，使该止血敷料透气性差，凝胶层附着在伤口上一旦抑菌不彻底反而会引起继发感染，对于大面积创口，特别是烧伤患者，由于自身免疫力和抵抗力差，无法抵御大量多种细菌的侵袭，该敷料的使用反而会有加重病情的潜在风险，并且微球制备成本高，包装量小，价格贵。
专利文献CN2015104407172公开了一种可降解淀粉基止血材料及其制备方法和应用，该发明的可降解淀粉基止血材料可用于制备人体体表、体内组织的止血材料，制备体内实质性脏器的大量出血或活动部位、或难止血部位的出血控制材料；该可降解淀粉基止血材料生物相容性好、在体内可降解、成本低，制备简单、生产方便、无毒环保，但其抑菌效果差、主要依靠吸收血液中的水分来止血，对凝血系统的激活有限，无促进伤口愈合作用。
虽然市面上敷料种类繁多，但其仍然存在抑菌效果不佳，不适用于烧伤、烫伤的伤口包扎，对出血量大和快速的伤口止血速度较慢，与伤口黏连，不适合手术过程伤口缝合使用等问题，因此，有必要提供一种抑菌效果好、可促进伤口愈合、透气性好还可吸收的安全环保的止血敷料。
发明内容
本发明旨在提供一种透气性好、可吸收降解、具有促进伤口愈合、不粘附在伤口上的快速止血敷料。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种可吸收降解的生物相容性止血材料，由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维30-60份、改性氧化纤维素25-40份、γ-多聚谷氨酸8-15份、修复肽2-8份。
优选地，所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维45-50份、改性氧化纤维素32-35份、修复肽4-5份、γ-多聚谷氨酸10-12份。
进一步地，所述修复肽由棕榈酰五肽-4、棕榈酰三肽-1、棕榈酰三肽-5和棕榈酰四肽-7的一种或多种组成。
进一步地，所述修复肽由棕榈酰三肽-1和棕榈酰三肽-5按质量比(2-3):(3-6)组成。
进一步地，所述改性海藻纤维制备方法如下：
S1：将海藻酸钠与羧甲基淀粉加入水中，温度为40℃-45℃搅拌溶解均匀，得纺丝原液；
S2：将步骤S1中纺丝原液抽真空脱泡，向内加入氯化钙，所述氯化钙质量分数为3％-5.5％，搅拌均匀，降至室温，烘干，即得。
进一步地，所述海藻酸钠的质量分数为12％-15％。
进一步地，所述羧甲基淀粉的质量分数为5％-8％。
进一步地，所述改性氧化纤维制备方法如下：
A：将分子量为2000Da-3000Da壳寡糖加入蒸馏水中，壳寡糖与蒸馏水的质量比为1:(8-10)，搅拌溶解均匀，用盐酸调节pH值为4-5，向其中加入环氧氯丙烷，所述含氧氯丙烷与壳寡糖的质量比为(0.2-0.4):1，升温至60-75℃，搅拌反应2-3h，得混合液；
B：用氢氧化钠溶液调节步骤A中混合液的pH值为8-9，向其中加入氧化纤维素，搅拌反应1-2h，减压抽滤除去环氧氯丙烷，烘干，即得。
更进一步地，所述步骤A中用盐酸调节pH值为4.2-4.5；所述步骤B中用氢氧化钠溶液调节步骤A中混合液的pH值为8.5-8.7。
更进一步地，所述步骤B中氧化纤维与壳寡糖的质量比为1:(0.2-0.5)。
本发明还提供了一种可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法，其制备方法如下：
将改性海藻酸纤维和改性氧化纤维素溶于蒸馏水中，所述改性海藻酸纤维与蒸馏水的固液比为1:(15-20)，加热至40-45℃，浸泡1.5-2.5h，超声除泡，再加入修复肽和分子量为100Da-200Da的γ-多聚谷氨酸，搅拌均匀，冷却至室温，湿法纺丝，裁剪，烘干，即得。
海藻酸纤维是以海洋棕色藻类植物中提取得到的海藻酸钠为原料，以二价钙离子的溶液为凝固浴，经过静电纺丝技术加工而成的一种再生纤维。具有生物相容性、生物降解吸收性等优异特性，海藻酸纤维与伤口渗出液或渗血接触后，具有加速凝血作用，但本发明人发现，海藻酸纤维的止血作用有限，对广泛性出血创面止血性能并不显著，因此本发明人将海藻酸钠与羧甲基淀粉混合溶于蒸馏水，其中海藻酸钠与二价钙离子离子健结合析出，得到海藻酸纤维，同时因羧甲基淀粉溶是一种水溶性阴离子高分子型化合物，其水溶液也会与二价钙离子离子健结合成胶体状溶液，其溶液具有强粘附性，因海藻纤维具有空间三维结构，羧甲基淀粉钙凝胶溶液可填充在海藻纤维空隙中，羧甲基淀粉可快速吸附伤口渗出液或血液中的水分，加速血液凝固，从而起到快速止血效果，并且当羧甲基淀粉吸收大量水分后膨胀，粘附在伤口上，促进伤口愈合，并开始与海藻纤维空间三维结构“空洞”中脱离，增加敷料的透气性。
改性氧化纤维是将壳寡糖通过化学反应连接在氧化纤维上，壳寡糖使其既具有止血效果，又具有抑菌、促进伤口愈合的效果，本发明人还发现，将本发明制备得到的改性氧化纤维与改性海藻酸纤维按本发明的配方组成混合，加热至40-45℃后，采用湿法纺丝，制备出来的成品止血效果大大增强，该结果可能与本发明创造性地加入γ-多聚谷氨酸有关，γ-多聚谷氨酸是由微生物合成的一种细胞外高分子氨基酸聚合物，具有生物降解性，γ-多聚谷氨酸粘附性强，可与改性氧化纤维氢键结合，又因γ-多聚谷氨酸具有吸附钙离子的作用，在改性氧化纤维和改性海藻酸纤维之间起连接作用，增加本发明止血材料的止血效果。
另外，本发明中还添加了修复肽，可加快伤口愈合，适合手术、实质性器脏出血止血，本发明所用的止血材料均为生物可降解性材料，降解后可被人体吸收，生物安全性高，组织相容性好，对人体无毒副作用。
与现有技术相比，本发明的可吸收降解的生物相容性止血材料具有以下优点：
(1)本发明的可吸收降解的生物相容性止血材料中提供了改性海藻酸纤维的制备方法，将海藻酸钠、羧甲基淀粉和氯化钙有机结合，制备成一种具有快速吸收水分达到止血效果的改性海藻酸纤维材料，增加止血量，加快止血速度。
(2)本发明的可吸收降解的生物相容性止血材料中还提供了改性氧化纤维的制备方法，在氧化纤维上连接了壳寡糖，改善了氧化纤维的止血效果，并且增加了敷料的抑菌作用，壳寡糖与伤口接触后可粘附在伤口上，增加促进伤口愈合的效果。
(3)本发明的可吸收降解的生物相容性止血材料具有促进伤口愈合、增加敷料的透气性，适合手术止血、实质性器脏出血止血、烧伤烫伤包扎等作用。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、改性海藻纤维的制备
所述改性海藻纤维的制备步骤如下：
S1：将海藻酸钠与羧甲基淀粉加入水中，温度为40℃-45℃，所述海藻酸钠的质量分数为14％，所述羧甲基淀粉的质量分数为6.5％，搅拌溶解均匀，得纺丝原液；
S2：将步骤S1中纺丝原液抽真空脱泡，向内加入氯化钙，所述氯化钙质量分数为4％，搅拌均匀，降至室温，烘干，即得。
实施例2、改性氧化纤维的制备
所述改性氧化纤维的制备方法如下：
A：将分子量为2000Da-3000Da壳寡糖加入蒸馏水中，壳寡糖与蒸馏水的质量比为1:9，搅拌溶解均匀，用盐酸调节pH值为4.5，向其中加入环氧氯丙烷，所述含氧氯丙烷与壳寡糖的质量比为0.3:1，升温至70℃，搅拌反应2.5h，得混合液；
B：用氢氧化钠溶液调节步骤A中混合液的pH值为8.5，向其中加入氧化纤维素，所述氧化纤维与壳寡糖的质量比为1:0.4，搅拌反应,1.5h，减压抽滤除去环氧氯丙烷，烘干，即得。
实施例3、一种可吸收降解的生物相容性止血材料及其制备方法
所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维30份、改性氧化纤维素25份、γ-多聚谷氨酸8份、修复肽2份。
所述改性海藻酸纤维由实施例1制得；所述改性氧化纤维素由实施例2制得；
所述修复肽由修复肽由棕榈酰三肽-1和棕榈酰三肽-5按质量比3:4组成。
所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法为：
将改性海藻酸纤维和改性氧化纤维素溶于蒸馏水中，所述改性海藻酸纤维与蒸馏水的固液比为1:18，加热至45℃，浸泡2h，超声除泡，再加入修复肽、分子量为100Da-200Da的γ-多聚谷氨酸，搅拌均匀，冷却至室温，湿法纺丝，裁剪，烘干，即得。
实施例4、一种可吸收降解的生物相容性止血材料
所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维60份、改性氧化纤维素40份、γ-多聚谷氨酸15份、修复肽8份。
所述改性海藻酸纤维由实施例1制得；所述改性氧化纤维素由实施例2制得；
所述修复肽由修复肽由棕榈酰三肽-1和棕榈酰三肽-5按质量比2:5组成。
所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法与实施例3类似。
实施例5、一种可吸收降解的生物相容性止血材料
所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维48份、改性氧化纤维素34份、修复肽4.5份、γ-多聚谷氨酸11份。
所述改性海藻酸纤维由实施例1制得；所述改性氧化纤维素由实施例2制得；
所述修复肽由修复肽由棕榈酰三肽-1和棕榈酰三肽-5按质量比3:5组成。
所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法与实施例3类似。
对比例1、一种可吸收降解的生物相容性止血材料
所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
海藻酸纤维48份、改性氧化纤维素34份、修复肽4.5份、γ-多聚谷氨酸11份。
所述改性氧化纤维素由实施例2制得；
所述修复肽由修复肽由棕榈酰三肽-1和棕榈酰三肽-5按质量比3:5组成。
所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法与实施例3类似。
与实施例5的区别在于海藻酸纤维代替改性海藻酸纤维。
对比例2、一种可吸收降解的生物相容性止血材料
所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维48份、氧化纤维素34份、修复肽4.5份、γ-多聚谷氨酸11份。
所述改性海藻酸纤维由实施例1制得；所述修复肽由修复肽由棕榈酰三肽-1和棕榈酰三肽-5按质量比3:5组成；所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法与实施例3类似。
与实施例5的区别在于用氧化纤维素代替改性氧化纤维素。
对比例3、一种可吸收降解的生物相容性止血材料
所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维48份、改性氧化纤维素34份、修复肽11.5份。
所述改性海藻酸纤维由实施例1制得；所述改性氧化纤维素由实施例2制得；所述修复肽由修复肽由棕榈酰三肽-1和棕榈酰三肽-5按质量比3:5组成；
所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法与实施例3类似。
与实施例5的区别在于无γ-多聚谷氨酸。
对比例4、一种可吸收降解的生物相容性止血材料
所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维48份、改性氧化纤维素34份、γ-多聚谷氨酸11.5份。
所述改性海藻酸纤维由实施例1制得；所述改性氧化纤维素由实施例2制得；所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法与实施例3类似。
与实施例5的区别在于无修复肽。
试验例一、体外动态凝血效果试验
1、试验对象：市售可溶性止血纱布(河南凤凰制药股份有限公司，国药准字号：H41025649)、实施例3-5制备得到的可吸收降解的生物相容性止血材料、对比例1-3制得的可吸收降解的生物相容性止血材料
2、实验方法：
体外动态凝血时间采用动态凝血实验检测体外凝血性能。将家兔股动脉插管后取全血，与0.109mol/L枸橼酸钠水溶液按照体积比为9:1混合均匀制成新鲜抗凝血。将血液分为7组，每组4份，每份2ml，7组分别为市售可溶性止血纱布(河南凤凰制药股份有限公司，国药准字号：H41025649)、实施例3-5制备得到的可吸收降解的生物相容性止血材料、对比例1-4制得的可吸收降解的生物相容性止血材料，将各组新鲜抗凝血加入各个样品上，每组分别于5,10,15和20min加入100ml蒸馏水。没有凝结成血块的红细胞就会发生溶血，分光光度法540nm处检测血红蛋白吸光度。
3、实验结果：实验结果如表1。
表1.血红蛋白吸光度(OD)
由表1的血红蛋白吸光度值显示：
(1)本发明实施例3-5制得的可吸收降解的生物相容性止血材料具有显著的止血效果，其中效果最好的为实施例5，在5-15min之间，体外促凝血效果至少是市售可溶性止血纱布的6倍，并且在5-15min止血稳定，5min和15min的止血效果无差异性。
(2)对比例1因未使用本发明的改性海藻酸纤维，止血效果明显低于实施例5，并且在5-15min之间止血效果呈明显下降趋势。对比例2因未使用本发明制得的改性氧化纤维，止血效果也明显下降，但是优于对比例1，进一步，对比例3因为未添加γ-多聚谷氨酸，止血效果急剧下降，与市售可溶性止血纱布无差异性。
(3)综上说明，本发明的改性海藻酸纤维和改性氧化纤维具有增加止血效果，延长止血时间的作用，并且γ-多聚谷氨酸的添加可显著增高本发明可吸收降解的生物相容性止血材料的止血效果，具有意料不到的效果。
试验例二、在体凝血效果试验
1、试验对象：市售可溶性止血纱布(河南凤凰制药股份有限公司，国药准字号：H41025649)、
实施例3-5制备得到的可吸收降解的生物相容性止血材料、对比例1-3制得的可吸收降解的生物相容性止血材料
2、实验方法：
取42只大白兔，分为7组，每组6只，进行兔股动脉出血造模，造模后，每组分别使用厚度和面积相同的市售可溶性止血纱布(河南凤凰制药股份有限公司，国药准字号：H41025649)、实施例3-5制备得到的可吸收降解的生物相容性止血材料、对比例1-4制得的可吸收降解的生物相容性止血材料进行止血，记录凝血时间和出血量。
具体操作为：将21只兔子麻醉(60mg/kg氯胺酮和7.5mg/kg甲苯噻嗪)并保持其呼吸畅通。并使用手术刀将其皮肤剪开，镊子或止血钳剥离肌肉组织使其股动脉暴露随后用手术刀将股动脉横断剪开，自由出血10s，棉花拭去创面血液后，将各样品敷贴到创面上，以砝码压住，最后通过秒表测定出血时间，目测观察血液停止流动的时间来计算止血时间，出血量以止血材料被血液染红的面积计算。
3、实验结果：
实验结果如表2。
表2.出血时间和出血量
| 组别 | 时间s | 出血量 |
| 市售可溶性止血纱布 | 100 | 大于8cm<sup>2</sup> |
| 实施例3 | 30 | 小于3cm<sup>2</sup> |
| 实施例4 | 50 | 小于3cm<sup>2</sup> |
| 实施例5 | 45 | 小于3cm<sup>2</sup> |
| 对比例1 | 140** | 3-8cm<sup>2</sup> |
| 对比例2 | 160* | 3-8cm<sup>2</sup> |
| 对比例3 | 150** | 大于8cm<sup>2</sup> |
与实施例5相比：**P<0.01；*P<0.05
根据表2的结果，我们发现其止血效果趋势与试验例一的结果类似，具体结果为：实施例3-5制备得到的可吸收降解的生物相容性止血材料的止血时间短，均不超过6min，且出血量小于3cm2，止血效果显著，止血时间是市售可溶性止血纱布的1/3。
对比例1和对比例3的止血时间明显增加，与实施例5相比有显著差异性(P<0.01)，说明改性海藻酸纤维和γ-多聚谷氨酸对本发明加速止血具有重要作用。对比例2的止血时间与实施例5也具有一定差异性(P<0.05)，说明本发明制得的改性氧化纤维也具有促进止血的作用。
试验例三、促进伤口愈合试验
1、试验对象：市售可溶性止血纱布(河南凤凰制药股份有限公司，国药准字号：H41025649)、实施例5制备得到的可吸收降解的生物相容性止血材料、对比例1-4制得的可吸收降解的生物相容性止血材料
2、试验方法：
取SD雄性大鼠60只，每只重220±20g，随机分6组，每组10只，分别标号，在背部脊柱一侧，剪去毛，用手术刀划开长5±0.2cm，深度0.5±0.2cm的刀口，分别用市售可溶性止血纱布(河南凤凰制药股份有限公司，国药准字号：H41025649)、实施例5制备得到的可吸收降解的生物相容性止血材料、对比例1-4制得的可吸收降解的生物相容性止血材料止血，待血液凝固后，换新的止血材料，后每24h更换止血材料，计算伤口愈合所需时间。
3、试验结果：
创面愈合率情况见表3。
表3伤口完全愈合时间
| 实施例5 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 市售可溶性止血纱布 | |
| 时间(d) | 3** | 5 | 8 | 7 | 10 | 15 |
与市售可溶性止血纱布组相比：**P<0.01；*P<0.05。
(1)从表3中伤口愈合时间数据可直观看出，本发明实施例5制得的可吸收降解的生物相容性止血材料具有明显的促进伤口愈合的作用，其中对比例2的伤口愈合时间是实施例5的2倍多，说明将氧化纤维改性后可促进伤口愈合，即壳寡糖具有促进伤口愈合的作用。
(2)对比例1的促进伤口愈合时间提示，改性的海藻酸纤维也有一定的促进伤口愈合作用，可能与羧甲基淀粉吸收水分后更容易贴合伤口，促进愈合有关；对比例3和对比例4也说明γ-多聚谷氨酸和修复肽对促进伤口愈合效果显著，特别是修复肽，未添加修复肽的对比例4的伤口愈合效果是实施例5的30％，效果突出。
(3)在实验过程中，使用市售可溶性止血纱布组，因伤口长时间未愈合在第7天时出现感染现象，因此涂抹了罗红霉素以促进愈合，但实施例5和对比例1-4未出现感染现象。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维30-60份、改性氧化纤维素25-40份、γ-多聚谷氨酸8-15份、修复肽2-8份。
2.根据权利要求1所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述可吸收降解的生物相容性止血材料由以下成分及其质量份数组成：
改性海藻酸纤维45-50份、改性氧化纤维素32-35份、修复肽4-5份、γ-多聚谷氨酸10-12份。
3.根据权利要求1或2所述的可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法，其特征在于，所述修复肽由棕榈酰五肽-4、棕榈酰三肽-1、棕榈酰三肽-5和棕榈酰四肽-7按质量比3：2：1：5组成。
4.根据权利要求1或2所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述改性海藻纤维制备方法如下：
S1：将海藻酸钠与羧甲基淀粉加入水中，温度为40℃-45℃搅拌溶解均匀，得纺丝原液；
S2：向步骤S1所得纺丝原液中加入氯化钙，抽真空脱泡，所述氯化钙质量分数为3％-5.5％，搅拌均匀，降至室温，烘干，即得。
5.根据权利要求4所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述步骤S1所得纺丝原液中海藻酸钠的质量分数为12％-15％。
6.根据权利要求4所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述步骤S1所得纺丝原液中羧甲基淀粉的质量分数为5％-8％。
7.根据权利要求1或2所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述改性氧化纤维制备方法如下：
A：将分子量为2000Da-3000Da壳寡糖加入蒸馏水中，壳寡糖与蒸馏水的质量比为1:(8-10)，搅拌溶解均匀，用盐酸调节pH值为4-5，向其中加入环氧氯丙烷，所述含氧氯丙烷与壳寡糖的质量比为(0.2-0.4):1，升温至60-75℃，搅拌反应2-3h，得混合液；
B：用氢氧化钠溶液调节步骤A中混合液的pH值为8-9，向其中加入氧化纤维素，搅拌反应1-2h，减压抽滤除去环氧氯丙烷，烘干，即得。
8.根据权利要求7所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述步骤A中用盐酸调节pH值为4.2-4.5；所述步骤B中用氢氧化钠溶液调节步骤A中混合液的pH值为8.5-8.7。
9.根据权利要求7所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述步骤B中氧化纤维与壳寡糖的质量比为1:(0.2-0.5)。
10.根据权利要求1-9任一所述的可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
将改性海藻酸纤维和改性氧化纤维素溶于蒸馏水中，所述改性海藻酸纤维与蒸馏水的固液比为1:(15-20)，加热至40-45℃，浸泡1.5-2.5h，超声除泡，再加入修复肽和分子量为100Da-200Da的γ-多聚谷氨酸，搅拌均匀，冷却至室温，静电纺丝，裁剪，烘干，即得。
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